CC BY
55
© Коллектив авторов,2018
DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.2.043-050
ISSN 2077-8333
Гиперандрогения как механизм развития побочных эффектов противосудорожных препаратов
Цаллагова Е. В.1, Генералов В. О.1, Садыков Т. Р.2
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии» имени академика В. И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации (ул. академика Опарина, 4, Москва 117198, Россия)
2 Центр диагностики и лечения эпилепсии «Планета Мед» (Варшавское шоссе, 13-2, Москва 117105, Россия)
Нг
к i
<9 Л X о
<в a <9 Л
Е
ф
О
ю
* Í
К в-
Е S
* S
* §
* г
и ч
ф 2
ф
и
S
h
: s
eg N
£ ©
х £
О '¡1
И >
J &■
Е О
о о
Е .
о з
к Т
Е (Л
«Б
о ±
¡F ®
V о т 'S « ,Е х ..
is Е
Ч
ф Е
!s d
Резюме
Цель - подтвердить связь между возникновением гиперандрогении и появлением побочных эффектов противо-судорожной терапии у женщин. Материалы и методы. Проанализирована динамика массы тела, регулярность менструального цикла и динамика уровня дигидротестостерона в крови у278 женщин, принимающих различные противоэпилептические препараты (вальпроевая кислота, карбамазепин, ламотриджин, топирамат, леветираце-там). Точки контроля: 3-й, 6-й, 12-й месяцы приема препарата. Результаты. В группе принимавших вальпроевую кислоту средний процент прибавки массы тела к 12-му месяцу терапии - 14,4%, в группе карбамазепина - 5,4%. В группе принимавших ламотриджин и леветирацетам рост массы тела не превысил 1,2%. В группе принимавших топирамат отмечено снижение массы тела на 1,4%. В группе принимавших вальпроевую кислоту зарегистрировано увеличение частоты нарушений менструального цикла на 64,9% к 12-му месяцу лечения. В группе принимавших карбамазепин зарегистрировано увеличение частоты нарушений на 22,6% к 12-му месяцу лечения. В других группах отмечен рост частоты нарушений менструального цикла не более чем на 3,7%. Данные нарушения коррелировали с ростом уровня дигидротестостерона. В группе принимавших вальпроевую кислоту отмечен рост концентрации дигидротестостерона с 256,8до 526,32 пг/мл к 12-му месяцу лечения. В группе принимавших карбамазепин отмечен рост концентрации дигидротестостерона с 268,4 до 354,4 пг/мл к 12-му месяцу лечения. В других группах колебания концентрации были незначимы. Заключение. Рост массы тела и нарушения менструального цикла на фоне приема противосудорожной терапии обусловлены гиперандрогенией.
Ключевые слова
Эпилепсия, гиперандрогения, дигидротестостерон, синдром поликистоза яичников, ожирение. Статья поступила: 25.04.2018 г.; в доработанном виде: 23.05.2018 г.; принята к печати: 21.06.2018 г. Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении данной публикации. Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации. Для цитирования
Цаллагова Е. В., Генералов В. О., Садыков Т. Р. Гиперандрогения как механизм развития побочных эффектов противосудорожных препаратов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2018; 10 (2): 43-50. DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.2.043-050.
Hyperandrogenism as a side effect of anticonvulsants
Tsallagova E. V.1, Generalov V. O.1, Sadykov T. R.2
1 Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after V. I. Kulakov of the Ministry of Health of Russian Federation (4 akademika Oparina Str., Moscow 117198, Russia)
2 Center of diagnostics and treatment for epilepsy «Planeta Med» (13-2 Varshavskoe shosse, Moscow 117105, Russia)
a
n
x in ■ «
ü 4
i* & te
ф ~ £ in
® i
i f""
i ■: "Л E a Ф
E J
3 t
U Ф
с ^
X м
i ií
S ir
0 >
« 5 =
ш *
* £
H o
ü S
ё Я
£ x а &
® E
M ф
и a
x 0 a о
H
S I
1 i x4
IS X EIS
и пароксизмальные состояния
Summary
Aim: confirm the connection between hyperandrogenism and side effects of antiepileptic drugs in women. Materials and Methods. Body weight, the menstrual cycle periodicity and the blood concentration of dihydrotestosterone were monitored in 278 women taking various antiepileptic drugs (valproic acid, carbamazepine, lamotrigine, topiramate, and levetiracetam). The measurements were made at 3, 6, and 12 month after the treatment began. Results. Among women taking valproic acid for 12 months, the average weight gain was 14.4%, and in the group of carbamazepine - 5.4%. In women taking lamotrigine and levetiracetam, the weight gain did not exceed 1.2%. With topiramate, a decrease in the body weight by 1.4% was found. Among women taking valproic acid, the occurrence rate of menstrual cycle disorders increased by 64.9% after 12 months of treatment. In women taking carbamazepine the increase was 22.6%. In the other groups, this increase did not exceed 3.7%. The occurrence of menstrual cycle disorders correlated with an increase in the level of dihydrotestosterone. In women taking valproic acid, an increase in the concentration of blood dihydrotestosterone from 256.8 pg/ml to 526.32 pg/ml was found at the time-point of 12 months. In the group taking carbamazepine, an increase in the concentration of dihydrotestosterone from 268.4 pg/ml to 354.4 pg/ml was noted. In the other groups, fluctuations in the concentration of dihydrotestosterone were insignificant. Conclusion. The body weight gain and the menstrual cycle disorders during anticonvulsant therapy are associated with hyperandrogenism.
Key words
Epilepsy, hyperandrogenism, dihydrotestosterone, polycystic ovary syndrome, obesity Received: 25.04.2018; in the revised form: 23.05.2018; accepted: 21.06.2018. Conflict of interests
The authors declare about the absence of conflict of interest with respect to this publication. All authors contributed equally to this article. For citation
Tsallagova E. V., Generalov V. O., Sadykov T. R. Hyperandrogenism as a side effect of anticonvulsants. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya / Epilepsy and paroxysmal conditions. 2018; 10 (2): 43-50. DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.2.043-050. (in Russian).
Corresponding author
Address: 4 akademika Oparina Str., Moscow 117198, Russia. E-mail address: [email protected] (Tsallagova E. V.).
Введение
Ановуляторное бесплодие на фоне гиперандроге-нии является самым частым эндокринным заболеванием женщин репродуктивного возраста, поражая около 7% этой популяции. Зачастую это состояние сопровождается метаболическими нарушениями, прибавкой массы тела, нарушениями пищевого поведения. При данных клинических состояниях имеет место сочетание симптомов, характеризующих синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и ожирение. Этот контингент женщин занимает особое место, так как не у всех пациенток с СПКЯ наблюдается ожирение, как и не у всех женщин с ожирением отмечается ановуляция.
Длительное наблюдение за пациентками с избыточной массой тела или ожирением и возникающим вследствие этого ановуляторным бесплодием показало, что основную роль в клинической картине ано-вуляции играет гиперандрогения. Симптомы гипе-рандрогении и ановуляции клинически демонстрируют биполярные яичниковые нарушения: гиперактивность андроген-секретирующих тека-клеток и неспособность клеток гранулезы вырастить доминант-
к и h 2 к
I
<9 Л X о
я а <9 Л
Е
ф
О
ю
X £
К в-
Е S
* S
* §
* г
и ч
ф 2
ф
и
ный фолликул. В случае с пациентками, имеющими ожирение, именно жировая ткань, как следствие ги-перфагии, является источником гиперинсулинемии и инсулинрезистентности. Для физиологического функционирования жировой ткани большое значение имеет характер ее распределения. У женщин с нормальным гормональным гомеостазом накопление жировой ткани происходит в подкожной клетчатке по гиноидному типу. При эндокринных изменениях, когда баланс половых стероидов у женщины смещается в сторону андрогенов, возможно формирование андроидного типа ожирения с избыточным накоплением висцерального жира.
Висцеральный жир более чувствителен к катехо-ламинам, менее чувствителен к инсулину по сравнению с подкожным жиром, из него легче высвобождаются триглицериды. Висцеральная жировая ткань лучше кровоснабжается, ее адипоциты имеют высокую плотность бета-адренорецепторов (стимуляция липолиза) при относительно низкой плотности аль-фа-адренорецепторов (подавление липолиза). Интенсивный липолиз висцерального жира приводит к увеличению свободных жирных кислот в кровото-
s
h : s
eg (ч £ ©
1 £ в m
о t и >
J £ е о о о
Е .
о з
к Т Е <л «Б
0 ±
IF ® v о
я ,Е х ..
8 ¡н
Ч
ф Е
Е С
<1> *
= 1Я
■ О
14 ■р
& (в ф ~
® S
1 f""
i*. E
а Ф
iU si
и Ф с » x м
? i S Р
о >
« 5
и
ш 8
* £
I- о
S 2
£ х а &
® Е М ф
н а
® л X 0 О. О
S Я
х4
IS X EIS
ке, что вызывает характерные для абдоминального ожирения нарушения обменных процессов. Высокая метаболическая активность висцерального жира становится причиной множества нарушений и поэтому именно висцеральное ожирение сопряжено с большим риском эндокринных и обменных расстройств, в основе которых лежит инсулинрезистент-ность и, как ее следствие, гиперинсулинемия [1].
Помимо этого, обменные аспекты формирования ановуляции отчасти зависят от генетических особенностей, отчасти провоцируются гормональным дисбалансом, главным образом гиперандрогенией. В жировой ткани содержатся ферменты: ароматаза и 5-альфа-редуктаза. Ароматаза превращает андро-гены в эстрогены. При ожирении ароматаза присутствует в избыточном количестве, поэтому эстрогены постоянно образуются в повышенных концентрациях, что приводит к нарушению процесса овуляции. Тоническое повышение уровня эстрогенов в раннюю фолликулиновую фазу, образующихся в результате периферической конверсии андрогенов по механизму положительной обратной связи, воздействует на гипофиз. Повышенное высвобождение биологически активного лютеинизирующего гормона ведет к стимуляции продукции андрогенов стромой яичников. Образующиеся в повышенных концентрациях андрогены являются дополнительными предшественниками для последующей ароматизации и превращения в эстрогены в адипоцитах - так замыкается «порочный круг». В свою очередь, избыточное количество 5-альфа-редуктазы, конвертирующей тестостерон в дигидротестостерон, повышает продукцию последнего, что усиливает эффекты гипе-рандрогении.
Все вышеизложенное незначимо для женщины при отсутствии ожирения, как следствия длительного положительного энергетического баланса. Вместе с тем, нами была отмечена схожая клиническая картина и нарастание симптоматики у женщин на фоне приема противоэпилептической терапии. Наиболее часто данные нарушения возникали у пациенток, принимающих препараты вальпроевой кислоты, несмотря на соблюдение строгих правил питания. Подобное влияние именно вальпроевой кислоты отмечается и в литературе [2-5].
В нашем наблюдении первым симптомом наиболее часто являлась прибавка массы тела, затем присоединялись нарушения менструальной функции. В случае несвоевременного обращения к специалистам в дальнейшем отмечалось ановуляторное бесплодие. Интересно, что и другие антиконвульсанты, имеющие отличные от вальпроевой кислоты проти-воэпилептические механизмы действия, могут иметь сходные влияния на репродуктивную функцию и изменение веса, что имеет отражение в литературе. Так, повышение веса может возникать не только при применении вальпроатов, но и при применении кар-бамазепина (встречаемость - до 35% пациенток) [5],
окскарбазепина (встречаемость - до 15,4% пациенток) [6], габапентина (встречаемость - до 20% пациенток) [7], прегабалина (встречаемость - до 14% пациенток) [8].
Объяснить это простыми фактами, такими как проявление гиподинамии при использовании препаратов с сопутствующим седативным действием или индивидуальными реакциями, будет нелогично. Также сомнение вызывает гипотеза о влиянии типа эпилепсии на вероятность возникновения ожирения и нарушения репродуктивной функции, поскольку эти явления не имеют зависимости от формы эпилепсии, встречаются и при генерализованных, и при фокальных эпи-лепсиях, и не зависят от длительности течения заболевания до начала терапии. Более того, если бы эти изменения были как либо связаны с самим фактом наличия эпилепсии, то при наступлении ремиссии отмечалось бы восстановление репродуктивной функции и снижение массы тела, чего в практике не случается. Интересно, что назначение перечисленных противоэпилептических средств пациентам для лечения других заболеваний (хронические болевые синдромы, депрессии, неврозы) имеет равный с эпилепсией риск развития обсуждаемых нежелательных реакций [9]. Все это подтверждает ятрогенную природу описываемых метаболических и эндокринных нарушений, при том что механизмы этих явлений до недавнего времени не были описаны.
Все эти разночтения заставили нас проанализировать более чем 10-летний опыт клинических и лабораторных наблюдений за женщинами, принимающими различные противосудорожные препараты для лечения различных форм эпилепсии.
Материалы и методы
За период с 2004 по 2016 г. мы наблюдали 278 женщин с эпилепсией в возрасте от 16 до 49 лет (средний возраст - 28,4±2,6 лет), принимающих следующие противосудорожные препараты: вальпрое-вая кислота и ее соли - 67 пациенток, карбамазе-пин - 62, топирамат - 54, ламотриджин - 46, левитирацетам - 49 пациенток.
В плане клинической оценки переносимости терапии особое внимание уделялось изменению массы тела (как увеличению, так и снижению) от исходной до начала лечения, регулярности менструального цикла. В качестве контрольных точек были взяты 3-й, 6-й и 12-й мес. от начала приема противосудорожной терапии.
В связи с высоким риском развития нежелательных явлений, вызванных, предположительно, влиянием на репродуктивную функцию, в панель стартовой лабораторной диагностики перед назначением противосудорожной терапии, помимо стандартных анализов, было включено определение дигидроте-стостерона. Исследование уровня дигидротестосте-рона проводилось до начала лечения, через 3, 6 и 12 мес. после начала терапии.
Нг
к
I
с а.
х о
я а с а. с
ф о ю
X £
К О.
Е 5
И
5 О
* г
и ч
ф 2
ф
и
2
ь
а гч
£ ©
1 £
ц (Л
о
и >
л £
Е О
О О
Е ■
о з
к Т
Е <Л
«Б
0 ±
¡5 ®
V о
я ,Е х ..
¡3 н
Ч
ф Е Е 5
Ф *
з= 1Я ■ «
14
Р & (0
ф ~
® Л
1 I*"
Е
а Ф
£ *
3|
0 Ф
я а X м
1
2 т
о >
Я 5
Ю О
* £
I- о
Я 5
£ х а &
® I!
м ф н а
® л X 0
а о 18 |
х4
Я X
Таблица 1. Динамика массы тела на фоне приема противосудорожных препаратов (n=278). Table 1. Changes in the body weight during therapy with anticonvulsants (n=278).
и пароксизмальные состояния
Препарат / Drug n До начала / Before (кг) / (kg) Через 3 мес. / After 3 months (кг) / (kg) Через 6 мес. / After 6 months (кг) / (kg) Через 12 мес. / After 12 months (кг) / (kg)
Вальпроаты / Valproates 67 62,43 66,40 69,60 71,40
Карбамазепин / Carbamazepine 62 65,25 67,80 68,40 68,80
Топирамат / Topiramate 54 68,34 67,52 66,82 67,40
Ламотриджин / Lamotrigine 46 63,58 64,40 63,68 64,34
Левитирацетам / Levetiracetam 49 62,26 61,80 62,42 62,58
Таблица 2. Динамика нарушений менструального цикла до и на фоне терапии препаратами вальпроевой кислоты (n=67). Table 2. Disorders of the menstrual cycle before and during therapy with valproic acid medications (n=67).
Характер менструального цикла / Type of menstrual cycle До начала / Before (%) Через 3 мес. / After 3 months (%) Через 6 мес. / After 6 months (%) Через 12 мес. / After 12 months (%)
Нормальный менструальный цикл / Normal cycle 80,50 68,67 37,32 15,63
Олигоменорея / Oligomenorrhea 13,40 19,40 40,30 50,70
Аменорея / Amenorrhea 6,10 8,95 20,89 28,40
Ациклические кровотечения/ Acyclic bleeding 0,00 2,98 1,49 5,27
Результаты
КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
При анализе влияния противосудорожной терапии на увеличение веса стало очевидно, что оно отличалось в зависимости от принимаемого препарата и являлось максимальным у пациенток, принимающих препараты вальпроевой кислоты. В данной группе отмечен наибольший процент прибавки массы тела к 12-му мес. терапии - 14,4%, увеличение веса у 49 (73,1%) из 67 пациенток. Частота нарушений росла с течением времени приема препарата. Менее выраженным было влияние карбамазепина - 5,4%, увеличение веса у 16 (25,8%) из 62 пациенток. У пациенток, принимавших ламотриджин и леветирацетам, рост массы тела не превышал 1,2%. У пациенток, принимавших топирамат, отмечено снижение массы тела на 1,4% (табл. 1).
С учетом максимального влияния на увеличение массы тела вальпроевой кислоты было решено более детально разобрать группу пациенток, прини-
Таблица 3. Динамика нарушений менструального цикла до и на фоне терапии препаратами карбамазепина (n=62). Table 3. Disorders of the menstrual cycle before and during therapy with carbamazepine medications (n=62).
Характер менструального цикла / Type of menstrual cycle До начала / Before (%) Через 3 мес. / After 3 months (%) Через 6 мес. / After 6 months (%) Через 12 мес. / After 12 months (%)
Нормальный менструальный цикл / Normal cycle 79,03 70,97 66,13 56,45
Олигоменорея / Oligomenorrhea 14,52 22,58 24,19 32,26
Аменорея / Amenorrhea 4,83 6,45 9,68 11,29
Ациклические кровотечения/ Acyclic bleeding 1,62 0,00 0,00 0,00
к и h 2 к
I
IS Л X о
<в а <9 Л
Е
«
О
ю
X ?
К в-
E S
* S
* £
* г
и ч
ф 2
мавших именно эти препараты. Стартовые дозы препаратов вальпроевой кислоты составляли 500 мг/сут., при наличии клинической необходимости (сохранении приступов) увеличивались на 250 мг/сут. К моменту достижения ремиссии средние дозы используемых препаратов составляли 1000 мг/сут.
Дозировка вальпроатов выше 1500 мг/сут. не назначалась ввиду прогрессивного роста потенциальных тератогенных эффектов в случае наступления беременности [10], при отсутствии эффекта на этой дозе препарат отменялся или происходил переход на комбинированную терапию.
Риск развития увеличения веса носил дозозависи-мый характер, так, при приеме дозировок до 750 мг/сут. эти эффекты развивались только у 25,3% пациенток, в группе принимавших 750-1000 мг/сут. - у 50,6% пациенток, в группе 1000-1250 мг/сут. - у 73,4% пациенток, выше 1250 мг/сут. - у 78,1% пациенток.
При анализе регулярности менструального цикла на фоне приема противоэпилептической терапии было выявлено, что наибольшее число его наруше-
Л g
V M
H
§ ее * S
eg (ч
® (8)
1 £ в m
о t и >
J £ Е О О О Е .
о з
к Т
Е <Л
«Б
0 ±
ï ® V о
« ,Е X ..
s ¡s Ч
« Е
Е С
<1> *
= ÙT ■ «
ü 4
Р & «в ф ~
® !
1 ■:
Tï E & «
iU
S I
0 «
я а х eg
1 * s p
0 >
« 5 = ^
ш *
* £ H О
¡S s
ë S
s X a &
® E M ф
н a
x 0 a о
!S S
1 I
x4
IS X EIS
Таблица 4. Динамика нарушений менструального цикла до и на фоне терапии препаратами топирамата (n=54). Table 4. Disorders of the menstrual cycle before and during therapy with topiramate medications (n=54).
Характер менструального цикла / Type of menstrual cycle До начала / Before (%) Через 3 мес. / After 3 months (%) Через 6 мес. / After 6 months (%) Через 12 мес. / After 12 months (%)
Нормальный менструальный цикл / Normal cycle 94,5 92,6 88,9 90,8
Олигоменорея / Oligomenorrhea 3,70 5,60 7,40 7,40
Аменорея / Amenorrhea 1,80 1,80 3,70 1,80
Ациклические кровотечения/ Acyclic bleeding 0,00 0,00 0,00 0,00
Hr
к i
is a X о
IS а
IS
а
Е
Ф О
ю
х £
R В-Е S
^ S
X £ и ч
Ф ¡V
(8 а
и
Таблица 5. Динамика нарушений менструального цикла до и на фоне терапии препаратами ламотриджина (n=46). Table 5. Disorders of the menstrual cycle before and during therapy with lamotrigine medications (n=46).
Характер менструального цикла / Type of menstrual cycle До начала / Before (%) Через 3 мес. / After 3 months (%) Через 6 мес. / After 6 months (%) Через 12 мес. / After 12 months (%)
Нормальный менструальный цикл / Normal cycle 95,60 93,47 91,30 93,47
Олигоменорея / Oligomenorrhea 4,40 6,53 6,53 6,53
Аменорея / Amenorrhea 0,00 0,00 2,17 0,00
Ациклические кровотечения/ Acyclic bleeding 0,00 0,00 0,00 0,00
a
Ф
S * S
EG (Ц
® (8)
1 JZ
ц SI
о 'it
и >
J £
E О
<5 О
E ■
о з
к T
Е (Л
«Б
0 ±
¡5 ® v о
is ,Е х ..
is 5
ф Е
е d
ID *
= ifl ■ «
1 4 ■р
а (в ф "
™ Ш ® i
i ■: "Л E а Ф
ний к 12-му мес. приема препарата выявлено в группе пациенток, принимавших вальпроевую кислоту -84,4% пациенток, увеличение на 64,9% по сравнению с исходной частотой. Выраженность нарушений росла с течением времени приема препарата. Менее выраженным было пагубное влияние карбамазепина -43,4% пациенток с нарушением менструального цикла, увеличение на 22,6% по сравнению с исходной частотой. В других группах отмечен рост частоты нарушений менструального цикла не более чем на 3,7% (табл. 2-6).
Таким образом, анализ переносимости противо-судорожных препаратов позволил сделать следующие заключения: применение препаратов вальпрое-вой кислоты сопряжено с максимальным риском развития нежелательных явлений, а именно - увеличение массы тела и нарушения менструального цикла. Эти явления носят дозозависимый характер, выраженность их нарастает в зависимости от длительности терапии. Менее выражен риск увеличения массы тела и нарушений менструального цикла при приеме
карбамазепина. Влияние других противосудорожных препаратов, исследованных на массу тела и регулярность менструального цикла, было незначимо.
Лабораторные данные
Выбор дигидротестостерона из широкой панели возможных эндокринных маркеров (гормоны щитовидной железы, гипофиза, гипоталамуса, надпочечников и яичников) был обусловлен наличием клинической картины, характерной для гипердигидро-тестостеронемии, и отсутствием данных в литературе об изменении этого показателя на фоне приема противосудорожных препаратов.
Известно, что проявлениями повышения уровня дигидротестостерона в сыворотке крови является увеличение массы тела, нарушения менструального цикла, выпадение волос [11], что в точности повторяет клиническую картину, наблюдаемую у пациенток, принимающих препараты вальпроевой кислоты.
Максимальная частота и выраженность изменения концентрации ДГТ отмечена в группе пациенток,
Таблица 6. Динамика нарушений менструального цикла до и на фоне терапии препаратами левитирацетама (n=49). Table 6. Disorders of the menstrual cycle before and during therapy with levetiracetam medications (n=49).
Характер менструального цикла / Type of menstrual cycle До начала / Before (%) Через 3 мес. / After 3 months (%) Через 6 мес. / After 6 months (%) Через 12 мес. / After 12 months (%)
Нормальный менструальный цикл / Normal cycle 95,92 91,84 93,88 93,88
Олигоменорея / Oligomenorrhea 2,04 4,08 4,08 6,12
Аменорея / Amenorrhea 0,00 0,00 0,00 0,00
Ациклические кровотечения/ Acyclic bleeding 2,04 4,08 2,04 0,00
£ J
S I
U Ф
с a
X м
i
s p
о >
« 5 =
ш * * g
I- о IS S
Е Я
£ х а а
® Е М ф
н а
® л X 0
а о
Н
S I
х4
IS X EIS
и пароксизмальные состояния
600
500
400
300
200
100
I
Вальпроевая кислота/ I Valproic acid (n=67)
Карбамазепин/ I Carbamazepine (n=62)
Топирамат/
Topiramate
(n=54)
Ламотриджин / I Lamotrigine (n=46)
Леветирацетам / I Levetiracetam (n=49)
До начала терапии/ Before treatment
Через 3 месяца/ After 3 months
Через 6 месяцев / After 6 months
Через 12 месяцев/ After 12 months
Точка контроля / Time-point
Рисунок 1. Динамика уровня дигидротестостерона на фоне терапии различными противосудорожными препаратами. Figure 1. Concentrations of dihydrotestosterone in the blood of women treated with anticonvulsants.
принимавших препараты вальпроевой кислоты. По результатам исследования у 67 пациенток до начала терапии препаратами вальпроевой кислоты уровень дигидротестостерона не превышал нормальные показатели и составлял 256,8 пг/мл. Через 3 мес. у 34 (50,7%) из 67 пациенток отмечено повышение концентрации дигидротестостерона до 378,5 пг/мл, а к концу наблюдения в группе пациенток, принимавших препараты вальпроевой кислоты, уровень дигидротестостерона составлял в среднем 526,32 пг/мл.
Менее выраженный рост уровня ДГТ отмечался в группе пациенток, принимавших препараты карбамазепина. Исходные показатели составляли 268,4 пг/мл. С течением времени отмечался рост концентрации ДГТ, достигшей к 12-му мес. лечения 354,4 пг/мл. Данные показатели не превышали норму концентрации ДГТ в крови для женщин (25-450 пг/мл). Уровень ДГТ в других группах также не превышал норму в течение всего периода исследования, колебания концентрации были незначимы (рис. 1).
Таким образом, очевидно, что изменение концентрации дигидротестостерона на фоне применения вальпроевой кислоты и в меньшей степени карбама-зепина нарастают во времени и коррелируют с приростом массы тела.
Обсуждение
Анализ имеющегося в литературе опыта исследования влияния противосудорожных средств на репродуктивную функцию женщины показал, что достовер-
к и h 2 к
I
is л X о
IS а
IS
л
Е
«
О
ю
X ?
К в-
E S
* S
* £
* г
и ч
ф 2
«
и
ных изменений лютеинизирующего гормона, фол-ликулостимулирующего гормона и других гормонов, участвующих в регуляции репродуктивной функции, не обнаружено. Так, в своих работах Власов П. Н. и со-авт. (2010) сравнивали влияние карбамазепина и валь-проатов на следующий гормональный спектр - лютеи-низирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, пролактин, прогестерон, тестостерон, эстра-диол, кортизол, 17-ОН-прогестерон. По итогам исследования авторы утверждают, что поскольку частота встречаемости синдрома поликистозных яичников, ожирения и других нежелательных реакций у этих препаратов оказалась схожей, а препараты имеют противоположное влияние на ферментативную систему печени (карбамазепин является индуктором, а вальпроат - ингибитором системы цитохромов P450), то иначе чем наличием конституциональной предрасположенности женщин к развитию этих явлений, описанные факты объяснить нельзя [12].
В контраверсии с полученными результатами оказались работы Morrell M. J. с соавт. и других авторов, указавших на более высокую частоту встречаемости синдрома поликистозных яичников у женщин, принимающих препараты вальпроевой кислоты [13]. Следует отметить, что препараты вальпроевой кислоты у лиц фертильного возраста применяют в основном для лечения идиопатической эпилепсии. При фокальной эпилепсии они применяются нечасто, уступая лидирующую роль карбамазепину, окскар-базепину, ламотриджину и другим препаратам.
s
* S
eg (ч
g ©
1 £
о ■=
и >
J £
Е О
О О
Е .
о з
к Т
Е <Л
«Б
0 ±
ï ® V о
« ,Е X ..
s ¡s Ч
« Е
Е С
Ф *
= ÙT
■ о
ü 4
fi & te
ф ~
" 1П ® !
1 ■:
Tï E & «
iU
S |
0 «
IS а X eg
1 * s p
о >
« 5 =
ш *
* £ H о
¡s s ë S
S X a &
® E M Ф
h a X 0
a о !S S
I*
x*
(S X EIS
0
Гипотезы, которые выдвинула Morrell M. J. и ее последователи для объяснения механизмов действия препаратов, опирались на следующее факты: половые стероиды влияют на возбудимость нейронов, в т.ч. в структуре эпилептического очага; сама эпилептическая система мозга влияет на обмен стероидов; применение противосудорожных препаратов воздействует на гормональный обмен. Для демонстрации влияния терапии на формирование репродуктивных нарушений Morrell M. J. с соавт. было проведено сравнительное наблюдение за двумя группами пациенток, принимавших вальпроевую кислоту и ламотриджин. В выводах указано, что развитие нарушений репродуктивной функции в группах было неодинаково, в частности прибавка массы тела отмечалась у 54% пациенток на вальпроатах и у 38% пациенток на ламотриджине, сдвиг синтеза половых гормонов в сторону продукции андрогенов отмечался у 36% пациенток на вальпроатах и у 23% пациенток на ламотриджине, формирование признаков СПКЯ отмечалось у 9% на вальпроатах и у 2% на ламотриджине [14]. Отсутствие строгой лабора-торно и инструментально подтвержденной платформы позволило оппонентам игнорировать предупреждения Morrell M. J. о высоком риске развития синдрома поликистозных яичников и прибавки массы тела у женщин, применяющих препараты валь-проевой кислоты, поставить под сомнение сам факт наличия такого осложнения.
Вместе с тем Hamed S. A. в обзоре литературы на тему влияния противосудорожных препаратов на массу тела указывает, что увеличение веса или ожирение наблюдается на фоне приема вальпроа-тов, карбамазепина, габапентина, вигабатрина и прегабалина. Потеря веса отмечается у пациентов, принимающих топирамат, фелбамат, зониса-мид, лакосамид и руфинамид. Применение фени-тоина, окскарбазепина, ламотриджина, тиагабина и левитирацетама не влияет на массу тела. Избыточный вес и ожирение встречается чаще у пациентов с политерапией, чем тех, кто принимает монотерапию [15].
Проведенное нами исследование перекликается с выводами Hamed S. A., но при этом сопровождается лабораторными данными, которые коррелируют с данными клинических наблюдений.
Таким образом, можно говорить о гиперандроге-нии как основном факторе возникновения увеличения веса и нарушений менструального цикла на фоне приема противоэпилептических препаратов. При назначении противоэпилептических препаратов, особенно препаратов вальпроевой кислоты, пациенткам репродуктивного возраста, помимо наблюдения за изменениями массы тела, необходимо контролировать показатели гормонов сыворотки крови, в частности андрогенов, для профилактики формирования заболеваний репродуктивной системы.
Литература:
1. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром. М. 2004; 168с.
2. Isojarvi J. I., Tauboll E., Tapanainen J. S.
et al. On the association between valproate and polycystic ovary syndrome: a response and an alternative view. Epilepsia. 2001; 42 (3): 305-10.
3. Verrotti A., Basciani F., De Simone M. et al. Insulin resistance in epileptic girls who gain weight after therapy with valproic acid.
J Child Neurol. 2002; 17 (4): 265-8.
4. Biton V. Effect of antiepileptic drugs on bodyweight: overview and clinical implications for the treatment of epilepsy. CNS Drugs. 2003; 17 (11): 781-91.
5. Corman C. L., Leung N. M., Guberman A. H. Weight gain in epileptic patients during treatment with valproic acid: a retrospective study. Can J Neurol Sci. 1977; 24 (3): 240-4.
6.
Garoufi A., Vartzelis G., Tsentidis C. Epilepsy Res. 2016 May; 122: 110-3. DeToledo J.C., Toledo C., DeCerce J. et al. Changes in body weight with chronic, high-dose gabapentin therapy. Ther Drug Monit. 1997; 19 (4): 394-6. Cabrera J., Emir B., Dills D. et al. Characterizing and understanding body weight patterns in patients treated with pregabalin. Curr Med Res Opin. 2012; 28 (6): 1027-37.
Pickrell W. O., Lacey A. S., Thomas R. H. et al. Weight change associated with antiepileptic drugs. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jul; 84 (7): 796-9. 10. Morrell M. J. Epilepsy in women. Am Fam Physician. 2002 Oct 15; 66 (8): 1489-94. Уварова Е. В. Патогенетические аспекты и современные возможности коррекции гиперандрогенных проявлений удево-чек-подростков. Лечащий врач. 2008; 3: 34-42.
7.
8.
9.
12. Филатова Н. В.Особенности эпилепсии у женщин с нарушением менструальной функции. Автореф. дисс ...к.м.н. М. 2010.
13. Morrell M. J., Hayes F. J. High incidence of components of polycystic ovary syndrome in young women with epilepsy treated with valproate versus lamotrigine. Epilepsia. 2005; 46 (8): 88.
14. Morrell M. J., Hayes F. J., Sluss P. M. et al. Hyperandrogenism, ovulatory dysfunction, and polycystic ovary syndrome with valproate versus lamotrigine. Ann Neurol. 2008 Aug; 64 (2): 200-11.
15. Hamed S. A. Antiepileptic drugs influences on body weight in people with epilepsy. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2015; 8 (1): 103-114.
11.
Ht
к
I
is а х о
IS а is а
Е
«
О
ю
X ?
Б В-
E S
* S
* £ * г U ч
ф 2
«
и
S
* s
eg (ч £ ©
1 £ в m
о t и >
J £ Е О О О Е .
о з
к Т
Е <Л
«Б
0 ±
ï ® V о
is ,Е X ..
s ¡s Ч
« Е
Е С
И) * = 1Я
■ о
ü 4
fi а (в ф ~
® !
1 ■:
Tï E
а «
Л *
s i
0 «
я а
X м
1 i s р
0 >
« 5 =
ш *
* £
H о
¡s S
E ^
1 I
a a
® e
м Ф
н a
® «
x 0
а о
S I ¡1 x*
Я X EIS
и пароксизмальные состояния
References:
1. Chazova I. E., Mychka V. B. Metabolic syndrome [Metabolicheskij sindrom (in Russian)]. Moscow. 2004; 168s.
2. Isojarvi J. I., Taub0ll E., Tapanainen J. S.
et al. On the association between valproate and polycystic ovary syndrome: a response and an alternative view. Epilepsia. 2001; 42 (3): 305-10.
3. Verrotti A., Basciani F., De Simone M. et al. Insulin resistance in epileptic girls who gain weight after therapy with valproic acid.
J Child Neurol. 2002; 17 (4): 265-8.
4. Biton V. Effect of antiepileptic drugs on bodyweight: overview and clinical implications for the treatment of epilepsy. CNS Drugs. 2003; 17 (11): 781-91.
5. Corman C. L., Leung N. M., Guberman A. H. Weight gain in epileptic patients during treatment with valproic acid:
10.
a retrospective study. Can J Neurol Sci. 12.
1977; 24 (3): 240-4.
Garoufi A., Vartzelis G., Tsentidis C. Epilepsy
Res. 2016 May; 122: 110-3.
DeToledo J.C., Toledo C., DeCerce J. et al.
Changes in body weight with chronic,
high-dose gabapentin therapy. Ther Drug 13.
Monit. 1997; 19 (4): 394-6.
Cabrera J., Emir B., Dills D. et al.
Characterizing and understanding body
weight patterns in patients treated with
pregabalin. Curr Med Res Opin. 2012; 28 (6): 14.
1027-37.
Pickrell W. O., Lacey A. S., Thomas R. H. et al. Weight change associated with antiepileptic drugs. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jul; 84 (7): 796-9. 15.
Morrell M. J. Epilepsy in women. Am Fam Physician. 2002 Oct 15; 66 (8): 1489-94. Uvarova E. V. Lechashchij vrach (in Russian). 2008; 3: 34-42.
Filatova N. V. Features of epilepsy in women with menstrual dysfunction. PhD diss. [Osobennosti epilepsii u zhenshchin s narusheniem menstrual'noj funkcii. Avtoref. diss ...kand. med. nauk. (in Russian)]. Moscow. 2010.
Morrell M. J., Hayes F. J. High incidence of components of polycystic ovary syndrome in young women with epilepsy treated with valproate versus lamotrigine. Epilepsia. 2005; 46 (8): 88.
Morrell M. J., Hayes F. J., Sluss P. M. et al. Hyperandrogenism, ovulatory dysfunction, and polycystic ovary syndrome with valproate versus lamotrigine. Ann Neurol. 2008 Aug; 64 (2): 200-11. Hamed S. A. Antiepileptic drugs influences on body weight in people with epilepsy. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2015; 8 (1): 103-114.
к и h 2 к i is л X о
IS а
IS
л
Е
«
О
ю
X ?
К в-
E S
* S
* £
* г
и ч
ф 2
«
и
Сведения об авторах:
Цаллагова Елена Владимировна - к.м.н., врач акушер-гинеколог, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии» имени академика В. И. Кулакова Минздрава России. E-mail: [email protected].
Генералов Василий Олегович - д.м.н., врач-невролог, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии» имени академика В. И. Кулакова Минздрава России. E-mail: [email protected].
Садыков Тимур Русланович - врач-невролог, к.м.н., Центр диагностики и лечения эпилепсии «Планета Мед». Тел.: +7(495)509-27-59. E-mail: [email protected].
About the authors:
Tsallagova Elena Vladimirovna - MD, PhD, obstetrician-gynecologist, Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation. E-mail: [email protected].
Generalov Vasilij Olegovich - MD, PhD, Neurologist, Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation. E-mail: [email protected].
Sadykov Timur Ruslanovich - MD, PhD, Neurologist, Planeta Med - Center for Diagnostics and Treatment of Epilepsy, Tel.: +7(495)509-27-59. E-mail: [email protected].
S * s
eg (4 g ©
1 £ в rn
о t и >
J £ E О О О E ■
о з
к Т
Е И
«Б
0 ±
ï ® V о
« ,Е X ..
s ¡s Ч
« Е
Е С
И) *
= 1Я ■ «
1 4
Р & «в ф ~
® !
i ■: Tï E а «
iU
S I
0 «
IS a X eg
1
s ?
0 >
« 5 =
ш *
* £ H о
¡s s E S
1 X a &
® E M Ф
н a
x 0 a о
!S S
I I
x4
IS X
as
6.
7
8
9
