ВЛИЯНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ВОЗДЕЙСТВИЯ И ВЕЛИЧИНЫ РАЗОВОЙ ДОЗЫ БЕНЗ(А)ПИРЕНА НА ХАРАКТЕР И ИНТЕНСИВНОСТЬ КАНЦЕРОГЕННОЙ РЕАКЦИИ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 614.31+613.32]:в65.44]-07:616-006.6:313.13

Проф. Н. Я- Янышева, кандидаты мед. наук И. А. Черниченко и Н. В. Баленко, Н. А. Павлова

ВЛИЯНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ВОЗДЕЙСТВИЯ И ВЕЛИЧИНЫ РАЗОВОЙ ДОЗЫ БЕНЗ(А)ПИРЕНА НА ХАРАКТЕР И ИНТЕНСИВНОСТЬ КАНЦЕРОГЕННОЙ РЕАКЦИИ

Киевский научно-исследовательский институт общей и коммунальной гигиены

им. А. Н. Марзеева

Целью данной работы являлось установление характера бластомогенного эффекта канцерогена в условиях хронического воздействия на протяжении относительно короткого (5 мес—I серия) и длительного (177а мес—II серия) периода, составляющего 8/4 средней продолжительности жизни животных.

Эксперимент поставлен на черных мышах линии С67. Бенз(а)пирен БП) вводили в тр иэти лен гликоле 1 раз в 2 недпо) 0,5, 0,1, 0,02 и 0,002 мг. Объем раствора на 1 введение 0,1 мл.

Органы павших животных подвергали патомор-фологичесдому изучению, результаты которого представлены в табл. 1 и 2.

Как видно из табл. 1, наиболее часто новообразования возникали при введении максимальной суммарной дозы БП 5,0 мг. По мере ее уменьшения снижались число Животных с опухолями'и степень злокачественности индуцируемых новообразований. Минимальный эффект дала доза 0,2 мг, вызвавшая развитие доброкачественных опухолей у 12,5% мышей. Доза 0,02 мг оказалась недействующей.

Уменьшение частоты новообразований в порядке снижения доз канцерогена — 5,0, 1,0 и 0,2 мг — сопровождалось увеличением латентного периода их развития: время появления первой опухоли соответственно 3, 7 и 14 мес, а кумулятивное время развития 50% опухолей, рассчитанное по методу Blum—Drukrey в модификации Albert и Alt-shuler — 12, 16 и 20 мес. При этом тангенс угла наклона дозы канцерогена к среднему времени возникновения опухолей на графике с логарифмическим масштабом равен 6. Эти данные свидетельст-

вуют о довольно высокой чувствительности времени развития опухолей преджелудка к изменению дозы канцерогена (см. рисунок), т. е. при уменьшении дозы БП значительно увеличивается среднее время развития новообразований. Помимо опухолей преджелудка, у животных всех групп появились новообразования других органов, прежде всего системные поражения крови в виде лимфолейкоза и ре-тикулеза, количество которых превышало характерный для данной линии мышей спонтанный уровень (Н. Н. Медведев). Однако данные о частоте спонтанных опухолей и времени их развития сходны с соответствующими показателями животных контрольной группы, что не позволяет считать эти опухоли результатом воздействия испытываемых БП. В этом смысле частота и время появления индуцированных опухолей — более чувствительный показатель специфического канцерогенного действия различных доз канцерогена, чем у спонтанных новообразований.

Аналогичные закономерности выявлены при наблюдении за животными, подвергавшимися воздействию тех же разовых доз БП, но более длительное время. Вместе с тем интенсивность процесса опухолеобразования была более выраженной по сравнению с наблюдаемой при кратковременном поступлении вещества. Так, введение суммарной дозы БП 17,5 мг привело к развитию опухолей преджелудка у 82,85% животных, из которых у 17,1% они оказались злокачественными (см. табл. 2). Суммарные дозы БП 0,7 и 0,07 мг вызвали развитие лишь доброкачественных опухолей. Од-

Таблица I

Развитее опухолей у экспериментальных животных после десятикратного перорального введения различных суммарных доз БП

Доза БП. ыг Опухоли преджелудка Опухоли в отдаленный период (%)

% злока- % добро- время появления, аденомы лейкоз опухоли время появле-

разовая суммарная чествен- качест- легких других ния первой, мес

ных венных органов

первой. 50 %

0,5 5,0 7,5 52,5 3-Й 12-й 5,0 7.5 2,5 9-й

0.1 1,0 57,5 7-й 16-й 2,5 7,5 7,5 9-й

0,02 0,2 _ 12,5 14-й 20-й 2,5 2,5 — 10-й

0,002 0,02 — — — — 2,5 5,0 — 12-й

Контроль — — — — 2,5 5,0 — 11-й

Примечание. В каждой группг, в том числе контрольной, было по 40 животных.

Т а б л"н"ц а 2

Развитие опухолей у экспериментальных животных после хронического перорального введения различных суммарных доз БП

Доза БП, мр Опухоли преджелудка Опухоли в отдаленный период

разовая суммарная % злокачествен- % доброкачест- время появления, мес аденомы легких лейкозы опухоли других время появления первой, мес

ных венных первой 60 % органов

0,5 17,5 17,1 66,7 4-Й 12-й 7,1 8,5 10-Й

0,1 3,5 8,5 67,2 6-й 14-й _ 7,1 4,3 8-й

0,02 0,7 Ч— 30,0 11-Й 17-й 1,4 2,8 1,4 16-Й

0,002 0,07 - 4,3 20-Й — 1,4 4,3 - 15-й

Контроль * — — » — — 2,0 6,0 2,0 11

Примечание. В каждой группе, в том числе контрольной, было по 70 животных.

новременно выявлена четкая зависимость латентного периода опухолей преджелудка от дозы канцерогена: с уменьшением поступающей дозы удлиняется время развития первой опухоли и кумулятивное время появления 50% новообразований.

На графике (см. рисунок) тангенс угла наклона прямой дозы вещества к прямой среднего времени развития опухолей возрастает до 9,3, что свидетельствует о значительно большей опасности хронического воздействия по сравнению с кратковременным, так как при уменьшении дозы БП в этом случае наблюдается менее выраженное увеличение среднего латентного периода развития новообразований.

Следует иметь в виду, что при одинаковых разовых дозах суммарное количество БП, поступающее в организм животных при хроническом воздействии, значительно больше полученного при кратко-

Ю

5 3,5

1,0 ОЛ 0.5

0,2 0.1

-.9,3

1

г"

1 / L

I

J

• i i 1

i

бО 4Q

го юи то

Зависимость среднего времени возникновения опухолей преджелудка от дозы и режима перорального введения БП.

По оси абсцисс—среднее время развития 50% опухолей (в нес); по оси ординат — доза БП (в мг). I — хроническое введение, 2 — десятикратное введение.

временном введении. Не исключено, что усиление бластомогенного эффекта обусловлено также удлинением периода контакта с канцерогеном за счет повышения фракционирования дозы. Последнее положение может быть проиллюстрировано результатами изучения близких суммарных доз канцерогена, поступающих в организм с различной кратностью (табл. 3).

Как видно из табл. 3, при введении меньшей общей дозы (3,5 мг) БП, но с большей дробностью (в равных долях по 0,1 мг 35 раз) опухоли развились у 75,7% животных, тогда как при поступлении большей дозы (5,0 мг) за 10 раз—у 60%.

Важно также подчеркнуть, что время развития новообразований с увеличением степени дробления дозы канцерогена удлиняется. Так, при поступлении^,0.мг БП первая опухоль обнаружена на 3-м месяце от начала эксперимента, а при введении 3,5 мг—на 6-м. Кумулятивное среднее время развития опухолей составило соответственно 12 и 14 мес.

В литературе неоднократно освещался вопрос о влиянии дробного поступления канцерогенов на проявление бластомогенного эффекта при накожном (Л. М. Шабад; В. С. Турусов), подкожном (Payne и Ниерег) и интратрахеальном (Н. Я. Янышева и соавт., 1978; Saffiotti и соавт.) путях поступления. По мнению В. С. Турусова, например, количество канцерогена, активно связываемого клеточными рецепторами за единицу времени, представляет собой весьма ограниченную величину. Остальная часть канцерогена, находящаяся в этот момент в ткани,, исключена (по крайней мере на протяжении определенного периода) из процесса опухолевой индукции. В связи с этим для возникновения новообразования важно не одномоментное присутствие в ткани большей дозы, которая не может быть утилизирована клетками, а длительный контакт их пусть даже с небольшим количеством вещества, что возможно при многоразовом поступлении.

Следует также иметь в виду, что БП при поступлении в организм может индуцировать БП — гид-

Таблица 3

Сравнительная характеристика канцерогенного эффекта БП в зависимости от длительности введения

Доза БП, мг % связывания разовой дозы Связанная доза БП, мг Опухоли преджелудка,1% Время появления, мес

разовая суммарная разовая суммарная злокачественная доброкачественная всего первой опухоли 60 % опухолей

0,5 0,1 5,0 3,5 9,7 28,8 0,049 0,029 0,49 1,01 7,5 8,5 52,5 67,2 60,0 75,7 3-Й 6-й 12-й 14-й

роксилазу, ферментную систему, способствующую его окислению и выведению из организма ("\yat-1епЬе^). Можно предположить, что большие дозы этого канцерогена приводят к более выраженной индукции гидроксилазы и более интенсивному распаду БП с соответствующим ослаблением эффекта. При длительном введении более низких доз индукция этой ферментной системы замедляется, что способствует депонированию канцерогена и усилению его бластомогенного эффекта.

С позиций изложенных гипотез становится понятной выявленная тенденция к усилению канцерогенного эффекта БП при хроническом поступлении в организм по сравнению с десятикратным. Вместе с тем трудно объясним факт удлинения времени появления опухолей. Это представляется возможным на основании полученных нами (Н. Я. Янышева и соавт., 1979) результатов изучения характера распределения БП в желудочно-кишечном тракте мышей при пероральном поступлении различных доз этого канцерогена, показавших, что он депонируется преимущественно в ткани преджелудка, причем степень поглощения^его тканью органа выше при поступлении низких доз.

Полученные материалы послужили основанием для расчета так называемых эффективных доз БП в эксперименте. Как видно из табл. 3, при десятикратном поступлении разовой дозы 0,5 мг суммарная эффективная доза составила 0,49 мг, тогда как

эффективная доза при введении 0,1 мг к этому сроку, т. е. после 10 инстилляций, была лишь 0,29 мг. Последнее, очевидно, и обусловило удлинение латентного периода образования опухолей у животных этой серии. Дальнейшее воздействие канцерогеном привело к увеличению эффективной дозы до 1,0 мг, что в итоге не могло не отразиться на частоте индуцируемых опухолей.

Приведенные данные подтверждают положение, высказанное Л. М. Шабадом (1970) о том, что при испытании химических канцерогенов исследователи учитывают «лишь количество вещества, потраченное на каждое животное, но не то его количество, которое действительно... входит в контакт с определенными тканями».

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что интенсивность канцерогенного эфвекта определяется прежде всего суммарной поглощенной дозой, а время его проявления — разовым (суточным) количеством канцерогена. При близких суммарных дозах длительное более дробное поступление БП в организм по сравнению с кратковременным ведет к увеличению частоты опухолей и удлинению латентного периода; при разных суммарных, но равных разовых дозах длительное введение канцерогена по сравнению с кратковременным способствует повышению частоты новообразований, степени злокачественности и сокращению времени их развития.

ЛИТЕРАТУРА

Медведев И. И. Практическая генетика. М., 1968.

Турусов В. С. Канцерогенез, индуцируемый в коже ионизирующей радиацией, химическими бластомогенными веществами и их совместным применением. Автореф. дне. докт. М., 1971.

Шабад Л. М. Методы изучения бластомогенности химических веществ. М., 1970.

Шабад Л. М. О циркуляции канцерогенов в окружающей -среде. М , 1973.

Янышева Н. Я-, Баленко И. В., Черниченко И. А. —Гиг. и сан., 1978, № 7, с. 8—11.

Янышева Н. Я-, Черниченко И. А., Баленко Н. В. — Там

же, 1979, № 1, с. 77—80. Albert R. Е., Altshuler В. — Environm. Hlth Perspect.,

1976, v. 13, p. 91—94. Payne W. M., Hueper W. C. — Am. industr. Hyg. Ass. J.»

1960, v. 21, p. 350—355. Saffiotti U., Montesano R., Sellakumar O. R. et al. — J. nat. Cancer Inst. (Wash.), 1972, v. 49, p. 1199—1204. Saffiotti U., Montesano R., Sellakumar A. R. et al. —

Cancer Res., 1972, v. 32, p. 1073—1081. Wattenberg L. W. — Ibid., 1975, v. 35, p. 3326—3331.

Поступила 11/К 1980 г.

EFFECTS OF THE DURATION OF ADMINISTRATION AND OF THE SIZE OF A SINGLE DOSE OF BENZ(A)PYRENE ON ITS CARCINOGENICITY

N. Ya. Yanysheva, I. A. Chernichenko, N. V. Belenko, N. A. Pavlova

A comparative study was made into the blastomogenic term (on 35 occasions)"period. A single dose of the carcinogen effects of benz(a)pyrene in mice administered the poison was 0,002, 0,02, 0,1,'or 0,5 mg. The carcinogenic response, intragastrically for a short-term (on 10 occasions) or long- especially the degree'of malignancy and the time of tumor

development, differend with various exposure regimens. The longer-term and more fractionated administration involved a higher tumor rate and a longer latent period of tumor development than did the shorter-term and less fractionated administration of nearly the same total dose. With equal single doses but different total doses, the rate of tumor

ossurrence and the degree of malignancy were higher and the time of tumor development was shorter in those mice given the larger numer of doses. The magnitude of the carcinogenic effect is dependent primarily cn the absorbed_dose which in turn depends on the size of a single dose.

УДК (13.6:631.841.7

I

Г. И. Румянцев, Т. А. Козлова, И. К■ Атякина, Е. П. Вишневская, А. В. Рельсов, Л. Н. Лежнева

УСЛОВИЯ ТРУДА И СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ РАБОЧИХ, ЗАНЯТЫХ В1ПРОИЗВОДСТВЕ МОЧЕВИНЫ

1 Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова

Санитарно-гигиеническое изучение условий труда при производстве мочевины проведено на одном из предприятий объединения «Азот». Мочевина изготовляется непрерывным методом конверсии из жидкого аммиака и газообразной углекислоты. Технологический процесс состоит из нескольких стадий: синтеза, дистилляции, выпарки и грануляции плава, фасовки и упаковки готового продукта.

Процесс получения мочевины протекает в закрытой аппаратуре при повышенном давлении и высокой температуре реакционных масс. Многоступенчатое перемещение продуктов синтеза из одной аппаратуры в другую, наличие многочисленных трубопроводов с фланцевыми соединениями и погружных насосов, использование агрессивных жидкостей под давлением создают опасность утечки токсичных газов в воздух производственных помещений. Этому же способствует ряд технологических операций по выемке проб и ремонту аппаратуры, а также наличие частично механизированных операций с пылящим материалом.

Каждая стадия технологического процесса имеет свое аппаратурное оформление. Технологическое оборудование располагается на определенных отметках производственных помещений. Это способствует формированию специфических для данного участка условий производственной среды, которые характеризуются состоянием воздушной среды, определенными параметрами микроклимата и шумовибрационной обстановки. На производственных участках, где^осуществляется синтез мочевины, оборудование функционирует под большим давлением, имеет запорную регулирующую арматуру и предохранительные устройства, что может способствовать выделению в воздух рабочей зоны паров аммиака, карбамата и углекислоты. Концентрации аммиака часто превышают допустимые в IV*—2 раза. Наличие большого количества паропроводов и нагревателей ведет к повышению температуры воздуха зимой до 23—24 °С, летом — до 26—28 °С. Дросселирующие устройства и насосы создают на отметке постоянный шум интенсивностью 85—100 дБ с частотами от 500 до 4000 Гц.

Неблагоприятным моментом на производственном участке синтеза мочевины является чрезмер-

ная насыщенность пространства оборудованием и трубопроводами, что препятствует передвижению людей и уборке рабочих мест.

Важным этапом производства мочевины являются выпарка плава и его грануляция. Технологический процесс выпарки осуществляется в испарителях выпарного устройства, откуда раствор мочевины переводится в сепаратор, где происходит отделение паровой фазы, которая далее поступает в конденсатор, а плав мочевины направляется на вторую ступень выпарки. На производственных отметках имеется большое число паропроводов, что способствует повышению температуры воздуха в цехе зимой до 26 °С. За счет сообщения этих помещений с открытой атмосферой возможны резкие перепады температуры воздуха. На отметке отмечается шум высокочастотного диапазона (85-

95 дБ, 2000—4000 Гц). На данном производственном участке находятся бункеры готовой мочевины и открытые транспортеры, что увеличивает вероятность повышения содержания пыли в воздухе до 15—20 мг/м3. Перемещение мелкораздробленного сырья открытыми транспортирующими устройствами — элеваторами, шнеками, транспортерами, имеющими большую протяженность, способствует выделению пыли в воздух производственных помещений. Пылевыделением сопровождается и пересыпание с одного транспортирующего устройства на другое, где концентрации пыли значительно превышают допустимые. Интенсивность пылевыделения зависит от высоты падения материала, числа перегрузок материала, степени герметизации[и укрытия оборудования.

Завершающим этапом производства является грануляция мочевины. Плав карбамида из сепаратора второй ступени выпарки поступает в центробежный гранулятор, который разбрызгивает по сечению гранбашни раствор в виде капель. Последние, падая вниз, застывают в виде сферических гранул, которые собираются на плоском днище гранбашни, высота которой 36 м. Неблагоприятные условия формируются на ее верхней отметке, где отмечаются дискомфортные микроклиматические условия и недостаточная освещенность. На нулевой отмет-ке^гранбашни в зимнее время температура воздуха