CC BY
94
Обзоры и лекции
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.13-004.6-092:612.017.1
Бабинцева Я.Д.1, Сергеева А.М.2, Карагодин В.П.4, Орехов А.Н.2'3
АТЕРОГЕНЕЗ У ЧЕЛОВЕКА — КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ
ТБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, г. Москва; 2ФГБУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» РАН; 3Научно-исследовательский институт атеросклероза Фонда развития центра разработки и коммерциализации новых технологий «Сколково», 121609, г. Москва; 4ФГБОУ ВО «Российский экономический университет им. Г.В. Плеханова», 117997, г. Москва
Для корреспонденции: Бабинцева Янина Денисовна — студентка; е-mail: babnzevajana@mail.ru
Предполагается, что циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), содержащие липопротеины низкой плотности (ЛПНП), — ЦИК-ЛПНП — играют роль в атерогенезе и участвуют в формировании раннего атеросклеротического поражения. Эти комплексы, как и анти-ЛПНП-антитела, были найдены в крови пациентов с атеросклеротическим процессом при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, а также в крови животных с экспериментально модулированным атеросклерозом. Можно также предположить, что присутствие анти-ЛПНП-антител в крови является результатом иммунного ответа, индуцированного модификацией липопротеинов. ЦИК-ЛПНП отличаются от нативных ЛПНП во многих аспектах. Они имеют гораздо более низкий уровень сиаловых кислот, меньший диаметр, большую плотность и электроотрицательность, чем нативные ЛПНП. Фракция ЦИК-ЛПНП в сыворотке является значимым проявлением атеросклеротического процесса. ЦИК-ЛПНП в отличие от нативных ЛПНП способны индуцировать внутриклеточное накопление нейтральных липидов, особенно этерифицированного холестерина, в клеточных культурах, полученных из здоровой интимы аорты людей и в культуре макрофагов. После удаления ЦИК-ЛПНП сыворотка крови пациентов с ишемической болезнью сердца теряет свои атерогенные свойства. Титр ЦИК-ЛПНП в сыворотке крови значимо коррелирует с прогрессированием атеросклероза in vivo и имеет самую высокую диагностическую ценность среди прочих измеряемых липидных параметров. Повышение уровня ЦИК-холестерина также свидетельствует об увеличении риска развития атеросклероза коронарных артерий.
Ключевые слова: диагностика атеросклероза; циркулирующие иммунные комплексы; липопротеины низкой плотности; атерогенез; атеросклеротическое поражение.
Для цитирования: Бабинцева Я.Д., Сергеева А.М., Карагодин В.П., Орехов А.Н. Атерогенез у человека — клинические аспекты циркулирующих иммунных комплексов. Клин. мед. 2016; 94 (3): 325—332. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-325-332
Babintseva Ya.D.1, Sergeeva A.M.2, Karagodin V.P.4, Orekhov A.N.2,3
ATHEROGENESIS IN HUMAN — CLINICAL ASPECTS OF CIRCULATING IMMUNE COMPLEXES
1N.I. Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU) Moscow, Russia; 2Institute of General Pathology and Pathophysiology, Russian Academy of Medical 2Sciences, Moscow, Russia; 'Institute for Atherosclerosis Research, Skolkovo Innovative Center, Moscow, Russia; 4G.V. Plekhanov Russian University of Economics, Moscow, Russia
It has been suggested that circulating immune complexes containing low density lipoproteins (LDL-CIC) play a role in atherogenesis and are involved in the formation of early atherosclerotic lesions. The complexes, as well as anti-LDL antibody were found in the blood of patients with atherosclerotic process in various cardiovascular diseases, well as in the blood of animals with experimentally modulated atherosclerosis. One can assume that the presence anti-LDL antibodies in blood is a result of an immune response that is induced by modification of lipoproteins. LDL-CIC differ from native LDL in many aspects. They have much lower levels of sialic acid, a smaller diameter and a higher density electronegativity than native LDL. The fraction of the LDL-CIC in serum is an important manifestation of the atherosclerotic process. LDL-CIC, unlike the native LDL is able to induce intracellular accumulation of neutral lipids, especially esterified cholesterol in cell cultures obtained from healthy human aortic intima and macrophages in culture. After removal of the LDL-CIC, the serum of CHD-patients loses its atherogenic properties. The titer of the LDL-CIC in the blood serum significantly correlate with the progression of atherosclerosis and in vivo has the highest diagnostic yield of measured among other lipid parameters. Increasing CIC-cholesterol could also increase the risk of coronary artery atherosclerosis.
Keywords: atherosclerosis diagnostic; circulating immune complexes; low density lipoproteins; atherogenesis; atherosclerotic lesion.
Citation: Babintseva Y.D., Sergeeva A.M., Karagodin V.P., Orekhov A.N. Atherogenesis in human — clinical aspects of circulating immune complexes. Klin.med. 2016; 94 (5): 325—332. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-325-332 Correspondence to: Yanina D. Babintseva - student; E-mail: babnzevajana@mail.ru
Received 25.08.15 Accepted 20.10.15
Широко распространены такие проявления атеросклероза, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярный инфаркт, почечная гипертензия, а также нарушение проницаемости сосудов нижних конечностей, которые являются результатом атеро-склеротического поражения сосудистой стенки [1, 2]. Триггерный механизм развития атеросклеротического повреждения включает внутриклеточное депонирование липидов и последующее формирование пенистых клеток с усиленной продукцией компонентов соединительнотканного матрикса и, возможно, клеточной пролиферацией и воспалением [3, 4]. Атеросклероз может быть в целом описан как обширный фиброз-но-жировой пролиферативный воспалительный процесс, локализованный на стенке артерии, с участием нескольких типов клеток, таких как гладкомышечные клетки, моноциты, макрофаги, лимфоциты и тромбоциты [5]. В течение последних трех десятилетий разработана аутоиммунная гипотеза атеросклероза и накоплены доказательства важной роли аутоантител против модифицированных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), содержащих ЛПНП (ЦИК-ЛПНП), в атеросклерозе [6]. Иммунологические факторы играют такую же роль в развитии атеросклероза, как и изменение уровня липидов и липопротеинов в плазме, функции тромбоцитов, факторов свертывания крови, метаболизм гладкомышечных артериальных клеток и регуляция артериального давления. В ряду недавних исследований высказано предположение, что содержание ЦИК-ЛПНП в крови способствует возникновению и развитию атеросклеротического повреждения в стенке сосуда [7]. Показано, что модифицированные ЛПНП, в особенности ЦИК-ЛПНП, являются первичным агентом повышенного накопления холестерина в клеточной стенке [8, 9]. Атерогенные свойства ЦИК-ЛПНП определяют их как возможный маркер атеросклероза [10, 11].
Обнаружение циркулирующих иммунных комплексов, содержащих липопротеины низкой плотности
Анти-ЛПНП-аутоантитела впервые были обнаружены в крови пациентов с миеломой, сопровождающейся гиперлипидемией и/или ИБС [12]. В 1965 г. J. Beaumont и соавт. [13] описали ситуации, в которых гиперлипи-демия, ксантоматоз и атеросклероз были, по-видимому, ассоциированы с антилипопротеиновыми антителами. Антитела к липопротеинам или ЛПНП-связывающим факторам были обнаружены в крови пациентов, страдающих различными сосудистыми заболеваниями, как, впрочем, и у здоровых людей [14]. B. Bauer и соавт. [15] установили, что иммуноглобулины — это большие ЛПНП-связывающие протеины в плазме крови человека. Появление анти-ЛПНП-аутоантител в образцах крови свидетельствует о том, что липопротеины могут рассматриваться как аутоантигены. Продемонстриро-
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(5)
_DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-325-332
Reviews and lectures
вана высокая иммуногенность и способность к гомологичной химической модификации ЛПНП для синтеза антител [16]. Обнаружение аутоантител к модифицированным ЛПНП в крови выглядит вполне естественным. Аутоантитела к гликированным ЛПНП обнаружены в крови пациентов с сахарным диабетом [17—19]. Аутоантитела, специфичные для ЛПНП, модифицированных малоновым диальдегидом (МДА), найдены в крови здоровых субъектов и пациентов с ИБС, а также в крови экспериментальных животных [20]. Накопления компонентов иммунных комплексов обнаружены в сосудистом атеросклеротическом дефекте [21—23]. Аутоантитела класса G к модифицированным ЛПНП обнаружены в крови пациентов с ангиографически подтвержденным атеросклерозом коронарных артерий [4, 24]. У здоровых людей уровень анти-ЛПНП-аутоантител значительно ниже, чем у пациентов с атеросклерозом [4]. Эти аутоантитела обладают высокой афинностью к десиалированным ЛПНП и ЛПНП, модифицированным МДА. Они имеют низкую аффинность к нативным, окисленным, гликированным и ацетилированным ЛПНП, как и к ЛПНП, прошедшим другие химические модификации. Высокий уровень аффинности аутоантител к модифицированным ЛПНП по сравнению с нативными ЛПНП объясняется тем, что эти антитела получаются в естественных условиях в ответ на появление модифицированных ЛПНП в крови in vivo [25].
Антитела к ЛПНП, модифицированным МДА, обнаружены в крови экспериментальных животных с атеросклерозом и в атеросклеротическом повреждении сосудов у людей [26—28]. Несмотря на повышение уровня окисленных липидов, таких как МДА и F2-изопростаны, в крови у пациентов с ИБС [29, 30], есть некоторые доказательства того, что окисленные ли-пиды не накапливаются в значимых количествах при высоком уровне липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые детоксицируют их и транспортируют в печень [31, 32]. В то же время электроотрицательные ЛПНП [32], маленькие плотные ЛПНП и десиалиро-ванные ЛПНП, отличающиеся от нативных ЛПНП уменьшенным содержанием сиаловых кислот [33—35], обнаружены в крови пациентов с ИБС.
Можно предположить, что присутствие анти-ЛПНП-антител в крови является результатом иммунного ответа, индуцированного модификацией липо-протеинов. V. Tertov и соавт. [36] изолировали ЦИК из сыворотки крови, используя полиэтиленгликоль 6000, и обнаружили что ЦИК-ЛПНП отличаются от нативных ЛПНП во многих аспектах. В особенности это касается уменьшенного содержания сиаловой кислоты, т. е. ЛПНП десиалированы. Содержание нейтральных липидов и фосфолипидов в ЦИК-ЛПНП значительно меньше, чем в нативных ЛПНП. Частицы ЦИК-ЛПНП имеют меньший диаметр и б0льшую плотность. Б0льшая электрофоретическая активность показывает, что электроотрицательность ЦИК-ЛПНП больше тако-
Обзоры и лекции
вой нативных ЛПНП. Наконец, ЦИК-ЛПНП в отличие от нативных ЛПНП, как показано на культуре клеток непораженной стенки аорты человека, способны индуцировать внутриклеточное накопление нейтральных липидов, особенно этерифицированного холестерина. Таким образом, показано, что ЦИК-ЛПНП весьма похожи на описанные ранее множественно-модифицированные (десиалированные) ЛПНП [37—39]. Описана сильная корреляционная связь между ЦИК-ЛПНП и концентрацией в крови десиалированных ЛПНП, но не общим уровнем ЛПНП. Это означает, что преимущественно десиалированные ЛПНП формируют комплексы с аутоантителами, и доказывает, что циркулирующие анти-ЛПНП-аутоантитела имеют большую аффинность к десиалированным ЛПНП, нежели нативным [40]. Кроме того, анти-ЛПНП-аутоантитела более эффективно связываются с ЛПНП, полученными от пациентов, имеющих высокую концентрацию десиалированных ЛПНП по сравнению с таковой у здоровых субъектов [41]. Де-сиалированные ЛПНП имеют некоторые модификации, которые могут стимулировать иммунный ответ: изменения углеводного состава и третичной структуры апо-липопротеина (апо) В, модификации лизиновых аминогрупп, агрегацию частиц липопротеинов [42].
Роль циркулирующих иммунных комплексов, содержащих липопротеины низкой плотности в атерогенезе
Исследование проатерогенной роли ЦИК-ЛПНП было начато достаточно давно, и кажется уместным посмотреть на исторические перспективы этой темы. Первые экспериментальные данные о влиянии ЛПНП и анти-ЛПНП-аутоантител на клеточный метаболизм получены в 1979 г. J. Beaumont и B. Jacotot [43]. Описано, что культура фибробластов, инкубированная с ЛПНП, формирует иммунные комплексы с антителами, что облегчает внутриклеточное депонирование холестерина.
А.Н. Климов и А. Д. Денисенко [38] продемонстрировали, что макрофаги мыши, культивированные в присутствии иммунных комплексов, содержащих ЛПНП и антитела кролика к ЛПНП человека, усиленно поглощают ЛПНП. Авторы также показали, что инкубация пери-тонеальных макрофагов человека с аутологичными ЛПНП-содержащими иммунными комплексами вызывает трансформацию макрофагов в пенистые клетки [44].
R. Griffith и соавт. [45] обнаружили, что макрофаги человека, инкубированные in vitro с нерастворимыми ЦИК-ЛПНП, аккумулируют холестерин и превращаются в пенистые клетки.
Следует отметить, что ЛПНП иммунных комплексов составляет не более 2% от общего уровня липидно-го пула [46]. Тем не менее эта фракция ЛПНП является основополагающей в атерогенной сыворотке на клеточном уровне. В культуре клеток иммунные комплексы, выделенные из сыворотки, вызывают атеросклероти-ческие изменения, подобные изменениям, вызванным цельной сывороткой [47]. Существует прямая корреля-
ционная связь между уровнем ЛПНП иммунных комплексов и атерогенным потенциалом сыворотки [9].
А. ОгекЬоу и соавт. [48] показали, что нерастворимые ЦИК-ЛПНП и гетерологичные анти-ЛПНП-аутоантитела индуцируют аккумуляцию липидов в культивируемых клетках. Способность антител стимулировать накопление липидов зависит от уровня ЛПНП связанных иммунных комплексов [49]. Показано также, что атерогенный потенциал десиали-рованных ЛПНП, выделенных из крови пациентов с атеросклерозом, заметно возрастает, если ЛПНП формируют иммунные комплексы с аутоантителами [4]. Добавление десиалированных ЛПНП и анти-ЛПНП-аутоантител к культуре гладкомышечных клеток аорты человека значительно усиливает внутриклеточное накопление холестерина [4, 50]. Нативные ЛПНП, которые в норме не вызывают депонирования холестерина внутри клеток, приобретают атерогенные свойства после взаимодействия с аутоантителами, т.е. ЛПНП получают способность увеличивать содержание холестерина в культивируемых клетках [4]. Взаимодействие ЛПНП с анти-ЛПНП-аутоантителами значительно увеличивает поглощение (связывание и интернализацию) липопротеинов в артериальных клетках, что может являться причиной стимулирующего эффекта антител на ЛПНП-опосредованное внутриклеточное накопление холестерина. После добавления к клеточной культуре, инкубируемой совместно с антителами, фибронек-тином и СЦ-компонентом комплемента, наблюдалось большее поглощение ЛПНП, чем в случае добавления только антител. Это определяет массивное накопление холестерина [4].
Показано, что удаление из атерогенной сыворотки и ]^М, а также ЦИК у пациентов с ИБС приводит к частичной или полной элиминации ее атерогенных свойств (т.е. способность индуцировать внутриклеточное накопление липидов). Удаление привело к самому значительному ослаблению атерогенных свойств сыворотки, в случае это снижение было меньшим и почти совсем не изменилось после удаления [51]. Эти данные позволяют предположить, что большей атерогенностью обладают ЛПНП иммунных комплексов, связанные с нет достоверных данных о том, что ^в-содержащие ЦИК-ЛПНП могут обладать большей атерогенностью, и эти результаты лишь дают возможность предположить, что только и в меньшей степени (но не 1^А) участвуют в образовании ЦИК-ЛПНП. В то же время ЦИК, выделенные из этих сывороток, приводят к накоплению холестерина в культивируемых гладкомышечных клетках непораженной интимы человека. Способность атерогенной сыворотки стимулировать внутриклеточное накопление холестерина коррелирует с уровнем холестерина в ЦИК, выделенных из этих сывороток. Содержание холестерина в ЦИК, выделенных из сыворотки крови пациентов с ИБС, которое отражает атерогенные свойства сыворотки в культуре, заметно увеличено в ЦИК
(33,2 ± 1,2 пг/мл), что существенно (р < 0,01) отличается от показателей у здоровых доноров. Ни в одной из неатерогенных сывороток не отмечено повышения уровня холестерина в ЦИК. Эти результаты показывают, что в большинстве случаев содержащие холестерин иммунные комплексы отвечают за атерогенные свойства сыворотки [51]. Основываясь на достоверном знании того, что нативные ЛПНП не обладают атеро-генностью, можно предположить, что не модифицированные ЛПНП не вызывают иммунный ответ, а для формирования ЦИК-ЛПНП необходима какая-либо модификация; апоВ-десиалирование может быть одним из механизмов ЛПНП иммуногенетической модификации. В то же время точно не известно, содержат ли ЦИК-ЛПНП только модифицированные ЛПНП или есть также нативные ЛПНП; последний вариант возможен в случае сайтов связывания, иммуноглобулина как с модифицированными, так и с нативными ЛПНП [52].
Механизмы внутриклеточного накопления липидов, обусловленные ЦИК-ЛПНП, по всей видимости, являются областью, которая требует дальнейшего изучения. Существуют доказательства того, что иммунные комплексы, сформированные модифицированными ЛПНП как антигенов, так и IgG, могут модулировать воспаление при атеросклерозе через Fc-сигнальный рецептор и активацию комплемента; роль изотипов антител в атеросклерозе пока неясна, IgG может рассматриваться как проатерогенный, а IgM может играть даже защитную роль [53]. Последние результаты противоречат полученным раннее данным об атерогенно-сти ЦИК-ЛПНП, содержащих IgM; тем не менее до сих пор не существует доказательств того, что активация воспаления и формирование пенистых клеток должны идти параллельно. Доподлинно не известен путь, в котором пенистые клетки формируются в результате внутриклеточного накопления липидов, способствуя прогрессированию атеросклероза; существует возможность приобретения макрофагами провоспалительно-го фенотипа после воздействия Fc-гамма-рецепторов IgG-ЦИК-ЛПНП. Также известно, что ЦиК-ЛПНП могут активировать другие атерогенные процессы на клеточном уровне, а именно избыточная продукция компонентов соединительной ткани, клеточная пролиферация [10, 49]. Показано, что в последнее время появилась возможность продуцировать in vitro иммунные комплексы, содержащие окисленные ЛПНП, которые стимулируют синтез коллагена типа IV в мезангиаль-ных клетках, эффект которых реализуется за счет связи с Fc-гамма-рецепторами I и III. Такие иммунные комплексы также увеличивают пролиферативную активность в культуре моноцитов человека, и этот эффект опосредован кросс-линкингом Fc-гамма-рецептором I; также наблюдается концентрационная зависимость синтеза колониестимулирующего фактора моноцитов. Эти наблюдения предлагают новый механизм иммунного ответа по отношению к модифицированным ЛПНП, который может играть роль в локальном нако-
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(5)
_DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-325-332
Reviews and lectures
плении макрофагов в области атеросклеротического повреждения [53]. Эффекты ЦИК-ЛПНП опосредованы взаимодействием иммуноглобулина с Fc-рецептором; так как IgG и IgM связываются не с одними и теми же рецепторами, это может объяснить описанные выше различия поглощения ЛПНП при участи либо IgG, либо IgM.
Показано, что комплексы ЛПНП-антител, полученные in vitro, влияют на метаболизм фибробластов и моноцитов человека [54] и облегчают накопление ли-пидов в мышиных макрофагах [58]. Комплексы ЛПНП человека с поликлональными козьими антителами к ЛПНП вызывают отложение липидов в культивируемых гладкомышечных клетках интимы аорты человека и в перитониальных макрофагах мышей [3].
Вместе взятые, эти данные позволяют предположить, что множественно-модифицированные десиа-лированные ЛПНП, проявляющие иммуногенетиче-ские свойства, ЦИК, содержащие модифицированные ЛПНП, и анти-ЛПНП-аутоантитела, являющиеся компонентами крови, ответственны за первичное накопление холестерина в сосудистых клетках. Так как накопление холестерина сопровождается активацией других атеросклеротических процессов на клеточном уровне, можно предположить, что присутствие в крови ЛПНП-содержащих комплексов способствует появлению и развитию атеросклеротического повреждения в стенке сосуда.
Применение методов в клинике
Используя методы измерения уровня ЦИК-ЛПНП, A. Orekhov и соавт. [56] продемонстрировали, что только соотношение ЦИК-ЛПНП и апоВ вносит основной вклад в различие между пациентами с коронарным и/ или внекоронарным атеросклерозом и пациентами без стеноза сосудов. В тех же исследованиях уровень общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП, araB, липопротеина (а) и aroA1 не коррелирует с наличием и тяжестью коронарного и/или внекоронарного атеросклероза. Авторы пришли к выводу, что уровень ЦИК-ЛПНП может быть наиболее надежным маркером атеросклероза по сравнению с другими параметрами липидного профиля. Уровень ЦИК-ЛПНП также значимо коррелировал с тяжестью течения коронарного атеросклероза, и как биохимический параметр был предложен в качестве чувствительного и специфичного маркера атеросклероза, что имеет высокую диагностическую ценность [56]. J. Salonen и R. Salonen [57] сообщили, что титр антител к ЛПНП, модифицированным МДА, в сыворотке крови ассоциирован с прогрес-сированием атеросклероза сонных артерий. Авторы продемонстрировали, что уровень холестерина и апо в составе иммунных комплексов ЦИК был значительно повышен у пациентов с прогрессирующим повреждением внутренней сонной артерии (изменение толщины комплекса интима—медиа) по сравнению с показателями у тех пациентов, у которых наблюдались регрессия,
Обзоры и лекции
медленная прогрессия или полное отсутствие прогрессии и содержание холестерина иммунных комплексов было значительно позитивнее [57]. Высокий уровень холестерина в ЦИК считается суррогатным маркером модифицированных ЛПНП, ассоциированным с повышением толщины комплекса интима—медиа сонных артерий и кардиоваскулярными процессами.
М. Ьоре8-У1ге11а и в. У!ге11а [58] оценивали содержание окисленных ЛПНП, ЛПНП, гликированных модифицированными конечными продуктами, и ЛПНП, модифицированных МДА, в ЦИК, определяя их связь с увеличением толщины комплекса интима—медиа сонных артерий при сахарном диабете 1-го типа и сравнивая степень их взаимосвязи по отношению к обычным факторам риска [58].
Наибольшая прогностическая и диагностическая значимость роли ЦИК-ЛПНП (иммунного холестерина), а также другие липидные параметры в развитии раннего атеросклероза сонных артерий показаны в двухлетнем исследовании И.А. Собенина и соавт. [59]. Скорость прогрессирования атеросклероза была оценена в режиме ультразвукового исследования высокого разрешения по толщине комплекса интима—медиа общей сонной артерии. Пациенты с повышенным уровнем ЦИК-ЛПНП характеризовались также значительно повышенным уровнем липидов в общей сыворотке и холестерина ЛПНП, а также значительно увеличенной средней и максимальной толщиной комплекса интима—медиа общей сонной артерии. Уровень холестерина ЦИК-ЛПНП и холестерина сывороточных ЛПНП зависел от степени развития раннего атеросклероза сонных артерий (0,042 и 0,049, соответственно). Кроме того, ЦИК-ЛПНП характеризовались более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с обычно используемыми липидными параметрами. Лишь ЦИК-ЛПНП (но не любой другой липидный параметр) зависели от степени прогрессии ранних проявлений атеросклероза сонных артерий (0,042), а также, при самых высоких уровнях, значительно повышали риск возникновения патологии. Нормальный уровень ЦИК-ЛПНП (менее 16 г/мл) был единственным параметром, предсказывающим отсутствие прогрессирования атеросклероза сонных артерий в два ближайших года с прогностической значимостью 78,3% (95% доверительный интервал 67,1—87,3 г/мл) [59]. Нормальный уровень общего сывороточного холестерина, ЛПНП и ЛПВП холестерина и триглицеридов не имеют статистически значимого прогностического значения. Таким образом, несмотря на отсутствие клинических проявлений атеросклероза, повышение уровня ЦИК-ЛПНП ассоциировано с увеличением толщины комплекса интима—медиа и может быть рассмотрено как состояние, предшествующее высокому риску развития атеросклероза.
В крупном анализе перспективных популяций рассмотрено 165 544 участника без базового кардиова-скулярного заболевания в 37 перспективных группах (1968—2007 гг.) с более чем 15 126 фатальными или
нефатальными исходами (10 132 ИБС и 4994 инсульта) с медианой наблюдения 10,4 года (межквартильные наблюдения от 7,6 года до 14 лет); при этом оба базовых уровня ЛПНП и холестерина ЛПВП являлись важными предшественниками ИБС и инсульта. Исследования, включенные в этот анализ, описывали обычные параметры липидного профиля (но не ЦИК-ЛПНП) как прогностического признака [60]. Тем не менее результаты анализов показывают, что предшествующие биомаркеры в здоровой популяции отличаются от применяемых для диагностики и прогнозирования атеросклероза, поэтому диагностическая и прогностическая роль ЦИК-ЛПНП должна быть в центре внимания дальнейших исследований.
Заключение
На основе имеющихся данных можно определить роль липопротеинсодержащих иммунных комплексов в развитии атеросклероза. Можно предположить, что циркулирующие иммунные комплексы, содержащие липопротеины низкой плотности, могут играть важную роль в атерогенезе и формировании раннего ате-росклеротического поражения. Циркулирующие иммунные комплексы, содержащие липопротеины низкой плотности, могут обусловливать массивное накопление холестерина в культурах сосудистых клеток, что приводит к образованию пенистых клеток, клеточной пролиферации и усилению синтеза компонентов соединительнотканного матрикса. Модифицированные ли-попротеины низкой плотности, имеющие атерогенный потенциал, появляются в крови. Это стимулирует развитие атеросклероза на клеточном уровне, например путем индуцирования внутриклеточного накопления липидов. Атерогенетически модифицированные липопротеины низкой плотности обусловливают продукцию антител к липопротеинам низкой плотности, которые вступают в реакцию с липопротеинами низкой плотности, что ведет к образованию иммунных комплексов, содержащих липопротеины низкой плотности. Взаимодействие антител к липопротеинам низкой плотности с модифицированными липопротеинами низкой плотности повышает их атерогенный потенциал. После формирования иммунных комплексов с антителами к липопротеинам низкой плотности, первоначально неатерогенные нативные липопротеины низкой плотности становятся атерогенными, т.е. они способны индуцировать внутриклеточное депонирование липи-дов и других факторов, стимулирующих атеросклероз. На входе в субэндотелиальный слой интимы артерий и при взаимодействии с субэндотелиальными клетками липопротеинсодержащие иммунные комплексы могут вызвать целый спектр атеросклеротических изменений на уровне клетки. Титр циркулирующих иммунных комплексов, содержащих липопротеины низкой плотности, в сыворотке крови значимо коррелирует с про-грессированием показателя толщины комплекса интима — медиа сонных артерий и имеет самую высокую
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(5) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-325-332
диагностическую значимость среди прочих липидных параметров. После удаления циркулирующих иммунных комплексов сыворотка теряет атерогенные свойства. Повышение уровня холестерина циркулирующих иммунных комплексов может быть характерным для атеросклероза коронарных сосудов и являться возможным фактором риска.
Работа проведена при финансовой поддержке Российской Федерации в лице Минобрнауки России (проект RFMEFI61614X0010).
ЛИТЕРАТУРА
1. Феоктистов А.С., Гаврилин M.A., Карагодин В.П., Бобры-шев Ю.В. Орехов А.Н. Перспективные терапевтические подходы к ингибированию атерогенной модификации (десиалилирование) липопротеинов низкой плотности. Патогенез. 2013; 11 (2): 46—50.
2. Аксенов Д.В., Медведева Л.А., Скалбе Т.А., Собенин И.А., Тертов В.В., Габбасов З.А. и др. Дегликозилирование апо В-содержащих липопротеинов повышает их способность к агрегации и содействует внутриклеточному накоплению холестерина in vitro. Арх. Физиол. иБиохим. 2008; 114 (5): 349—56.
3. Бородачев Е.Н., Собенин И.А., Карагодин В.П., Бобрышев Ю.В., Орехов А.Н. Множественная модификация липопротеидов низкой плотности при сахарном диабете. Патогенез. 2013; 11 (4): 16—21.
4. Orekhov A.N. Mechanisms of atherogenesis and development of antiatherosclerotic therapy. Curr. Pharm. 2015; 21 (9): 1103—6.
5. Мельниченко А.А., Орехова В.А., Собенин И.А., Карагодин В.П., Орехов А.Н. Разработка клеточных моделей для оценки обратного транспорта холестерина. Патогенез. 2013; 11 (4): 39—48.
6. Климов А.Н., Денисенко А.Д. О кажущейся и реальной атеро-генности ЛПНП-IgG иммунных комплексов в плазме крови и артериальной стенке. Вестн. РАМН. 2007; (7): 3—6.
7. Bossola M., Tazza L., Luciani G., Tortorelli A., Tsimikas S. OxPL/ apoB, lipoprotein(a) and OxLDL biomarkers and cardiovascular disease in chronic hemodialysis patients. J. Nephrol. 2011; 24 (5): 581—8.
8. Sobenin I.A., Salonen J.T., Zhelankin A.V., Melnichenko A.A., Kaikkonen J., Bobryshev Y.V. et al. Low density lipoprotein-containing circulating immune complexes: role in atherosclerosis and diagnostic value. Biomed. Res. Int. 2014; (2014): 205697. DOI 10.1155/2014/205697
9. Чернова Е.В., Собенин И.А., Мельниченко А.А., Карагодин В.П., Орехов А.Н. Атерогенность сыворотки крови как патогенетическая мишень для прямой антиатеросклеротической терапии. Патогенез. 2013; 11 (3): 32—48.
10. Феоктистов А.С., Гаврилин М.А., Карагодин В.П., Бобрышев Ю.В., Орехов А.Н. Перспективные терапевтические подходы к ингибированию атерогенной модификации (десиалирования) липопротеидов низкой плотности. Патогенез. 2013; 11 (3): 54—9.
11. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature. 2011; 473: 317— 25.
12. Sobenin I.A., Chistiakov D.A., Bobryshev Y.V., Postnov A.Y., Orekhov A.N. Mitochondrial mutations in atherosclerosis: new solutions in research and possible clinical applications. Curr. Pharm. Des. 2013; 19 (33): 5942—53.
13. Beaumont J.L., Doucet F., Vivier P., Antonucci M. Immunoglobulin-bound lipoproteins (Ig-Lp) as markers of familial hypercholesterolemia, xanthomatosis and atherosclerosis. Atherosclerosis. 1988; 74 (3): 191—201.
14. Beaumont J.L., Swynghedauw B., Beaumont V., Claude J.R., Jacotot B. The hyperlipidemia of atherosclerosis patients. Rev. Prat. 1965; 15 (31): 4119—30.
15. Bauer B.J., Blashfield K., Norris R., Buthala D.A., Ginsberg L.C. Immunoglobulin as the major low density lipoprotein binding protein in plasma. Atherosclerosis. 1982; 44 (2): 153—60.
16. Klein R.L., Carter R.E., Jenkins A.J., Lyons T.J., Baker N.L., Gilbert G.E. et al. LDL-containing immune complexes in the DCCT/ EDIC cohort: associations with lipoprotein subclasses. J. Diabet. Complicat. 2011; 25 (2): 73—82.
Reviews and lectures
17. Sobenin I.A., Karagodin V.P., Melnichenko A.C., Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. Diagnostic and prognostic value of low density lipoprotein-containing circulating immune complexes in atherosclerosis. J. Clin. Immunol. 2013; 33 (2): 489—95.
18. Azar M., Lyons T.J., Alaupovic P., Stoner J.A., Quiroga C., Kaufman D.G. et al. Apolipoprotein-defined and NMR lipoprotein subclasses in the veterans affairs diabetes trial. J. Diabet. Complicat. 2013; 27 (6): 627—32.
19. Желанкин А.В., Сазонова М.А. Ассоциация мутаций митохон-дриального генома человека с хроническими невоспалительными заболеваниями: диабет 2 типа, артериальной гипертен-зии и различных видов кардиомиопатии. Пат. физиол. 2012; (3): 123—8.
20. Chistiakov D.A., Sobenin I.A., Orekhov A.N., Bobryshev Y.V. Role of endoplasmic reticulum stress in atherosclerosis and diabetic macrovascular complications. Biomed. Res. Int. 2014; (2014): 610140. DOI 10.115/2014/610140
21. Сабурина И.Н., Горкун А.А., Зурина И.М., Кошелева Н.В., Репин В.С. Исследование ангиогенного потенциала мультипотент-ных мезенхимальных стромальных клеток человека. Патогенез. 2013; 11 (1): 57—9.
22. Никольская И.Г., Будикина Т.С., Новикова С.В., Фейзулла В.Ф., Ширман Л.И., Крупская М.С. Микробный фактор в исходах перинатальных хронических заболеваний почек. Патогенез. 2013; 11 (2): 58—63.
23. Шахова Ф.М., Давыдова Т.В., Романова Г.А. Влияние анти-глу-таматных антител на сохранение данных в памяти и уровень аминокислотных нейромедиаторов в структурах головного мозга крыс с ишемическим повреждением префронтальной коры головного мозга. Патогенез. 2013; 11 (2): 42—5.
24. Balkan J., Kanbagli O., Mehmetfik G., Mutlu-Türkoglu U., Aykaf-Toker G., Uysal M. Increased lipid peroxidation in serum and low-density lipoproteins associated with aging in humans. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2002; 72 (5): 315—20.
25. Shi G., Zhang J., Zhang Z.J., Zhang X. Systemic autoimmune diseases 2014. J. Immunol. Res. 2015; (2015): 183—591. DOI 10.115/2015/183591
26. Титов В.Н. Статин-индуцированное ингибирование синтеза холестерина в печени и липопротеины очень низкой плотности. Статины, жирные кислоты и резистентность к инсулину. Патогенез. 2013; 11 (1): 18—26.
27. Сазонова М.А., Нурбаев С.Д., Чичева М.М., Митрофанов К.Ю., Орехов А.Н., Постнов А.Ю. и др. Детекция митохондриальных мутаций генов цитохромов B и C в липофиброзных бляшках интимы аорты человека (сообщение 1). Пат. физиол. 2012; (4): 62—5.
28. Вeaumont J.L., Jan F., Jacotot В., Beaumont V., Buxtorf J.C. Pathogeny of atherosclerosis. Ann. Biol. Clin. (Paris). 1972; 30 (6): 605—22.
29. Campbell D.J., Neal B.C., Chalmers J.P., Colman S.A., Jenkins A.J., Kemp B.E. et al. Low-density lipoprotein particles and risk of intracerebral haemorrhage in subjects with cerebrovascular disease. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2007; 14 (3): 413—8.
30. Salonen J.T., Ylä-Herttuala S., Yamamoto R., Butler S., Korpela H., Salonen R. et al. Autoantibody against oxidised LDL and progression of carotid atherosclerosis. Lancet. 1992; 339 (8798): 883—7.
31. Далгатов Г.Д., Сабурина И.Н., Зурина И.М., Орлов А.А., Ко-локольцова Т.Д., Деев Р.В. Патогенетические механизмы изменений в активности воспаления и фиброгенеза у пациентов с хроническим диффузным заболеванием печени после комбинированного использования перфторуглеродных эмульсий и муль-типотентных мезенхимальных стромальных клеток. Патогенез. 2013; 11 (1): 65—9.
32. Ketelhuth D.F., Hansson G.K. Modulation of autoimmunity and atherosclerosis -common targets and promising translational approaches against disease. Circ. J. 2015; 79 (5): 924—33.
33. Virella G., Lopes-Virella M.F. The pathogenic role of the adaptive immune response to modified LDL in diabetes. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2012; 3: 76.
34. Станиславчук Н.А., Кульчицкая Е.Н. Функциональное состояние вегетативной нервной системы у больных с синдромом раздраженного кишечника. Патогенез. 2013; 11 (2): 64—6.
35. Steinberg D., Glass C.K., Witztum J.L. Evidence mandating earlier and more aggressive treatment of hypercholesterolemia. Circulation. 2008; 118 (6): 672—7.
36. Tertov V.V., Sobenin I.A., Orekhov A.N. Characteristics of low density lipoprotein isolated from circulating immune complexes. Atherosclerosis. 1996; 122 (2): 191—9.
Обзоры и лекции
37. Митрофанов К.Ю., Сазонова М.А. Ассоциация точковых мутаций ядерного и митохондриального геномов человека с ишеми-ческой болезнью сердца. Пат. физиол. 2012; (2): 51—5.
38. Климов А.Н., Денисенко А.Д. О кажущейся и реальной атеро-генности ЛПНП-IgG иммунных комплексов в плазме крови и артериальной стенке. Вестн. РАМН. 2007; (7): 3—6.
39. Мясоедова В.А., Кириченко Т.В., Орехова В.А., Собенин И.А., Мухамедова Н.М., Мартиросян Д.М. и др. Изучение толщины интимо-медиального слоя сонных артерий (ТИМ) как показателя естественного течения атеросклероза в московской популяции. Пат. физиол. 2012; (3): 104—8.
40. Мясоедова В.А., Кириченко Т.В., Орехова В.А., Собенин И.А., Мухамедова Н.М., Мартиросян Д.М. и др. Исследование толщины интима-медиа сонных артерий в качестве индикатора природного прогресса развития атеросклероза среди московской популяции. Пат. физиол. 2012; (3): 104—8.
41. Shao B., Heinecke J.W. Impact of HDL oxidation by the myeloperoxidase system on sterol efflux by the ABCA1 pathway. J. Proteomics. 2011; 74 (11): 2289—99.
42. Бобрышев Ю.В., Карагодин В.П., Орехов А.Н. Дендритные клетки и их роль в иммунных реакций при атеросклерозе. Цитология. 2012; 54 (11): 793—805.
43. Beaumont J.L., Jacotot B. Dietary lipids and atherosclerosis. Bibl. Nutr. Dieta. 1977; (25): 43—52.
44. Климов А.Н., Парфенова Н.С., Голиков Ю.П. Один век холестериновой модели атеросклероза. Биомедицинская химия. 2012; 58 (1): 5—11.
45. Griffith R.L., Virella G.T., Stevenson H.C., Lopes-Virella M.F. Low density lipoprotein metabolism by human macrophages activated with low density lipoprotein immune complexes. A possible mechanism of foam cell formation. J. Exp. Med. 1988; 168 (3): 1041—59.
46. Иванова М.М., Бородачев Е.Н., Сазонова М.А. Человеческие патологии, ассоциированные с мутациями митохондриального генома. Пат. физиол. 2012; (3): 115—22.
47. Burnt D.F., Karim Y., Ferns G.A.A. The role of immune complexes in atherogenesis. Angiology. 2010; 61 (7): 679—89.
48. Orekhov A.N., Melnichenko A.A., Sobenin I.A. Approach to reduction of blood atherogenicity. Oxid. Med. Cell. Longev. 2014; (2014): 738679. DOI 10.1155/2014/738679
49. Sobenin I.A., Chistiakov D.A., Sazonova M.A., Ivanova M.M., Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. et al. Association of the level of heteroplasmy of the 15059G > A mutation in the MT-CYB mitochondrial gene with essential hypertension. World. J. Cardiol. 2013; 5 (5): 132—40.
50. Lappalainen J., Lindstedt K.A., Oksjoki R., Kovanen P.T. OxLDL-IgG immune complexes induce expression and secretion of proatherogenic cytokines by cultured human mast cells. Atherosclerosis. 2011; 214 (2): 357—363.
51. Шойбонов Б.Б., Баронец В.Ю., Oнтбоев A.K., Панченко Л.Ф. Ингибирование классического пути активации системы комплемента путем блокирования C1q гипоксеном. Патогнез. 2013; 11 (3): 60—66.
52. Rosenes Z.I., Mok Y.F., Yang S., Griffin M.D., Mulhern T.D., Hatters D.M. et al. Simultaneous binding of the anti-cancer IgM monoclonal antibody PAT-SM6 to low density lipoproteins and GRP78. PLoS One. 2013; 8 (4): e61239.
53. Букринский М.И., Карагодин В.П., Орехова В.А., Мельниченко А.А., Мясоедова В.А., Собенин И.А. и др. Зависимость обмена холестерина от экспрессии Nef в ВИЧ-инфицированных клетках. Патогенез. 2011; 9 (1): 34—7.
54. Жуковский Н.С., Карагодин В.П., Собенин И.А. Протеомный анализ кроветворной ниши стволовых клеток: акцент на остеобласты. Пат. физиол. 2011; (4): 29—32.
55. Alagona C., Soro A., Ylitalo K., Salonen R., Salonen J.T., Taskinen M.R. A low high density lipoprotein (HDL) level is associated with carotid artery intima-media thickness in asymptomatic members of low HDL families. Atherosclerosis. 2002; 165 (2): 309—16.
56. Orekhov A.N., Sobenin I.A., Sazonov M.A., Postnov A.Yu., Bobrishev Yu.V. Changes of mitochondria in atherosclerosis: may determine in the pathogenesis of the disease. Atherosclerosis. 2013; 227 (2): 283—8.
57. Salonen J.T., Salonen R. Association of serum low density lipoprotein cholesterol, smoking and hypertension with different manifestations of atherosclerosis. Int. J. Epidemiol. 1990; 19 (4): 911—917.
58. Lopes-Virella M.F., Virella G. Pathogenic role of modified LDL antibodies and immune complexes in atherosclerosis. J. Atheroscler. Thromb. 2013; 20 (10): 743—54.
59. Собенин И.А., Карагодин В.П., Мельниченко А.А., Орехов А.Н. Холестерин циркулирующих иммунных комплексов как биомаркер атеросклероза. Пат. физиол. 2012; (3): 99—103.
60. Аладинский В.А., Никифоров Н.А., Орехова В.А., Мельниченко А.А., Карагодин В.П., Собенин И.А. и др. Прямая антиатеро-склеротическая терапия: возможные подходы, результаты клинических испытаний. Пат. физиол. 2013; (4): 76—83.
REFERENCES
1. Feoktistov A.S., Gavrilin M.A., Karagodin V.P., Bobryshev Yu.V., Orekhov A.N. Promising therapeutic approaches to inhibition of atherogenic modification (desialic) LDL. Patogenez. 2013; 11 (2): 46—50 (in Russian)
2. Aksenov D.V., Medvedeva L.A., Skalbe T.A., Sobenin I.A., Ter-tov V.V., Gabbasov Z.A. et al. Deglycosylation of apo B-containing lipoproteins increase their ability to aggregate and to promote intracellular cholesterol accumulation in vitro. Arh. Fiziol. Biohim. 2008; 114 (5): 349—56 (in Russian)
3. Borodachev E.N., Sobenin I.A., Karagodin V.P., Bobryshev Yu.V., Orekhov A.N. Multiple modification of low density lipoproteins in diabetes mellitus. Patogenez. 2013, 11 (4): 16—21. (in Russian)
4. Orekhov A.N. Mechanisms of atherogenesis and development of antiatherosclerotic therapy. Curr. Pharm. 2015; 21 (9): 1103—6.
5. Mel'nichenko А.А., Orekhova VA., Sobenin I.A., Karagodin V.P., Orekhov A.N. The development of cellular models to assess the reverse cholesterol transport. Patogenez. 2013; 11 (4): 39—48 (in Russian)
6. Klimov A.N., Denisenko A.D. On the seeming and real atherogenicity of LDLP-IgG immune complexes in blood plasma and the arterial wall. Vestn. RAMN. 2007; (7): 3—6. (in Russian)
7. Bossola M., Tazza L., Luciani G., Tortorelli A., Tsimikas S. OxPL/apoB, lipoprotein(a) and OxLDL biomarkers and cardiovascular disease in chronic hemodialysis patients. J. Nephrol. 2011; 24 (5): 581—8.
8. Sobenin I.A., Salonen J.T., Zhelankin A.V., Melnichenko A.A., Kaikkonen J., Bobryshev Y.V. et al. Low density lipoprotein-containing circulating immune complexes: role in atherosclerosis and diagnostic value. Biomed. Res. Int. 2014; (2014): 205697. DOI 10.1155/2014/205697
9. Chernova E.V., Sobenin I.A., Mel'nichenko A.A., Karagodin V.P., Orekhov A.N. Atherogenic serum as a target for direct pathogenetic therapy antiatherosclerotic. Patogenez. 2013; 11 (3): 32—48 (in Russian)
10. Feoktistov A.S., Gavrilin M.A., Karagodin V.P., Bobryshev Yu.V., Orekhov A.N. Promising therapeutic approaches to inhibition of atherogenic modification (desialylation) of low density lipoproteins. Patogenez. 2013; 11 (3): 54—9. (in Russian)
11. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature. 2011; 473: 317— 25.
12. Sobenin I.A., Chistiakov D.A., Bobryshev Y.V., Postnov A.Y., Orekhov A.N. Mitochondrial mutations in atherosclerosis: new solutions in research and possible clinical applications. Curr. Pharm. Des. 2013; 19 (33): 5942—53.
13. Beaumont J.L., Doucet F., Vivier P., Antonucci M. Immunoglobulin-bound lipoproteins (Ig-Lp) as markers of familial hypercholesterolemia, xanthomatosis and atherosclerosis. Atherosclerosis. 1988; 74 (3): 191—201.
14. Beaumont J.L., Swynghedauw B., Beaumont V., Claude J.R., Jacotot B. The hyperlipidemia of atherosclerosis patients. Rev. Prat. 1965; 15 (31): 4119—30.
15. Bauer B.J., Blashfield K., Norris R., Buthala D.A., Ginsberg L.C. Immunoglobulin as the major low density lipoprotein binding protein in plasma. Atherosclerosis. 1982; 44 (2): 153—60.
16. Klein R.L., Carter R.E., Jenkins A.J., Lyons T.J., Baker N.L., Gilbert G.E. et al. LDL-containing immune complexes in the DCCT/ EDIC cohort: associations with lipoprotein subclasses. J. Diabet. Complicat. 2011; 25 (2): 73—82.
17. Sobenin I.A., Karagodin V.P., Melnichenko A.C., Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. Diagnostic and prognostic value of low density lipoprotein-containing circulating immune complexes in atherosclerosis. J. Clin. Immunol. 2013; 33 (2): 489—495.
18. Azar M., Lyons T.J., Alaupovic P., Stoner J.A., Quiroga C., Kaufman D.G. et al. Apolipoprotein-defined and NMR lipoprotein subclasses in the veterans affairs diabetes trial. J. Diabet. Complicat. 2013; 27 (6): 627—32.
19. Zhelankin A.V., Sazonova M.A. Association of the mutations in the human mitochondrial genome with chronic non-inflammatory
Clinical Medicine, Russian journal. 2Q16; 94(5) DOI 1Q.18821/QQ23-2149-2Q16-94-5-325-332
diseases: type 2 diabetes, hypertension and different types of cardiomyopathy. Pat. Fiziol. 2012; (3): 123—8. (in Russian)
20. Chistiakov D.A., Sobenin I.A., Orekhov A.N., Bobryshev Y.V. Role of endoplasmic reticulum stress in atherosclerosis and diabetic macrovascular complications. Biomed Res. Int. 2014; (2014): 610140. DOI 10.115/2014/610140
21. Saburina I.N., Gorkun A.A., Zurina I.M., Kosheleva N.V., Repin V.S. Study of the angiogenic potential of multipotent mesenchymal stromal cells of human. Patogenez. 2013; 11 (1): 57—9. (in Russian)
22. Nikol'skaya I.G., Budikina T.S., Novikova S.V., Feyzulla V.F., Shirman L.I., Krupskaya M.S. Microbial factor in perinatal chronic kidney disease outcomes. Patogenez. 2013; 11 (2): 58—63 (in Russian)
23. Shakhova F.M., Davydova T.V., Romanova G.A. The influence of anti-glutamayte antibodies on memory retention and neurotransmitter aminoacids level in brain structures of rats with ischemic damage of prefrontal cortex. Patogenez. 2013; 11 (2): 42—5. (in Russian)
24. Balkan J., Kanbagli O., Mehmetjik G., Mutlu-Türkoglu U., Ayka?-Toker G., Uysal M. Increased lipid peroxidation in serum and low-density lipoproteins associated with aging in humans. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2002; 72 (5): 315—20.
25. Shi G., Zhang J., Zhang Z.J., Zhang X. Systemic Autoimmune Diseases 2014. J. Immunol. Res. 2015; (2015): 183591. DOI 10.115/2015/183591
26. Titov V.N. Statin-induced inhibition of cholesterol synthesis in liver and very low density lipoproteins. Statins, fatty acids and insulin resistance. Patogenez. 2013, 11 (1): 18—26 (in Russian)
27. SazonovaM.A., Nurbaev S.D., ChichyeovaM.M., Mitrofanov K.Yu., Orekhov A.N., Postnov A.Yu. et al. Detection of mitochondrial cytochrome gene mutations B and C lipofibrosic plaques human aortic intima (post 1). Pat. Fiziol. 2012; (4): 62—5. (in Russian)
28. Beaumont J.L., Jan F., Jacotot B., Beaumont V., Buxtorf J.C. Pathogeny of atherosclerosis. Ann. Biol. Clin. (Paris). 1972; 30 (6): 605—22.
29. Campbell D.J., Neal B.C., Chalmers J.P., Colman S.A., Jenkins A.J., Kemp B.E. et al. Low-density lipoprotein particles and risk of intracerebral haemorrhage in subjects with cerebrovascular disease. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2007; 14 (3): 413—8.
30. Salonen J.T., Ylä-Herttuala S., Yamamoto R., Butler S., Korpela H., Salonen R. et al. Autoantibody against oxidised LDL and progression of carotid atherosclerosis. Lancet. 1992; 339 (8798): 883—7.
31. Dalgatov G.D., Saburina I.N., Zurina I.M., Orlov A.A., Kolokol'tso-va T.D., Deev R.V. Pathogenetic mechanisms of changes in activity of inflammation and fibrogenesis in patients with chronic diffuse liver disease after combined use of perfluorocarbon emulsions and multipotentmesenchymal stromal cells. Patogenez. 2013; 11 (1): 65—9. (in Russian)
32. Ketelhuth D.F., Hansson G.K. Modulation of autoimmunity and atherosclerosis -common targets and promising translational approaches against disease. Circ. J. 2015; 79 (5): 924—33.
33. Virella G., Lopes-Virella M.F. The pathogenic role of the adaptive immune response to modified LDL in diabetes. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2012; 3: 76.
34. Stanislavchuk N.A., Kul'chitskaya E.N. Functional state of the autonomic nervous system in patients with irritable bowel syndrome. Patogenez. 2013; 11 (2): 64—6. (in Russian)
35. Steinberg D., Glass C.K., Witztum J.L. Evidence mandating earlier and more aggressive treatment of hypercholesterolemia. Circulation. 2008; 118 (6): 672—7.
36. Tertov V.V., Sobenin I.A., Orekhov A.N. Characteristics of low density lipoprotein isolated from circulating immune complexes. Atherosclerosis. 1996; 122 (2): 191—9.
37. Mitrofanov K.Ju., Sazonova M.A. Association of point mutations of the mitochondrial and nuclear genomes of human coronary heart disease. Pat. Fiziol. 2012; (2): 51—5 (in Russian)
38. Klimov A.N., Denisenko A.D. On the seeming and real atherogenicity of LDLP-IgG immune complexes in blood plasma and the arterial wall. VestnRAMN. 2007; (7): 3—6 (in Russian)
39. Myasoedova V.A., Kirichenko T.V., Orekhova V.A., Sobenin I.A., Mukhamedova N.M., Martirosyan D.M. et al. Study of intima-medial thickness (IMT) of the carotid arteries as an indicator of natural atherosclerosis progress in Moscow population. Pat. Fiziol. 2012; (3): 104—8. (in Russian)
Reviews and lectures
4Q. Myasoedova V.A., Kirichenko T.V., Orexhova V.A., Sobenin I.A., Mukhamedova N.M., Martirosyan D.M. et al. The study of intima-media thickness of the layer of the carotid arteries (IMT) as an indicator of the natural history of atherosclerosis in Moscow population. Pat. Fiziol. 2Q12; (3): 1Q4—8 (in Russian)
41. Shao B., Heinecke J.W. Impact of HDL oxidation by the myeloperoxidase system on sterol efflux by the ABCA1 pathway. J. Proteomics. 2Q11; 74 (11): 2289—99.
42. Bobryshev Yu.V., Karagodin V.P., Orekhov A.N. Dendritic cells and their role in immune reactions of atherosclerosis. Tsitologiya. 2Q12; 54 (11): 793—8Q5. (in Russian)
43. Beaumont J.L., Jacotot B. Dietary lipids and atherosclerosis. Bibl. Nutr. Dieta. 1977; (25): 43—52.
44. Klimov A.N., Parfenova N.S., Golikov Yu.P. One century of the cholesterol model of atherosclerosis. Biomeditsinskaya khimiya. 2Q12; 58 (1): 5—11. (in Russian)
45. Griffith R.L., Virella G.T., Stevenson H.C., Lopes-Virella M.F. Low density lipoprotein metabolism by human macrophages activated with low density lipoprotein immune complexes. A possible mechanism of foam cell formation. J. Exp. Med. 1988; 1б8 (3): 1Q41—59.
46. Ivanova M.M., Borodachev E.N., Sazonova M.A. Human pathologies associated with mutations of mitochondrial genome. Pat. Fiziol. 2Q12; (3): 115—22. (in Russian)
47. Burut D.F., Karim Y., Ferns G.A.A. The role of immune complexes in atherogenesis. Angiology. 2Q1Q; б1 (7): б79—89.
48. Orekhov A.N., Melnichenko A.A., Sobenin I.A. Approach to reduction of blood atherogenicity. Oxid. Med. Cell Longev. 2Q14; (2Q14): 738б79. DOI 1Q.1155/2Q14/738679
49. Sobenin I.A., Chistiakov D.A., Sazonova M.A., Ivanova M.M. Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. et al. Association of the level of heteroplasmy of the 15Q59G > A mutation in the MT-CYB mitochondrial gene with essential hypertension. World. J. Cardiol. 2Q13; 5 (5): 132—4Q.
5Q. Lappalainen J., Lindstedt K.A., Oksjoki R., Kovanen P.T. OxLDL-IgG immune complexes induce expression and secretion of pro-atherogenic cytokines by cultured human mast cells. Atherosclerosis. 2Q11; 214 (2): 357—б3.
51. Shoibonov B.B., Baronets V.Y., Ontoboev A.N., Panchenko L.F. Inhibition of the classical pathway of complement activation by blocking C1q with gipoxenum. Pathogenez. 2Q13; 11 (2): 51—7. (in Russian)
52. Rosenes Z.I., Mok Y.F., Yang S., Griffin M.D., Mulhern T.D., Hatters D.M. et al. Simultaneous binding of the anti-cancer IgM monoclonal antibody PAT-SM6 to low density lipoproteins and GRP78. PLoS One. 2Q13; 8 (4): e61239.
53. Bukrinskiy M.I., Karagodin V.P., Orekhova V.A., Mel'nichenko А.А., Myasoedova V.A., Sobenin I.A. et al. The dependence of cholesterol from Nef expression in HIV-infected cells. Patogenez. 2Q11; 9 (1): 34—7. (in Russian)
54. Zhukovskiy N.S., Karagodin V.P., Sobenin I.A. Proteomic analysis of the hematopoietic stem cell niche: focus on osteoblasts. Pat. Fiziol. 2Q11; (4): 29—32. (in Russian)
55. Alagona C., Soro A., Ylitalo K., Salonen R., Salonen J.T., Taski-nen M.R. A low high density lipoprotein (HDL) level is associated with carotid artery intima-media thickness in asymptomatic members of low HDL families. Atherosclerosis. 2QQ2; 165 (2): 3Q9—16.
56. Orekhov A.N., Sobenin I.A., Sazonov M.A., Postnov A.Yu., Bobrishev Yu.V. Changes of mitochondria in atherosclerosis: may determine in the pathogenesis of the disease. Atherosclerosis. 2Q13; 227 (2): 283—8.
57. Salonen J.T., Salonen R. Association of serum low density lipoprotein cholesterol, smoking and hypertension with different manifestations of atherosclerosis. Int. J. Epidemiol. 199Q; 19 (4): 911—7.
58. Lopes-Virella M.F., Virella G. Pathogenic role of modified LDL antibodies and immune complexes in atherosclerosis. J. Atheroscler. Thromb. 2Q13; 2Q (1Q): 743—4.
59. Sobenin I.A., Karagodin V.P., Mel'nichenko A.A., Orekhov A.N. Cholesterol of circulating immune complexes as biomarker of atherosclerosis. Pat. Fiziol. 2Q12; (3): 99—1Q3. (in Russian)
6Q. Aladinskiy V.A., NikiforovN.A., OrekhovaV.A., Mel'nichenko А.А., Karagodin V.P., Sobenin I.A. et al. Direct antiatherosclerotic therapy: possible approaches, the results of clinical trials. Pat. Fiziol. 2Q13; (4): 76—83. (in Russian)
Поступила 25.Q8.15 Принята в печать 2Q.1Q.15
