CC BY
35
1 1
8 БИОТЕРАПИЯ
к УДК 616.19-006.6:616-097:576.367 A. V. Alyasova1, K. N. Kontorshikova1, V. V. Novikov2, E. M. Mikhaylova1, A. Yu. Baryshnikov3, A. V. Karaulov4 INFLUENCE OF OZONOTHERAPY ON SOLUBLE CD95 ANTIGEN SERUM LEVEL AND BLOOD CD95+ CELLS CONTENT IN BREAST CANCER PATIENTS 1Medical Academy of Nizhny Novgorod 2Lobachevsky State University of Nizhny Novgorod 3N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow 4Sechenov Moscow Medical Academy ABSTRACT The intravenous infusion of ozonated physiological solution to breast cancer patients during polychemotherapy results in the prolongation of life span and improvement of life quality. The normalization of increased serum level of soluble CD95 antigen, soluble HLA class I molecules and relative contents of CD95+ peripheral blood mononuclear cells was revealed too. The relative contents of CD50+ and CD71+ mononuclear cells at ozonotherapy during polychemotherapy increased. Data suggest that the infusion of ozonated physiological solution results in immune response modulation. Infusion of ozonated physiological solution leads to activation of immune cells and normalization of immune cell apoptosis initiation. Probably, it is the cause of pronounced anticancer immune response and effective polychemotherapy. Key words: breast cancer, CD95 antigen, apoptosis, soluble HLA class I molecules, CD71+ cells, CD50+ cells. А. В. Алясова1, К. Н. Конторщикова1, В. В. Новиков2, Е. М. Михайлова1, А. Ю. Барышников3, А. В. Караулов4 ВЛИЯНИЕ ОЗОНОТЕРАПИИ НА СЫВОРОТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ РАСТВОРИМОГО CD95 АНТИГЕНА И СОДЕРЖАНИЕ CD95+-КЛЕТОК ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1 Нижегородская государственная медицинская академия 2 ННГУ им. Н. И. Лобачевского, Нижний Новгород 3 ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва 4 Московская государственная медицинская академия им. М. И. Сеченова РЕЗЮМЕ Введение озонированного физиологического раствора больным раком молочной железы на фоне полихимиотерапии приводило к увеличению продолжительности жизни больных и повышению ее качества. Наряду с этим нормализовались повышенный сывороточный уровень растворимого CD95-антигена, растворимых молекул HLA I класса и повышенное в сравнении с нормой относительное содержание CD95-положительных мононуклеарных клеток периферической крови. Относительное количество CD50+- и CD71+-мононуклеарных клеток крови при озонотерапии на фоне полихимиотерапии повышалось. Результаты свидетельствуют о том, что применение озонированного физиологического раствора приводит к модуляции иммунного ответа. Озонированный физраствор вызывает активацию иммунокомпетентных клеток и нормализацию процессов инициации Fas-зависимого апоптоза клеток иммунной системы. Вероятно, это обеспечивает выраженный противоопухолевый иммунный ответ и более эффективную полихимиотерапию. Ключевые слова: рак молочной железы, CD95- антиген, апоптоз, растворимые молекулы HLA I класса, CD71+-клетки, CD50+-клетки. Ч
№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
1 1
БИОТЕРАПИЯ 9
>- Группы больных были сопоставимы по возрасту, со-ВВЕДЕНИЕ путствующей патологии и размеру первичного очага. Fas (CD95)- антиген - трансмембранный глико- В состав контрольной группы вошли 30 практически протеин 1-го типа, относящийся к семейству рецепто- здоровых женщин в возрасте 35 -60 лет. ров фактора некроза опухоли/фактора роста нервов. Сывороточное содержание растворимого CD95-У человека Fas-антиген обнаружен практически во антигена и растворимых молекул HLA I класса всех тканях. На клетках он присутствует постоянно (sHLA-I) определяли разработанными авторами им-или появляется после активации клеток. Fas-антиген муноферментными методами с помощью монокло-экспрессирован на кортикальных тимоцитах, активи- нальных антител серии ИКО и поликлональных анти-рованных Т- и В-клетках, а вне иммунной системы тел против мононуклеарных клеток периферической представлен на различных типах нормальных челове- крови человека [5; 14; 16]. Результаты учитывались ческих клеток, включая диплоидные фибробласты, ге- спектрофотометрически при длине волны 492 нм. Ре-патоциты, кератиноциты, некоторые типы эпителия зультаты оценивали, переводя единицы оптической и паренхиматозные клетки. Антиген определен также плотности в условные (U/ml). Иммунофенотипирова-на опухолевых клетках гематологической и негемато- ние мононуклеарных клеток периферической крови логической природы. Мембранная молекула CD95 са- проводили в реакции непрямой иммунофлюоресцен-ма по себе не убивает клетку, а участвует в инициации ции с использованием моноклональных антител се-программируемой клеточной гибели. Апоптоз, иници- рии ИКО и меченых ФИТЦ фрагментов поликлональ-ируемый через этот белок, называют Fas-зависимым. ных антител против мышиных иммуноглобулинов. Снижение или повышение способности клеток к апоп- Математическую обработку результатов проводили тозу приводит к нарушению гомеостаза и может ле- с помощью пакета программ STATISTICA 5.0. жать в основе развития различной патологии [4; 10]. Установлено существование функционально ак- РЕЗУЛЬТАТЫ тивной растворимой формы CD95-антигена (sFas, Показатели общей и безрецидивной выживаемос-sCD95), способной подавлять апоптоз [11; 12]. Клетки, ти у больных, получавших озонированный физраст-продуцирующие повышенное количество растворимо- вор, оказались статистически достоверно выше, чем го Fas-антигена, получают преимущество в выжива- у пациенток, получавших только полихимиотерапию. нии и размножении. Этот механизм играет важную 3-летняя выживаемость больных 1-й группы, получав-роль в патогенезе опухолевого роста. Увеличение сы- ших на фоне полихимиотерапии озонированный физ-вороточной концентрации sFas-антигена обнаружено раствор, составила 46 %. У больных 2-й группы, не по-у больных злокачественными лимфомами, остеосарко- лучавших озонотерапии, 3-летняя выживаемость сомами, раком печени, желудка [1; 2; 6; 7; 13; 15]. ставила 17 % (p<0,02 в сравнении с 1-й группой), Целью настоящего исследования явилось изуче- у больных 3-й группы- 20% (p<0,02 в сравнении с 1-й ние влияния озонированного физиологического рас- группой). Безрецидивная выживаемость в 1-й группе твора на сывороточный уровень растворимого CD95 составила 39,1 %, во 2-й - 16,7 %. Различия между антигена и содержание CD95+ - клеток у больных ра- группами были статистически достоверны (р=0,01). ком молочной железы. У больных 1-й группы, проживших 3 года и более с момента окончания исследования, выявлено достовер-МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ное изменение сывороточного содержания sCD95-анти- Под наблюдением находились 158 больных гена по сравнению с его исходным уровнем (табл. 1). в возрасте 35-65 лет с гистологически подтвержден- Если до начала озонотерапии содержание sCD95-анти-ным диагнозом рака молочной железы. На основа- гена составляло 690,7±148,1 U/ml, то по окончании тении клинико-инструментального обследования боль- рапии оно понижалась в 2 раза (p<0,05) и статистичес-ных и с учетом постхирургической классификации ра- ки достоверно не отличалось от нормы. У больных, ка молочной железы у 9 человек установлена I стадия, проживших 3 года и более с момента окончания иссле-у 34 - II, у 70 - III, у 45 - IV стадия процесса. Во вре- дования, но не получавших озотерапии, статистически мя циклических курсов полихимиотерапии 64 паци- значимых различий между концентрациями sCD95^-ентки дополнительно получали инфузии озонирован- тигена до и после лечения выявлено не было. ного физиологического раствора (1-я группа), из них Одновременно у больных, проживших 3 года и по-48 больных - на фоне адъювантных и лечебных курсов лучавших озонированный физраствор в сочетании полихимиотерапии, 16- совместно с неоадъювантной с полихимиотерапией, обнаружено достоверное сни-полихимиотерапией. Группу сравнения (2-я группа) жение сывороточного уровня растворимых молекул составили 69 женщин, получавших только стандарт- HLA I класса (sHLA-I). До лечения концентрация ные курсы полихимиотерапии (54 - в адъювантном sHLA-I составляла 1250,5±111,0 U/ml, что в 1,25 раза и лечебном, 15 - в неоадъювантном режимах). 25 выше нормы (p<0,05). После комбинированной терабольным (3-я группа) на фоне введения цитостатичес- пии с применением озонированного физиологического ких препаратов дополнительно вводился неозониро- раствора сывороточный уровень молекул sHLA-I рав-ванный физиологический раствор (15 - в адъювант- нялся 969,3±101,9 U/ml и не отличался от соответ-ном и лечебном, 10 - в неоадъювантном режимах). ствующего показателя у здоровых женщин. Химиоте- —(
№3/том4/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
Таблица 1
Содержание растворимого СБ95 - антигена и растворимых молекул ИЬЛ-Г в зависимости от исхода заболевания
Показа- тель Озонированный физиологический раствор и полихимиотерапия Полихимиотерапия
Живы, п=22 Умерли, п=26 Живы, п=9 Умерли, п=45
1 2 3 4
SCD95, U/ml 690.7±148.1* 743.4±180.8* 695.2±264.5* 1018.8±240.7*
357,7±94,8** 479,2±120,8 411,6±Ю1,5 1371,5±254,8*,
sHLA-I, U/ml 1250.5±110.9* 1066.Ш94.7 1028.3±186.1 1245.6±270.6*
969,3±101,9** 1570,1±308,8*, 22*** 1618,1±356,6*, 1738,8±340,5*,
♦различия достоверны при сравнении с показателями здоровых лиц, (р<0,05); **различия достоверны в пределах одной группы (р<0,05); ***различия достоверны при сравнении разных групп между собой, (р<0,05). Над чертой - показатели до начала лечения, под чертой - после его окончания; в скобках - номера групп
Таблица 2
Сывороточное содержание «СБ95-антигена и sHLA-I молекул при безрецидивном и прогрессирующем течении рака молочной железы
Показа- тель Озонированный физиологический раствор и полихимиотерапия Полихимиотерапия
Рецидивов не было, п=18 Рецидивы были, 11=28 Рецидивов не было, п=9 Рецидивы были, п=34 Прогрессирова -ние в процессе лечения, п=11
1 2 3 4 5
SCD95, U/ml 723.7±157.5* 644.3±158.1* 695.2±264.5* 985.6±229.7* 1052.Ш71.2*
266,7±64,1** 498,8±114,8 (1-2***) 411,6±Ю1,5 848,4±166,1* > 1894,5±331,3*,
sHLA-I, U/ml 1047.Ш00.7 1300.2±179.8* 1028.3± 186.2 1005.9±139.1 1485.2±396.9*
791,6±59,7**,* 1172,7±139,6 (1-2***) 1618,1±356,6*, (1-3***) 1110,1±142,2 2367,6±489,1*,
♦различия достоверны при сравнении с показателями здоровых лиц, (р<0,05); **различия достоверны в пределах одной группы (р<0,05); ***различия достоверны при сравнении разных групп между собой, (р<0,05). Над чертой - показатели до начала лечения, под чертой - после его окончания; в скобках - номера групп
Таблица 3
Относительное содержание популяций мононуклеарных клеток крови больных раком молочной железы до и после озонотерапии
Группа Популяция клеток
CD71+ HLA-Ґ" CD50+ CD95+
1 23,6+1,2* 42,9±2,1 45,7±2,5 32,6±1,5*
26,4+1,1**,* 49,8±2,2** 50,9±2,5** 27,3±1,4**
2 27,6+1,2* 45,3±1,9 44,4±2,0 27,6±1,5
27,3+1,2* 52,1 ±2,2** 40,6±2,0**,*,*** 30,6±1,5*
3 28,5+1,3* 50,4±2,4 48,6±2,7 31,8+1,5*
28,8+1,4* 53,5±2,4 46,4±2,4 29,9±1,5*
♦различия статистически достоверны по сравнению с нормой (р<0,05);
♦♦различия статистически достоверны в пределах одной группы (р<0,05);
♦♦♦различия статистически достоверны по сравнению с контрольной группой (р<0,005).
Над чертой - показатели до начала лечения, под чертой - после его окончания
Таблица 4
Различия в популяционном составе мононуклеарных клеток крови при безрецидивном и прогрессирующем течении рака молочной железы
Популя- ция клеток Озонированный физиологический раствор и полихимиотерапия Полихимиотерапия
Рецидивов не было, п=18 Рецидивы были, п=28 Рецидивов не было, п=9 Рецидивы были, п=34 Прогрессирова -ние в процессе лечения, п=11
1 2 3 4 5
СБ95+ 34.7±1.1* 26,4+0,8** 33.2+1.2* 27,3+1,4** 34.1+1.9* 28,8+2,6 32.2+1.0* 37,9+1,3*,** 30.8+0.8* 34,5+0,9*,**
СБ71+ 24.7+1.6* 29,3+1,3*,** 23.2+1.4* 28,2+0,6*,** 24.0+2.6* 22,9+1,4*, (1-2,2-3***) 25.5+1.3* 26,0+1,7* 25.0+1.4* 26,6+2,6*
СБ50+ 48.3+1.9 54,6+1,2** 47.9+1.8 51,8+1,5 47.4+1.9 41,4+3,2*, (1-3,2-3***) 47.5+3.9 50,0+2,6 49.3+2.8 51,8+3,5
*- различия достоверны при сравнении с группой здоровых лиц, (р<0,05); ♦♦ - различия достоверны в пределах одной группы (р<0,05); ♦**— различия достоверны при сравнении разных групп между собой, (р<0,05). Над чертой — показатели до начала лечения, под чертой - после его окончания. В скобках - номера групп
рапия, не сопровождавшаяся озонотерапией, вызывала не снижение, а нарастание концентрации молекул бИЬА-і. Их содержание было статистически достоверно выше уровня, характерного для больных, получавших озонотерапию на фоне полихимиотерапии, а также выше нормы (р<0,05).
Анализ характера изменения концентрации растворимых антигенов в сыворотке крови выявил у женщин 1-й группы, достигших 3-летней ремиссии, достоверное снижение содержания $С095-антигена в процессе лечения в 2,7 раза (р=0,0002). Одновременно имело место статистически достоверное снижение
1 1
12 БИОТЕРАПИЯ
к уровня молекул бНЬА-1, концентрация которых по у больных, фиксация на собственных ощущениях, по-окончании лечения с применением озонированного являлся интерес к окружающему. Снижалась частота физиологического раствора опускалась ниже нормы появления, степень выраженности и длительность (р=0,001) (табл. 2). У больных 2-й группы, достигших тошноты и рвоты. 3-летней ремиссии, уровень $С095-антигена после Больных меньше беспокоили боли в эпигастраль-курса лечения достоверно не отличался от нормы, ной области и по ходу толстого кишечника, реже по-а содержание молекул бНЬА-1 статистически досто- являлись нарушения сердечного ритма и боли в облас-верно увеличивалось, превышая норму и уровень мо- ти сердца. Снижалось количество инфекционных ос-лекул бНЬА-1 в группе больных, получавших озониро- ложнений. Инфузии озонированного физраствора ванный физиологический раствор. у женщин, страдающих метастатической формой рака В сыворотке крови больных, получавших озоноте- с преимущественной заинтересованностью костей рапию и имевших рецидивы на протяжении последую- скелета, оказывали обезболивающий эффект, позволяя щих 3 лет, прослеживалась тенденция к снижению со- увеличить объем движений в плечевых суставах и подержания БС095-антигена, уровень $СЭ95-антигена ясничном отделе позвоночника. Ухудшения состояния после лечения не отличался от нормы. В то же время больных, побочных эффектов и осложнений в резуль-в сыворотке крови больных, получавших стандартную тате введения озонированного физраствора не отмеча-полихимиотерапию и имевших рецидивы на протяже- лось. Непосредственный клинический эффект озоно-нии 3 лет, содержание $СЭ95-антигена после заверше- терапии был зарегистрирован в 84,4 % случаев. ния лечения оставалось достоверно выше нормы и в 1,7 Снижение повышенного относительно нормы сы-раза превышало сывороточный уровень $СЭ95-антигена вороточного содержания растворимой формы СЭ95-у больных 1-й группы. Содержание молекул бНЬА-1 не антигена также можно рассматривать в качестве поло-менялось у больных обеих групп. Прогрессирование жительного эффекта озонированного физраствора. Из-опухолевого процесса на фоне проводимой терапии со- вестно, что растворимый СЭ95 антиген способен ин-провождалось статистически достоверным повышением гибировать БаБ-зависимый апоптоз иммунокомпетент-сывороточного содержания антигенов бНЬА-1 и бС095. ных клеток [11; 12]. Одновременно повышенная У больных раком молочной железы оценивались концентрация $СЭ95-антигена является одним из фак-также изменения относительного содержания СЭ95+- торов, обеспечивающих уход опухолевых клеток от мононуклеарных клеток крови. Относительное коли- иммунного надзора путем блокады цитотоксического чество С095+-клеток у больных раком молочной же- действия БаБЬ-положительных Т-лимфоцитов. Кор-лезы до начала терапии было статистически достовер- рекция повышенной концентрации $СЭ95-антигена но повышено в сравнении с нормой в 1,3 раза обеспечивает таким образом нормализацию подавлен-(р<0,005). В группах, получавших в составе комплекс- ных при формировании опухоли иммунных реакций, ного лечения озонированный физраствор, происходи- создавая условия для более полноценной реализации ла нормализация количества СЭ95+-клеток. Стандарт- механизмов противоопухолевого иммунитета, потен-ная полихимиотерапия не сопровождалась статистиче- цируя цитотоксическое действие химиопрепаратов ски достоверными изменениями относительного и повышая эффективность терапии онкологических содержания СЭ95+-клеток (табл. 3). больных. Заметим, что более выраженная нормализа-Анализ содержания СЭ95+-клеток в зависимости ция сывороточного содержания $СЭ95-антигена после от наличия или отсутствия рецидива на протяжении совместного применения химиотерапии и озонотера-3 лет у пациенток, в лечении которых применялась пии клинически ассоциируется со статистически до-озонотерапия, также выявил статистически значимое стоверно более высокими показателями 3-летней вы-снижение количества этих клеток (табл. 4). Одновре- живаемости больных. менно имело место статистически значимое увеличе- Известно, что растворимые молекулы НЬАI клас-ние содержания СЭ71+- клеток, а в случаях отсут- са, взаимодействуя с мембранным СЭ8-антигеном, вы-ствия рецидивов заболевания выявлено также статис- зывают апоптоз цитотоксических Т- лимфоцитов. Ини-тически достоверное увеличение содержания СЭ50+- циация апоптоза осуществляется через индукцию аутоклеток. Подобные изменения не наблюдались у боль- секреции растворимого БаБ-лиганда. Последний ных, получавших только цитостатические препараты. вызывает БаБ-зависимую гибель активированных БаБ- положительных цитотоксических Т-лимфоцитов, несу-ОБСУЖДЕНИЕ щих на мембране СЭ8-антиген. Кроме того, раствори-Ранее нами было показано, что применение озони- мые молекулы бНЬА-1 способны вызывать апоптотиче-рованного физиологического раствора приводило скую гибель натуральных киллеров, которые подобно к улучшению клинического состояния больных раком С08-положительным цитотоксическим Т-лимфоцитам молочной железы и повышало переносимость химио- служат важными эффекторами противоопухолевого препаратов [3]. У больных исчезали или заметно иммунитета [17; 19]. Снижение сывороточной концен-уменьшались симптомы интоксикации, повышалась трации растворимых молекул НЬА I класса при ис-работоспособность и двигательная активность, появ- пользовании озонированного физиологического рас-лялось ощущение прилива энергии и сил, улучшались твора является таким образом звеном механизма нор-настроение и сон. Уменьшалось состояние тревоги мализации апоптотических процессов, касающихся Ч
№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
1 1
БИОТЕРАПИЯ 13
>- активированных Т-клеток. Напротив, повышенный Необходимо отметить, что в соответствии с пред-уровень молекул бНЬА-1 способен вызвать анергию ставленными выше данными количество рецидивов или гибель СО 8-положительных цитотоксических Т- у выживших в течение 3 лет больных, получавших по-лимфоцитов и/или натуральных киллеров, что может лихимиотерапию и озонотерапию, было намного мень-явиться важным фактором угнетения противоопухоле- шим, чем у больных, не получавших озонированного вого иммунного ответа и привести к последующей физиологического раствора в процессе химиотерапии. прогрессии опухолевого роста и гибели больного. Наряду с изменением относительного количества Полученные клинические данные свидетельству- СО95-положительных мононуклеарных клеток пери-ют о том, что озонотерапия приводит к статистически ферической крови назначение больным раком молоч-достоверному повышению частоты 3-летней безреци- ной железы цитостатиков и озонотерапии приводило дивной выживаемости, снижая у больных сывороточ- к изменению уровня С050+ и СО71+-клеток. ную концентрацию БСО95-антигена и молекул бНЬА- Известно, что мембранный С050 антиген (1САМ-1) I, что обеспечивает более эффективную работу проти- участвует в инициации иммунного ответа на стадии воопухолевого клеточного иммунитета. формировании адгезивных взаимодействий между Озонотерапия в составе комплексного лечения вы- клетками и образования иммунного синапса [9; 18]. зывает уменьшение относительного содержания СО95- В свою очередь, СО71-антиген является рецептором положительных мононуклеарных клеток периферичес- трансферрина на клетках и служит активационным кой крови. Известно, что экспрессия СО95 - антигена маркером лимфоцитов или активационным антигеном, на мембране клеток приводит к потенциальной готов- появляясь на поверхности клетки в результате ее акти-ности последних к реализации апоптоза и в конечном вации [8]. счете может вызвать снижение количества активиро- Повышение количества С050-положительных ванных иммунокомпетентных клеток. Кроме того, клеток в крови онкологических больных под воздей-СО95 - антиген относят к активационным. Он может ствием озонированного физиологического раствора появляться на мембране активированных Т-лимфоци- свидетельствует о его влиянии на этап инициации тов и обеспечивать инициацию БаБ-зависимого апопто- адаптивного противоопухолевого иммунного ответа. за. Уменьшение изначально повышенного количества Результатом такого воздействия является повышение клеток, положительных по СО95 - антигену, приводит количества активированных лимфоцитов, что отража-к нормализации относительного содержания лимфоци- ется в обнаруженном нами увеличенном уровне СО71-тов, потенциально подверженных БаБ-опосредованно- положительных клеток. Наряду с СО71-антигеном му апоптозу. Озон оказывает таким образом модифици- СО95 - антиген также является активационным. Одна-рующее действие на содержание потенциально способ- ко в условиях воздействия озонированного физиологи-ных к инициации апоптоза иммунокомпетентных ческого раствора количество СО95-положительных клеток, создавая условия для сохранения популяции клеток не возрастает, как это показано для СО71-поло-эффекторных клеток, необходимых для реализации жительных клеток, а снижается. Различия в направ-противоопухолевого клеточного иммунитета. ленности изменений экспрессии активационных антиПодтверждением вышеприведенного действия озо- генов СО71 и СО95, вероятно, обусловлены специфи-нированного физиологического раствора на механизмы ческим характером действия озонотерапии, инициации апоптоза служит озонозависимый характер приводящей, с одной стороны, к активации иммунной изменения содержания СО95-положительных клеток системы, а с другой - к ограничению БаБ-зависимой в крови больных, имевших рецидивы и не имевших их инициации апоптоза иммунокомпетентных клеток. на протяжении последующих 3 лет жизни. Содержание Таким образом, применение озонированного фи-СО95-положительных мононуклеарных клеток пери- зиологического раствора сопровождалось изменения -ферической крови у лиц, достигших 3-летней безреци- ми, свидетельствующими о коррекции механизмов ини-дивной выживаемости, статистически достоверно сни- циации программированной гибели эффекторных кле-жалось после терапии с применением озона. ток иммунной системы, приводящими к нормализации Стандартная химиотерапия не приводила к досто- клеточного противоопухолевого иммунитета, и способ-верному уменьшению количества антигенположитель- ствовало более эффективной полихимиотерапии. ных клеток, а вызывала только тенденцию к их снижению. В тех случаях, когда была достигнута 3-летняя ЛИТЕРАТУРА выживаемость, но после применения полихимиотера- 1. Аббасова С. Г., Кушлинский Н. Е., Костанян пии и озонотерапии развивались рецидивы, относи- И. А. и др. Иммуноферментная тест-система типа тельное содержание СО95-положительных мононук- «сэндвич» для количественного определения раство-леарных клеток в крови больных также статистически римого БаБ-антигена в сыворотке крови онкологичес-достоверно понижалось в отличие от их динамики ких больных // Клин. лаб. диагностика- 1999. - №9. -у пациенток, не получавших на фоне введения цито- С. 33-34. статиков озонотерапии. У таких больных содержание 2. Аббасова С. Г., Кушлинский Н. Е., Степанов СО95-положительных клеток в крови статистически Ю. М. и др. Ингибитор апоптоза - растворимый БА8-достоверно возрастало. антиген в сыворотке крови больных хроническим гас- —(
№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
тритом и раком желудка // Журн. АМН України. -1999. - №2. - С. 347-351.
3. Алясова А. В., Конторщикова К. Н.Использо-ваиие озонированного физиологического раствора в комплексном лечении больных раком молочной железы // Эфферентная терапия. - 2004. - № 2. - С. 66-70.
4. Барышников А. Ю., Шишкин Ю. В. FAS/APO-1-антиген - молекула, опосредующая апоптоз // Гема-тол. Трансфузиол. - 1995. - № 6. - С. 35-38.
5. Голенков А. К., 'Митина Т. А., Новиков В. В. и др. Клиническое значение растворимых молекул адгезии (sCD50 - ICAM-3), апоптоза (sCD95) и sHLA класса I при лимфопролиферативных заболеваниях // РБЖ. - 2002. - Т.1, № 1. - С. 60-64.
6. Кушлинский Н. Е., Бабкина И. В., Аббасова С. Г. Ингибитор апоптоза - растворимый FAS-антиген (sFAS) в сыворотке крови больных хондросаркомой, с механическими травмами костей и у здоровых людей // Клин. лаб. диагностика. - 1999. - № 9. - С. 20-21.
7. Новиков В. В. Растворимые дифференцировоч-ные антигены. - В кн.: Иммунотерапия рака. Материалы Европейской школы онкологов. - М., 1999. - С. 1-8.
8. Barclay A. N., Birkeland, M. L, Brown et al. In The Leucocyte Antigen Facts Book /ed A. N. Barclay et al. - London: Academic Press, 1993. - 492 p.
9. Bleijs D. A., Geijtenbeek T. B., Figdor C. G. et al. DC-SIGN and LFA-1: a battle for ligand // TRENDS in Immunol. - 2001. - Vol. 22, № 8. - P. 457-463.
10. Conte E., Manzella L., Cocchiaro G. et al. Sensitivity of monocytic cells to FAS mediated apoptosis // Scand. J. Immunol. - 2001. - Vol. 54. - suppl.1 - P. 20-20.
11. Hiromatsu Y., Bednarczuk Т., Soyejima E. Increased serum soluble Fas in patients with Graves’disease // Thyroid. - 1999. - Vol. 9. - P. 341-345.
12. Hosaka N., Oyazu N., Kaplan M. H. et al. Membrane and soluble forms of Fas (CD95) and Fas lig-
and in peripheral blood mononuclear cells and in plasma from human immunodeficiency virus-infected persons // Infect. Dis. - 1998. - Vol. 178. - P. 1030-1039.
13. Jodo S., Kobayashi S., Nakajima Y. et al. Elevated serum levels of soluble FAS/APO-1 (CD95) in patients with hepatocellular carcinoma // Clin. Exp. Immunol. - 1998. - Vol. 112. - P. 166-171.
14. Lebedev V. Ju., Ptitsina Ju. S., Vilkov S.A. et al. Membrane and soluble forms of Fas (CD95) in peripheral blood lymphocytes and in serum from burns patients // Burns. - 2001. - Vol. 27 - P. 669-673.
15. NiitsuN., SasakiK., UmedaM. Ahigh serum soluble Fas/APO-1 level is associated with a poor outcome of aggressive non-Hodgkin’s lymphoma // Leukemia -1999- Vol. 13. - №9.
16. Ptitsyna Yu. S., Bornyakova L. A., Baryshnikov A. Yu. A soluble form of Fas/Apo-1 (CD95) antigen in the serum of viral hepatitis patients // Intern. J. Immunorehabilita-tion. - 1999. - № 14. - С 110-110.
17. Spaggiari G, Contini P, Carosio R et al. Soluble HLA class I molecules induce natural killer cell apopto-sis through the engagement of CD8: evidence for a negative regulation exerted by members of the inhibitory receptor superfamily // Blood. - 2002. - Vol. 99. - P. 1706-1714.
18. Woska J. R., Morelock M. M. Durham D. J. et al. Molecular comparison of soluble intercellular adhesion molecule (sICAM)-1 and sICAM-3 binding to Lymphocyte Function-associated Antigen-1 // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 4725-4733.
19. Zavazava N., Kronke M. Soluble HLA class I molecules induce apoptosis in alloreactive cytotoxic T lymphocytes // Nat. Med. - 1996. - Vol. 2. - P. 1005-1010.
Поступила 26.09.2006.
