CC BY
58
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(8) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-8-582-590
38. Eckberg D.L. Sympathovagal balance: a critical appraisal. Circulation. 1997; 96(9): 3224—32.
39. Spallone V., Menzinger G. Diagnosis of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes. Diabetes. 1997; 46 (Suppl. 2): S67—S76.
40. Arbolishvili G.N., Mareev V.Yu., Orlova Ya.A., Belenkov Yu.N. Heart rate variability in patients with chronic heart failure and its role in the prognosis of the disease. Kardiologiya. 2006; 46 (12): 4—11. (in Russian)
41. Vasyuk Yu.A., Shupenina E.Yu., Yushchuk E.N., Serova M.K. Heart rate variability in the assessment of clinical and functional status and prognosis in chronic heart failure. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2006; 2 (2): 61—6. (in Russian)
42. Gerritsen J., Dekker J.M., TenVoorde B.J., Kostense P.J., Heine R.J., Bouter L.M. et al. Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease: the Hoorn study. Diabet. Care. 2001; 24(10): 1793—8.
43. Gilman M.P., Floras J.S., Usui K., Kaneko Y., Leung R.S., Bradley T.D. Continuous positive airway pressure increases heart rate variability in heart failure patients with obstructive sleep apnoea. Clin. Sci. (Lond.). 2008; 114 (3): 243—9.
44. Notarius C.F., Spaak J., Morris B.L., Floras J.S. Comparison of muscle sympathetic activity in ischemic and nonischemic heart failure. J. Cardiac Fail. 2007; 13(6): 470—5.
Reviews and lectures
45. Souza H.C., Martins-Pinge M.C., Dias da Silva V.J., Borghi-Sil-va A., Gastaldi A.C., Blanco J.H., Tezini G.C. Heart rate and arterial pressure variability in the experimental renovascular hypertension model in rats. Autonom. Neurosci. 2008; 139(1—2): 38—45.
46. Bokeriya L.A., Bokeriya O.L., Volkovskaya I.V. Heart rate variability: methods of measurement, interpretation, clinical use. Annaly aritmologii. 2009; (4): 21—32. (in Russian)
47. Gurevich M.V., Struchkov P.V., Aleksandrov O.V. The influence of some drugs of different pharmacological groups on heart rate variability. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2002; (1): 100—5. (in Russian)
48. Neves F.J., Bousquet-Santos K., Silva B.M., Soares P.P., Nobre-ga A.C. Preserved heart rate variability in first-degree relatives of subjects with Type 2 diabetes mellitus without metabolic disorders. Diabet. Med. 2008; 25(3): 355—9.
49. Chen C.L., Orr W.C., Yang C.C., Kuo T.B. Cardiac autonomic regulation differentiates reflux disease with and without erosive esopha-gitis. Scand. J. Gastroenterol. 2006; 41(9): 1001—6.
50. Dobrzycki S., Baniukiewicz A., Korecki J., Bachorzewska-Gajew-ska H., Prokopczuk P., Musial W.J. et al. Does gastroesophageal reflux provoke the myocardial ischemia in patients with CAD? Int. J. Cardiol. 2005; 104: 67—72.
Поступила 30.11.15 Принята в печать 26.01.16
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.13-004.6
Титов В.Н., Рожкова Т.А., Амелюшкина В.А
атероматоз интимы артерий
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, 121552, г. Москва для корреспонденции: Титов Владимир Николаевич — д-р мед. наук; e-mail: vn_titov@mail.ru
В филогенетически поздней интиме артерий эластического типа нет протеинов для переноса сорбированных на матриксе безлигандных, окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) к оседлым макрофагам. Ранние в филогенезе клетки реализуют реакцию внеклеточного пищеварения: выделяют в матрикс интимы протеолитические ферменты металлопротеиназы. Вне клеток они гидролизуют протеогликаны матрикса, сорбированные, безлиганд-ные ЛПНП, всасывают детрит, заканчивая в лизосомах гидролиз наиболее гидрофобных полиеновых эфиров холестерина (поли-ЭХС). Гладкомышечные клетки мигрируют из среднего, мышечного слоя стенки артерий, изменяют свой фенотип (сократительный^секреторный) и синтезируют in situ de novo протеогликаны матрикса. Только в артериях эластического типа стенка артерий представлена тремя слоями: монослой эндотелия; интима — медиа (гладкомышечные клетки) и адвентиция. Рационально установить функциональные различия между филогенетически ранними оседлыми макрофагами и поздними моноцитами^макрофагами. Касается ли оно особенностей скевен-джер-рецепторов, активности СП36-транслоказ, экспрессии синтеза кислых гидролаз для поли-ЭХС или реализации биологической реакции внеклеточного пищеварения. Полагаем, что формирование атероматозных масс происходит в матриксе интимы артерий, а не в лизосомах при ограниченных способностях моноцитов^макрофагов осуществлять эндоцитоз безлигандных ЛПНП из матрикса. И если атероматоз это синдром дефицита в клетках эссенциаль-ных полиеновых жирных кислот (ПНЖК), то атероматоз интимы это только частичная утилизация избыточного количества ПНЖК в матриксе артерий эластического типа. На поздних ступенях филогенеза интима сформирована из гладкомышечных клеток медии.
Ключевые слова: атеросклероз; атероматоз; интима; макрофаги; моноциты.
для цитирования: Титов В.Н., Рожкова Т.А., Амелюшкина В.А. Атероматоз интимы артерий. Клин. мед. 2016; 94(8): 582—590. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-8-582-590
Titov V.N., Rozhkova T.A., Amelyushkina V.A. ATHERAMATOSIS OF ARTERIAL INTIMA
Russian Cardiological Research and Production Complex, 121552, Moscow, Russia
Phylogenetically late arterial intima of the elastic type contains no proteins for the transfer of ligandless oxidized low density lipoproteins (LDLP) for sedentary macrophages adsorbed on the matrix. Phylogenetically early cells realize the extracellular digestive reaction by releasing proteolytic enzymes (metalloproteinases) into intimal matrix that hydrolize matrix proteoglycans, adsorbed ligandless LDLP, detritus, and complete lysosomal hydrolysis of the most hydrophobic polyenic cholesterol esters (poly-ECS). Smooth muscle cells migrate from the middle muscular layer of the arterial wall, change their contractile phenotype to secretory one, and synthesize in situ de novomatrix proteoglycans. The arterial wall has three layers (monolayer endothelium, intimal media (smooth muscle cells), and adventitia) only in elastic type arteries. It is desirable to elucidate functional differences between phylogenetically early sedentarymacrophages and monocytes-macrophages of later origin and understand whether theydepends on specific features of activity of scavenger eceptors, CD36 translocases, expression of acid hydrolases synthesis for poly-ECS or realization of the extracellular digestion reaction. We believe that formation
Обзоры и лекции
of atheromatous masses takes place in the matrix of arterial intima rather than in lysosomes taking into account limited possibilities for monocytes-macrophages to realize endocytosis of ligandless LDLP from the matrix. Given that atheromatosis is a syndrome of deficit of essential polyenic fatty acids (PFA) in the cells, intimal atheromatosisshould be regarded only as partial utilization of excess PFA in the matrix of elastic type arteries. At later stages ofphylogenesis, intima was formed from media smooth muscle cells.
Keyword s: atherosclerosis; atheromatosis, intima; macrophages; monocytes.
Citation: Titov V.N., Rozhkova T.A., Amelyushkina V.A. Atheramatosis of arterial intima. Klin. med. 2016; 94(8): 582—590. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-8-582-590
Correspondence to: Vladimir N. Titov - MD, PhD; e-mail: vn_titov@mail.ru
Received 20.10.15 Accepted 15.12.15
Основу (фундамент) медицины как науки (искусства, согласно Гиппократу) составляют физическая химия, биохимия и методологические подходы общей биологии, оценка единства структуры и функции, становления функциональных систем, методологический подход преемственности становления биологических функций на ступенях филогенеза. Медицина, как и общая биология, — это историческое представление о жизни, регуляции биологических функций и биологических реакций [1].
Через полтора века после К. Рокитанского (1824 г.) и Р. Вирхова (1846 г.) мы изложили филогенетическую теорию общей патологии в стремлении понять единение патогенеза «метаболических пандемий», «болезней цивилизации» с целью совершенствования методов их профилактики и лечения. Основу метаболических пандемий составляют нарушения регуляции метаболизма: а) атеросклероз и его клиническое проявление атероматоз; б) метаболическая артериальная гипертония; в) метаболический синдром; г) ожирение; д) резистентность к гуморальному медиатору инсулину; д) неалкогольная жировая болезнь печени. Особенностью филогенетической теории общей патологии является становление отдельных биологических функций и биологических реакций последовательно на трех ступенях филогенеза: а) на уровне клетки (аутокринно); б) в паракринно регулируемых функционально разных сообществах клеток, органов и в) на уровне организма [2].
Биологические основы формирования атероматоза интимы артерий
В течение последних лет опубликованы аналитические обзоры, в которых детально рассмотрены патогенез атероматоза в интиме артерий [3-5], особенности формирования модифицированных липопротеинов (ЛП) низкой плотности (ЛПНП). Все авторы используют термины «инфильтрация интимы артерий ЛПНП» и биохимические реакции этерификации в интиме спирта холестерина (ХС) с образованием моноеновых эфиров (моно-ЭХС). И ни в одном обзоре не поставлены вопросы, которые, мы полагаем, являются основными для этиологии и патогенеза атеросклероза и его основного клинического проявления — атероматоза.
1. Как образуется большое количество «модифицированных» ЛПНП в плазме крови, которые монослой эндотелия трансцитозом выносит в интиму артерий и
из которых моноциты^макрофаги формируют атеро-матозные липиды; правомерна ли пассивная «инфильтрация» ЛП [6]?
2. По какой причине атероматоз и атеротромбоз поражают артерии только эластического и смешанного типа; почему эти процессы не происходят в артериях мышечного типа?
3. В чем функциональное предназначение протео-гликанов матрикса интимы и функции металлопроте-иназ?
4. Чем функционально отличаются филогенетически ранние оседлые макрофаги интимы от филогенетически поздних моноцитов^макрофагов?
5. Из каких эфиров ХС — моноеновых (холестеро-лолеат) или полиеновых (холестероларахидонат) — моноциты^макрофаги формируют в интиме плоские атеромы и кристаллы ХС?
6. По какой причине у крыс в отличие от кроликов трудно воспроизвести атероматоз артерий на модели алиментарной гиперхолестеринемии?
7. В чем состоит различие понятий «атеросклероз» и «атероматоз»?
8. Каково функциональное взаимоотношение экзогенной (эндогенной) пальмитиновой насыщенной жирной кислоты (НЖК) и гуморального медиатора инсулина?
9. Реализацией какой биологической функции является формирование атероматоза?
10. В чем функциональное различие «пенистых» клеток и липидных «пятен», биологическая роль С-реактивного белка пентамера?
11. Что же составляет основу профилактики метаболической пандемии — атеросклероза, атероматоза и резистентности к инсулину (ИР)?
Ответы мы приведем ниже, изложив их в том порядке, в каком приведены вопросы (номер вопроса указан в скобках), руководствуясь при этом филогенетической теорией общей патологии [7].
Филогенетические основы патогенеза атеросклероза и атероматоза (вопросы 1 и 2)
Все жирные кислоты (ЖК), которые гепатоциты поглотили из крови в составе хиломикронов), они ре-этерифицируют со спиртом глицерином раздельно в состав олеиновых, пальмитиновых, линолевых и лино-леновых триглицеридов (ТГ). Классификацию ТГ мы
провели на основании того, какая ЖК этерифициро-вана со вторичной спиртовой группой в позиции sn-2 трехатомного спирта глицерина, гидролиза которой при действии ни панкреатической липазы, ни постгепариновой липопротеинлипазы (ЛПЛ) не происходит.
В силу стерических различий индивидуальных ТГ аполипоротеин (апо) В-100 раздельно этерифицирует ТГ в олеиновые, пальмитиновые, линолевые и линоле-новые ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП). Олеиновые + пальмитиновые ТГ составляют в ЛП более 80% всех ТГ. Постгепариновая ЛПЛ в крови гидролизует ТГ, ассоциированные с апоВ-100; освобожденные не-этерифицированные ЖК (НЭЖК) связывает альбумин. Полярные диглицериды при действии белка, переносящего полиеновые эфиры ХС (БППЭХ), переходят в состав ЛП высокой плотности (ЛПВП).
Освободившись от избытка ТГ, апоВ-100, принимая активную конформацию (пространственную форму), выставляет на поверхность апоЕ/В-100- лиганд. Связывая его рецепторами, инсулинозависимые клетки in vivo поглощают все олеиновые и пальмитиновые ЛПОНП; в плазме крови натощак физиологично не бывает ни олеиновых, ни пальмитиновых ЛПНП. Физиологично в ЛПНП превращаются только линолевые и линолено-вые ЛПОНП. Для активного рецепторного поглощения клетками полиеновых ЖК (ПНЖК) они в форме поли-еновых эфиров ХС (ПНЖК этерифицированных ХС) переходят из ЛПВП в состав линолевых и линоленовых ЛПОНП. Инициирует переход поли-ЭХС из ЛПВП в ЛПОНП белок, переносящий ЖК (БПЖК). Поскольку поли-ЭХС более гидрофобны, они вытесняют ТГ из связи с апоВ-100, способствуя превращению линоле-вых и линоленовых ЛПОНП в одноименные ЛПНП.
Если в пище много пальмитиновой НЖК, в гепа-тоцитах доминируют пальмитиновые ТГ, в крови -пальмитиновые ЛПОНП. При этом скорость гидролиза пальмитиновых ТГ при действии постгепариновой ЛПЛ намного ниже, чем олеиновых ТГ [8]. Если мы расположим индивидуальные пальмитиновые и олеиновые ТГ в порядке возрастания скорости гидролиза их при действии постгепариновой ЛПЛ, получится следующая последовательность: пальмитоил-пальмитоил-пальмитат ^ пальмитоил-пальмитоил-олеат ^ паль-митоил-олеил-пальмитат ^ олеил-пальмитоил-паль-митат ^ олеил-олеил-пальмитат ^ олеил-олеил-олеат (ППП^ППО^ПОП^ОПП^ООП^ООО).
С наиболее высокой скоростью реакции постгепариновая ЛПЛ гидролизует ТГ как ООО, фермент практически не гидролизует трипальмитат (ППП). Температура плавления медленно гидролизуемого постгепариновой ЛПЛ трипальмитата составляет 49оС. Различие температуры плавления между каждым последующим ТГ составляет приблизительно 10оС. При сдвиге «спектра» ТГ влево: а) возрастает длительность сохранения высокого уровня ТГ после приема пищи; б) увеличивается содержание ХСЛПНП; в) формируется атероматоз интимы артерий. Точка плавления ТГ как стеарил-
стеарил-стеарат (ССС) составляет 63оС; гидролиз их in vivo практически не происходит; проблемным является и гидролиз трипальмитата.
Чем больше в ТГ происходит «сдвиг вправо», тем короче постпрандиальная гиперлипопротеинемия (ГЛП) и клетки быстрее поглощают ЛПОНП. При медленном гидролизе ТГ, связанных с апоВ-100, апо не принимает активную конформацию и не формирует лиганд; ЛПНП не поглощают клетки путем апоЕ/В-100-эндоцитоза. Пальмитиновые ЛПОНП, не освобождаясь от ТГ, медленно приобретают гидратиро-ванную плотность, равную таковой ЛПНП [9]. Среди ЛПНП преобладают не физиологичные линолевые и линоленовые ЛПНП, а нефизиологичные пальмитиновые ЛПОНП^ЛПНП.
Избыточное содержание в пище пальмитиновой НЖК:
а) нарушает поглощение клетками ПНЖК в форме поли-ЭХС в составе ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза и формирует основу патогенеза атеросклероза — дефицит в клетках ПНЖК;
б) образует большой пул нефизиологичных безли-гандных пальмитиновых ЛПОНП^ЛПНП, которые клетки не могут поглотить рецепторным путем; в крови они становятся эндогенными флогогенами, по сути «биологическим мусором», нарушая биологическую функцию эндоэкологии. Удалить нефизиологичные ЛПНП могут только «клетки-мусорщики», оседлые макрофаги. Они поглощают и утилизируют все эндогенные флогогены и экзогенные патогены путем реализации биологической реакции воспаления [10].
Артериолы мышечного типа интимы не имеют. Клетки монослоя эндотелия, реализуя биологическую реакцию трансцитоза, активно выводят флогогены в интиму артерий эластического типа. Биологическая функция трансцитоза через монослой клеток эндотелия сформировалась поздно, и активация этой функции происходит путем повышения артериального давления. Каким образом в таком случае возможна пассивная инфильтрация интимы ЛПНП?
оседлые макрофаги интимы реализуют биологическую реакцию внеклеточного пищеварения (вопрос 3)
Биологическая реакция трансцитоза, которую реализует монослой эндотелия, одинакова в переносе эндогенных флогогенов как в интиму, так и обратно. Чтобы флогогены не могли перейти в кровоток, ЛПНП связывают протеогликаны. В филогенетически позднем матриксе интимы нет протеинов, которые бы переносили сорбированные ЛПНП к оседлым макрофагам. Поскольку оседлые макрофаги не могут поглотить связанные матриксом ЛПНП, они используют филогенетически раннюю биологическую реакцию внеклеточного пищеварения. Для этого макрофаги секретируют в матрикс высокоактивные неспецифичные протеоли-тические ферменты — металлопротеиназы.
Обзоры и лекции
Ферменты, как это было в функции питания на ранних ступенях филогенеза, вне клеток гидролизуют протеогликаны с матриксом интимы, макрофаги всасывают гидролизат с ЛПНП; в лизосомах происходит окончательный гидролиз протеогликанов, апоВ-100, липидов и поли-ЭХС. Нарушенный оседлыми макрофагами матрикс интимы восстанавливают гладкомы-шечные клетки. Они мигрируют из мышечного слоя стенки, изменяют фенотип — из сократительных становятся секреторными и синтезируют in situ de novo протеогликаны [11]. Это доказывает, что только в артериях эластического и смешанного (эластически-мышечного) типа стенка артерий представлена тремя слоями: а) монослой эндотелия; б) интима + медиа (слой гладкомышечных клеток); в) соединительнотканная адвентиция [12].
Функциональное различие оседлых макрофагов интимы и моноцитов^макрофагов (вопрос 4)
В связи с малой физиологической потребностью в интиме артерий эластического типа оседлых макрофагов тоже немного. Располагаются они в интиме артерий ластерами; они поглощают и утилизируют все эндогенные флогогены. Функциональными особенностями филогенетически ранних оседлых макрофагов являются: а) способность утилизировать все эндогенные флогоге-ны, включая гидрофобные поли-ЭХС, и б) реализация филогенетически ранней биологической реакции внеклеточного пищеварения. Когда количество субстратов, которые утилизируют оседлые макрофаги, превышает их возможности, клетки секретируют гуморальные медиаторы — хемоаттрактанты моноцитов. Этим гуморальным путем оседлые макрофаги «зазывают» в очаг активации реакции воспаления «рекрутов» — филогенетически поздние моноциты гематогенного происхождения [13].
Моноциты выходят из костного мозга и несколько дней циркулируют в кровотоке. Время жизни моноцитов in vivo около 100 дней. Далее они при активном гуморальном взаимодействии с клетками монослоя эндотелия, per diapedesis, входят в интиму артерий. Поскольку in vivo функционируют разные пулы моноцитов (перитонеальные, легочные, интимальные), они в течение нескольких дней проходят, можно полагать, специализацию in situ ex tempore, после чего становятся функционально схожими с оседлыми макрофагами, становясь моноцитами^макрофагами. Они приобретают основные свойства макрофагов; вероятно, они экс-прессируют и синтез кислых гидролаз и могут пусть ограниченно, но гидролизовать поли-ЭХС.
Более вероятно, однако, что моноциты^макрофаги не в состоянии должным образом реализовать биологическую реакцию внеклеточного пищеварения и утилизируют модифицированные ЛПНП частично. Основная масса ЛПНП остается, более вероятно, связанной с протеогликанами матрикса. Нефизиологичная биологическая реакция утилизации избыточного количества
пальмитиновых ЛПНП проходит главным образом вне клеток. При этом образуется деструктивно-воспалительный детрит из протеинов (апоВ-100, аутоантитела к ЛПНП) [14], белков плазмы крови, которые перенесены биологической реакцией трансцитоза, жидкостного пиноцитоза [15].
Предшественники формирования массы атероматозных липидов и кристаллы холестерина (вопрос 5)
В составе пальмитиновых ЛПОНП^-ЛПНП в интиму поступают почти все ПНЖК пищи в форме поли-ЭХС, масса медленно гидролизуемых пальмитиновых ТГ, неэтерифицированный спирт ХС и фосфатидилхо-лин (ФХ) из монослоя липидов в ЛПОНП. Установлено, что основную массу липидов при формировании атероматоза, особенно при ГЛП фенотипа 11а, при семейной гиперхолестеринемии составляют С18 ненасыщенных ЖК (ННЖК) с двумя, тремя двойными связями (ДС). Рассмотрение положения ДС по длине цепи атомов углерода свидетельствует о том, что это частично ка-таболизированные га-6 и га-3 ПНЖК [16]. Это те ПНЖК пищи, которых при избытке в пище пальмитиновой НЖК не смогли поглотить клетки в форме поли-ЭХС в составе лигандных ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза. Среди массы атероматозных липидов преобладают холестериновые эфиры ЭХС ПНЖК, линолевая и лино-леновая ННЖК в форме ТГ. При окраске не суданом, как это принято в отделениях патоморфологии, а по Нильсону (краситель нильский голубой) в атероматоз-ных массах интимы артерий эластического типа можно видеть преобладание эфиров ХС, ТГ и немного фосфо-липидов (ФЛ). Неэтерифицированный ХС из пальмитиновых ЛПОНП^-ЛПНП в клетках формирует кристаллы ХС моногидрата; клетки избавляются от них путем «отторжения» кристаллов ХС в межклеточную среду. В центре некротизированных атероматозных бляшек тоже, но, вероятно, вне клеток формируются мелкие кристаллы ХС моногидрата.
Если в пище много не только пальмитиновой НЖК и пальмитиновых ТГ, но и олеиновых ТГ, в интиме артерий формируются мягкие бляшки из ТГ, которые физико-химически склонны к разрыву. Разрыв бляшки из ТГ, как показывают клинические наблюдения у пациентов с инфарктом миокарда, происходит в условиях острой активации биологической функции адаптации, биологической реакции стресса. «Выброс» большого количества адреналина приводит к выраженной активации гидролиза ТГ (нефизиологичный липоидоз) в клетках монослоя эндотелия и в покрышке мягкой атеромы. В отличие от панкреатической липазы и постгепариновой ЛПЛ, которые гидролизуют в ТГ одну эфирную связь ^п-1), адреналин активирует иную гормонозависимую липазу. Она одновременно гидролизует три эфирные связи в ТГ. Происходит так, что в цитоплазме клетки эндотелия при липоидозе вместо одной неполярной молекулы ТГ образуется четыре полярные молекулы —
три свободные C16-C18 ЖК и спирт глицерин. Объем, который занимают четыре полярные, одноименно отрицательно заряженные молекулы, становится больше, и они физически повреждают клетки эндотелия. При этом происходит протрузия — вход содержимого мягкой бляшки с тромбогенной поверхностью в просвет артерии; за этим следуют формирование тромба, ишемия (аноксия) ткани и развитие инфаркта миокарда [17].
различие атероматоза у кроликов и крыс при экзогенной гиперхолестеринемии (вопрос 6)
Скармливание кроликам пищи с ХС в течение нескольких недель проводит к атероматозу интимы аорты. В природе кролики не потребляют ХС в пище, однако действие ХС на ступенях филогенеза является биологически единым. Синтез ХС регулирован на клеточном уровне; в филогенезе ХС реализует биологическую реакцию краткосрочной адаптации. Если внешняя среда становится неблагоприятной, каждая клетка запускает синтез ХС, конденсируя его в клеточной мембране между молекулами ФХ, делает мембрану менее проницаемой и отгораживается от внешней среды. Когда среда нормализуется, клетки избавляются от ХС, выводя его во внешнюю среду. Вторая биологическая функция спирта ХС - превращение полярных ПНЖК в неполярную форму поли-ЭХС с целью рецепторного поглощения их клетками. In vivo формируется и неполярная форма спирта ХС — холестерололеат, моно-ЭХС. Функция ХС in vivo опосредована физико-химическим действием его в клеточной мембране. Во внутреннем монослое бис-лойной мембраны и в органеллах клеток ХС нет. In vivo эфиров ХС на порядок меньше, чем эфиров глицерина, однако весь ХС расположен вне клеток, а почти все ТГ — в клетках. В силу этого в плазме крови содержание ХС почти в 3 раза выше, чем глицерина — ТГ.
Скармливание кроликам ХС становится причиной того, что в монослое полярных липидов на поверхности массы ТГ в ЛПОНП отношение ФХ:ХС становится столь малым (1:1), что низкая проницаемость монослоя практически изолирует гидрофильную постгепариновую ЛПЛ в плазме крови от гидрофобных ТГ в ЛПОНП; ХС разобщает фермент и субстрат. Гидролиз ТГ в ЛПОНП блокирован, формирование лигандных ЛПОНП не происходит; клетки, зависимые от инсулина, не поглощают олеиновые и пальмитиновые ЛПОНП путем апоЕ/В-100-эндоцитоза. В крови формируется ГЛП, и монослой эндотелия, реализуя биологическую реакцию трансцитоза, выводит безлигандные модифицированные пальмитиновые ЛПОНП^-ЛПНП в интиму артерий эластического типа.
На ступенях филогенеза мутация БППЭХ-нуль привела к тому, что крысы, мыши и собаки сформировали второй вариант активного поглощения клетками ПНЖК в форме поли-ЭХС. Кролики, морские свинки, приматы и Homo sapiens реализуют «последовательный» перенос ПНЖК в составе ЛП и поглощение клетками ПНЖК по пути: энтероциты^апоА-I
ЛПВП^БППЭХ^линолевые + линоленовые апоВ-100 ЛПНП^апоВ-100-эндоцитоз^клетка. Вначале перенос ПНЖК происходит в ЛПВП в составе ФЛ, а далее при действии БППЭХ в ЛПНП, т. е. последовательно.
При отсутствии БППЭХ у крыс сформировался иной вариант переноса ПНЖК в составе ЛП и поглощения их клетками. Происходит это по пути «энтероциты^апоА-I ЛПВП^апоЕ/А-I-эндоцитоз^клетка». При этом сколько бы мы ни кормили крыс ХС, нарушить поглощение клетками ПНЖК и сформировать атеросклероз не получится, но невыраженный атероматоз аорты формируется и у крыс при избытке в пище ХС и пальмитиновой НЖК. Подобную мутацию БППЭХ-нуль имеет приблизительно 8% жителей Японии; это гиперальфалипопротеинемия, при которой в плазме крови преобладают не апоВ-100- ЛП, как обычно, а апоА-I- ЛПВП. При этом в ЛПВП высоко содержание поли-ЭХС — ПНЖК-этерифицированных ХС, а не моно-ЭХС, не холестерололеата, не неполярной формы ХС. Это обеспечивает популяции Японии низкий уровень атеросклероза. Чтобы у крыс сформировать атеросклероз как дефицит в клетках ПНЖК, приходится выбивать ген апоЕ и блокировать апоЕ/А-I-эндоцитоз ЛПВП и ПНЖК.
Единение патогенеза и функциональное различие атеросклероза и атероматоза (вопрос 7)
Атеросклероз — синдром внутриклеточного дефицита га-6 и га-3 ПНЖК, выраженный недостаток синтеза аминоФЛ и нефизиологический, компенсаторный синтез филогенетически ранних гуморальных медиаторов эйкозаноидов первой группы как регуляторов метаболизма.
A. Синтез клетками аминоФЛ — фосфатидилэта-ноламина и фосфатидилсерина — из ПНЖК вокруг каждого интегрального белка клеточной мембраны аминоФЛ формирует менее гидрофобное окружение в более гидрофобной массе ФХ. Это позволяет белкам свободно изменять конформацию (форму) молекулы при реализации функции рецепторов, клеточных помп, транслоказ и глюкозных транспортеров (ГЛЮТ). Отсутствие аминоФЛ во внутреннем монослое плазматической мембраны делает функцию всех интегральных белков менее эффективной [18].
Б. Филогенетически более ранними и самыми эффективными являются эйкозаноиды, синтезированные из га-3 C20:5 эйкозапентаеновой ПНЖК: в молекуле они имеют три ДС, формируя группу эйкозаноидов-3. Простациклины-3 активно регулируют биологическую реакцию эндотелийзависимой вазодилатации и биологическую реакцию «метаболизм^микроциркуляция». Тромбоксаны-3 активно регулируют функциональные контакты между клетками, понижая агрегацию тромбоцитов.
B. Из поздней в филогенезе га-6 C20:4 арахидоновой ПНЖК клетки синтезируют эйкозаноиды-2; в их молекуле две ДС, активность их едина с эйкозаноидами-3, но
Обзоры и лекции
менее выражена. Если клетки активно поглощают га-3 и га-6 ПНЖК, синтез эйкозаноидов-3 происходит из га-3 ПНЖК; при отсутствии в пище рыбы и морепродуктов клетки синтезируют эйкозаноиды-2 из га-6 ПНЖК. Небольшие количества га-6 арахидоновой ПНЖК содержат только яица птиц и свиное подкожное сало.
Г. Если клетки не имеют возможности поглощать ни га-3, ни га-6 экзогенные эссенциальные ПНЖК, синтез эйкозаноидов-1 (одна ДС в молекуле) происходит из эндогенно синтезированной га-9 С20:3 дигомо-у-линоленовой ННЖК. Все эйкозаноиды-1 с одной ДС являются нефизиологичными и действие их противоположно эйкозаноидам-3. По сути в условиях блокады поглощения клетками ПНЖК в форме поли-ЭХС в составе линолевых и линоленовых ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза формируется синдром патологической компенсации. Ни одна животная клетка не может ввести в молекулу С18:1 олеиновой мононенасыщенной ЖК (МЖК) вторую ДС и синтезировать га-6 С18:2 лино-левую ННЖК; синтез этот реализуют только клетки растений. Крысы, поедая с пищей линолевую ННЖК, синтезируют из нее арахидоновую ПНЖК; человек же может синтезировать только дигомо-у-линоленовую ННЖК [19].
Атероматоз - утилизация в интиме артерий эластического типа пальмитиновых ЛПОНП^-ЛПНП, лино-левых и линоленовых ЛПНП, которые не смогли при отсутствии лиганда поглотить: а) инсулинозависимые клетки путем апоЕ/В-100-эндоцитоза и б) все ранние в филогенезе клетки через апоВ-100-рецепторы. Когда мы обсуждаем патогенез ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, мы рассматриваем толщину комплекса интима-медиа, формирование атероматоз-ных бляшек, стенозирование просвета артерий, разрыв мягкой атероматозной бляшки [20]. В равной мере мы учитываем и проявления атеросклероза в форме реакции эндотелийзависимой вазодилатации, реакции «метаболизм^микроциркуляция», биологической реакции воспаления, компенсаторной реакции неоангио-генеза и биологической реакции стресса [21].
нефизиологичное действие избытка экзо- и эндогенной пальмитиновой насыщенной жирной кислоты и инсулин (вопрос 8)
С позиций филогенетической теории общей патологии основу патогенеза атеросклероза и атероматоза составляет нарушение биологической реакции утилизации избыточного количества пальмитиновых ЛПНП. На ступенях филогенеза, при становлении функции ЛПВП, далее ЛПНП и позже инсулинозависимых ЛПОНП, содержание пальмитиновой НЖК не превышало 15% от всего количества ЖК. Обобщенная система ЛП (ЛПВП + ЛПНП + ЛПОНП) не «научилась», не может переносить больше пальмитиновой НЖК.
Когда же на поздних ступенях филогенеза при реализации биологической функции локомоции гепатоци-ты стали из экзогенной глюкозы синтезировать паль-
митиновую НЖК (иную ЖК все клетки синтезировать не могут), Р-клетки островков Лангерганса начали синтез гуморального медиатора инсулина. Биологическое предназначение инсулина - обеспечение субстратами для наработки энергии клеток, которые реализуют био -логическую функцию локомоции. Основное действие инсулина -гормон призван всю синтезированную гепа-тоцитами из глюкозы C16:0 пальмитиновую НЖК превратить в специфичную для животных га-9 C18:1 олеиновую МЖК. Филогенетически поздний гуморальный медиатор инсулин экспрессирует синтез пальмитоил-элонгазы; фермент удлиняет C16:0 пальмитиновую НЖК на 2 атома углерода (+ ацетил-КоА), превращая ее в C18:0 стеариновую НЖК. Далее второй экспрессируемый инсулином фермент стеарил-КоА-десатураза превращает стеариновую НЖК в га-9 C18:1 олеиновую МЖК.
Гепатоциты этерифицируют олеиновую эндогенную МЖК в одноименные ТГ и включают их в олеиновые ЛПОНП, которые быстро при действии постгепариновой ЛПЛ формируют апоЕ/В-100-лиганд, и их поглощают все инсулинозависимые клетки [22]. При синдроме ИР, блокаде превращения синтезированной из глюкозы эндогенной пальмитиновой НЖК в олеиновую МЖК и при высоком поступлении с пищей экзогенной пальмитиновой НЖК in vivo реализован пальмитиновый вариант метаболизма ЖК. При низкой скорости гидролиза пальмитиновых ТГ в ЛПОНП, при физико-химических трудностях преодоления пальмитиновой НЖК внутренней мембраны митохондрий пальмитиновый вариант метаболизма ЖК всегда сопровождается хроническим дефицитом in vivo энергии, низкой эффективностью наработки митохондриями АТФ. На поздних ступенях филогенеза, реализации биологической функции локомоции инсулин призван заменить пальмитиновый вариант метаболизма ЖК на более эффективный олеиновый.
Биологические функции in vivo и формирование атеросклероза и атероматоза (вопрос 9)
Основой формирования атеросклероза и атероматоза является формирование безлигандных модифицированных пальмитиновых ЛПОНП^ЛПНП, которые клетки не могут активно поглотить. Это активирует функцию эндоэкологии и реакцию воспаления. Эндогенная активация биологической реакции воспаления — процесс физиологичный; деструктивен он только по причине избыточного количества субстрата, который приходится утилизировать. И в полной ли мере функция моноцитов^макрофагов идентична функции филогенетически ранних оседлых макрофагов, предстоит еще выяснить. Превращение в интиме моноциты^макрофаги происходит в результате активации биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации. Какие факторы роста экс-прессируют приобретение моноцитами новых функциональных возможностей и в полной ли мере они могут быть функционально реализованы, предстоит
еще выяснить. В то же время складывается впечатление, что утилизация безлигандных пальмитиновых ЛПОНП^ЛПНП происходит не только в лизосомах моноцитов^макрофагов, но и в матриксе интимы, вне клеток. Определенные нарушения происходят и в биологической функции гомеостаза, включая и биологическую роль активации синтеза одного из основных протеинов острой фазы биологической реакции воспаления [23].
Биологическая функция гомеостаза, С-реактивный белок, пенистые клетки и липидные «пятна» интимы артерий (вопрос 10)
Реализация биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления, в которой задействованы многие функционально разные клетки, сопряжена с большими затратами энергии, АТФ. Биологическая роль С-реактивного белка (СРБ), мы полагаем, состоит в том, что он избирательно обеспечивает субстратами для синтеза АТФ только те клетки, которые реализуют in vivo биологическую реакцию воспаления. Происходит это следующим образом.
Физико-химически СРБ проявляет в 100 раз б0льшую аффинность при связывании с лизофосфати-дилхолином по сравнению с иными ФЛ, полярными и неполярными липидами. В реализации биологической реакции воспаления, когда всем задействованным в ней клеткам необходимо много АТФ, активированная гуморальными медиаторами фосфолипаза В связывается с полярным монослоем ФХ:ХС в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП, гидролизует ННЖК из sn-2 ФХ и формирует лизофосфатидилхолин. С ним активно связывается циркулирующий в крови СРБ-пентамер; в ЛПОНП он перекрывает апоЕ/В-100-лиганд и сам становится СРБ-лигандом. При этом все инсулинозави-симые клетки, главным образом скелетные миоциты, остаются на «голодном пайке» [24].
Одновременно все клетки, которые in vivo реализуют биологическую реакцию воспаления, выставляют на плазматическую мембрану специфичные рецепторы для лигандов СРБ + ЛПОНП. СРБ активно обеспечивает НЖК + МЖК + ННЖК все клетки для синтеза АТФ вплоть до функционального липоидоза — накопления в цитоплазме ТГ Проявлением функционального липо-идоза клеток интимы и является формирование в интиме липидных «пятен». Образование пенистых клеток является результатом тоже липоидоза, но в цитоплазме накапливаются липидные капли из поли-ЭХС после поглощения моноцитами^макрофагами пальмитиновых ЛПОНП^ЛПНП, линолевых и линоленовых ЛПНП. И если функциональный липоидоз обратим, то избавиться от поли-ЭХС можно только при гибели клеток по типу некроза [25].
Заметим, что биологическая роль СРБ-мономера и СРБ-пентамера является разной; мономер с мол. массой 25 кД является иммуномодулятором, и концентрация его в плазме крови возрастает в несколько раз, в то вре-
мя как СРБ-пентамер с мол. массой 125 кД — это белок-вектор направленного переноса НЖК + МЖК + ННЖК к клеткам, которые реализуют биологическую реакцию воспаления. Лишенные возможности активно поглощать ЛПОНП путем апоЕ/В-100-эндоцитоза, инсулинозави-симые скелетные миоциты формируют симптомы ми-опатии, гуморально активируют биологическую функцию адаптации, биологическую реакцию компенсации. Секретированный адреналин активирует в филогенетически ранних висцеральных жировых клетках сальника гормонозависимую липазу, усиливает гидролиз ТГ и высвобождение ЖК в форме НЭЖК, которые в плазме крови и межклеточной среде связывает альбумин. Пока в крови будет повышено содержание НЭЖК, инсулино-зависимые клетки поглощать глюкозы не будут.
Последовательность формирования и биологическая роль «модифицированных» пальмитиновых липопротеинов очень низкой плотности^низкой плотности (вопрос 11)
многие авторы рассматривают химические реакции (сиалирование, гликирование, взаимодействие с метил-глиоксалем, пальмитооилирование) как первопричину блокады поглощения их клетками [26] и далее утилизации пальмитиновых ЛПОНП^ЛПНП в интиме артерий. На самом деле модификация ЛП в функциональной последовательности изменения их физико-химических свойств не является первичной [27]. Первопричиной утилизации пальмитиновых ЛПОНП^-ЛПНП в интиме является высокое содержание пальмитиновой ЖК [28]. Низкая константа гидролиза пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП - основная причина того, что при высоком остаточном количестве ТГ в ассоциации с апоВ-100 последний не принимает активной конформа-ции, не формирует апоЕ/В-100- лиганд.
Прежде чем удалить из крови безлигандные пальмитиновые ЛПОНП^ЛПНП путем активации биологической реакции транцитоза при действии системы комплемента, ЛП необходимо физиологично денатурировать с образованием в апоВ-100 патологического антигенного эпитопа. Эту операцию в крови исполняют нейтрофилы; они нарабатывают активные формы кислорода, которые денатурируют апоВ-100; окисление ННЖК и ПНЖК является побочной реакцией [29]. При более длительной циркуляции в кровотоке, например в условиях гипергликемии, денатурированные пальмитиновые ЛПОНП^ЛПНП подвергаются гликирова-нию по остаткам аминокислоты лизина.
Определяя нефизиологичные эпитопы, толл-подобные рецепторы-4 на мембране иммунокомпетент-ных клеток определяют безлигандные физиологично окисленные ЛПНП как «не свои». Далее после опсони-зации компонентами комплемента монослой эндотелия путем клатринового эндо- и экзоцитоза (биологической реакции трансцитоза) выводит безлигандные ЛП в интиму артерий. Если эффективность трансцитоза недостаточна, усиление филогенетически поздней био-
Обзоры и лекции
логической реакции происходит путем повышения дав -ления в проксимальном отделе артериального русла, в артериях эластического типа. Авторы пишут о пассивной инфильтрации стенки артерий ЛП.
Реальная основа профилактики атеросклероза, атероматоза и резистентности к инсулину
Не отрицая этиологическую роль генетических нарушений, следует сказать, что основу патогенеза атеросклероза и атероматоза интимы артерий составляет нефизиологично высокая индукция физиологичным субстратом, переедание животной пищи при большом содержании в пище пальмитиновой НЖК. Нефизиологичное влияние избыточной индукции субстратом можно преодолеть, если не полагаться на физиологичное, но малоэффективное гуморальное регуляторное действие лептина и адипонектина in vivo. Но у человека слабости пересиливают биологически возможности организма, сформированные на ступенях филогенеза. Индукция субстратом может спровоцировать молчащие мутации (фенотипы апоЕ), которые при физиологичном питании могли бы оставаться молчащими в течение всей жизни [30]. Атеросклероз и атероматоз — это результат нефизиологичного питания с непомерно высоким содержанием пальмитиновой НЖК. И это не алиментарный дефицит ПНЖК; содержание в пище эссенциальных ПНЖК часто достаточное, однако избыток пальмитиновой НЖК при специфичных ее физико-химических свойствах выраженно понижает «биодоступность» ПНЖК в форме поли-ЭХС для всех клеток [31]. Из всех видов мяса в говядине содержится много пальмитиновой НЖК, одноименных ТГ и C16:1 пальмитолеиновой МЖК; в баранине отмечается большое содержание стеариновой НЖК, в конине высока концентрация ННЖК. Физико-химически ТГ молока сформированы так, чтобы поглощение энтероцитами пальмитиновой НЖК было как можно более высоким. Питаться постоянно молоком и продуктами из него (сливочное масло и сыры) для всех нефизиологично. Перед применением в пищу молоко должно быть обезжирено.
С позиций филогенетической теории общей патологии при диагностике атеросклероза следует обратить внимание на содержание в плазме крови ТГ. Гипертри-глицеридемия всегда повысит содержание ХС в плазме крови; в свою очередь даже высокие концентрации ХС при семейной гиперхолестеринемии не повышают уровень ТГ. Используя профилактические приемы диетотерапии, понизьте содержание ТГ ниже 2 ммоль/л и вот теперь обратите внимание на содержание ХС; часто оно становится физиологичным. И терапия никакими статинами не потребуется.
ЛИТЕРАТУРА 1. Титов В.Н. Биологические функции (экзотрофия, гомеостаз,
эндоэкология), биологические реакции (экскреция, воспаление,
трансцитоз) и патогенез артериальной гипертонии. М.-Тверь:
Триада; 2009.
2. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез болезней цивилизации. Атеросклероз. М.: ИНФРА-М; 2014.
3. Ley K., Miller Y.I., Hedrick C.C. Monocyte and macrophage dynamics during atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011; 31(7): 1506—16.
4. Maliolino C., Rossitto G., Caielli P., Bisogni V., Rossi G.P., Calo L.A. The role of oxidized low-density lipoproteins in atherosclerosis: the myths and the facts. Mediat._Inflamm. 2013; 2013: 714653. doi: 10.1155/2013/714653.
5. Gleissner C.A. Macrophage phenotype modulation by CXCL4 in atherosclerosis. Front Physiol. 2012; 3: 1—7.
6. Boekholdt S.M., Hovingh G.K., Mora S., Arsenault B.J., Ama-renco P., Pedersen_T.R. et al. Very low levels of atherogenic lipo-proteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 64(5): 485—94.
7. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез метаболических пандемий. Сахарный диабет. М.: ИНФРА-М; 2014.
8. Лисицын Д.М., Разумовский С.Д., Тишенин М.А., Титов В.Н. Кинетические параметры окисления озоном индивидуальных жирных кислот. Бюл. экспер. биол. 2004; 138(11): 517 — 9.
9. Lopez S., Bermйdez B., Pacheco Y.M., Lopez-Lluch G., Moreda W., Villar J. et al. Dietary oleic and palmitic acids modulate the ratio of triacylglycerols to cholesterol in postprandial triacylglycerol-rich lipoproteins in men and cell viability and cycling in human monocytes. J. Nutr. 2007; 137(9): 1999—2005.
10. Custodis F., Laufs U. LDL-cholesterol — is there an «LDL hypothesis»? Dtsch. Med. Wschr. 2015; 140(10): 761—4.
11. Provost E.B., Madhloum N., Int Panis L., de Boever P., Nawrot T.S. Carotid intima-media thickness, a marker of subclinical atherosclerosis, and particulate air pollution exposure: the meta-analytical evidence. PLoS One. 2015; 10(5): e0127014.
12. Rainwater D.L., Shi Q., Mahaney M.C., Hodara V., Vandeberg J.L., Wang X.L. Genetic regulation of endothelial inflammatory responses in baboons. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30(8): 1628—33.
13. Fenyo I.M., Gafencu F.V. The involvement of the monocytes/macro-phages in chronic inflammation associated with atherosclerosis. Immuobiology. 2013; 218(11): 1376 —84.
14. Пигаревский П.В., Архипова О.Ю., Денисенко А.Д. Иммуноги-стохимическое обнаружение модифицированных липопротеи-нов в атеросклеротических поражениях аорты человека. Медицинская иммунология. 2006; 8(5—6): 637—44.
15. Hilgendorf I., Swirski F.K., Robbins C.S. Monocyte fate in atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2015; 35(2): 272—9.
16. Zhang R., He G.Z., Wang Y.K., Ma E.L. Omega-3 polyunsaturated fatty acids inhibit the increase in cytokines and chemotactic factors induced in vitro by lymph fluid from an intestinal ischemia-reperfusion injury model. Nutrition. 2015; 31(3): 508—14.
17. Mensink R.P. Effects of products made from a high-palmitic acid, trans-free semiliquid fat or a high-oleic acid, low-trans semiliquid fat on the serum lipoprotein profile and on C-reactive protein concentrations in humans. Eur. J. Clin. Nutr. 2008; 62(5): 617—24.
18. Mercado A., Melo Z. Pathophysiological aspects of K+: Cl-cotrans-porters. Rev. Invest. Clin. 2014; 66(2): 173—80.
19. Gutowska I., Baskiewicz M., Machalinski B., Chlubek D., Sta-chowska E. Blood arachidonic acid and HDL cholesterol influence the phagocytic abilities of human monocytes/macrophages. Ann. Nutr. Metab. 2010; 57(2): 143—9.
20. Ilhan F., Kalkanli S.T. Atherosclerosis and the role of immune cells. World. J.Clin. Cases. 2015; 3(4): 345—52.
21. Tacke F., Zimmermann H.W. Macrophahe heterogeneity in liver injury and fibrosis. J. Hepatol. 2014; 60(5): 1090—6.
22. Botham K.M., Wheeler-Jones C.P. Postprandial lipoproteins and the molecular regulation of vascular homeostasis. Progr. Lipid. Res. 2013; 52(4): 446—4.
23. Pavlides S., Gutierrez-Pajares J.L., Katiyar S., Jasmin J.F., Mercier I., Walters R. et al. Caveolin-1 regulates the anti-atherogenic properties of macrophages. Cell. Tissue. Res. 2014; 358(3): 821—31.
24. Титов В.Н., Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А. С-реактивный белок, микроальбуминурия, эндогенное воспаление и артериальная гипертония. М.: Российский государственный гуманитарный институт; 2009.
25. Chistiakov D.A., Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. Changes in trans-criptome of macrophages in atherosclerosis. J. Cell. Mol. Med. 2015; 19(6): 1163—73.
26. Шойбонов Б.Б., Кравченко М.А., Баронец В.Ю., Толпыго С.М., Костырева М.В., Шабалина А.А. и др. Определение атероген-
ности иммунных комплексов, содержащих модифицированные липопротеины, в тесте связывания комплемента. Пат. физиол. 2014; 58(4): 133—8.
27. Cui Y., Narasimhulu C.A., Liu L., Li X., Xiao Y., Zhang J. et al. Oxidized low-density lipoprotein alters endothelial progenitor cell populations. Front. Biosci. (LandmarkEd.). 2015; 20: 975—88.
28. Peter A., Cegan A., Wagner S., Lehmann R., Stefan N., Konigsrai-ner A. et al. Hepatic lipid composition and stearoyl-coenzyme A desaturase 1 mRNA expression can be estimated from plasma VLDL fatty acid ratios. Clin. Chem. 2009; 55(12): 2113—20.
29. Dobrzyn P., Jazurek M., Dobrzyn A. Stearoyl-CoA desaturase and insulin signaling — what is the molecular switch? Biochim. Biophys. Acta. 2010; 1797: 1189—94.
30. Рожкова Т.А., Амелюшкина В.А., Зубарева М.Ю., Титов В.Н. Ксантелазмы: холестериновые поражения кожи век при гипер-липидемии у пациентов в клинической амбулаторной практике. Пластическая хирургия и косметология. 2015; (1): 1—24.
31. Sleiman D., Al-Badri M.R., Azar S.T. Effect of mediterranean diet in diabetes control and cardiovascular risk modification: a systematic review. Front. Public. Hlth. 2015; 3: 69—76.
REFERENCES
1. Titov V.N. [Biologicheskie funktsii (ekzotrofiya, gomeostaz, endo-ekologiya), biologicheskie reaktsii (ekskretsiya, vospaleniye, transt-sitoz) i patogenez arterial'noy gipertonii.] Moscow-Tver': Triada; 2009. (in Russian)
2. Titov V.N. [The phylogenetic theory of general pathology. Pathogenesis of diseases of civilization. Aterosclerosis]. Moscow: INFRA-M; 2014. (in Russian)
3. Ley K., Miller Y.I., Hedrick C.C. Monocyte and macrophage dynamics during atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011; 31(7): 1506—16.
4. Maliolino C., Rossitto G., Caielli P., Bisogni V., Rossi G.P., Calo L.A. The role of oxidized low-density lipoproteins in atherosclerosis: the myths and the facts.Mediat. Inflamm. 2013; 2013: 714653. doi:Z 10.1155/2013/714653.
5. Gleissner C.A. Macrophage phenotype modulation by CXCL4 in atherosclerosis. Front. Physiol. 2012; 3: 1—7.
6. Boekholdt S.M., Hovingh G.K., Mora S., Arsenault B.J., Amaren-co P., Pedersen_T.R. et al. Very low levels of atherogenic lipopro-teins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 64(5): 485—94.
7. Titov V.N. [The fitogenetic theory of generalpathologyi. The pathogenesis of the metabolicpandemies]. Moscow: INFRA-М; 2014. (in Russian)
8. Lisitsin D.M., Razumovskiy S.D., ^schenin М.А., Titov V.N. Kinetic parameters of individual ozone oxidation of fatty acids. Byul. eksper. biol. 2004; 138(11): 517—9. (in Russian)
9. Lopez S., Bermйdez B., Pacheco Y.M., Lopez-Lluch G., Moreda W., Villar J. et al. Dietary oleic and palmitic acids modulate the ratio of triacylglycerols to cholesterol in postprandial triacylglycerol-rich lipoproteins in men and cell viability and cycling in human mono-cytes. J. Nutr. 2007; 137(9): 1999—2005.
10. Custodis F., Laufs U. LDL-cholesterol — is there an «LDL hypothesis»? Dtsch. Med. Wochenschr. 2015; 140(10): 761—4.
11. Provost E.B., Madhloum N., Int Panis L., de Boever P., Nawrot T.S. Carotid intima-media thickness, a marker of subclinical atherosclerosis, and particulate air pollution exposure: the meta-analytical evidence. PLoS One. 2015; 10(5): e0127014.
12. Rainwater D.L., Shi Q., Mahaney M.C., Hodara V., Vandeberg J.L., Wang X.L. Genetic regulation of endothelial inflammatory responses in baboons. Arterioscler. Thromb. _Va.sc. Biol. 2010; 30(8): 1628—33.
Reviews and lectures
13. Fenyo I.M., Gafencu F.V. The involvement of the monocytes/macrophages in chronic inflammation associated with atherosclerosis. Immunobiology. 2013; 218(11): 1376—84.
14. Pigarevskiy P.V., Arkhipova O.Yu., Denisenko A.D. Immunohisto-chemical detection of modified lipoproteins in atherosclerotic lesions of human aorta. Medizinskaya immunologiya. 2006; 8(5—6): 637— 44. (in Russian)
15. Hilgendorf I., Swirski F.K., Robbins C.S. Monocyte fate in atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2015; 35(2): 272—9.
16. Zhang R., He G.Z., Wang Y.K., Ma E.L. Omega-3 polyunsaturated fatty acids inhibit the increase in cytokines and chemotactic factors induced in vitro by lymph fluid from an intestinal ischemia-reperfu-sion injury model. Nutrition. 2015; 31(3): 508—14.
17. Mensink R.P. Effects of products made from a high-palmitic acid, trans-free semiliquid fat or a high-oleic acid, low-trans semiliquid fat on the serum lipoprotein profile and on C-reactive protein concentrations in humans. Eur. J. Clin. Nutr. 2008; 62(5): 617—24.
18. Mercado A., Melo Z. Pathophysiological aspects of K+: Cl — co-transporters. Rev. Invest. Clin. 2014; 66(2): 173—80.
19. Gutowska I., Baskiewicz M., Machalinski B., Chlubek D., Stachow-ska E. Blood arachidonic acid and HDL cholesterol influence the phagocytic abilities of human monocytes/macrophages. Ann. Nutr. Metab. 2010; 57(2): 143—9.
20. Ilhan F., Kalkanli S.T. Atherosclerosis and the role of immune cells. World. J.Clin. Cases. 2015; 3(4): 345—52.
21. Tacke F., Zimmermann H.W. Macrophahe heterogeneity in liver injury and fibrosis. J. Hepatol. 2014; 60(5): 1090—6.
22. Botham K.M., Wheeler-Jones C.P. Postprandial lipoproteins and the molecular regulation of vascular homeostasis. Progr. Lipid. Res. 2013; 52(4): 446—64.
23. Pavlides S., Gutierrez-Pajares J.L., Katiyar S., Jasmin J.F., Mercier I., Walters R. et al. Caveolin-1 regulates the anti-atherogenic properties of macrophages. Cell. Tissue. Res. 2014; 358(3): 821—31.
24. Titov V.N., Oshchepkova E.V., Dmitriev V.A. [C-reaktivnyy belok, mikroal'buminuriya, endogennoe vospalenie i arterial'naya giper-toniya]. Moscow: Rossiyskiy gosudarstvennyy gumanitarnyy uni-versitet; 2009. (in Russian)
25. Chistiakov D.A., Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. Changes in trans-criptome of macrophages in atherosclerosis. J. Cell. Mol. Med. 2015; 19(6): 1163—73.
26. Shoybonov B.B., Kravchenko M.A., Baronets V.Yu., Tolpygo S.M., Kostyreva M.V., Shabalina A.A. et al. Determination atherogenic immune complexes containing modified lipoproteins in complement fixation test. Pat. fiziol. 2014; 58(4): 133—8. (in Russian)
27. Cui Y., Narasimhulu C.A., Liu L., Li X., Xiao Y., Zhang J. et al. Oxidized low-density lipoprotein alters endothelial progenitor cell populations. Front. Biosci. (LandmarkEd.) 2015; 20: 975—88.
28. Peter A., Cegan A., Wagner S., Lehmann R., Stefan N., Königsrainer A. et al. Hepatic lipid composition and stearoyl-coenzyme A desaturase 1 mRNA expression can be estimated from plasma VLDL fatty acid ratios. Clin. Chem. 2009; 55(12): 2113—20.
29. Dobrzyn P., Jazurek M., Dobrzyn A. Stearoyl-CoA desaturase and insulin signaling — what is the molecular switch? Biochim. Biophys. Acta. 2010; 1797: 1189—94.
30. Rozhkova Т.А., Amelushkina V.A., Zubareva M.Yu., Titov V.N. Xanthelasma: cholesterol skin lesions at the age of hyperlipidemia in patients in clinical outpatient practice. Plasticheskaya khirurgiya i kosmetologiya. 2015; (1): 1—24. (in Russian)
31. Sleiman D., Al-Badri M.R., Azar S.T. Effect of mediterranean diet in diabetes control and cardiovascular risk modification: a systematic review. Front. Publ. Hlth. 2015; 3: 69—76.
Поступила 20.10.15 Принята в печать 15.12.15
