CC BY
26
HayKOBHH BicHHK .HbBiBCbKoro Ha^0Ha№H0ro ymBepcurery BeTepHHapHOi MegnuUHH Ta 6i0TexH0H0riH iMeHi C.3. f^H^Koro Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies named after S.Z. Gzhytskyj
doi: 10.15421/nvlvet7012
ISSN 2413-5550 print ISSN 2518-1327 online
http://nvlvet.com.ua/
УДК 577.15:616.13-004.6
Вплив продукпв окиснення ecTepiB холестеролу на розвиток атеросклерозу
Т.М. Гривул, е.М. Верес, £.М. Макух grytheo@gmail. com
Львiвський нацюнальнийунiверситет ветеринарног медицини та бютехнологш iменi С.З. Гжицького,
вул. Пекарська, 50, м. Львiв, 79010, Укра'та
Продукти пероксидного окиснення лтдгв утворюються у мгсцях зростання оксидативного стресу, а гх накопичення призводить до виникнення атеротичних пошкоджень. Быьшгсть проведених дотепер дослгджень присвячен утворенню та метаболгзмовг окиснених лтдгв, але даних про 1х бгологгчну актившсть г можливг патофгзюлоггчш функци е небагато. В даному оглядг зроблено спробу проаналгзувати мехашзми утворення, метаболгчну актившсть та шляхи перетворення естергв холестеролу, яю мгстять ненасичет жирш кислоти, що можуть окиснюватися з утворенням пероксидгв. Остант здатт вгдновлюватися до вгдповгдних спирт1в, ят можуть окиснюватися до бюлоггчно-активних альдеггдгв, що вносятиь значний вклад у розвиток прогресуючих атеросклеротичних пошкоджень.
Найбыьше естергв холестеролу е у складг ^-лтопротешгв, г хоча локалгзованг вони у ггдрофобному ядрг, але здатнг окиснюватися до ггдропероксидгв швидше, нгж фосфолтди зовшшнього шару. Быьшгсть альдеггдгв, якг утворюються при пероксидацп естергв холестеролу - це дев 'яти-, восьми- г п 'ятикарбоновг сполуки. Оскгльки естери холестеролу у р~ лтопротегнах утворен переважно лтолевою кислотою, тому гг ргвень виявився надшним тестом ступеня пероксидацп цих естергв.
Аналгз стереогзомергв окиснених лШдгв, як були видыенг гз атерогенних бляшок, засвгдчив значний вклад ензиму лтоок-сигенази в оксидативну модифгкацгю естергв холестеролу. Важливу роль у метаболгзмг ггдроксидгв естергв холестеролу вгдгграють г селенвмгснг ензими, зокрема: глютатюнпероксидаза г тгоредоксинредуктаза. Отриман також переконливг дан про участь у цих процесах г альдозоредуктази.
Естери холестеролу гальмують мтотичну актившсть фактора росту атерогенних бляшок, фактор росту фгбробластгв г антипролгферативну актившсть трансформуючого фактора росту.
Отже, оксидативна модифжащя лтдгв взагалг, та окиснених естергв холестеролу зокрема, е однгею з причин розвитку прогресуючих атеросклеротичних пошкоджень, хоча метаболгчний шлях вгд лтопротешових частинок до атеросклеро-тичног бляшки вивчений недостатньо.
Ключовi слова: оксидаця лтдгв, пероксидаця естергв холестеролу, запалення, атеросклероз.
Львовский национальный университет ветеринарной медицины и биотехнологий имени С.З. Гжицкого,
ул. Пекарская, 50, г. Львов, 79010, Украина
Продукты пероксидного окисления липидов образуются в местах повышения окислительного стресса, их накопление сопровождается возникновением атеротических повреждений. Большинство исследований проведенных до настоящего времени посвящены образованию и метаболизму окисленных липидов, в то же время очень мало данных об их биологиче-
Citation:
Gryvul, T.M., Veres Ye.M., Makukh Ye.M. (2016). The influnce of oxidation products of cholesterol ester on atherosclerosis development. Scientific Messenger LNUVMBT named after S.Z. Gzhytskyj, 18, 3(70), 49-56.
Влияние продуктов окисления эфиров холестерола на развитие
атеросклероза
Т.Н. Гривул, Е.Н. Верес, Е.М. Макух grytheo@gmail. com
ской активности и возможных патофизиологических функциях. В данном обзоре сделана попытка проанализировать механизмы образования, метаболическую активность и пути превращения эфиров холестерола содержащих ненасыщенные жирные кислоты, которые могут окисляться с образованием пероксидов. Последние способны восстанавливаться к соответствующим спиртам, которые могут окисляться к биологически-активным альдегидам вносящим значительный вклад у развитие прогрессирующих атеросклеротических повреждений.
Наибольшее количество эфиров холестерола содержится у в-липопротеинах, которые локализированы в гидрофобном ядре, но способны при этом окисляться быстрее, нежели фосфолипиды внешнего слоя. Большинство альдегидов образуемых при пероксидации эфиров холестерола - это девяти-, восьми- и пятиуглеродные соединения. Поскольку эфиры холестерола у в-липопротеинах образованы преимущественно линолевой кислотой, поэтому ее уровень оказался надежным тестом степени пероксидации этих эфиров.
Анализ стереоизомеров окисленных липидов выделенных из атерогенных бляшок свидетельствует о значительной роли энзима липооксигеназы в оксидативной модификации эфиров холестерола. Определенную роль у метаболизме холестерола играют и селенсодержащие энзимы, в частности: глутатионпероксидаза и тиоредоксинредуктаза. Получены также убедительные данные об участии в этих процессах и альдозоредуктазы.
Эфиры холестерола тормозят митотическую активность фактора роста атерогенных бляшок, фактора роста фиб-робластов и fil-антипролиферативную активность трансформирующего фактора росту.
Таким образом, оксидативная модификация липидов вообще и окисленных эфиров холестерола в частности является одной из причин развития прогрессирующих атеросклеротических повреждений, но к сожалению метаболический путь от липопротеиновой частицы до атеросклеротической бляшки изучен недостаточно.
Ключевые слова: оксидация липидов, пероксидация эфиров холестерола, воспаление, атеросклероз.
The influnce of oxidation products of cholesterol ester on atherosclerosis
development
T.M. Gryvul, Ye.M. Veres, Ye.M. Makukh grytheo@gmail. com
Lviv national university of veterinary medicine and biotechnologies named after S. Gzhytskyj, Pekarska Str., 50, Lviv, 79010, Ukraine
Products of per oxide lipid oxidation are produced in the place of increased oxidative stress and their accumulation leads to aterotic damage. Most of the investigations are still devoted to formation and oxidized lipid metabolism, but the data on their biological activity and possible pathophysiological functions are not many. In this review it was done an attempt to analyze the mechanisms of formation, metabolic activity and by transforming the cholesterol ester, which contain the unsaturated fatty acids, that may oxidize to form peroxides. The last are able to be restored to appropriate alcohols, which can be oxidized to biologically active aldehydes, which make a significant contribution to the development of progressive atherosclerotic lesions.
The most cholesterol esters are as a part of fi - lipoproteins, localized in the hydrophobic core and in doing so are able to be oxidized hydro peroxides faster than the outer layer of phospholipids. Most of aldehydes, which are formed at per ester oxidation -these are nine-, eight- and five carbon compounds. Because of cholesterol esters in fi - lipoprotein were formed mainly by linoleic acid, therefore its level was reliable test ofper oxidation degree of these esters.
The analysis of stereoisomers of oxidized lipids, which were marked from atherogenic plaques, witnessed a significant contribution of the enzyme lipooxi genesis in oxidative modification of cholesterol esters. Selenium containing enzymes play an important role in the metabolism of cholesterol hydroxides esters, in particular: glutathionereductase and tioredoxinereductase. It was also obtained the convincing data on the participation of aldosereductase in these processes.
Esther of cholesterol inhibit the mitotic activity of growth factor of atherogenic plaques, fibroblast growth factor and the fil- antiproliferative activity of transforming growth factor.
Hence, oxidative modification of lipids in general, oxidized of cholesterol esters and in particular, is one of the causes of progressive development of atherosclerotic damages, Although metabolic pathway of lipoprotein particles to the atherosclerotic plaque is search enough.
Key words: lipid oxidation, cholesterol ester hydroperoxides, inflammation, atherosclerosis.
Оксидативна модиф1кацш лшщв проявляеться у клггинному метабол1зм1 як у норм1, так i за патологи (атеросклероз^ онкозахворюваннях, ревмато!дному артрип, дiабетi та шших захворюваннях). Зокрема, при атеросклерозi порушуеться обмш рiзних клаав лшопроте!шв. Виходячи з сучасних знань про обмш лшщв можна сказати, що без атерогенних лшопро-те!шв не може бути атеросклерозу.
Лшопротеши - складш простетичною гру-
пою в яких виступае лшвдний компонент. Найчастше простетичною групою е триацилглщериди, фосфо-глщериди та холестерол. В органiзмi лшопротеши е транспортним засобом для перенесения кров'ю не-розчинних i малорозчинних у водi триацилглще-
ридiвв, холестеролу та його естерiв. Лшопротеши вiдрiзняться мiж собою масовою часткою протешу та простетично! групи.
Серед лшопроте!шв розрiзияють дешлька клаав, а саме: а-лшопроте!ни - лшопротеши високо! густини (ЛПВГ), ß-лшопротеши - лшопротеши низько! густини (ЛПНГ) i пре^-лшопроте!ни - лшопротеши дуже низько! густини (ЛПДНГ) i хшомшрони (ХМ). Неоднаковим е склад лшщв простетично! групи лшопроте!шв. Так, у хшомшронах переважають триглщериди, а у а-, ß-i пре^-лшопроте!нах переважають холестерол i фосфолшщи.
Атеросклероз i пов'язаш з ним захворювання, протжають при значному шдвищенш в плазмi кровi
P-ginonpoTemiB i npe-P-ginonpoTemiB. npaBga, iH^iroroHHM ^aKTopoM npu ^oMy BucTynaMTb He3Hanrn nomxogKeHHa eHgoTegiro kpobohochhx cyguH 3yMOB-geHi nigBH^eHHaM THCKy KpoBi, 3anagbHHMH npo^ca-mh, nopymeHHHM 3ropTaHHa KpoBi Ta giero TOKCHHiB. BigoMo, ^o xinoMiKpoHH He MoKyTb npoHHKaTH b cepe-guHy cyguHHoi criHKH i3-3a cboix BeguKux po3MipiB, a P-ginonpoTeiHH MaMTb TaKy 3gaTHicTb. npoTaroM are-pocxgepo3y bohh npoHHKaMTb b iHTHMy KgiTHH rgagKux M'a3iB i KpoBi, HaKonHHyroTbca nig eHgoTegieM cygHHHoi' CTiHKH i CTaroTb aTeporeHHHMH (Berliner and Heinecke, 1996; Lusis, 2000; Glass and Witztum, 2001). Pi3Hi $op-mh oKHCHeHHx ginigiB, BKgroHaroHH oKHCHeHi npogyKTH ecTepiB xogecTepogy MoKyTb BuxguKaTu aTepocxgepo-THHHi nomxogKeHHa, ocKigbKH npoaBgaMTb pi3HoMaHiT-Hy 6iogoriHHy aKTHBHiCTb.
iH^iroronHM i BHpimagbHHM ^aKTopoM b naToreHe3i aTeporeHe3y e agre3ia мoнoцнтiв b eHgoTegii, axi cxge-MMTbca i MirpyMTb y cy6TegiagbHHH npocTip i nepeTBo-pMMTbca y 3pigi Maxpo^aru (Lusis, 2000; Glass and Witztum, 2001). OcTaHHi MoKyTb oKHCHMBara JII IHr nepe3 BignoBigHi peцeптopн i 3gaTHi aKyMygroBaru ginigu, 3oKpeMa ecTepu xogecTepogy. B HexpoTHHHoMy agpi arepocKgepoTHHHoro nomxogKeHHa, cnpunuHeHoro цнмн KgiTHHaMH, mok 3BigbHaTuca ix BMicTHMe, to6to He TigbKH oKHCHeHi ecTepu xogecTepogy, a h iHmi okhc-HeHi npogyKTH ginigiB, aKi axyMygMMTbca b no3a-KgiTHHHoMy npocTopi. B gaHHH nac BigoMocTen npo naTO$i3iogorinHy pogb цнx oxucHeHux ginigHux npo-gyKTiB hbho HegocTaTHbo. y nga3Mi groguHH i nauroxa BuaBgeHi rigponepoxcugu ecTepiB xogecTepogy, b toh Ke nac npogyKTiB gmonepoKcuga^i $oc$oginigiB He BHaBgeHo.
BigoMo, ^o oco6guBo cxugbHi go oKcugaTHBHoi mo-gu^iKa^i nogmeHacHnem KHpHi KucgoTH. npogyKTH nepoKcuga^i ginigiB BegyTb go yTBopeHHa rigponepox-cugiB ginigiB (Porter et al., 1995), aKi BHacgigox po3puBy Mi®Kap6oHoBHx 3B'a3KiB yTBopMMTb KopoTKoga^roroBi HeecTepu^ixoBaHi (Esterbauer et al., 1978) Ta ecTe-pu^ixoBaHi agbgerigu, axux Ha3HBaMTb kopobhmh (core) to6to, agbgerigu agpa (Kamido et al., 1992, 1993, 1995). OgHane, y 6igbmocri npoBegeHux gocgigKeHb BHBnagu oxcugaTHBHy MogH^ixaqiro ecTepiB xogecTepogy, a ne-poxcugu ginigiB BH3Hanagu ax iHguxaTopu nepoKcugaqii ginigiB. BigHoBgeHHa npogyKTiB пepoкcнgaцii ginigiB, agbgerigiB, Bege go yTBopeHHa BignoBigHux cnupTiB, axi, ax BigoMo, e 6iogorinHo HeaKTUBHUMH.
BcTaHoBgeHo, ^o ecTepu xogecTepogy goxagi3yMTb-ca y rigpo$o6HoMy agpi
JJllHr - nacTHHoK. B oxpeMux gocgigKeHHax 6ygo BHaBgeHo, ^o цi KoMnoHemu oxucHMMTbca go rigpone-poxcugiB mBugme, HiK nogrneHacHHem $oc$oginigu b 3oBHimHboMy MoHomapi JII IHr (Noguchi et al., 1991; Stocker et al., 1991; Noguchi et al., 1993), Togi ax iHmi gocgigHHKH He goTpuMyMTbca Taxoi gyMKH, 6o BBaKa-MTb, ^o cnonaTKy npoxoguTb oxucHeHHa nacTHHox nnHr 3oBHimHboro mapy (Meyer et al., 1996).
HegaBHo npoBegeHHMH gocgigKeHHaMH in vitro BcTaHoBgeHo, ^o npu oxucHeHHi Jll IHF, JII IBr i BugigeHux ecTepiB xogecTepogy 3 BuxopucTaHHaM cogeH KynpyMy a6o rigponepoxcug TpeT-6yTugy yTBopMMTb-ca rigponepoxcugu ecTepiB xogecTepogy Tax caMo ax-
thbho aK i ecTepn xogecTepogy agepHHx agbgerigiB, ^o MicTaTb ecTepn^iKOBaHi CTepogu, OKcncTepogn Ta npogyKTH po3nagy OKucHeHHx ^upHHx KHcgoT 3 KapöoHigb-hhmh rpynaMH (Kamido et al., 1992, 1993).
EigbmicTb agbgerigiB, ^o yTBopuguca npu nepoKcu-gaцii ecTepiB xogecTepogy - ^ geB'aTH- BocbMH- Ta n'aTHKapöoHOBi cnogyKH, a caMe: 9-0Kc0HaH0ig, 8-OKcoHaHoig, 5-0Kc0Bagep0ig, ecTepu xogecTepogy i 7-KeTOxogecTepogy. Agbgerigu agpa cKgagaroTb Bcboro 12% Big KigbKocTi ecTepiB giHogeaTy Ta apaxigoHoaTy (Kamido et al., 1995). EcTepu xogecTepogy, aKi e b cKgagi J II IHT npu OKucHeHHi 3a gonoMoroM nepoKcug-paguKagiB Ta gin0KcureHa3H coeBux 6o6iB b npucyTHocTi a-T0K0$ep0gy nepeTBopMMTbca go rigponepoKcugiB i rigpoKcugiB ecTepiB xogecTepogy (Garner et al., 1998), a npu OKucHeHHi 3a gonoMoroM cogen Cu Ta $e-pugMiorgo6iHy nepeTBopMMTbca go apaxigoHaTy-, giHogeaTy- i ogeaTy xogecTepogy Ta BigbHoro xogecTepogy (Brown et al., 1996).
npu gocgig^eHHi KucgoT y cKgagy ecTepiB xogecTepogy y JnHr BcTaHOBgeHO, ^0 nepeBa^aronoM Kucgo-tom e giHogeBa, aKa BuaBugacb go6puM iHguKaTopoM пepокcнgaцii ginigiB JnHr. KpiM Bu^e3a3HaneHux OKucHMBaniB, gga OKucHeHHa JIHr BuKopucTOByMTb ^e 2,2-a30-6ic (2-aMiguHonponaH) gurigpoxgopug. BuKopucTaHHa цbоrо OKucHMBana cnpunuHae yTBopeH-Ha cTepe0i30MepiB rigponepoKcugiB xogecTepug giHoge-ary. npu HaaBHocTi a-T0K0$ep0gy 9- i 13-rigponepoKcugu xogecTepog giHogeaTy 3 TpaHc^uc gueHOBux KOH'MraTiB nonuHaMTb nepeTBopMBaTucb y TpaHc-TpaHc $opMu (Kenar et al., 1996).
He3Ba®aMHu Ha OKpeMi gocgig^eHHa npo pogb gin0KcureHa3u b моgн$iкaцii xogecTepugiB nig nac OKucHeHHa JnHr, OKpeMi aBTopu (Belkner et al., 1991, 1993, Kuhn et al., 1994; Belkner et al., 1998, 1999) BBa-®aMTb, ^o TBepg^eHHa npo Te, ^0 OKucHeHHa 6igb-mocTi ecTepiB xogecTepogy npoxogurb onocepegKOBaHO 3a ynacTM BigbHux paguKagiB, e HegocTaTHbo 06rpyHT0-BaHuM (Mashima et al., 2000). Iнкy6aцia J II IHT 3 KgiTu-HaMu 3 HageKcnpecieM eH3uMy 15-gin0KcureHa3u npu3-BoguTb go 3HanHoro 3pocTaHHa rigponepoKcugiB xoge-crepugiB i b toh ®e nac BigMineHO He3HanHe nigBu^eH-Ha rigponepoKcugiB ^upHux KucgoT Ta $oc$oginigiB (Ezaki et al., 1995). nogagbmuMu gocgig^eHHaMu 6ygo nigTBepg^eHO, ^0 15-gin0KcureHa3a ccaB^B HanKpa^e OKucHMe xogecTepugu JnHr (Belkner et al., 1998). BuaBugocb, ^0 eнзнмaтнннe OKucHeHHa BigbHux ®up-hux KucgoT MO^e nepegyBaTu OKucHeHHM ecTepiB xogecTepogy (Lass et al., 1996; Upston et al., 1996), a 3poc-TaHHa BMicTy BigbHux ^upHux KucgOT y JIHr no-germye KaTagiTunHe OKucHeHHa ecTepiB xogecTepogy iHgyKOBaHe 15-gin0KcureHa30M (Upston et al., 1997). AHagi3 R i S crepe0i30MepiB OKucHeHux ginigiB i30gb0-BaHux 3 aTepocKgepoTuHHux 6gam0K gMguHu 3acBignuB 3HaHHun BKgag gin0KcureHa3u b OKcugaruBHy mo-gн$iкaцiм ecTepiB xogecTepogy, ^0 BKa3ye, oneBugHO, Ha Ba^guBy pogb цbоrо eH3uMy b naT0reHe3i aTepocKge-p03y (Kuhn et al., 1992; 1994; Folcik et al., 1995).
BuBnaeTbca TaKO® pogb geцнтнн-xоgecтepоg-aцнg-Tpac$epa3u (JXAT) b OKucHeHHi ecTepiB xogecTepogy 3 MOMeHTy po3nagy rigponepoKcugiB $oc$oginigiB, BHa-cgigoK Horo yTBopMMTbca OKucHem ecTepu xogecTepo-
ny. Aje ^ pea^ia rajbMyeTbca iHri6iTopaMH JXAT. BapTO 3a3HanHTH, ^o JXAT Karaji3ye 3OBHimHb-OKniTHHHy ecrepu^iKa^ro xojecTepojy, to6to nepeHe-ceHHa aqujbHoro 3ajumKy 3 2-nono^eHHa $oc$am-gujxomHy Ha rigpoKcujbHy rpyny xojecTepojy. BOHa 6epe ynacrb b OKHcHeHHi ecTepiB xojecTepojy, to, OHeBHgHO, npoaB^ae i OKuga3Hy aKTHBHicTb. I HacaMKiHe^, cjig 3a3HanHTH, ^o npo^cu MeTa6oji3My JIHr i JUlBr Marorb cboi oco6jiHBocTi, 3OKpeMa nepe-HeceHHa rigpoKcugiB ®upHux khcjot go xojecTepojy cnocTepiraeTbca TijbKH y J ll IBr i BigcyTre y J ll IHr (Nagata et al., 1996).
rigponepoKcugu jinigiB BigHocHO jerKO mggaroTbca po3nagy 3 yTBopeHHaM BucoKopeaKTHBHux pagmamB geKijbKox BugiB - nepoKcuj, ajKOKcuj, Ta rigponepoK-cuj, aKi MO®yTb iH^iroBaTu OKcugamBHi npo^cu, ^o e mKigjHBHMH gja npo^ciB o6MiHy. OT®e, eH3HMaTHHHe BigHOBjeHHa nepoKcugiB jinigiB go BignoBigHux rigpoK-cugiB MO®e penpe3eHTyBaTH Ba^jHBHH 3axucHHH Me-xaHi3M b Micuax 3pocTaHHa OKcugaTHHoro cTpecy.
y nja3Mi KpoBi jrogHHH i ^ypiB HaaBHi rigponepoK-cugu ecTepiB xojecTepojy, Togi aK rigponepoKcugu $oc$oginigiB He BuaBjeHi. HMOBipHO, ^ 3yMOBjeHO thm, ^o b njia3Mi KpoBi ^yHK^OHyroTb eH3HMaTHHHi Ta HeeH3HMaTHHHi cucTeMH, aKi BigHOBjroroTb rigpoKcugu y nja3Mi go rigponepoKcugiB ecTepiB xojecrepojy 3 ynacTM geцнтнн-xogecтepog-aцнgтpaнc$epaзн y jnBr (Yamamoto and Niki, 1989; Nagata et al., 1996). ,3,ocmg®eHHa nja3Mu KpoBi 3gopoBux rojogyronux bo-jOHTepiB nigTBepguju, ^o 6ijbme OKucHeHux KopoBux jinigiB jinonpoTelHiB 6yju y cKjiagi JlBr Togi aK ne-poKcugu yTBopMBajucb 3 jinonpoTelHiB y cKjagi JnHr i 6yju Ha BigHocHO Hu3bKOMy piBHi (Bowry et al., 1992). Ua nepeBa^arona axyMyja^a rigponepoKcugiB jimgiB y cKjagi HHOr noacHroeTbca Brparoro aHTuoKcugaHTiB nopiBHaHO 3 Jll IHT. rigpoKcugu ecTepiB xojecrepojy, aKi aco^ftoBaHi y J ll IHr MO®yTb 6yTu nepeHeceHi go jnBr, to6to Mi® J ll IHr i J ll IBr Big6yBaeTbca o6MiH OKpeMuMu KOMnoHeHTaMu (Christison et al., 1995). Og-HaK, gja цboro noTpi6Hi nogajbmi gocjig®eHHa.
rigponepoKcugu ecTepiB xojecTepojy aco^noBaHux 3 JnBr, mBugKO BigHOBjroroTbca go BignoBigHux rigpoKcugiB, HMOBipHO, 3a ynac™ rjroTaTioH-nepoKcuga3u (Sattler et al., 1995), Ba®juBy pojb y цнx пpoцecax Bigirpae OKucHeHHa cпeцн$iнннx 3ajumKiB b anonpoTelHax A1 i A11 (Garner et al., 1989).
JllBr e He TijbKu HociaMu 3HaHHOi KijibKocri rigpo-nepoKcugiB ecTepiB xojecTepojy, aje bohu 3gaTHi ^e i go npogoHroBaHoro 3Hu®eHHa 3arajbHoi KijbKocTi npo-gyKTiB nepoKcugaqii jinigiB, aKi reHepoBaHi JMHr. Ha ®ajb, MexaHi3Mu цboro пpoцecy Bce ^e He BcTaHOBjeHi i noacHuTu ix 3BuHaHHoro HegocTaTHicTro aHTuoKcu-gaHTiB y cKjagi JIHr BugaeTbca He 3OBciM KopeKTHuM, xona, aK BBa®aroTb geaKi aBTopu, y цbOмy пpoцeci mo-®yTb 6yTu 3agiaHi eH3uMaTuHHi cucreMu (Mackness and Durrington, 1995).
OguH 3 TaKux 3B'a3aHux 3 J ll IBT eH3uMiB - napaoK-coHa3a-1 (nOH-1), po3Kjagae He TijbKu OKucHeHi $oc-^oginigu, aje i rigponepoKcugu ecTepiB xojecTepojy, to6to Bojogie mupoKoro cy6crparHoro cпeцн$iннicтro (Aviram et al., 1998), xona tohhuh MexaHi3M цboro ^o-цecy go cborogHi ^e He 3OBciM 3po3yMijuH (Laplaud et
al., 1998). BuaBujocb, ^o цeн erouM aKTuBHun in vitro, ocKigbKu гigpoпepoкcнgн i пepoкcнgн ecTepiB xojecTe-pojy BugijeHi 3 aTepocKjepoTuHHux 6jamoK jroguHu po3KjagaroTbca пig giero пapaoкcoнaзн-1 (Aviram et al., 2000).
TaKO® BcTaHOBjHO, ^o iHmuH HA^,®-зage®ннн eH-3um - ajbgo3opegyKTa3a BigHOBjroe agepHi ajbgerigu y cKjagi $oc$ogiпigiв (Srivastava et al., 2001). TaKuM huhom, ajbgo3opegyKTa3a MO®e 6yTu ogHuM i3 eH3uMa-tuhhux MexaHi3MiB cucTeMu 3axucTy KjiTuHu Big gii tokcuhhux crnojyK pi3Hoi xiMiHHoi пpнpogн B3araji, i, mo®jubo, tokcuhhux пpogyктiв OKucHeHHa ecTepiB xojecrepojy 3OKpeMa (Srivastava et al., 1998).
MaKpo^ara Ta ix roxigrn «HaBaHTa®eHi» BijbHuM xogecTepogoM Ta Horo ecTepaMu e xapaKTepHoro O3Ha-Koro aTepocKjepoTuHHux 6jamoK. TaKe "HaBaHTa®eHHa" MaKpo^ariB OKucHeHuMu JIHr Bege go aкyмygaцii OKucHeHux ecTepiB xojecTepojy b ji3ocoMax. BuaBu-jocb, ^o iHaKTuBaqia Ta geTOKcuKaqia rigpoпepoкcнgiв xojecTepojy MO®e пpoxogнтн 3a ynacTro i пoзaкgiтнн-hux MaKpo^ariB, aKi BugijaroTb пpogyктн gja BigHOB-jeHHa rigpoпepoкcнgiв giпigiв (Kritharides et al., 1998; Brown et al., 2000).
Eyjo BcTaHOBjeHO, ^o пpogyктaмн OKucHeHHa rigpoпepoкcнgiв xojecTepoj jiHOjeary e вigпoвigнi rigpoKcugu, i HacTKOBO кeтo-oктageкagнeнoaтн (Baou-tina et al., 2000). KpiM Toro, OKucHeHi пpogyктн ecTepiB xojecTepojy, aK BuaBujocb, 3garHi go yTBopeHHa kom-пgeкciв 3 6ijKaMu cupoBaTKu KpoBi. 3oKpeMa, oguH 3 пpogyктiв пepoкcнgaцii ecTepiB xojecrepojy, HMOBipHO 9-OKTOHaHOij B3aeMogie 3 6ijKaMu Hepe3 aмiнorpyпy ji3uHy (Hoppe et al., 1997). TaKi giпoпpoтeiнoвi kom-пgeкcн cTaroTb 6ijbm cтa6igbннмн, a OKucHem xoje-cTepogoBi ecTepu 6ijbm cTinKuMu go poзпagy. KpiM Toro, BuaBjeHO, ^o OKucHeHi $opMu ecTepiB xojecre-pojy 6yju MeHm HyTjuBuMu go rigpojiTuHHoro poзпagy 3a ynacTro MaKpo^ariB ji3ocoM пopiвнaнo 3 HeoKuc-HeHuMu ecTepaMu xojecTepojy (Hoppe et al., 1997; Brown et al., 2000).
BcraHOBjeHO, ^o OKucHeHi mmgu впgнвaroтb Ha eH-3uMu o6MiHy xojecTepojy, 3oKpeMa - rajbMyroTb aK-TuBHicTb HeHTpajbHoi a6o Kucjoi xojecTepojecTepa3u (Maehira, 1994). 3 rnmo! cTopoHu e rnoBigoMjeHHa пpo Te, ^o OKucHeHi ecTepu xojecTepojy e Kpa^uMu i 6ijbm gocтyпннмн cy6cTpaTaMu gja xogecтepogecтepaзн i ropMOHHyTjuBoi giпaзн, пopiвнaнo 3 HeoKucHeHuMu ecTepaMu xojecTepojy (Belkner et al., 2000).
Cepeg eH3uMiB пpннeтннx go BigHOBjeHHa rigpoпe-poKcugiB ecTepiB xojecrepojy Ba®juBe 3HaneHHa MaroTb cejeH3aje®Hi erouMu. 3oKpeMa rgroтaтioнпepoкcнgaзa, aKa Mae mupoKy cy6cTpaTHy cпeцн$iннicтb i 3gaTHa go BigHOBjeHHa rigpoпepoкcнgiв ecTepiB xojecTepojy 6e3 пoпepegнboro rigpoji3y ®upHux kucjot (Thomas et al., 1990; Sattler et al., 1994; Pushpa-Rekha et al., 1995). IHmuH cejeHBMicHuH eH3uM - TiopegoKcuHpegyKTa3a BigHOBjroe 3 ynacTro HA^®H rigpoпepoкcнgн giпigiв go вigпoвigннx crnupTiB (Bjornstedt et al., 1995). Ka-TajiTuHHy aKTuBHicTb пpoaвgae TaKO® a^^OTem B, aKuH BigHOBjroe пepoкcнgн jimgiB Ta rigpoпepoкcнgн ecTepiB xojecTepojy (Mashima et al., 1999). Aje, ^o6 цi TBepg®eHHa He 6yju cпeкygaтнвннмн, to6to He 3Hu-®yBaju BKjagy цнx eH3uMiB y 3HemKog®eHHa rigporne-
poKcugiB n0Tpi6Hi nogagbmi Ta 6igbm rgu60Ki go-cgig®eHHa y ^OMy HanpaMi.
rigponepoKcugu ginigiB He HaKonuHyMTbca y nga3Mi KpoBi TOMy, ^o JnBr nepeHocaTb ix y neHiHKy, b aKin rigponepoKcugu ecTepiB xogecTepogy p03KgagaMTbca renaтоцнтaмн mBugme, Hi® HeoKucHem ecTepu xogecTepogy (Sattler and Stocker, 1993). y renaтоцнтax rigponepoKcugu ginigiB He BuaBgaMTbca, ^0 M0®e cBignuTu npo ix inreHcuBHun po3nag y цнx KgiraHax. nogagbmi gocgig®eHHa npoBegeHi Ha ^ypax n0Ka3agu, ^0 3HemK0g®eHHa цнpкygммннx rigponepoKcugiB i rigpoKcugiB xogecTepugiB, aco^noBaHux 3 J II IBT e$eK-tubho i cegeKTuBHO 3gincHMeTbca neHiHKOM (Fluiter et al., 1996). Cgig 3a3HaHnm, ^0 Ha gaHun Hac cTae 3po-3yMigoM 0n0cepegK0BaHa pogb neniHKu i 30KpeMa na-peHxiMaT03Hux KgiraH, aKi cnpa®eHi 3 ceKpe^ew ®0BHi. BuKopucTOByMHu MeTog nep$y3ii neniHKu ^ypa 6ygo BcTaHOBgeHO, ^0 OKucHem ecrepu xogecTepogy e$eK-TuBHime nepeMi^awTbca neHiHKOM Hi® HeoKucHem ecrepu. rigponepoKcugu ecTepiB xogecTepogy y cKgagi JIBr mBugKO BigHOBgMBagucb, Horo He BigMineHO 3 rigponepoKcugaMu ecTepiB xogecTepogy aco^noBaHux y cKgagi JII IHr (Christison et al., 1996). OT®e, ^ go-cgig®eHHa cBigHaTb po ^rnpagbhy pogb neHiHKu b geтокcнкaцii' цнpкygммннx rigponepoKcugiB ginigiB agpa i cTae 3p03yMig0M nogagbma pogb JIBr y ^OMy npоцeci.
BcTaHOBgeHO, ^0 концeнтpaцia npogyKTiB OKucHeH-Ha ecTepiB xogecTepogy y KpoBi 3gopoBux opraHi3MiB e 3HaHH0 hu®hom, Hi® y naцieнтiв 3 aTep0cKgep030M (Thomas et al., 1994). rigponepoKcugu ecTepiB xogecTepogy y nga3Mi KpoBi 3gopoBux gMgen BuaBgaMTbca TigbKu b HaHOMogapHux KigbKocrax (Yamamoto and Niki, 1989). AHagi3 po3nogigy cTepe0i30MepiB rigpoK-cugiB i rigponepoKcugiB n0Ka3aB, ^0 yTBopeHHa цнx OKucHeHux ginigHux npogyKTiB 6ygo 6igbm onocepeg-KOBaHO iнgyкцieм BigbHux paguKagiB, yTBopeHux npu OKucHeHHi ginigiB, Hi® erouMaraHHOM Mogu^iKa^eM (Mashima et al., 2000). ^ M0®e cBigHuru npo Te, ^0 OKucHeHHa HeHacuHeHux ginigiB e HopMagbHuM $i3iogoriHHuM npоцecом, aKun npoTiKae y 3gopoBux gMgen. 3pocraHHH b nga3Mi BMicTy rigponepoKcugiB ecTepiB xogecTepogy BuaBgem y naцieнтiв, aKi crpa®-gaMTb Big cy6apaxH0igagbHux reMoparin Ta imeMiHHoro napaginy. y цнx gocgig®eHHax 3pocTaHHa piBHa rigpoK-cugiB ecTepiB xogecTepogy 6ygu 3B'a3aHi 3i 3pocraHHaM cMepTegbHux BunagKiB i KopegMBagu 3 MacmTa6aMu KgiHiHHux pe3ygbTaTiB, a Ha gyMKy aBTopiB, M0®e 03HanaTu, ^0 BMicT rigpoKcugiB ecTepiB xogecTepogy M0®e 6yTu BuKopucTaHun aK nporHocruHHun MapKep e^eKTuBHocTi TepaneBTuHHoro BrpyHaHHa (Polidori et al., 1997, 1998).
AKyMyg^ia nepoKcugiB ginigiB b aTepocKgepoTuH-hux 6gamKax Bege go po3BuTKy cTa6igbHoro nporpecy-MHoro nomKog®eHHa (Felton et al., 1997; Nishi et al., 2002). OgHaK, BcTaHOBgeHHa 6iogoriHHoi pogi npogyKTiB nepокcнgaцii' ginigiB Ta ix MeTa6ogiTiB b geTagax ^e He BuBHeHO. AHagi3 Hac03age®Hux 3MiH BMicTy ginigiB b aopTi Mumen, ^0 ogep®yBagu paцiон 3 bucokum BMicTOM ginigiB, 3a BigcyTHocTi anonpoTeiHy E n0Ka3aB, ^0 b aopTi 3pocTaB BMicT rigponepoKcugiB ecTepiB xogecTepogy Ta nporpecyBagu arepocKgeporaHHi 3Mmu
(Letters et al., 1999). y gocgig®eHHax 3 nomKog®eHHa-mu aopTu BcTaHOBgeHO, ^0 aKyMyga^a HeoKucHeHux ginigiB nepegye HaKonuHeHHM rigponepoKcugiB ecTepiB xogecTepogy (Suarna et al., 1995; Upston et al., 2002). ^ocgigu npoBegeHi 3 roMoreHaraMu arepocKgepoTuHHux 6gam0K n0Ka3agu, ^0 bohu MicTaTb Begrncy KigbKicTb OKucHeHux ginigiB, 30KpeMa, Man®e 30% ®upHux kuc-g0T i nogoBuHa xogecTepug giHogeaTy 6ygu b OKucHemn $opMi (Suarna et al., 1995). Ipu цb0мy 6igbm okuc-HeHuMu y 6gamKax BuaBuguca ecTepu xogecrepog giHO-geaTy 3 cepegHiM BMicTOM xogecTepogy npu6gu3H0 0.50 Mogb/Mogb xogecTepogy (Karten et al., 1998). ,3,0-cgig®eHHa n0Ka3agu, ^0 y nopa®eHux gigaHKax xoge-cTepog giHogeaT npucyTHin y Burgagi pi3Hux OKucHeHux $opM (2,0 - 5,0%) rigponepoKcugiB a6o rigpoKcugiB (Niu et al., 1999). B arepocKgepoTuHHux 6gamKax gM-guHu 9-0Kc0HaH0ig xogecTepogy 6yB BuaBgeHun aK oguH 3 Han6igbm OKucHeHux noxigHux xogecTepogy (Kamido et al., 1992, 1995; Hoppe et al., 1997; Karten et al., 1998, 1999). B gocgig®yBaHux 6gamKax KOH^nrpa-^a 9-0Kc0HaH0igy b cepegHbOMy cKgagaga 29 Mogb/Mogb xogecTepogy (Karten et al., 1998).
TaKuM huhom, цi gaHi cBigHaTb npo Te, ^0 BMicT OKucHeHux noxigHux ecTepiB xogecTepogy e bu^um y мicцax ypa®eHHa, Hi® y HopMagbHux TKaHuHax. Ha gaHun Hac e TigbKu nooguHOKi gaHi npo BnguB okuc-HeHux npogyKTiB ecTepiB xogecTepogy Ha $i3iogoriHHi i 0c06guB0 Ha naTogoriHHi npоцecн b opraHi3Mi gMguHu. TaK, iHKy6yBaHHa MaKpo^ariB 3 ecTepaMu xogecTepogy cnpuHuHae nomKog®eHHa KgiTuH, a BHeceHHa aHTuoK-cugaHTiB b iнкy6aцinнe cepegoBu^e 3ano6irae ^OMy npоцecовi (Reid et al., 1992). ^k BuaBugocb цa tokcuh-HicTb 3yM0BgeHa 3pocTaHHaM HeHacuHeHocTi ®upHux KucgoT Ta noHaTKOBuMu aBu^aMu HeKpo3y MaKpo^ariB b aTepocKgepoTuHHux 6gamKax. (Hardwick et al., 1997). KpiM Toro, 9 i 13-rigpoKcugbOBaHi noxigHi ecTepiB giHogeary xogecTepogy BuaBugucb iHri6iT0paMu MiTO-reHHOi aKTuBHocTi ^aKTopy pocTy aTeporeHHux 6gam0K, 0cH0BH0r0 $aKTopa pocTy $i6po6gacTiB i ß1-aнтнnpоgi$epaтнвноi' aKTuBHocTi TpaHc^opMyMHoro $aKTopa pocTy, age He BnguBaMTb Ha MiToreHHy aKTuB-HicTb enigepMagbHoro $aKT0pa pocTy.
OKpeMi aBTopu BBa®aMTb, ^0 цen MogygMMHun BnguB Ha pi3Hi TKaHuHHi ^aKTopu M0®e BigirpaBaTu Ba®guBy pogb nig Hac 3anagbHux arepocKgepoTuHHux npоцeciв (Van Heek et al., 1998). Agbgerigu agpa B3aeM0giMHu 3 aMiHorpynoM gi3uHy yTBopMMTb fflu-$0Bi ochobu He TigbKu 3 anonpoTeiHoM B, age n iHmuMu 6igKaMu (Steinbrecher et al., 1984, 1989), a ^ BnguBae Ha ix 6iogoriHHi $yнкцii'. noxigHi npogyKTiB OKucHeHHa giHogeaTy xogecTepogy cTuMygMMTb eHgoTegiagbHi KgiTuHu, aKi cneцн$iнно 3B'a3yMTb моноцнтн (Huber et al., 2002). KpiM, 9-OKcoHaHOHeigy - npogyKTy OKucHeH-Ha ecTepiB xogecTepogy igenra^iKOBaHO ^e цigнn pag iHmux 6i0g0riHH0-aKTuBHux MeTa6ogiTiB rigponepoK-cugiB giHogeaTy xogecTepogy, xoHa He Bci 3 hux 6ygu 6i0g0riHH0 aKTuBHi. OgHaK TaKi ecTepu rigponepoK-cugiB xogecTepogy OHeBugHO neBHuM huhom BnguBaMTb Ha cTpyKTypy agepHux agbgerigiB xogecTepogy, ^0 M0®e nopog®yBaTu cneKygaTuBHi TBepg®eHHa npo 6iogoriHHy aKTuBHicTb rigponepoKcugiB ecTepiB giHoge-
ату холестеролу, яш можуть вносити свш вклад у фрагментацш продуклв подальшо! оксидацп.
За бюлопчну актившсть окисненого холестерол лшолеату вщповщають. функцюнальш групи, бо вщновлення його i г1дропероксид1в холестерол лшо-леату борпдридом натрiю призводить до зниження 1'х бюлопчно! активноcтi. Це, очевидно, зв'язано 3i зни-женням iндукцil адгезп моноцитiв (Huber et al., 2002). ^iM того, ввдновлення 9-оксонано1'л холестеролу усувае його здатнicть до шдукцп адгезй' моноцитiв, вказуючи на те, що вщновлення альдегiдiв е наслщ-ком зниження 1'х активности
Отже, оксидативна модифiкацiя лiпiдiв взагал^ та окиснених еcтерiв холестеролу зокрема, е одшею з причин розвитку прогресуючих атеросклеротичних пошкоджень, хоча метаболiчний шлях ввд лшопро-тешових частинок до атеросклеротично! бляшки вив-чений недостатньо.
Бiблiографiчнi посилання
Berliner, J. A., Heinecke, J.W. (1996). The role of oxidized lipoproteins in atherogenesis. Free Radic. Biol. Med. 20, 707-727. Lusis, A.J. (2000). Atherosclerosis. Nature. 407, 233241.
Glass, C.K., Witztum, J.L. (2001). Atherosclerosis, the
road ahead. Cell. 104, 503-516. Porter, N.A., Caldwell, S.E., Mills, K.A. (1995). Mechanisms of free radical oxidation of unsaturated lipids. Lipids. 30, 277-290. Esterbauer, H., Jurgens, G., Quehenberger, O. et al. (1978). Autoxidation of human low density lipopro-tein: loss of polyunsaturated fatty acids and vitamin E and generation of aldehydes. J. Lipid Res. 28, 495509.
Kamido, H., Kuksis, A., Marai, L. et al. (1992). Identification of cholesterol-bound aldehydes in copper-oxidized low density lipoprotein. FEBS Lett. 304, 269-272.
Kamido, H., Kuksis, A., Marai, L. et al. (1993) Identification of core aldehydes among in vitro peroxidation products of cholesteryl esters. Lipids. 28, 331-336. Kamido, H., Kuksis, A., Marai, L.et al. (1995). Lipid ester-bound aldehydes among copper-catalyzed pe-roxidation products of human plasma lipoproteins. J. Lipid Res. 36, 1876-1886. Stocker, R., Bowry, V.W., Frei, B. (1991). Ubiquinol-10 protects human low density lipoprotein more efficiently against lipid peroxidation than does alpha-tocopherol. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88, 16461650.
Noguchi, N., Gotoh, N., Niki, E. (1993). Dynamics of the oxidation of low density lipoprotein induced by free radicals. Biochim. Biophys. Acta. 1168, 348-357. Noguchi, N., Numano, R., Kaneda, H.et al. (1998). Oxidation of lipids in low density lipoprotein particles Free Radic. Res. 29, 43-52. Meyer, D.F., Nealis, A.S., Macphee, C.H.et al. (1996). Time-course studies by synchrotron X-ray solution scattering of the structure of human low-density lipo-protein during Cu(2+)-induced oxidation in relation to
changes in lipid composition. Biochem. J. 319 (Pt 1), 217-227.
Garner, B., Waldeck, A.R., Witting, P.K.et al. (1998). Oxidation of high density lipoproteins. II. Evidence for direct reduction of lipid hydroperoxides by methionine residues of apolipoproteins A1 and A11. J. Biol. Chem. 273, 6088-6095.
Garner, B., Witting, P.K., Waldeck, A.R.et al. (1998). Oxidation of high density lipoproteins.I. Formation of methionine sulfoxide in apolipoproteins AI and All is an early event that accompanies lipid peroxidation and can be enhanced by alpha-tocopherol. J. Biol. Chem. 273, 6080-6087.
Brown, A.J., Dean, R.T., Jessup, W. (1996). Free and esterified oxysterol: formation during copper-oxidation of low density lipoprotein and uptake by macrophages. J. Lipid Res. 37, 320-335.
Kenar, J.A., Havrilla, CM., Porter, N.A.et al. (1996). Identification and quantification of regioisomeric cholesteryl linoleate hydroperoxides in oxidized human low density lipoprotein and high density lipoprotein. Chem. Res. Toxicol. 9, 737-744.
Mashima, R., Onodera, K., Yamamoto, Y. (2000). Regioisomeric distribution of cholesteryl linoleate hydroperoxides and hydroxides in plasma from healthy humans provides evidence for free radical-mediated li-pid peroxidation in vivo. J. Lipid Res.41, 109-115.
Belkner, J., Wiesner, R., Kuhn, H.et al. (1991). The oxygenation of cholesterol esters by the reticulocyte lipoxygenase. FEBS Lett. 279, 110-114.
Belkner, J., Wiesner, R., Rathman, J.et al. (1993). Oxygenation of lipoproteins by mammalian lipoxygenases. Eur. J. Biochem. 213, 251-261.
Kuhn, H., Belkner, J., Suzuki, H.et al. (1994). Oxidative modification of human lipoproteins by lipoxygenases of different positional specificities. J. Lipid Res. 35, 1749-1759.
Belkner, J., Stender, H., Kuhn, H. (1997). Lipoxygenase preferentially oxygenates a subfraction of human low density lipoprotein. Adv. Exp. Med. Biol. 407, 4654469.
Belkner, J., Stender, H., Kuhn, H. (1998). The rabbit 15-lipoxygenase preferentially oxygenates LDL cholesterol esters, and this reaction does not require vitamin E. J. Biol. Chem. 273, 23225-23232.
Ezaki, M., Witztum, J.L., Steinberg, D. (1995). Lipoper-oxides in LDL incubated with fibroblasts that overexpress 15-lipoxygenase. J. Lipid Res. 36, 1996-2004.
Lass, A., Belkner, J., Esterbauer, H. et al. (1996). Lipoxy-genase treatment render low-density lipoprotein susceptible to Cu2+-catalysed oxidation. Biochem. J. 314 (Pt 2), 577-585.
Upston, J.M., Neuzil, J., Stacker, R. (1996). Oxidation of LDL by recombinant human 15-lipoxygenase: evidence for alpha-tocopherol-dependcnt oxidation of esterified core and surface lipids. J. Lipid Res. 37, 2650- 2661.
Upston, J.M., Neuzil, J., Witting, P.K. et al. (1997). Oxidation of free fatty acids in low density lipoprotein by 15-lipoxygenase stimulates nonenzymic, alpha-tocophcrol-mediated peroxidation of cholesteryl esters. J. Biol. Chem. 272, 30067-30074.
Folcik, V.A., Nivar-Aristy, R.A., Krajewski, L.P. et al. (1995). Lipoxygenase contributes to the oxidation of lipids in human atherosclerotic plaques. J. Clin. Invest. 96, 504-510.
Kuhn, H., Belkner, J., Wiesner, R. et al. (1992). Structure elucidation of oxygenated lipids in human atherosclerotic lesions. Eicosanoids. 5, 17-22.
Kuhn, H., Belkner, J., Zaiss, S.et al. (1994). Involvement of 15-lipoxygenase in early stages of atherogenesis. J. Exp. Med. 179, 1903-1911.
Nagata, Y., Yamamoto, Y., Niki, E. (1996). Reaction of phosphatidylcholine hydroperoxide in human plasma: the role of peroxidase and lecithin:cholesterol acyl-transferase. Arch. Biochem. Biophys. 329, 24-30.
Yamamoto, Y., Niki, E. (1989). Presence of cholesteryl ester hydroperoxide in human blood plasma. Biochem. Biophys. Res. Commun. 165, 988-993.
Bowry, V.W., Stanley, K.K., Stacker, R. (1992). High density lipoprotein is the major carrier of lipid hydroperoxides in human blood plasma from fasting donors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89, 10316-10320.
Christison, J.K., Rye, K.A., Stocker, R. (1995). Exchange of oxidized cholesteryl linoleate between LDL and HDL mediated by cholesteryl ester transfer protein. J. Lipid Res. 36, 2017-2026.
Sattler, W., Christison, J., Stocker, R. (1995). Cholester-ylester hydroperoxide reducing activity associated with isolated high- and low-density lipoproteins. Free Radic. Biol. Med. 18, 421-429.
Mackness, M.I., Durrington P.N. (1995). HDL, its enzymes and its potential to influence lipid peroxidation. Atherosclerosis. 115, 243-253.
Aviram, M., Rosenblat, M., Bisgaier, C.L. et al. (1998). Paraoxonase inhibits high-density lipoprotein oxidation and preserves its functions. A possible peroxida-tive role for paraoxonase. J. Clin. Invest. 101, 15811590.
Laplaud, P.M., Dantoine, T., Chapman, M.J. (1998). Paraoxonase as a risk marker for cardiovascular disease: facts and hypotheses. Clin. Chem. Lab. Med. 36, 431-441.
Aviram, M., Hardak, E., Vaya, J. et al. (2000). Human serum paraoxonases (PON1) Q and R selectively decrease lipid peroxides in human coronary and carotid atherosclerotic lesions: PON1 esterase and peroxi-dase-like activities. Circulation. 101, 2510-2517
Srivastava, S., Liu, S.Q., Conklin, D.J. et al. (2001). Involvement of aldose reductase in the metabolism of atherogenic aldehydes. Chemico-Biol. Interact. 130, 563-571.
Srivastava, S., Chandra, A., Wang, L.P. (1998). Metabolism of the lipid peroxidation product, 4-hydroxy-trans-2nonenal, in isolated perfused rat heart. J. Biol. Chem. 273, 10893-10900.
Kritharides, L., Upston, J., Jessup, W. et al. (1998). Accumulation and metabolism of low density lipopro-tein-derived cholesteryl linoleate hydroperoxide and hydroxide by macrophages. J. Lipid Res. 39, 23942405.
Brown, A.J., Mander, E.L., Gelissen, I.C.et al. (2000). Cholesterol and oxysterol metabolism and subcellular distribution in macrophage foam cells. Accumulation
of oxidized esters in lysosomes. J. Lipid Res. 41, 226237.
Baoutina, A., Dean, R.T., Jessup, W. (2000). Macrophages can decrease the level of cholesteryl ester hydroperoxides in low density lipoprotein. J. Biol. Chem. 275, 1635-1644.
Hoppe, G., Ravandi, A., Herrera, D. et al. (1997). Oxidation products of cholesteryl linoleate are resistant to hydrolysis in macrophages, form complexes with proteins, and are present in human atherosclerotic lesions. J. Lipid Res. 38, 1347-1360.
Maehira, F. (1994). Inhibitory effect of lipid hydroperoxide on cholesteryl esterases. Biochem. Mol. Biol. Int. 32, 221-231.
Belkner, J., Stender, H., Holzhutter, H.G. et al. (2000). Macrophage cholesteryl ester hydrolases and hormone-sensitive lipase prefer specifically oxidized cholesteryl esters as substrates over their non-oxidized counterparts. Biochem. J. 352 (Pt 1), 125133.
Thomas, J.P., Geiger, P.G., Maiorino, M.et al. (1990). Enzymatic reduction of phospholipid and cholesterol hydroperoxides in artificial bilaycrs and lipoproteins. Biochim. Biophys. Acta. 1045, 252-260.
Sattler, W., Maiorino, M., Stocker, R. (1994). Reduction of HDL- and LDL-associated cholesterylester and phospholipid hydroperoxides by phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase and Ebselen (PZ 51). Arch. Biochem. Biophys. 309, 214-221.
Pushpa-Rekha, T.R., Burdsall, A.L., Oleksa, L.M. et al. (1995). Rat phospholipid-hydroperoxide glutathione peroxidase. cDNA cloning and identification of multiple transcription and translation start sites. J. Biol. Chem. 270, 26993-26999.
Bjornstedt, M., Hamberg, M., Kumar, S. et al. (1995). Human thioredoxin reductase directly reduces lipid hydroperoxides by NADPH and selenocystine strongly stimulates the reaction via catalytically generated selenols. J. Biol. Chem. 270, 11761-11764.
Mashima, R., Yoshimura, S., Yamamoto, Y. (1999). Reduction of lipid hydroperoxides by apolipoprotein B-100. Biochem. Biophys. Res. Commun. 259, 185-189.
Sattler, W., Stocker, R. (1993). Greater selective uptake by Hep G2 cells of high-density lipoprotein choles-teryl ester hydroperoxides than of unoxidized choles-teryl esters. Biochem. J. 294(3), 771-778.
Fluiter, K., Vietsch, H., Biessen, E.A. et al. (1996). Increased selective uptake in vivo and in vitro of oxidized cholesteryl esters from high-density lipoprotein by rat liver parenchymal cells. Biochem. J. 319 (Pt 2), 471-476
Christison, J., Kaijalainen, A., Brauman, J. et al. (1996). Rapid reduction and removal of HDL- but not LDL-associated cholesteryl ester hydroperoxides by rat liver perfused in situ. Biochem. J. 314 (3), 739-742.
Thomas, J.P., Kalyanaraman, B., Girotti, A.W. (1994). Involvement of preexisting lipid hydroperoxides in Cu(2+)-stimuIated oxidation of low-density lipoprotein. Arch. Biochem. Biophys. 315, 244-254.
Polidori, M.C., Frei, B., Rordorf, G. et al. (1997). Increased levels of plasma cholesteryl ester hydroperox-
ides in patients with subarachnoid hemorrhage. Free Radic. Biol. Med. 23, 762-767.
Polidori, M.C., Frei, B., Cherubim, A. et al. (1998). Increased plasma levels of lipid hydroperoxides in patients with ischemic stroke. Free Radic. Biol. Med. 25, 561-567.
Nishi, K., Uno, M., Fukuzawa, K.et al. (2002). Clinico-pathological significance of lipid peroxidation in carotid plaques. Atherosclerosis. 160, 289-296.
Felton, C.V., Crook, D., Davies, M.J. et al. (1997). Relation of plaque lipid composition and morphology to the stability of human aortic plaques. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 17, 1337-1345.
Letters, J.M., Witting, P.K., Christison, J.K. et al. (1999). Time-dependent changes to lipids and antioxidants in plasma and aortas of apolipoprotein E knockout mice. J. Lipid Res. 40, 1104-1112.
Suarna, C., Dean, R.T., May, J. et al. (1995). Human atherosclerotic plaque contains both oxidized lipids and relatively large amounts of alpha-tocopherol and ascorbate. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 15, 1616-1624.
Upston, J.M., Tcrcntis, A.C., Morris, K. et al. (2002). Oxidized lipid accumulates in the presence of alpha-tocopherol in atherosclerosis. Biochem. J. 363, 753760.
Karten, B., Boechzelt, H., Abuja, P.M. et al. (1998). Femtomole analysis of 9-oxononanoyl cholesterol by high performance liquid chromatography. J. Lipid Res. 39, 1508-1519.
Niu, X., Zammit, V., Upston, J.M. et al. (1999). Coexistence of oxidized lipids and alpha-tocopherol in all lipoprotein density fractions isolated from advanced
human atherosclerotic plaques. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 19, 1708-1718.
Karten, B., Boechzelt, H., Abuja, P.M. et al. (1999). Mac-rophage-enhanced formation of cholesteryl ester-core aldehydes during oxidation of low density lipoprotein. J. Lipid Res. 40, 1240-1253.
Reid, V.C., Brabbs, C.E., Mitchinson, M.J. (1992). Cellular damage in mouse peritoneal macrophages exposed to cholesteryl linoleate. Atherosclerosis. 92, 251-260.
Hardwick, S.J., Carpenter, K.L., Law, N.S. et al. (1997). Toxicity of polyunsaturated fatty acid esters for human monocyte-macrofages: the anomalous behavior of cholesterol linoleate. Free Radic. Res. 26, 351-362.
Van, Heek M., Schmitt, D., Toren, P. et al. (1998). Cho-lesteryl hydroperoxyoctadecadienoate from oxidized low density lipoprotein inactivates platelet-derived growth factor. J. Biol. Chem. 273, 19405-19410.
Steinbrecher, U.P., Parthasarathy, S., Leake, D.S. et al. (1984). Modification of low density lipoprotein by en-dothelial cells involves lipid peroxidation and degradation of low density lipoprotein phospholipids. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 81, 3883-3887.
Steinbrecher, U.P., Lougheed, M., Kwan, W.C. et al. (1989). Recognition of oxidized low density lipoprotein by the scavenger receptor of macrophages results from derivatization of apolipoprotein B by products of fatty acid peroxidation. J. Biol. Chem. 264, 1521615223.
Huber, J., Boechzelt, H., Karten, B. et al. (2002). Oxidized cholesteryl linoleates stimulate endothelial cells to bind monocytes via the extracellular signalregulated kinase 1/2 pathway 1. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 22, 581-586.
Cmammn nadiümna do peda^ii 3.10.2016
