CC BY
67
216 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-216-221
Reviews and lectures
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.153:577.112.856
рыжкова А.и.1 Карагодин В.П.3, Сухоруков В.н.1, Сазонова М.А.1'2, орехов А.н.1
десиалированные липопротеины низкой Плотности В крови человека
'ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии», 125315, Москва;
2ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, 121552, Москва;
3Российский экономический университет им. Г.В. Плеханова, 117997, Москва
В настоящей статье представлен обзор данных литературы, посвященной изучению циркулирующих в крови липопро-теинов низкой плотности (ЛПНП). Рассмотрена подфракция ЛПНП, способная индуцировать аккумуляцию липидов, в основном эфиров холестерина, в культуре гладкомышечных а-актинпозитивных клеток нормальной интимы аорты человека. Указано на попытку разрешения парадокса, заключавшегося в том, что нативные ЛПНП не влияли на внутриклеточное накопление липидов, а модификации ЛПНП, полученные in vitro, в кровеносной системе отсутствовали. Отмечено, что атерогенные ЛПНП характеризовались рядом изменений в углеводном, белковом и липидном их компонентах, которые могли быть обозначены как множественные модификации ЛПНП. Множественная модификация ЛПНП происходила в плазме крови человека. Циркулирующие множественно модифицированные ЛПНП приобретали способность взаимодействовать с рядом рецепторов клеточной мембраны, отличных от B- и E-рецепторов, а также с протеогликанами. Высокий уровень поглощения десиалированных ЛПНП клетками одновременно со снижением уровня деградации аполипопротеинов и эфиров холестерина, так же как и индуцирование переэтерификации свободного холестерина, обусловливал внутриклеточную аккумуляцию этерифицированного холестерина. Образование больших ЛПНП-содержащих комплексов может стимулировать накопление липидов гладкомышечными клетками интимы. Кроме накопления эфиров холестерина, десиалированные ЛПНП стимулируют пролиферацию клеток и синтез соединительнотканного матрикса.
Таким образом, обнаружены и охарактеризованы естественные множественно модифицированные ЛПНП, которые могут вызвать все признаки атеросклероза на клеточном уровне.
Ключевые слова: атеросклероз; липопротеины низкой плотности; множественно модифицированные липопротеины низкой плотности; атерогенез.
для цитирования: Рыжкова А.И., Карагодин В.П., Сухоруков В.Н., Сазонова М.А., Орехов А.Н. Десиалированные липопротеины низкой плотности в крови человека. Клин. мед. 2017; 95(3): 216-221. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-216-221
для корреспонденции: Рыжкова Анастасия Игоревна — аспирант лаб. ангиопатологии; e-mail: ryzhkovaai@gmail.com
Ryzhkova A.I.', Karagodin V.P.3, Sukhorukov V.N.1, Sazonova M.A.12, Orekhov A.N.1
DESIALATED LOw DENSITY LIPOPROTEINS IN HuMAN BLOOD
'Research Institute of General Pathology and Pathophysiology, 125315, Moscow; 2Russian Cardiological Research and Production Complex, 121552, Moscow; 3G.V. Plekhanov Russian University of Economics, 117997, Moscow, Russia
The present article is a review of literature on circulating low-density lipoproteins (LDLP) which can induce accumulation of lipids (mainly, cholesterol), in a SMA(+) cell culture of normal human aortic intima. An attempt was undertaken to resolve the paradox of the absence of both native LDLP influence on intracellular lipid accumulation and modifications of in vitro obtained LDLP in the blood-vascular system. It was showed that atherogenic LDLPs are characterized by a number of changes in carbon, protein and lipid components which can be regarded as multiple modifications of LDLP taking place in human blood plasma. Multiply modified circulating LDLP possess of capacity to interact with various cell membrane receptors differing from B and E receptor, and with proteoglycans. Marked absorption of desiliated LDLPs by the cells simultaneous with a decrease in the degradation of apolipoproteins and cholesterol esters as well as induction of peresterification of free cholesterol leads to intracellular accumulation of esterified cholesterol. Formation of large LDLP-containing complexes especially circulating low-density lipoproteins can stimulate accumulation of lipids by smooth muscle cells of intima. Desiliated LDLPs stimulated cell proliferation and connective tissue matrix synthesis despite cholesterol ester accumulation.
In conclusion, the authors of this article found and characterized natural multiply modified LDLPs that can be responsible for the symptoms of atherosclerosis at the cellular level.
K e y w o r d s: atherosclerosis; low-density lipoproteins (LDLP); desiliated multiply modified LDLP; atherogenesis.
For citation: Ryzhkova A.I., Karagodin V.P., Sukhorukov V.N., Sazonova M.A., Orekhov A.N. Desialated low density lipoproteins in human blood . Klin. med. 2017; 95(3): 216-221. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-216-221
For correspondence: Anastasiya I. Ryzhkova — PhD student in the laboratory of agyptologie; E-mail: ryzhkovaai@gmail.com Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Acknowledgements. The study was supported by Russian Foundation of Basic Research, grant №15-04-09279.
Received 16.02.16 Accepted 22.03.16
Атеросклероз является многофакторной патологией, для которой характерно накопление липидов, главным образом эфиров холестерина, во внутри- и внеклеточном пространстве интимы артерий, приводящее к
трансформации макрофагов в пенистые клетки [1—4]. Полагают, что пусковым механизмом для возникновения атеросклероза служит появление пенистых клеток, нагруженных липидами [5, 6]. Во второй половине XX
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-216-221
Обзоры и лекции
столетия обнаружено, что основным источником аккумулируемых клетками сосудов липидов являются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), циркулирующие в крови человека [7, 8]. В то же время нативные лПНП, циркулирующие в крови, к клеточному липои-дозу не приводили. Указанный процесс обусловливали модифицированные ЛПНП [3, 4, 9].
В настоящей обзорной статье проанализированы данные литературы, в которых рассматривается влияние лПНП на возникновение и развитие атеросклероза у человека.
В дополнение к обзору данных литературы рассмотрена обнаруженная авторами настоящей статьи подфракция ЛПНП, способная индуцировать аккумуляцию липидов в клеточной культуре нормальной интимы аорты человека.
Модификации липопротеинов низкой плотности
Так как окисленным модификациям ЛПНП посвящено большое количество работ [9—11], авторы настоящей статьи решили остановиться на других аспектах этой проблемы. В настоящее время имеет место утверждение о том, что окисленные ЛПНП приводят к образованию ксантомных клеток и вызывают развитие атеросклероза [12—14]. В крови человека, однако, окисленные ЛПНП до сих пор не обнаружены. При этом у пациентов с диагностированным атеросклерозом обнаружены другие виды атерогенных модифицированных ЛПНП, но этим модификациям, к сожалению, уделяется мало внимания.
Одной из атерогенных фракций липопротеинов, циркулирующих в крови, считаются мелкие плотные ЛПНП. Относительно недавно появились обзорные статьи, посвященные ЛПНП этого типа [15, 16].
Электроотрицательные ЛПНП — еще один тип циркулирующих модифицированных ЛПНП, которые были идентифицированы с помощью методов электрофореза в агарозном геле, изотахофореза и ионообменной хроматографии [17, 18]. Впервые указанная под-фракция атерогенных ЛПНП была выделена группой итальянских ученых под руководством RAvogaro, использовавшей для этих целей метод ионообменной хроматографии [18]. Последующие исследования были посвящены уточнению свойств электроотрицательных ЛПНП [19—21].
Обнаружены циркулирующие атерогенные десиа-лированные ЛПНП, которые удалось выделить из крови и охарактеризовать. Установлены механизмы атероген-ной модификации указанных ЛПНП. На первом этапе ЛПНП были выделены из крови условно здоровых людей и пациентов с атеросклерозом коронарных артерий, диагностированным с помощью ангиографии. Способность ЛПНП индуцировать внутриклеточное накопление липидов (атерогенность) проверялась на первичной культуре гладкомышечных а-актинпозитивных клеток (типичные гладкомышечные и перицитоподобные клетки; SMA(+)-культура клеток нормальной интимы
аорты). Эти клетки накапливают липиды в атероскле-ротическом поражении in situ [22]. Образцы ЛПНП, полученные из крови условно здоровых людей, как правило, не вызывали накопления клетками фосфолипидов и нейтральных липидов [23, 24]. В то же время, большая часть лПНП, полученных из плазмы пациентов с диагностированным атеросклерозом, вызывала увеличение накопления культурой клеток триглицеридов, свободного холестерина и эфиров холестерина [23, 25, 26].
Десиалированные липопротеины низкой плотности
Что же является причиной атерогенности ЛПНП? Согласно данным литературы, атерогенные и неатеро-генные ЛПНП значительно различаются по содержанию сиаловой кислоты [27—29]. Сиаловая кислота — терминальный моносахарид аспарагин-связанных би-антенных углеводных цепей в гликоконъюгированной части ЛПНП. После десиалирования углеводных цепей концевым моносахаридом становится галактоза. Этот факт был использован для выделения из тотальных препаратов ЛПНП подфракции десиалированных ЛПНП при помощи агглютинина Ricinus communis (RCA120), который обладает высоким сродством к терминальной галактозе [24]. Следует отметить, что культивирование клеток с подфракцией ЛПНП с нормальным содержанием сиаловой кислоты не влияет на содержание внутриклеточных фосфолипидов и нейтральных липидов. Существенное увеличение содержания внутриклеточных липидов вызывает культивация клеток с подфрак-цией десиалированных ЛПНП [30].
Для выяснения механизмов внутриклеточного накопления липидов, вызываемого десиалированными ЛПНП, использовано два разных метода. Первый из них заключался в оценке связывания, поглощения и последующей деградации ЛПНП, второй — в определении степени гидролиза и этерификации липидов в частицах ЛНП. Захват десиалированных ЛПНП был более выраженным, чем захват нативных ЛПНП, особенно клетками, культивируемыми из атеросклеротических поражений [24]. Связывание клетками десиалирован-ных ЛПНП и соответственно их поглощение может усиливаться при взаимодействии ЛНП со скавенджер-рецепторами, асиалогликопротеиновыми рецепторами и протеогликанами. Одновременно с этим степень деградации поглощенных нативных ЛПНП выше таковой десиалированных ЛПНП [24]. Таким образом, низкий уровень метаболизма десиалированных ЛПНП при высоком уровне поглощения ведет к их накоплению внутри клеток. Кроме того, десиалированные ЛПНП стимулируют внутриклеточную этерификацию свободного холестерина [24]. Этим можно объяснить вызываемые десиалированными ЛПНП механизмы накопления эфиров холестерина в клетках интимы артерии человека.
Помимо внутриклеточного накопления липидов, также повышаются пролиферативная активность и синтез компонентов внеклеточного матрикса субэндо-
телиальными клетками, считающиеся главными проявлениями атеросклероза на клеточном уровне [31]. Обнаружено, что повышение пролиферативной активности и синтеза компонентов соединительнотканного матрикса сопутствует процессу клеточного липоидоза, вызываемого десиалированными ЛПНП [24, 31]. Таким образом, все известные признаки атеросклероза на клеточном уровне могут индуцироваться десиалирован-ными лПНП.
Десиалированные ЛПНП значительно отличаются от нативных ЛПНП как по углеводному, так и по ли-пидному составу. Частицы десиалированных ЛПНП являются более электроотрицательными, чем натив-ные ЛПНП, они также имеют меньший размер и более плотную структуру [24, 30]. Кроме того, количество свободных аминогрупп лизина в аполипопротеине B (апоВ) десиалированных ЛПНП гораздо меньше за счет их химической модификации и конформационных изменений четвертичной структуры апоВ [30]. Выяснено, что у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий ЛПНП подвергаются не только десиалированию, но и окислительным модификациям. Степень окисления десиалированных ЛПНП была достаточно высока как in vitro, так и in vivo [24]. Поэтому, чтобы определить причины роста окисленности и окисляемости десиа-лированных ЛНП in vivo, измерено количество жирорастворимых антиоксидантов в липопротеинах. После оценки этих показателей была проанализирована степень корреляции между содержанием токоферолов, ка-ротиноидов, коэнзима Q10, аддукта апоВ-холестерина и степенью окисления ЛПНП in vitro [24]. Содержание перечисленных выше жирорастворимых антиоксидан-тов в нативных ЛПНП оказалось больше, чем в десиа-лированных ЛПНП, что объясняет высокую окисляе-мость десиалированных ЛПНП.
Известно, что атерогенные ЛПНП приводят к образованию аутоантител против ЛПНП и образованию соединений типа ЛНП-содержащих циркулирующих иммунных комплексов, склонных к самоассоциации, уровень которых значительно выше у пациентов с атеросклерозом по сравнению с показателями у здоровых людей [32]. При помощи аффинной хроматографии была очищена фракция иммуноглобулинов, взаимодействующих с ЛПНП (анти-ЛПНП), полученных из тотального экстракта иммуноглобулинов класса G, выделенных из сыворотки пациентов с диагностированным атеросклерозом. Уровень анти-ЛПНП-иммуноглобулинов, выделенных из сыворотки здоровых людей, оказался ниже, чем у пациентов с атеросклерозом. Константа аффинности анти-ЛПНП-аутоантител к модифицированным ЛПНП, выделенным из крови пациентов с атеросклерозом, была выше, чем константа аффинности анти-ЛПНП-аутоантител к ЛПНП, полученным от здоровых людей [30]. In vitro гликозилированные ЛПНП, ацетилированные ЛПНП и ЛПНП, окисленные Cu2+, имели константу аффинности, примерно равную константе аффинности ЛПНП, выделенных из крови
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/1Q.18821/Q023-2149-2Q17-95-3-216-221
Reviews and lectures
здоровых людей. Сродство анти-ЛПНП-аутоантител и ЛПНП, выделенных из крови пациентов с диагностированным атеросклерозом ЛПНП, модифицированных малоновым диальдегидом (МДА-ЛПНП), было выше, чем сродство других видов модифицированных ЛПНП. Среди всех исследованных форм модификаций ЛПНП наивысшей константой аффинности обладали ЛПНП, in vitro десиалированные нейраминидазой. Таким образом, можно предположить, что появление десиалиро-ванных ЛПНП вызывает синтез аутоантител к ЛПНП. Перекрестная реакция с МДА-ЛПНП объясняется пространственно-геометрическим сходством определенных эпитопов десиалированных ЛПНП и МДА-ЛПНП
[30].
Множественно модифицированные липопротеины низкой плотности
Состав естественных атерогенных ЛПНП, циркулирующих в крови, мелких плотных и более электроотрицательных частиц ЛПНП отличается от состава нативных ЛПНП. Известно, что все приведенные выше формы трансформированных молекул ЛПНП были образованы модифицированными липидными, белковыми и углеводными фрагментами. Таким образом, можно рассматривать такие молекулы ЛПНП как множественно модифицированные частицы ЛПНП. Проанализированы изменения физических и химических параметров модифицированных ЛПНП и их влияние на накопление липидов клетками первичной культуры, полученных из интимы аорты человека. Изменение содержания фосфолипидов и нейтральных липидов не имело существенной корреляционной связи с уровнем атерогенности. Такие параметры, как содержание жирорастворимых антиоксидантов и продуктов пере-кисного окисления липидов, степень окисленности и окисляемости ЛПНП, коррелировали на низком уровне значимости со степенью атерогенности. Кроме того, не выявлено высокой корреляционной связи со степенью атерогенности модифицированных ЛПНП таких параметров, как размер, заряд частиц ЛПНП и количество свободных аминогрупп лизина апоВ. В то же время выявлена высокодостоверная отрицательная корреляционная связь между содержанием сиаловой кислоты в ЛПНП и их атерогенностью [30, 33, 34]. С высокой долей вероятности изложенное выше позволяет сделать вывод о том, что важнейшей модификацией ЛПНП, которая приводит к атерогенности ЛПНП, является деси-алирование.
Дальнейшие исследования модифицированных ЛПНП, в том числе совместные исследования с научной группой P. Avogaro показали, что выделенные из крови при помощи метода ионообменной хроматографии электроотрицательные ЛПНП являются десиалирован-ными [24]. При этом по сравнению с остальными под-фракциями десиалированные ЛПНП оказались и более электроотрицательными [24]. Этот факт может свидетельствовать о том, что электроотрицательные и деси-
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-216-221
Обзоры и лекции
алированные ЛПНП либо подобны, либо идентичны друг другу. Также обнаружено, что десиалированные ЛПНП сходны с мелкими плотными частицами ЛПНП, так как они имеют меньший размер и более плотную структуру, чем нативные ЛПНП [24, 30, 33, 35]. Более того, исследовательской группой ЛяБелля и Крауса показано, что мелкие плотные ЛПНП десиалированы [36]. Все представленные данные, полученные разными научными группами, показывают сходство циркулирующих модифицированных ЛПНП. Такое сходство подтверждает взгляд авторов настоящей статьи на природу множественно модифицированных циркулирующих ЛПНП. Сделано предположение, что открытые формы модификаций ЛПНП представляют собой множественные модификации одних и тех же частиц ЛПНП, а не являются модификациями разного вида.
Следует подчеркнуть, что ранее нами был обнаружен механизм множественной модификации частиц ЛПНП [24]. Нативные ЛПНП и сыворотка, полученная из крови пациентов с атеросклерозом, смешивались и инкубировались в течение разных временных интервалов при 37 °C. Показано, что после инкубации в течение 1 ч нативных ЛПНП с аутологичной плазмой содержание сиаловой кислоты в частицах нативных ЛПНП уменьшалось и появлялись десиалированные ЛПНП. Одновременно с уменьшением содержания сиаловой кислоты ЛПНП становились атерогенными, т. е. приобретали возможность индуцировать накопление холестерина клетками. Содержание липидов и размер ЛПНП фиксировали после 6 ч инкубации. Увеличение отрицательного заряда частиц происходило после 36 ч инкубации. Дальнейшее увеличение времени инкубации до 48 и 72 ч приводило к уменьшению содержания а-токоферола в частицах ЛПНП, а также к повышению окисляемости и окисленности ЛПНП; кроме того, наблюдалась деградация апоВ. Десиалирова-ние частиц ЛПНП является первичной модификацией ЛПНП, возникающей in vitro. Последующие модификации усиливают атерогенность ЛПНП. Трансформация ЛПНП в крови происходила в несколько стадий согласно следующей последовательности реакций: деси-алирование, уменьшение содержания липидов, уменьшение размера частиц, а затем и их плотности, приобретение электроотрицательного заряда и перекисное окисление липидов [24].
Изложенные выше предположения полностью объясняют обнаружение у человека десиалированных мелких плотных электроотрицательных и окисленных типов ЛПНП. Вполне возможно, что именно в такой последовательности циркулирующие ЛПНП модифицируются в крови. Отметим, что достаточно распространено мнение о том, что единственным способом модификации ЛПНП является окисление. В противовес этому мы предполагаем, что это лишь один из видов модификации, при этом не самый важный, так как окисленные ЛПНП появляются на последних этапах после ряда других модификаций и не оказывают суще-
ственного влияния на повышение атерогенности множественно модифицированных ЛПНП.
Изучение механизма десиалирования ЛПНП в крови крайне важно, так как десиалирование является первой или одной из первых атерогенных модификаций частиц ЛПНП. С использованием метода аффинной хроматографии из липопротеин-дефицитной сыворотки был выделен фермент транссиалидаза (молекулярная масса около 65 кДа). Инкубирование нативных ЛПНП с хроматографически экстрагированной транссиали-дазой приводило к десиалированию нативных ЛПНП, которые после подобной трансформации вызывали накопление эфиров холестерина в первичной культуре клеток интимы аорты человека [37]. Это наводит на мысль, что транссиалидаза отвечает за десиалирование ЛПНП в крови.
Заключение
В настоящей статье представлен обзор данных литературы о циркулирующих липопротеинах низкой плотности. Рассмотрена обнаруженная авторами под-фракция липопротеинов низкой плотности, способная индуцировать аккумуляцию липидов, в основном эфиров холестерина, в SMA(+)-культуре клеток нормальной интимы аорты человека. Таким образом, была предпринята попытка разрешения парадокса, заключавшегося в том, что нативные липопротеины низкой плотности не влияли на внутриклеточное накопление липидов, а модификации ЛПНП, полученные in vitro, в кровеносной системе отсутствовали.
Показано, что атерогенные липопротеины низкой плотности характеризовались рядом изменений в углеводном, белковом и липидном компонентах, которые могли быть обозначены как множественные модификации липопротеинов низкой плотности. Множественная модификация липопротеинов низкой плотности происходила в плазме крови человека.
Показано также, что циркулирующие множественно модифицированные ЛПНП приобретали способность взаимодействовать с рядом рецепторов клеточной мембраны, отличных от В- и E-рецепторов, а также с протеогликанами.
Высокий показатель поглощения десиалированных липопротеинов низкой плотности клетками одновременно со снижением уровня деградации аполипопро-теинов и эфиров холестерина,так же как и индуцирование переэтерификации свободного холестерина, обусловливал внутриклеточную аккумуляцию внутри-клеточно этерифицированного холестерина.
Образование больших комплексов, содержащих ли-попротеины низкой плотности, в частности циркулирующие липопротеины низкой плотности, могло стимулировать накопление липидов гладкомышечными клетками интимы. Кроме накопления эфиров холестерина, десиалированные липопротеины низкой плотности стимулировали пролиферацию клеток и синтез соединительнотканного матрикса.
Таким образом, в настоящем исследовании обнаружены и охарактеризованы естественные множественно-модифицированные липопротеины низкой плотности, которые обусловливают все признаки атеросклероза на клеточном уровне.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование поддержано грантом РФФИ №15-04-09279.
ЛИТЕРАТУРА
1. Singh R.B., Mengi S.A., Xu Y.J., Arneja A.S., Dhalla N.S. Pathogenesis of atherosclerosis: A multifactorial process. Exp. Clin. Cardiol. 2002; 7(1): 40—53.
2. Porto A.F. Lysosomal acid lipase deficiency: diagnosis and treatment of Wolman and Cholesteryl Ester Storage Diseases. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2014; 12(Suppl 1): 125—32.
3. Chi Z., Melendez A.J. Role of cell adhesion molecules and immune-cell migration in the initiation, onset and development of atherosclerosis. CellAdh. Migr. 2007; 1(4): 171—5.
4. Kolovou G., Kolovou V., Mavrogeni S. Lipidomics in vascular health: current perspectives. Vasc. HlthRiskManag. 2015; 11: 333—42.
5. Chavez-Sanchez L., Espinosa-Luna J.E., Chavez-Rueda K., Legorre-ta-Haquet M.V., Montoya-Diaz E. et al. Innate immune system cells in atherosclerosis. Arch. Med. Res. 2014; 45(1): 1—14.
6. Lin Y.W., Liu P.S., Adhikari N., Hall J.L., Wei L.N. RIP140 contributes to foam cell formation and atherosclerosis by regulating cholesterol homeostasis in macrophages. J. Mol. Cell Cardiol. 2015; 79: 287—94.
7. Bates S.R., Wissler R.W. Effect of hyperlipemic serum on cholesterol accumulation in monkey aortic medial cells. Biochim. Biophys. Acta. 1976; 450(1): 78—88.
8. Woolf N. The origins of atherosclerosis. Postgrad. Med. J. 1978; 54(629): 156—62.
9. Shao B., Heinecke J.W. HDL, lipid peroxidation, and atherosclerosis. J. Lipid Res. 2009; 50(4): 599—601.
10. Chisolm G.M., Steinberg D. The oxidative modification hypothesis of atherogenesis: an overview. Free Radic. Biol. Med. 2000; 28(12): 1815—26.
11. Lyshko A.I., Dudchenko A.M. Catalytic antioxidants are potential therapeutic agents for correction of oxidative stress-mediated pathologies. Pathogenesis. 2013; 11(2): 19—24.
12. Miller Y.I., Choi S.H., Wiesner P., Fang L., Harkewicz R. et al. Oxidation-specific epitopes are danger-associated molecular patterns recognized by pattern recognition receptors of innate immunity. Circ. Res. 2011; 108(2): 235—48.
13. Zhang E., Wu Y. Dual effects of miR-155 on macrophages at different stages of atherosclerosis: LDL is the key? Med. Hypothes. 2014; 83(1): 74—8.
14. Vucevic D., Radak D., Radosavljevic T., Mladenovic D., Milova-novic I. Inflammatory process in atherogenesis: new facts about old flame. Med. Pregl. 2012; 65(9—10): 388—95.
15. Packard C.J. Small dense low-density lipoprotein and its role as an independent predictor of cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipidol. 2006; 17(4): 412—7.
16. Diffenderfer M.R., Schaefer E.J. The composition and metabolism of large and small LDL. Curr. Opin. Lipidol. 2014; 25(3): 221—6.
17. Noda K., Zhang B., Uehara Y., Miura S., Matsunaga A. et al. Potent capillary isotachophoresis (cITP) for analyzing a marker of coronary heart disease risk and electronegative low-density lipoprotein (LDL) in small dense LDL fraction. Circ. J. 2005; 69(12): 1568—70.
18. Cazzolato G., Avogaro P., Bittolo-Bon G. Characterization of a more electronegatively charged LDL subfraction by ion exchange HPLC. Free Radic. Biol. Med. 1991; 11(3): 247—53.
19. Estruch M., Sanchez-Quesada J.L., Ordonez Llanos J., Benitez S. Electronegative LDL: a circulating modified LDL with a role in inflammation. Mediat. Inflam. 2013; 2013: 181324. doi: 10.1155/2013/181324
20. Bancells C., Canals F., Benitez S., Colome N., Julve J. et al. Pro-teomic analysis of electronegative low-density lipoprotein. J. Lipid. Res. 2010; 51(12): 3508—15.
21. Hsu J.F., Chou T.C., Lu J., Chen S.H., Chen F.Y. et al. Low-density lipoprotein electronegativity is a novel cardiometabolic risk factor. PLoS One. 2014; 9(9): e107340.
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/1Q.18821/Q023-2149-2Q17-95-3-216-221
Reviews and lectures
22. Мельниченко А.А., Орехова В.А., Собенин И.А., Карагодин В.П., Орехов А.Н. Разработка клеточных моделей для оценки обратного транспорта холестерина.. Патогенез. 2013; 11(4): 39—48.
23. Никифоров Н.Г., Грачев А.Н., Собенин И.А., Орехов А.Н., Кжышковска Ю.Г. Взаимодействие нативных и модифицированных липопротеидов низкой плотности с клетками интимы при атеросклерозе. Пат. физиол. 2013; (1): 109—17.
24. Orekhov A.N., Ivanova E.A., Bobryshev Y.V. Naturally occurring multiple-modified low density lipoprotein. In: Ruiz M.R. (ed.) Blood Lipids and Lipoproteins: Biochemistry, Disorders and Role of Physical Activity. Nova Science Publishers Inc.; 2015: 13—54.
25. Чернова Е.В., Собенин И.А., Мельниченко А.А., Карагодин В.П., Орехов А.Н. Атерогенность сыворотки крови как патогенетическая мишень для прямой антиатеросклеротической терапии.. Патогенез. 2013; 11(3): 32—48.
26. Chernova E.V., Sobenin I.A., Melnichenko A.A., Karagodin V.P., Orekhov A.N. Serum atherogenicity as a pathogenetic target for direct anti-atherosclerotic therapy. Pathogenesis. 2013; 11(2): 28—41.
27. Millar J.S. The sialylation of plasma lipoproteins. Atherosclerosis. 2001; 154(1): 1—13.
28. Собенин И.А., Феоктистов А.С., Карагодин В.П., Пшежец-кий А.В., Орехов А.Н. Липопротеиды низкой плотности в атерогенезе — значение сиаловой кислоты. Патогенез. 2012; 10(1): 62—5.
29. Feoktistov A.S., Gavrilin M.A., Karagodin V.P., Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. Promising therapeutic approaches to inhibition of atherogenic modification (desialylation) of low density lipoproteins. Pathogenesis. 2013; 11(2): 46—50.
30. Orekhov A.N., Bobryshev Y.V., Sobenin I.A., Melnichenko A.A., Chistiakov D.A. Modified low density lipoprotein and lipoprotein-containing circulating immune complexes as diagnostic and prognostic biomarkers of atherosclerosis and type 1 diabetes macrovas-cular disease. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15(7): 12807—41.
31. Chistiakov D.A., Sobenin I.A., Orekhov A.N. Vascular extracellular matrix in atherosclerosis. Cardiol. Rev. 2013; 21(6): 270—88.
32. Sobenin I.A., Salonen J.T., Zhelankin A.V., Melnichenko A.A., Kaikkonen J. et al. Low density lipoprotein-containing circulating immune complexes: role in atherosclerosis and diagnostic value. Biomed Res. Int. 2014; 2014: 205697.
33. Mel'nichenko A.A., Tertov V.V., Ivanova O.A., Aksenov D.V., Sobenin I.A., et al. Desialylation decreases the resistance of apo B-con-taining lipoproteins to aggregation and increases their atherogenic potential. Bull. Exp. Biol. Med. 2005; 140(1): 51—4.
34. Temchenko A.V., Nikiforov N.G., Orekhova V.A., Melnichenko A.A., Karagodin V.P. et al. Achievements in therapy of atherosclerosis. Pathogenesis. 2013; 11(2): 11—8.
35. Rizzo M., Berneis K., Koulouris S., Pastromas S., Rini G.B. et al. Should we measure routinely oxidised and atherogenic dense low-density lipoproteins in subjects with type 2 diabetes? Int. J. Clin. Pract. 2010; 64(12): 1632—42.
36. Lindbohm N., Gylling H., Miettinen T.A. Sialic acid content of low density lipoprotein and its relation to lipid concentrations and metabolism of low density lipoprotein and cholesterol. J. Lipid. Res. 2000; 41(7): 1110—7.
37. Aksenov D.V., Medvedeva L.A., Skalbe T.A., Sobenin I.A., Tertov V.V. et al. Deglycosylation of apo B-containing lipoproteins increase their ability to aggregate and to promote intracellular cholesterol accumulation in vitro. Arch. Physiol. Biochem. 2008; 114(5): 349—56.
REFERENCES
1. Singh R.B., Mengi S.A., Xu Y.J., Arneja A.S., Dhalla N.S. Pathogen-esis of atherosclerosis: A multifactorial process. Exp. Clin. Cardiol 2002; 7(1): 40—53.
2. Porto A.F. Lysosomal acid lipase deficiency: diagnosis and treatment of Wolman and Cholesteryl Ester Storage Diseases. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2014; 12(Suppl 1): 125—32.
3. Chi Z., Melendez A.J. Role of cell adhesion molecules and immune-cell migration in the initiation, onset and development of atherosclerosis. Cell Adh. Migr. 2007; 1(4): 171—5.
4. Kolovou G., Kolovou V., Mavrogeni S. Lipidomics in vascular health: current perspectives. Vasc. Hlth Risk Manag. 2015; 11: 333—42.
5. Chavez-Sanchez L., Espinosa-Luna J.E., Chavez-Rueda K., Legorre-ta-Haquet M.V., Montoya-Diaz E. et al. Innate immune system cells in atherosclerosis. Arch. Med. Res. 2014; 45(1): 1—14.
6. Lin Y.W., Liu P.S., Adhikari N., Hall J.L., Wei L.N. RIP140 contributes to foam cell formation and atherosclerosis by regulating choles-
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-216-221
Обзоры и лекции
terol homeostasis in macrophages. J. Mol. Cell Cardiol. 2015; 79: 287—94.
7. Bates S.R., Wissler R.W. Effect of hyperlipemic serum on cholesterol accumulation in monkey aortic medial cells. Biochim. Biophys. Acta. 1976; 450(1): 78—88.
8. Woolf N. The origins of atherosclerosis. Postgrad. Med. J. 1978; 54(629): 156—62.
9. Shao В., Heinecke J.W. HDL, lipid peroxidation, and atherosclerosis. J. Lipid. Res. 2009; 50(4): 599—601.
10. Chisolm G.M., Steinberg D. The oxidative modification hypothesis of atherogenesis: an overview. Free Radic. Biol. Med. 2000; 28(12): 1815—26.
11. Lyshko A.I., Dudchenko A.M. Catalytic antioxidants are potential therapeutic agents for correction of oxidative stress-mediated pathologies. Pathogenesis. 2013; 11(2): 19—24.
12. Miller Y.I., Choi S.H., Wiesner P., Fang L., Harkewicz R. et al. Oxidation-specific epitopes are danger-associated molecular patterns recognized by pattern recognition receptors of innate immunity. Circ. Res. 2011; 108(2): 235—48.
13. Zhang E., Wu Y. Dual effects of miR-155 on macrophages at different stages of atherosclerosis: LDL is the key? Med. Hypothes. 2014; 83(1): 74—8.
14. Vucevic D., Radak D., Radosavljevic T., Mladenovic D., Milova-novic I. Inflammatory process in atherogenesis: new facts about old flame. Med Pregl. 2012; 65(9—10): 388—95.
15. Packard C.J. Small dense low-density lipoprotein and its role as an independent predictor of cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipidol. 2006; 17(4): 412—7.
16. Diffenderfer M.R., Schaefer E.J. The composition and metabolism of large and small LDL. Curr. Opin. Lipidol. 2014; 25(3): 221—6.
17. Noda K., Zhang В., Uehara Y., Miura S., Matsunaga A. et al. Potent capillary isotachophoresis (cITP) for analyzing a marker of coronary heart disease risk and electronegative low-density lipoprotein (LDL) in small dense LDL fraction. Circ. J. 2005; 69(12): 1568—70.
18. Cazzolato G., Avogaro P., Bittolo-Bon G. Characterization of a more electronegatively charged LDL subfraction by ion exchange HPLC. Free Radic. Biol. Med. 1991; 11(3): 247—53.
19. Estruch M., Sanchez-Quesada J.L., Ordonez Llanos J., Benitez S. Electronegative LDL: a circulating modified LDL with a role in inflammation. Mediat. Inflam. 2013; 2013: 181324.
20. Bancells C., Canals F., Benitez S., Colome N., Julve J. et al. Pro-teomic analysis of electronegative low-density lipoprotein. J. Lipid. Res. 2010; 51(12): 3508—15.
21. Hsu J.F., Chou T.C., Lu J., Chen S.H., Chen F.Y. et al. Low-density lipoprotein electronegativity is a novel cardiometabolic risk factor. PLoS One. 2014; 9(9): e107340.
22. Melnichenko A.A., Orekhova V.A., Sobenin I.A., Karagodin V.P., Orekhov A.N. Development of novel cell models for the evaluation of cholesterol efflux. Patogenez. 2013; 11(4): 39—48. (in Russian)
23. Nikiforov N.G., Gratchev A.N., Sobenin I.A., Orekhov A.N., Kzhyhskowska Yu.G. Interaction of native and modified low density lipoprotein with intimal cells in atherosclerotic lesion . Pat. fiziol. 2013; (1): 109—17. (in Russian)
24. Orekhov A.N., Ivanova E.A., Bobryshev Y.V. Naturally occurring multiple-modified low density lipoprotein. In: Ruiz M.R. (ed.) Blood Lipids and Lipoproteins: Biochemistry, Disorders and Role of Physical Activity. Nova Science Publishers Inc.; 2015: 13—54.
25. Chernova E.V., Sobenin I.A., Melnichenko A.A., Karagodin V.P., Orekhov A.N. Serum atherogenicity as a pathogenetic target for direct anti-atherosclerotic therapy. Patogenez. 2013. 11(3): 32—48. (in Russian)
26. Chernova E.V., Sobenin I.A., Melnichenko A.A., Karagodin V.P., Orekhov A.N. Serum atherogenicity as a pathogenetic target for direct anti-atherosclerotic therapy. Pathogenesis. 2013; 11(2): 28—41.
27. Millar J.S. The sialylation of plasma lipoproteins. Atherosclerosis. 2001; 154(1): 1—13.
28. Sobenin I.A., Feoktistov A.S., Karagodin V.P., Pchejetski A.V., Orekhov A.N. Low density lipoproteins in atherogenesis — role of sialic acid. Patogenez. 2012; 10(1): 62—5. (in Russian)
29. Feoktistov A.S., Gavrilin M.A., Karagodin V.P., Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. Promising therapeutic approaches to inhibition of atherogenic modification (desialylation) of low density lipoproteins.. Pathogenesis. 2013; 11(2): 46—50.
30. Orekhov A.N., Bobryshev Y.V., Sobenin I.A., Melnichenko A.A., Chistiakov D.A. Modified low density lipoprotein and lipoprotein-containing circulating immune complexes as diagnostic and prognostic biomarkers of atherosclerosis and type 1 diabetes macrovas-cular disease. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15(7): 12807—41.
31. Chistiakov D.A., Sobenin I.A., Orekhov A.N. Vascular extracellular matrix in atherosclerosis. Cardiol. Rev. 2013; 21(6): 270—88.
32. Sobenin I.A., Salonen J.T., Zhelankin A.V., Melnichenko A.A., Kaikkonen J. et al. Low density lipoprotein-containing circulating immune complexes: role in atherosclerosis and diagnostic value. Biomed. Res. Int. 2014; 2014: 205697.
33. Mel'nichenko A.A., Tertov V.V., Ivanova O.A., Aksenov D.V., Sobenin I.A. et al. Desialylation decreases the resistance of apo B-con-taining lipoproteins to aggregation and increases their atherogenic potential. Bull. Exp. Biol. Med. 2005; 140(1): 51—4. (in Russian)
34. Temchenko A.V., Nikiforov N.G., Orekhova V.A., Melnichenko A.A., Karagodin V.P. et al. Achievements in therapy of atherosclerosis. Pathogenesis. 2013; 11(2): 11—8.
35. Rizzo M., Berneis K., Koulouris S., Pastromas S., Rini G.B. et al. Should we measure routinely oxidised and atherogenic dense low-density lipoproteins in subjects with type 2 diabetes? Int. J. Clin. Pract. 2010; 64(12): 1632—42.
36. Lindbohm N., Gylling H., Miettinen T.A. Sialic acid content of low density lipoprotein and its relation to lipid concentrations and metabolism of low density lipoprotein and cholesterol. J. Lipid. Res. 2000; 41(7): 1110—7.
37. Aksenov D.V., Medvedeva L.A., Skalbe T.A., Sobenin I.A., Tertov V.V. et al. Deglycosylation of apo B-containing lipoproteins increase their ability to aggregate and to promote intracellular cholesterol accumulation in vitro. Arch. Physiol. Biochem. 2008; 114(5): 349—56.
Поступила 16.02.16 Принята в печать 22.03.16
