CC BY
121
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.13-004.6-092.18
МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ
Аладинский В.А.1'2, Никифоров Н.Г.1'3, Темченко А.В.1'2, Котяшова С.Ю.1'2, Горлова О.Ю.1'2, Азарова И.Н.1'2, Орехов А.Н.1'4
1ООО «Научно-исследовательский институт атеросклероза» (Сколково), 121609, г. Москва; 2ФГОУ ВПО «Московский физико-технический институт (государственный университет)», 141700, г. Москва; 3ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, 121552, г. Москва; 4ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» 125315 Москва
Для корреспонденции: Аладинский Владимир Александрович — студент; e-mail: vladimir.aladinsky@gmail.com
Рассмотрены механизмы и особенности развития атеросклероза на тканевом уровне, а также основные характеристики атерогенеза — липоидоз, фиброз, повышенная пролиферативная активность интимацитов, локальное утолщение комплекса интима — медиа. Приведены результаты определения количества клеток субэндотелиальной популяции, их пролиферативной и синтетической активности в непораженных и пораженных участках артерий. Описаны варианты нарушения метаболизма липидов.
Ключевые слова: атеросклероз; интима; липоидоз; фиброз; липопротеины низкой плотности.
Для цитирования: Клин. мед. 2015: 93 (6): 14—18.
MAJOR MOLECULAR AND CELLULAR MANIFESTATIONS OF ATHEROSCLEROSIS Aladinsky V.A.1-2, Nikiforov N.G.1-3, Temchenko A.V.1-2, Kotyashova S.Yu.1-2, Gorlova O.Yu.1-2 , Azarova I.N.1-2, Orekhov A.N.1-4
'Research Institute of Atherosclerosis, Skolkovo; 2Moscow Physicotechnical Institute; 3Russian Research and Production Cardiological Complex; 4Research Institute of General Pathology and Pathophysiology, Moscow, Russia Correspondence to: Vladimir А. Aladinsky — student; e-mail: vladimir.aladinskiy@gmail.com
The authors consider machanisms and peculiarities of development of atherosclerosis at the tissue level and the main characteristics of atherogenesis, viz. lipoidosis, fibrosis, enhanced intimacyte proliferation, local intima-media thickening. Results of counting subendothelial cells, assessment of their proliferative and synthetic activities in affected and intact arterial segments are presented. Variants of lipid metabolism disorders are described.
Key words: atherosclerosis; intima; lipoidosis; fibrosis; low density lipoproteins.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (6): 14—18. (in Russian)
Атеросклероз представляет собой комплексный патологический процесс, протекающий в магистральных артериях, сопровождающийся отложением липидов в стенке сосуда и воспалением. Инфильтративная фаза воспаления заключается в инсудации липидов в интиму артерий. Параллельно протекает фаза репарации — воспалительный ответ, который сопровождается повышенной пролиферативной активностью оседлых клеток, а также усиленным синтезом и секрецией внеклеточного матрикса. В случае неэффективной репарации атеросклероз прогрессирует, в процессе его развития могут образовываться липофиброзные бляшки, которые, будучи нестабильными, предрасположены к разрыву и образованию тромба в месте разрыва. Образованный тромб уменьшает просвет сосуда, что проявляется клинически и часто обусловливает летальный исход. Исследование механизмов и этапов развития атерогенеза позволяет найти новые терапевтические мишени и подходы к лечению атеросклероза.
Толщина комплекса интима—медиа
Атеросклероз развивается в интимальном слое артерий эластического и мышечно-эластического типа [1, 2]. При развитии атеросклеротических поражений толщина интимального слоя значительно увеличивается и достигает максимального значения в атеросклероти-ческих бляшках [3]. Наиболее существенные изменения при атерогенезе происходят в протеогликановом субслое интимы. В области жировой полосы толщина протеогликанового субслоя увеличивается почти в 2 раза по сравнению с толщиной непораженной интимы, тогда как в области атеромы — в 4 раза, а в отдельных случаях — в 10—20 раз [4]. Утолщение протеогликано-вого субслоя выпячивается в просвет сосуда, уменьшая его проходимость. В этом субслое интимы происходит преимущественное накопление липидов и компонентов внеклеточного матрикса, что определяет степень выраженности липоидоза и фиброза.
Количество интимальных клеток и пролиферация
При возникновении и прогрессировании атероскле-ротических поражений в интиме существенно изменяется количество клеток. В области жировых поражений в протеогликановом слое количество клеток увеличивается в 1,5 раза, а в атеросклеротической бляшке — в 2 раза по сравнению с нормой [5—7].
Исследования на вертикальных срезах аорты показали, что общее количество клеток в непораженных и пораженных участках интимы в ряду непораженная интима ^ начальное поражение ^ жировая полоса ^ липофиброзная бляшка ^ фиброзная бляшка имеет колоколообразное увеличение с максимумом, приходящимся на выраженные жировые поражения [8]. Использование иммуноцитохимических методов позволило установить, что клеточная популяция интимы артерий человека изменяется в зависимости от степени выраженности атеросклеротического поражения [9]. По мере развития атеросклеротического поражения доля клеток гематогенного происхождения, в частности моноцитов-макрофагов, увеличивается с 5% (непораженная интима) до 20% (атерома). Доля оседлых клеток уменьшается с 95—97% (непораженная интима) до 80—85% (атерома) [9].
Характерной чертой атеросклероза является повышенная пролиферативная активность клеток интимы. При подсчете клеток интимы на срезах и в суспензии после диссоциации в спиртощелочной среде отмечено в среднем двукратное локальное увеличение количества клеток в атеросклеротических поражениях; наибольшее количество клеток выявлено в липофиброзных бляшках [6, 10]; основная доля (84—93%) приходится на оседлые клетки. Пролиферация именно оседлых клеток определяет увеличение клеточности в атеросклеротических поражениях по сравнению с непораженной интимой. Наибольшее количество пролиферирующих клеток приходится на выраженные жировые поражения (в 10—20 раз больше, чем в непораженной интиме). Пролифера-тивный индекс оседлых клеток во всех атеросклероти-ческих поражениях значимо выше, чем в непораженной интиме. Максимальный пролиферативный индекс оседлых клеток выявлен в фиброзной бляшке — в 8 раз выше, чем в непораженной интиме. Пролиферативный индекс клеток гематогенного происхождения выше такового у оседлых клеток, однако его значение не изменяется при атерогенезе, а также сходно со значением пролифератив-ного индекса лейкоцитов периферической крови [9, 11, 12]. Таким образом, количество клеток в атеросклеро-тических поражениях изменяется за счет пролиферации оседлых клеток и миграции лейкоцитов из кровяного русла; всплеск пролиферативной активности оседлых клеток приходится на жировые поражения; пролифера-тивная активность гематогенных клеток не стимулируется при атеросклерозе [13].
Показано, что в разных типах артерий количество и пролиферация гематогенных клеток при атерогене-зе значительно различаются. Так, в липофиброзных бляшках сонных артерий клетки гематогенного про-
исхождения составляют треть от общей клеточной популяции, а в атеромах коронарных артерий — почти половину, тогда как в атеросклеротических поражениях аорты — не более 15%. Общим, однако, остается колоколообразная зависимость количества клеток с максимумом, приходящимся на выраженные жировые поражения [14, 15].
Фиброз
Синтез, секреция и накопление компонентов внеклеточного матрикса — еще одно проявление атеросклероза на клеточном уровне. Процесс фиброза приводит к образованию соединительнотканной покрышки — самому важному проявлению атеросклероза с клинической точки зрения. Общее содержание коллагена возрастает только в протеогликановом субслое [16]. В непораженной интиме нет клеток, синтезирующих проколлаген типа I — основной интерстициаль-ный коллаген, накапливаемый в атеросклеротических бляшках. Клетки, синтезирующие проколлаген типа I, составляют от 6% (начальные поражения) до 18% (жировые полосы) всей клеточной популяции. Эти результаты согласуются с данными иммуноцитохимического изучения локализации коллагена разных типов в ате-росклеротических поражениях [4, 8, 16]. В ряду непораженная интима ^ начальное поражение ^ жировая полоса ^ липофиброзная бляшка ^ фиброзная бляшка максимум синтетической активности приходится на жировые поражения (жировые полосы и атерома) [17]. Предполагается, что повышенная секреция компонентов внеклеточного матрикса тесно связана с нарушениями целостности клеточной системы интимы в атеро-склеротических поражениях.
Липоидоз и липопротеины
В непораженной интиме липиды накапливаются в основном внеклеточно, тогда как характерной чертой атеросклеротического поражения любого типа является наличие клеток с липидными включениями [1, 9, 18]. Исследования, посвященные определению доли клеток с липидными включениями, показали, что наибольшее количество (до 25%) таких клеток наблюдается в жировых полосах [9]. В области жировых полос клетки с липидными включениями располагались ближе к эндоте-лиальной выстилке, а в атеросклеротических бляшках клетки, перегруженные липидами, в основном наблюдались ближе к внутренней пограничной пластинке. В мышечно-эластическом слое доля клеток с липидны-ми включениями была максимальной в атеросклероти-ческих бляшках, где не превышала 5%.
Липопротеины — важный элемент метаболизма ли-пидов, обеспечивающий транспорт липидов в организме в плазме крови и межклеточной жидкости. Липопро-теиновые частицы представляют собой гидрофобное ядро (эфиры холестерина, триглицериды), покрытое гидрофильной оболочкой, состоящей из фосфолипи-дов, свободного холестерина и аполипопротеинов. Последние являются лигандами мембранных рецепторов и определяют роль липопротеина в метаболизме [19].
Липоидоз — накопление внутриклеточных липидов в клетках интимы магистральных артерий — рассматривается как первичный и ключевой момент атеро-генеза. В связи с тем что метаболизм липидов и липо-протеинов строго регулируется по принципу обратной связи, в отсутствие патологии липоидоз невозможен. Таким образом, причину атерогенеза необходимо искать в нарушениях процессов метаболизма липидов в интимальных клетках. Выделяют 2 популяции клеток, поглощающих липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и накапливающих липиды: оседлые клетки, обладающие фагоцитарной активностью, и макрофаги. Накопление липидов приводит к изменению клеточного фенотипа и образованию пенистых клеток.
Теоретически имеются 4 основных варианта дисбаланса метаболизма липидов на клеточном уровне, которые могут приводить к избыточному накоплению липи-дов. Первым является нарушение обратного транспорта холестерина. Избыток холестерина удаляется из клетки с помощью липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Механизм оттока холестерина из клетки остается не до конца изученным. Считается, что низкий уровень ЛПВП в плазме крови связан с повышенным риском развития атеросклероза [20, 21], а терапевтическое воздействие, приводящее к нормализации содержания ЛПВП в крови и повышению их акцептирующей способности, рассматривается как антиатеросклеротическое [22—24].
Второй вариант липоидоза — сбой в процессах внутриклеточного метаболизма холестерина, связанный с нарушениями процессов гидролиза и реэтерификации холестерина, приводящий к нарушению оттока холестерина из клетки и накоплению эфиров холестерина [25].
Третий вариант обусловлен врожденной или приобретенной патологией на уровне клеточных рецепторов аполипопротеинов В, что проявляется в нарушении захвата ЛПНП. Неспецифический путь захвата ЛПНП осуществляется с помощью скевенджер-рецепторов, имеющих высокую степень сродства к отрицательно заряженным белкам [26, 27]. Скевенджер-рецепторы взаимодействуют с модифицированными ЛПНП, после захвата ЛПНП подвергаются частичной деградации в лизосомах; полного лизиса частицы не происходит, что приводит к накоплению эфиров холестерина и образованию пенистых клеток [28].
Четвертый вариант связан с подфракцией ЛПНП — множественно-модифицированными ЛПНП, которые обнаруживаются в плазме крови людей с атеросклерозом. Множественно-модифицированные ЛПНП характеризуются значительными изменениями физико-химических свойств липопротеиновой частицы по сравнению с нативными ЛПНП. Такие ЛПНП способны вызывать накопление липидов в клетках непораженной интимы аорты человека [29].
Следует отметить то, что, несмотря на большое количество исследований, механизмы развития атеросклероза остаются не до конца изученными. Несомненно, модифицированные ЛПНП — один из ключевых инициирующих элементов атерогенеза. Уровень циркули-
рующих иммунных комплексов, содержащих ЛПНП, может использоваться как маркер ранних этапов развития атеросклероза, а также имеет прогностическую и клиническую значимость [30]. Последние работы по атеросклерозу в основном посвящены исследованиям роли компонентов иммунной системы. Результаты исследований клеточного состава непораженной и пораженной интимы аорты, сонных и коронарных артерий человека демонстрируют, что преобладающей популяцией являются оседлые гладкомышечные клетки, однако клетки врожденного иммунитета, безусловно, являются важным элементом в процессах атерогене-за. Модельные эксперименты in vitro показывают, что взаимодействие моноцитов/макрофагов с искусственно ацетилированными и окисленными ЛПНП изменяет их клеточный фенотип и, вероятно, запускает воспалительный процесс [31, 32]. Моноциты рассматривают как перспективный маркер диагностики сердечно-сосудистых заболеваний [33]. Современные исследования показали, что определенные дефекты митохондриаль-ного генома в клетках артериальной стенки и циркулирующих клетках крови коррелируют с атеросклерозом [34—36]. Исследования связи мутаций митохон-дриального генома с атеросклерозом позволяют найти мишени для антиатеросклеротической генной терапии. Таким образом, изучение разных аспектов атерогене-за — нарушения внутриклеточного метаболизма ли-пидов, клеточного состава атеросклеротических поражений, дефектов структуры и генома митохондрий, роли врожденного иммунитета — остается актуальным с фундаментальной и клинической точки зрения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аничков Н.Н. Частная патологическая анатомия. М.—Л.: Медгиз; 1947.
2. Geer J.C., Haust M.D. Smooth muscle cells in atherosclerosis. Basel: Karger; 1972.
3. Movat H.Z., More R.H., Haust M.D. The diffuse intimal thickening of the human aorta with aging. Am. J. Pathrol. 1958; 34: 1023—31.
4. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Tertov V.V. The distribution of cells and chemical components in the intima of human aorta. So. Med. Rev. Sec. A: Cardiol. Rev. 1987; 1: 75—100.
5. Krushinsky A.V., Orekhov A.N., Smirnov V.N. Stellate cells in the intima of human aorta. Application of alkaline dissociation method in the analysis of the vessel wall cellular content. ActaAnat. (Basel). 1983; 117(3): 266—9.
6. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Krushinsky A.V., Novikov I.D., Tertov V.V., Nestaiko G.V. et al. Intimal cells and atherosclerosis. Relationship between the number of intimal cells and major manifestations of atherosclerosis in the human aorta. Am. J. Pathol. 1986; 125(2): 402—15.
7. Orekhov A.N., Karpova I.I., Tertov V.V., Rudchenko S.A., Andreeva E.R., Krushinsky A.V. et al. Cellular composition of atherosclerotic and uninvolved human aortic subendothelial intima. Light-microscopic study of dissociated aortic cells. Am. J. Pathol. 1984; 115(1): 17—24.
8. Андреева E.P., Михайлова И.А., Пугач И.М., Орехов А.Н. Клеточный состав атеросклеротических поражений аорты человека. Ангиология и сосудистая хирургия. 1999; 5 (прил.): 6—26.
9. Орехов А.Н., Андреева Е.Р. Клеточные механизмы атеросклероза: роль субэндотелиальных клеток интимы. Ангиология и сосудистая хирургия. 1999; 5 (прил.): 96—136.
10. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Krushinsky A.V., Smirnov V.N. Primary cultures of enzyme-isolated cells from normal and atherosclerotic human aorta. Med. Biol. 1984; 62(4): 255-9.
11. Андреева E.P., Тертов В.В., Мухин Д.Н., Орехов А.Н. Клеточ-
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21
22.
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
ный состав и биохимические особенности аорты человека. Бюллетень Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР. 1985; 8: 63—71.
Андреева Е.Р., Тертов В.В., Орехов А.Н. Усиление пролифератив-ной активности клеток интимы аорты человека при накоплении внутриклеточного холестерина. Цитология. 1989; 31(12): 1092—4. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Mikhailova I.A., Gordon D. Cell proliferation in normal and atherosclerotic human aorta: proliferative splash in lipid-rich lesions. Atherosclerosis. 1998; 139(1): 41—8. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Andrianova I.V., Bobryshev Y.V. Peculiarities of cell composition and cell proliferation in different type atherosclerotic lesions in carotid and coronary arteries. Atherosclerosis. 2010; 212(2): 436—43.
Бобрышев Ю.В., Карагодин В.П., Ковалевская Ж.И., Мясоедова В.А., Шапырина Е.В., Салямов В.И. и др. Численность клеток и клеточная пролиферация в интиме различных артерий человека. Numbers of cells and cell proliferation in intima of different human arteries.Цитология. 2011; 53(10): 815—25. Shekhonin B.V., Domogatskii S.P., Muzykantov V.R., Idelson G.L., Rukosuev V.S. Distribution of type I, III, IV and V collagen in normal and atherosclerotic human arterial wall: immunomorphological characteristics. Coll. Relat. Res. 1985; 5: 355—68. McCullagh K.G., Duance V.C., Bishop K.A. The distribution of collagen types I, III and V(AB) in normal and atherosclerotic human aorta. J. Pathol. 1980; 130: 45—55.
Schonfelder M. Ortologie und patologie der Langhans-zellen der aor-tenintima des menschen. Pathol. et Microbiol. 1969; 33: 129—45. Andreeva E.R., Orekhov A.N., Smirnov V.N. Quantitative estimation of lipid-laden cells in atherosclerotic lesions of the human aorta. Acta Amt. (Basel). 1991; 141(4): 316—23.
Mahley R.W., Innerarity T.L., Rail S.C., Weisgraber K.H. Plasma li-poproteins: apolipoprotein strucrure and function. J. Lipid Res. 1984; 25: 1277—94.
Assmann G., Schulte H., Cullen P. New and classical risk factors — the Muenster heart study (PROCAM). Ear. J. Med. Res. 1997; 2(6): 237—42.
Fujioka Y., Taniguchi T., Ishikawa Y., Yokoyama M. Significance of acidic sugar chains of apolipoprotein B-100 in cellular metabolism of low-density lipoproteins. J. Lab. Clin. Med. 2000; 136(5): 355—62. Orekhov A.N., Misharin A.Y., Tertov V.V., Khashimov Kh.A., Pok-rovsky S.N., Repin V.S. et al. Artificial HDL as an anti-atherosclerotic drug. Lancet. 1984; 2(8412): 1149—50.
Barter P.J., Brewer H.B.Jr, Chapman M.J., Hennekens C.H., Rader D.J., Tall A.R. Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23(2): 160—7.
Le Goff W., Guerin M., Chapman M.J. Pharmacological modulation of cholesteryl ester transfer protein, a new therapeutic target in atherogenic dyslipidemia. Pharmacol. Ther. 2004; 101(1): 17—38.
Chang T.Y., Chang C.C.Y., Cadigan K.M. The structure of acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase and its potential relevance to atherosclerosis. Trends Cardiovasc. Med. 1994; 4(5): 223—230. De Rijke Y.B., Biessen E.A.L., Vogelezang C.J.M., van Berkel T.J.C. Binding characteristics of scavenger receptors on liver endothelial and Kupffer cells for modified low-density lipoproteins. Biochem. J. 1994; 304: 69—73.
Van Berkel T.J.C., Fluiter K., van Velzen A.G., Vogelezang C.J., Ziere G.J. LDL receptor-independent and -dependent uptake of lipoproteins. Atherosclerosis. 1995; 118 (Suppl.): 43—50. Weisgraber K.H., Innerarity T.L., Rail S.C.Jr, Mahley R.W. Receptor interactions controlling lipoprotein metabolism. Can. J. Biochem. Cell Biol. 1985; 63(8): 898—905.
Tertov V.V., Orekhov A.N. Metabolism of native and naturally occurring multiple modified low density lipoprotein in smooth muscle cells of human aortic intima. Exp. Mol. Pathol. 1997; 64(3): 127— 45.
Sobenin I.A., Karagodin V.P., Melnichenko A.A., Bobryshev Yu.V., Orekhov A.N. Diagnostic and prognostic value of low density lipo-protein-containing circulating immune complexes in atherosclerosis. J. Clin. Immunol. 2013; 33(2): 489—95.
Mytar B., Gawlicka М., Szatanek R., Woloszyn М., Ruggiero I., Piekarska B. et al. Induction of intracellular cytokine production in human monocytes/macrophages stimulated with ligands of pattern recognition receptors. Inflamm. Res. 2004; 53(3): 100—6. Liu W., Yin Y., Zhou Z., He М., Dai Y. OxLDL-induced IL-1 beta secretion promoting foam cells formation was mainly via CD36 mediated ROS production leading to NLRP3 inftammasome activation. Inflamm. Res. 2014; 63(1): 33—43.
34. Gratchev A., Sobenin I., Orekhov A., Kzhyshkowska J. Monocytes as a diagnostic marker of cardiovascular diseases. Immunobiology. 2012; 217(5): 476—82.
35. Sobenin I.A., Sazonova M.A., Ivanova M.M., Zhelankin A.V., Mya-soedova V.A., Postnov A.Y. et al. Mutation C3256Tof mitochondrial genome in white blood cells: novel genetic marker of atherosclerosis and coronary heart disease. 2012, Available at: http://www.plosone. org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0046573 (Published 2 October 2012).
36. Sobenin I.A., Sazonova M.A., Postnov A.Y., Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. Mitochondrial mutations are associated with atherosclerotic lesions in the human aorta. Clin. Dev. Immunol. 2012; 2012: 832464. http//dx.doi.org/10.1155/2012/832464.
REFERENCES
1. Anichkov N.N. Private pathological anatomy. Moscow-Leningrad: Medgiz; 1947. (in Russian)
2. Geer J.C., Haust M.D. Smooth Muscle Cells in Atherosclerosis. Basel: Karger; 1972.
3. Movat H.Z., More R.H., Haust M.D. The diffuse intimal thickening of the human aorta with aging. Am. J. Pathol. 1958; 34: 1023—31.
4. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Tertov V.V. The distribution of cells and chemical components in the intima of human aorta. Soc. Med. Rev. A: Cardiol. 1987; 1: 75—100.
5. Krushinsky A.V., Orekhov A.N., Smirnov V.N. Stellate cells in the intima of human aorta. Application of alkaline dissociation method in the analysis of the vessel wall cellular content. ActaAnat. (Basel). 1983; 117(3): 266—9.
6. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Krushinsky A.V., Novikov I.D., Tertov V.V., Nestaiko G.V. et al. Intimal cells and atherosclerosis. Relationship between the number of intimal cells and major manifestations of atherosclerosis in the human aorta. Am. J. Pathol. 1986; 125(2): 402—15.
7. Orekhov A.N., Karpova I.I., Tertov V.V., Rudchenko S.A., Andreeva E.R., Krushinsky A.V. et al. Cellular composition of atherosclerotic and uninvolved human aortic subendothelial intima. Light-microscopic study of dissociated aortic cells. Am. J. Pathol. 1984; 115(1): 17—24.
8. Andreeva E.R., Mikhaylova I.A., Pugach I.M., Orekhov A.N. Cellular composition of atherosclerotic lesions in human aorta. Angio-logiya i sosudistaya khirurgiya. 1999; 5(pril.): 6—26. (in Russian)
9. Orekhov A.N., Andreeva E.R. Cellular mechanisms of atherosclerosis: the role of subendothelial intimal cells. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya. 1999; 5(pril.): 96—136. (in Russian)
10. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Krushinsky A.V., Smirnov V.N. Primary cultures of enzyme-isolated cells from normal and atherosclerotic human aorta. Med. Biol. 1984; 62(4): 255—9.
11. Andreeva E.R., Tertov V.V., Mukhin D.N., Orekhov A.N. Cellular compound and biochemical peculiarities of human aorta. Byulleten Vsesoyuznogo kardiologicheskogo nauchnogo tsentra Amn sssr. 1985; 8: 63—71.
12. Andreeva E.R., Tertov V.V., Orekhov A.N. Increase in proliferative activity of human intima aorta cells under accumulation of intracel-lular cholesterol. Tsitologiya. 1989; 31(9): 1092—4. (in Rassian)
13. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Mikhailova I.A., Gordon D. Cell proliferation in normal and atherosclerotic human aorta: proliferative splash in lipid-rich lesions. Atherosclerosis. 1998; 139(1): 41—8.
14. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Andrianova I.V., Bobryshev Y.V. Peculiarities of cell composition and cell proliferation in different type atherosclerotic lesions in carotid and coronary arteries. Atherosclerosis, 2010; 212(2); 436—43.
15. Bobryshev Yu.V., Karagodin V.P., Kovalevskaya Zh.I., Miasoedova V.A., Shapyrina E.V., Saliamov V.I. et al. Numbers of cells and cell proliferation in intima of different human arteries. Tsilologiya. 2011; 53(10): 815—25.
16. Shekhonin B.V., Domogatskiy S.P., Muzykantov V.R., Idelson G.L., Rukosuev V.S. Distribution of type I, III, IV and V collagen in normal and atherosclerotic human arterial wall: immunomorphological characteristics. Coll. Relat. Res. 1985; 5: 355—68.
17. McCullagh K.G., Duance V.C., Bishop K.A. The distribution of collagen types I, III and V(AB) in normal and atherosclerotic human aorta. J. Pathol. 1980; 130: 45—55.
18. Schonfelder M. Ortologie und patologie der Langhans-zellen der aor-tenintima des menschen. Pathol. et Microbiol. 1969; 33: 129—45.
19. Andreeva E.R., Orekhov A.N., Smirnov V.N. Quantitative estimation of lipid-laden cells in atherosclerotic lesions of the human aorta. Acta Anat. (Basel). 1991; 141(4): 316—23.
20. Mahley R.W., Innerarity T.L., Rail S.C., Weisgraber K.H. Plasma li-poproteins: apolipoprotein strucrure and function. J. Lipid Res. 1984; 25: 1277—94.
21. Assmann G., Schulte H., Cullen P. New and classical risk factors — the Muenster heart study (PROCAM). Eur. J. Med. Res. 1997; 2(6): 237—42.
22. Fujioka Y., Taniguchi T., Ishikawa Y., Yokoyama M. Significance of acidic sugar chains of apolipoprotein B-100 in cellular metabolism of low-density lipoproteins. J. Lab. Clin. Med. 2000; 136(5): 355—62.
23. Orekhov A.N., Misharin A.Y., Tertov V.V., Khashimov Kh.A., Pok-rovsky S.N., Repin V.S. et al. Artificial HDL as an anti-atherosclerotic drug. Lancet. 1984; 2(8412): 1149—50.
24. Barter P.J., Brewer H.B.Jr, Chapman M.J., Hennekens C.H., Rader D.J., Tall A.R. Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arteriosder. Thromb. Vase. Biol. 2003; 23(2): 160—7.
25. Le Goff W., Guerin M., Chapman M.J. Pharmacological modulation of cholesteryl ester transfer protein, a new therapeutic target in atherogenic dyslipidemia. Pharmacol. Ther. 2004; 101(1): 17—38.
26. Chang T.Y., Chang C.C.Y., Cadigan K.M. The structure of acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase and its potential relevance to atherosclerosis. Trends Cardiovasc. Med. 1994; 4(5): 223—30.
27. De Rijke Y.B., Biessen E.A.L., Vogelezang C.J.M., van Berkel T.J.C. Binding characteristics of scavenger receptors on liver endothelial and Kupffer cells for modified low-density lipoproteins. Biochem. J. 1994; 304: 69—73.
28. Van Berkel T.J.C., Fluiter K., van Velzen A.G., Vogelezang C.J., Ziere G.J. LDL receptor-independent and -dependent uptake of lipoproteins. Atherosclerosis. 1995; 118(Suppl): 43—50.
29. Weisgraber K.H., Innerarity T.L., Rail S.C.Jr, Mahiey R.W. Receptor interactions controlling lipoprotein metabolism. Can. J. Biochem. Cell Biol. 1985; 63(8): 898—905.
30. Tertov V.V., Orekhov A.N. Metabolism of native and naturally occurring multiple modified low density lipoprotein in smooth muscle cells of human aortic intima. Exp. Mol. Pathol. 1997; 64(3): 127—45.
31. Sobenin I.A., Karagodin V.P., Melnichenko A.A., Bobryshev Yu.V., Orekhov A.N. Diagnostic and prognostic value of low density lipo-protein-containing circulating immune complexes in atherosclerosis. J. Clin. Immunol. 2013; 33(2); 489—95.
32. Mytar B., Gawlicka M., Szatanek R., Woloszyn М., Ruggiero I., Piekarska B. et al. Induction of intracellular cytokine production in human monocytes/macrophages stimulated with ligands of pattern recognition receptors. Inflamm. Res. 2004; 53(3): 100—6.
33. Liu W., Yin Y., Zhou Z., He M., Dai Y. OxLDL-induced IL-1 beta secretion promoting foam ceils formation was mainly via CD36 mediated ROS production leading to NLRP3 inflammasome activation. Inflamm. Res. 2014; 63(1): 33—43.
34. Gratchev A., Sobenin I., Orekhov A., Kzhyshkowska J. Monocytes as a diagnostic marker of cardiovascular diseases. Immunobiology. 2012; 217(5): 476—82.
35. Sobenin I.A., Sazonova M.A., Ivanova M.M., Zhelankin A.V., Mya-soedova V.A., Postnov A.Y. et al. Mutation C3256Tof mitochondrial genome in white blood ceils: novel genetic marker of atherosclerosis and coronary heart disease. 2012. Available at: http://www.plosone. org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0046573 (Published 2 October 2012).
36. Sobenin I.A., Sazonova M.A., Postnov A.Y., Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. Mitochondrial mutations are associated with atherosclerotic lesions in the human aorta. Clin. Dev. Immunol. 2012; 2012: 832464. http//dx.doi.org/10.1155/2012/832464
Поступила (received) 14.07.14
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.127-005.4-07-08
ДИАГНОСТИКА И ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ
Головина А.Е., Андреева А.Е., Бондарева Е.В., Сайганов С.А., Берштейн Л.Л.
ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, 191015, г. Санкт-Петербург
Для корреспонденции: Головина Анна Евгеньевна — врач-кардиолог; e-mail: aemalkova@gmail.com
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной смерти во всем мире, а стабильная ИБС — одной из важнейших ее клинических форм. За последнее десятилетие накоплены новые данные, касающиеся алгоритмов диагностики, медикаментозного лечения и реваскуляризации миокарда при стабильной ИБС. Результатом стала публикация в 2012 г. американских, а в 2013 г. — европейских рекомендаций по диагностике и терапии стабильной ИБС. В настоящей статье рассмотрены основные алгоритмы диагностики и лечения пациентов со стабильной ИБС, исходя из имеющейся на данный момент доказательной базы, с учетом результатов последних исследований и международных клинических рекомендаций.
Кл ючевые слова: ишемическая болезнь сердца; стенокардия напряжения; реваскуляризация миокарда; оптимальная медикаментозная терапия.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; (93) 6: 18—25.
CURRENT VIEWS OF DIAGNOSTICS AND STRATEGY OF THE TREATMENT OF STABLE ISCHEMIC HEART DISEASE
Golovina A.E., Andreeva A.E., Bondareva E.V., Saiganov S.A., Bershtein L.L.
I.I. Mechnikov North-West Medical University, Sankt-Peterburg, Russia Correspondence to: Anna E. Golovina — doctor; e-mail: aemalkova@gmail.com
Ischemic heart disease (IHD) is a leading cause of mortality worldwide and stable IHD is one of its most important clinical forms. Recent decades brought new data on algorithms of diagnostics, pharmacotherapy and myocardium revascularization in patients with stable IHD. They were summarized in American (2012) and European (2013) recommendations on the management of this condition. The present paper is designed to discuss these algorithms with reference to the currently available evidence, results of the last studies and international guidelines.
Key words: ischemic heart disease; angina of effort; myocardial revascularization; optimized pharmacotherapy.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (6): 18—25. (in Russian)
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является и, со- причин смерти во всем мире в течение предстоящих гласно прогнозам, будет оставаться одной из главных 15 лет [1]. Пациенты с ИБС делятся на 3 большие кате-
