Научная статья на тему 'ВЛИЯНИЕ ОДНОНУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ IL1β, EDN1 И NOS3 НА ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В РЕСПУБЛИКЕ КРЫМ'

ВЛИЯНИЕ ОДНОНУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ IL1β, EDN1 И NOS3 НА ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В РЕСПУБЛИКЕ КРЫМ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
3
2
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ишемическая болезнь сердца / полиморфизмы / гены / EDN1 / eNOS / IL1β. / coronary heart disease / polymorphisms / genes / EDN1 / eNOS / IL1β.

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Захарьян Елена Аркадьевна, Грицкевич Ольга Юрьевна

Введение. Распространенность ишемической болезни сердца увеличивается, что обуславливает важность исследовательских поисков с целью совершенствования профилактики, диагностики и лечения данной патологии. Цель исследования – выявление ассоциаций полиморфизмов генов интерлейкина 1-бета, эндотелина-1 и эндотелиальной синтазы оксида азота у пациентов с ишемической болезнью сердца. Материалы и методы. Методом мультиплексной аллель-специфической полимеразной цепной реакции с электрофоретической детекцией нами изучены полиморфные маркеры генов эндотелина-1 (rs5370), эндотелиальной синтазы оксида азота (rs2070244) и интерлейкина 1-бета (rs1143634 и rs16944) у пациентов с ишемической болезнью сердца (n=229) и представителей контрольной группы (n=56). Об ассоциации генотипов с заболеванием судили по величине отношения шансов; для оценки значимости отношения шансов рассчитывали границы 95% доверительного интервала. Результаты. Анализ полиморфизма T-511C в гене интерлейкина 1-бета продемонстрировал тенденцию к увеличению риска развития ишемической болезни сердца, связанную с генотипом TT в исследуемой группе (Отношение шансов=2,2, 95% Доверительный интервал: 1.3–3,6). В то же время генотип CC позволяет ассоциировать его с протективным эффектом (Отношение шансов=0,3, 95% Доверительный интервал: 0,2–0,6). При анализе полиморфизма C3953T в гене интерлейкина 1-бета, генотип TT показал значительное увеличение риска развития в рамках исследуемой патологии (Отношение шансов=6,4, 95% Доверительный интервал: 1,7–23,4). Анализ полиморфного маркера C786T в гене NOS3 показал зависимость генотипа TT c предрасположенностью к возникновению ишемической болезни сердца (Отношение шансов=2,07, 95% Доверительный интервал: 1,3–3,2), а генотип CC продемонстрировал протективный эффект (Отношение шансов=0,3, 95% Доверительный интервал: 0,2–0,5). Аналогичный результат был получен в эксперименте с полиморфизмом Lys198Asn в гене эндотелина-1. Генотип TT демонстрирует ассоциацию с увеличением риска развития ишемической болезни сердца (Отношение шансов=6,5, 95% Доверительный интервал: 3,4–12,4). Анализ отношения шансов влияния гетерозигот показал отсутствие риска возникновения ишемической болезни сердца (Отношение шансов =0,3, 95% Доверительный интервал: 0,1–0,5). Заключение. В результате проведенного исследования обнаружена ассоциативная связь между полиморфными маркерами генов эндотелина-1 (rs5370), eNOS (rs2070244) и интерлейкина-1β (rs114634 и rs16944) и риском возникновения ишемической болезни сердца в популяции, что может оказаться полезным как для стратификации, так и выбора дальнейших терапевтических стратегий.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Захарьян Елена Аркадьевна, Грицкевич Ольга Юрьевна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотрDOI: 10.20969/VSKM.2023.16(6).31-36
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

IMPACT OF THE SINGLE-NUCLEOTIDE POLYMORPHISM OF GENES IL1β, EDN1, AND NOS3 GENES ON THE INDIVIDUAL GENETIC PROFILE OF PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE IN THE REPUBLIC OF CRIMEA

Introduction. Coronary heart disease prevalence rate grows, which determines the importance of researchers’ inquiries aiming to improve the prevention, diagnosis, and treatment of this pathology. Aim. This study was aimed at identifying the associations of polymorphisms of genes interleukin 1-beta, endothelin-1, and endothelial nitric oxide synthase in patients with coronary heart disease. Materials and Methods. We studied polymorphic markers of endothelin-1 (rs5370), endothelial nitric oxide synthase (rs2070244), and interleukin 1-beta genes (rs1143634 and rs16944) in patients with ischemic heart disease (n=229) and in controls (n=56) by multiplex allele-specific polymerase chain reaction with electrophoretic detection. Odds ratio (OR) was used to state the association of genotypes with the disease; 95% confidence interval limits were calculated to assess the significance of OR. Results and Discussion. Analysis of the T-511C polymorphism in the interleukin 1-beta gene demonstrated a trend towards an increased risk of coronary heart disease associated with the TT genotype in the study group (Odds ratio=2.2, 95%. Confidence interval: 1.3-3.6). At the same time, the CC genotype can be associated with a protective effect (Odds Ratio=0.3, 95%. Confidence Interval: 0.2-0.6). When analyzing the C3953T polymorphism in the interleukin 1-beta gene, the TT genotype showed a significantly increased disease development risk within the pathology under study (Odds Ratio=6.4, 95%. Confidence Interval: 1.7-23.4). Analysis of the polymorphic marker C786T in the NOS3 gene showed a correlation between the TT genotype and susceptibility to coronary heart disease (Odds ratio=2.07, 95%. Confidence interval: 1.3-3.2), while the CC genotype showed a protective effect (Odds ratio=0.3, 95%. Confidence interval: 0.2-0.5). A similar result was obtained in an experiment with the Lys198Asn polymorphism in the endothelin-1 gene. TT genotype showed an association with the increased risk of coronary heart disease (Odds ratio=6.5, 95%. Confidence Interval: 3.4-12.4). Odds ratio analysis of the effect of heterozygotes showed no risk of coronary heart disease (Odds ratio=0.3, 95%. Confidence Interval: 0.1-0.5). Conclusions. This study allowed us to find an association between the polymorphic markers of genes endothelin-1 (rs5370), eNOS (rs2070244), and interleukin-1β (rs114634 and rs16944) and the coronary heart disease risk in the population, which may be useful for both stratification and selection of further therapeutic strategies.

Текст научной работы на тему «ВЛИЯНИЕ ОДНОНУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ IL1β, EDN1 И NOS3 НА ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В РЕСПУБЛИКЕ КРЫМ»

© Е.А. Захарьян, О.Ю. Грицкевич, 2023 УДК: 616.13.002.2-004.6

DOI: 10.20969/VSKM.2023.16(6).31-36

ВЛИЯНИЕ ОДНОНУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ IL1 в, EDN1 И NOS3 НА ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В РЕСПУБЛИКЕ КРЫМ

ЗАХАРЬЯН ЕЛЕНА АРКАДЬЕВНА, ORCID ID: 0000-0002-7384-9705, Scopus ID: 57216831737, Researcher ID: SPIN-код: 6221-9905, канд. мед. наук, доцент, кафедра внутренней медицины №1, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295006, Россия, Республика Крым, город Симферополь, бульвар Ленина, дом 5/7, email: locren@yandex.ru

ГРИЦКЕВИЧ ОЛЬГА ЮРЬЕВНА, ORCID ID: 0000-0002-0312-9972, Scopus ID: 278641, Researcher ID: ACC-1489-2022, SPIN-код: 5305-7655 младший научный сотрудник, кафедра внутренней медицины №1, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295006, Россия, Республика Крым, город Симферополь, бульвар Ленина 5/7; e-mail: sudmedma@mail.ru

Реферат. Введение. Распространенность ишемической болезни сердца увеличивается, что обуславливает важность исследовательских поисков с целью совершенствования профилактики, диагностики и лечения данной патологии. Цель исследования - выявление ассоциаций полиморфизмов генов интерлейкина 1-бета, эндотелина-1 и эндотелиальной синтазы оксида азота у пациентов с ишемической болезнью сердца. Материалы и методы. Методом мультиплексной аллель-специфической полимеразной цепной реакции с электрофоретической детекцией нами изучены полиморфные маркеры генов эндотелина-1 (rs5370), эндотелиальной синтазы оксида азота (rs2070244) и интерлейкина 1-бета (rs1143634 и rs16944) у пациентов с ишемической болезнью сердца (n=229) и представителей контрольной группы (n=56). Об ассоциации генотипов с заболеванием судили по величине отношения шансов; для оценки значимости отношения шансов рассчитывали границы 95% доверительного интервала. Результаты. Анализ полиморфизма T-511C в гене интерлейкина 1-бета продемонстрировал тенденцию к увеличению риска развития ишемической болезни сердца, связанную с генотипом TT в исследуемой группе (Отношение шансов=2,2, 95% Доверительный интервал: 1.3-3,6). В то же время генотип CC позволяет ассоциировать его с протективным эффектом (Отношение шансов=0,3, 95% Доверительный интервал: 0,2-0,6). При анализе полиморфизма C3953T в гене интерлейкина 1-бета, генотип TT показал значительное увеличение риска развития в рамках исследуемой патологии (Отношение шансов=6,4, 95% Доверительный интервал: 1,7-23,4). Анализ полиморфного маркера C786T в гене NOS3 показал зависимость генотипа TT c предрасположенностью к возникновению ишемической болезни сердца (Отношение шансов=2,07, 95% Доверительный интервал: 1,3-3,2), а генотип CC продемонстрировал протективный эффект (Отношение шансов=0,3, 95% Доверительный интервал: 0,2-0,5). Аналогичный результат был получен в эксперименте с полиморфизмом Lys198Asn в гене эндотелина-1. Генотип TT демонстрирует ассоциацию с увеличением риска развития ишемической болезни сердца (Отношение шансов=6,5, 95% Доверительный интервал: 3,4-12,4). Анализ отношения шансов влияния гетерозигот показал отсутствие риска возникновения ишемической болезни сердца (Отношение шансов =0,3, 95% Доверительный интервал: 0,1-0,5). Заключение. В результате проведенного исследования обнаружена ассоциативная связь между полиморфными маркерами генов эндотелина-1 (rs5370), eNOS (rs2070244) и интерлейкина-1р (rs114634 и rs16944) и риском возникновения ишемической болезни сердца в популяции, что может оказаться полезным как для стратификации, так и выбора дальнейших терапевтических стратегий. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, полиморфизмы, гены, EDN1, eNOS, IL1p. Для ссылки: Захарьян Е.А., Грицкевич О.Ю. Влияние однонуклеотидных полиморфизмов генов IL1P, EDN1 и NOS3 на индивидуальный генетический профиль пациентов с ишемической болезнью сердца в Республике Крым // Вестник современной клинической медицины. - 2023. - Т. 16, вып. 6. - С. 31-36. DOI: 10.20969 / VSKM.2023.16(6).31-36.

IMPACT OF THE SINGLE-NUCLEOTIDE POLYMORPHISM OF GENES IL1 в, EDN1, AND NOS3 GENES ON THE INDIVIDUAL GENETIC PROFILE OF PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE IN THE REPUBLIC OF CRIMEA

ZAKHARYAN ELENA A., ORCID ID: 0000-0002-7384-9705, Scopus ID: 57216831737, SPIN-code: 6221-9905, Cand. sc. med., Associate Professor, Department of Internal Medicine 1, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky Crimean Federal University, 5/7Lenin Boulevard, 295006 Simferopol, Russia; email: locren@yandex.ru GRITSKEVICH OLGA YU., ORCID ID: Junior Researcher at the Department of Internal Medicine 1, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky Crimean Federal University, 5/7 Lenin Boulevard, 295006 Simferopol, Russia; e-mail: sudmedma@mail.ru

Abstracts. Introduction. Coronary heart disease prevalence rate grows, which determines the importance of researchers' inquiries aiming to improve the prevention, diagnosis, and treatment of this pathology. Aim. This study was aimed at identifying the associations of polymorphisms of genes interleukin 1-beta, endothelin-1, and endothelial nitric oxide synthase in patients with coronary heart disease. Materials and Methods. We studied polymorphic markers of endothelin-1 (rs5370), endothelial nitric oxide synthase (rs2070244), and interleukin 1-beta genes (rs1143634 and rs16944) in patients with ischemic heart disease (n=229) and in controls (n=56) by multiplex allele-specific polymerase

chain reaction with electrophoretic detection. Odds ratio (OR) was used to state the association of genotypes with the disease; 95% confidence interval limits were calculated to assess the significance of OR. Results and Discussion. Analysis of the T-511C polymorphism in the interleukin 1-beta gene demonstrated a trend towards an increased risk of coronary heart disease associated with the TT genotype in the study group (Odds ratio=2.2, 95%. Confidence interval: 1.3-3.6). At the same time, the CC genotype can be associated with a protective effect (Odds Ratio=0.3, 95%. Confidence Interval: 0.2-0.6). When analyzing the C3953T polymorphism in the interleukin 1-beta gene, the TT genotype showed a significantly increased disease development risk within the pathology under study (Odds Ratio=6.4, 95%. Confidence Interval: 1.7-23.4). Analysis of the polymorphic marker C786T in the NOS3 gene showed a correlation between the TT genotype and susceptibility to coronary heart disease (Odds ratio=2.07, 95%. Confidence interval: 1.3-3.2), while the CC genotype showed a protective effect (Odds ratio=0.3, 95%. Confidence interval: 0.2-0.5). A similar result was obtained in an experiment with the Lys198Asn polymorphism in the endothelin-1 gene. TT genotype showed an association with the increased risk of coronary heart disease (Odds ratio=6.5, 95%. Confidence Interval: 3.4-12.4). Odds ratio analysis of the effect of heterozygotes showed no risk of coronary heart disease (Odds ratio=0.3, 95%. Confidence Interval: 0.1-0.5). Conclusions. This study allowed us to find an association between the polymorphic markers of genes endothelin-1 (rs5370), eNOS (rs2070244), and interleukin-1p (rs114634 and rs16944) and the coronary heart disease risk in the population, which may be useful for both stratification and selection of further therapeutic strategies. Keywords: coronary heart disease, polymorphisms, genes, EDN1, eNOS, IL1p.

For reference: Zakharyan EA, Gritskevich OYu. The influence of single nucleotide polymorphisms of the IL1p, EDN1 and NOS3 genes on the individual genetic profile of patients with coronary heart disease in the Republic of Crimea. The Bulletin of Contemporary Clinical Medicine. 2023;16(6): 31-36. DOI: 10.20969/ VSKM.2023.16(6).31-36.

Введение. В 1953 году Francis Crick, James Watson и Maurice Wilkins представили миру расшифровку ДНК человека, тем самым раскрыв ее биологическое значение [1]. С этого поворотного события прошло 70 лет, и на сегодняшний день изучение различных мутаций генов и полиморфизмов остаётся актуальной темой исследований в различных областях медицины. Вариация генов приводит к изменению структуры белков, а значит и к изменению их свойств. Ассоциация патологии с полиморфными маркерами играет важную роль в молекулярной диагностике многих заболеваний и является составляющей индивидуального генетического паспорта пациента. Эти генетические различия вносят важный вклад в персональные особенности развития защитных реакций и доказано влияют на предрасположенность к целому ряду заболеваний, среди которых — ишемическая болезнь сердца (ИБС). Уникальные генетические особенности, приводящие к изменению в протеоме, могут стать основой для выявления предрасположенности к ишемической болезни сердца, агрессивности её течения и разработке новых терапевтических тактик в отношении пациентов кардиологического профиля.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в особенности, ишемическая болезнь сердца, находятся на первом месте среди причин смертности в большинстве экономически развитых стран мира [2]. Распространенность ИБС увеличивается пропорционально увеличению возраста и достигает 50% среди населения старше 70 лет, что обуславливает важность исследовательских поисков с целью совершенствования профилактики, диагностики и лечения данной патологии [2].

Цель исследования - выявление ассоциаций полиморфизмов генов интерлейкина 1-бета, эндо-телина-1 и эндотелиальной синтазы оксида азота у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Материалы и методы. В исследование включены 229 пациентов с диагностированной ИБС (143 мужчины и 86 женщин). Средний возраст составил 60,87±12,3 лет. Контрольная группа была представлена здоровыми добровольцами в количестве 56 человек.

В лабораторных условиях было проведено исследование методом мультиплексной аллель-специфической полимеразной цепной реакции с электрофоретической детекцией с использованием реагентов НПФ «ЛИТЕХ» (Россия) согласно приложенной инструкции. Амплификация проводилась на CFX96 Touch Real Time, Bio-Rad (Швейцария). ДНК человека была выделена из периферической венозной крови фенол-хлороформным методом. Целевому анализу подвергались полиморфные маркеры: T-511C в гене IL1ß (rs16944), C3953T в гене IL1ß (rs1143634), Lys198Asn в гене EDN1 (rs5370), C786T в гене NOS3 (rs2070744).

Методы статистического анализа: об ассоциации генотипов с заболеванием судили по величине отношения шансов (OR), которая показывает вероятность увеличения риска развития патологии для индивида с генотипом, ассоциированным с заболеванием:

где А - число (процент) индивидов с генотипом, ассоциированным с заболеванием в группе больных; В - число (процент) индивидов с генотипом, не являющимся фактором риска в группе больных;

С - число (процент) индивидов с генотипом, ассоциированным с заболеванием в контрольной группе; D - число (процент) индивидов с генотипом, не являющимся фактором риска в контрольной группе;

Для оценки значимости отношения шансов рассчитывали границы 95%доверительного интервала (95% ДИ). Формула для нахождения значения верхней границы 95% ДИ:

Формула для нахождения значения нижней границы 95% ДИ:

Для автоматического расчёта все формулы были внесены в таблицу Microsoft Office Excel.

Исследование было одобрено этическим комитетом учреждения (протокол №5 от 19.05.2022); у всех испытуемых получены информированные согласия.

Результаты и их обсуждение.

В 1985 году C J March et al. опубликовали статью, в которой была описана группа интерлейкинов 1 (IL1), в том числе IL1p, являющийся провоспа-лительным цитокином и принимающий участие в поддержании воспалительного процесса [3]. Воспаление является неотъемлемой частью развития атерогенеза, что впервые подробно и доказательно описано в 1999 году в статье Ross R [4] и в последующем подтверждено многочисленными работами. Сама воспалительная реакция может оказывать глубокое влияние на движение липопротеинов в артерии (рис.1).

Результаты мета-анализа ассоциации между полиморфизмами гена IL1 и риском ИБС, опубликованные Zhou L, et al. в 2012 году, показали отсутствие достоверной связи. Однако исследования, проведённые в последующие годы как отечественными, так и зарубежными учеными [5-9], демонстрируют убедительные данные о наличии связей между IL1 и развитием данной патологии. Упомянутые исследования включали в себя изучение влияния различных SNP гена IL1, но объединяют их результаты о влиянии полиморфных маркеров T-511С (rs16944) и C3953T (rs1143634) в гене IL1p как наиболее важных точечных мутаций. Конкурирующие результаты исследований могут быть связаны с особенностями выбранных популяций. Так, Громова А.Ю. и Сим-бирцев А.С. опубликовали обзор о полиморфизмах

генов семейства IL1, в котором указывают, что носительство генотипа С SNP rs16944 и rs1143634 способствует адекватной продукции кодирующих белков, следовательно, осуществляет адекватное функционирование. Аналогичный результат был получен в ходе нашего исследования. В результате статистического анализа полученных распределений аллелей полиморфного маркера T-511C в гене IL1ß, была продемонстрирована тенденция к увеличению риска развития ИБС, связанная с генотипом TT в исследуемой группе (ОШ=2,2, 95% ДИ: 1.3-3,6), что позволяет ассоциировать полиморфизм TT с неблагоприятным прогнозом. В то же время генотип СС позволяет ассоциировать его с протективным эффектом (0Ш=0,3, 95% ДИ: 0,2-0,6).

При анализе полиморфного варианта C3953T в гене IL1ß, генотип TT показал ассоциацию со значительным увеличением риска развития исследуемой патологии (ОШ=6,4, 95% ди: 1,7-23,4), однако, говорить об обратном эффекте генотипа CC затруднительно, так как доверительный интервал 0,9-2.4 не является надёжным. Это указывает на то, что носительство аллеля II с высокой вероятностью обуславливает предрасположенность к возникновению атеросклероза и ИБС [10].

Проведенный мета-анализ более пятидесяти научных работ подтверждает наличие достоверной связи полиморфного маркера C786T (rs2070744) гена эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS, или NOS3) с предрасположенностью к ИБС [11]. К 1998 году Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro and Ferid Murad получили Нобелевскую премию за открытие "оксида азота (NO) как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе", оказывающего прямое

Рис. 1. Замкнутый круг воспалительного процесса с участием ЛПНП и IL1. Примечание: ЛПНП - липопротеины низкой плотности; GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестиму-лирующий фактор; LDLR - ген-рецептор липопротеинов низкой плотности; TNFa - фактор некроза опухоли Fig. 1 - Vicious circle of inflammatory process involving LDL and IL1. Note: ЛПНП - low density lipoproteins; GM-CSF - granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; LDLR, low density lipoprotein receptor gene; TNFa, tumor necrosis factor

Рис. 2. Участие гена eNOS в расслаблении стенки сосуда Примечание: cGMP - циклический гуанозинмонофосфат; eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота; NO - оксид азота; O2 - химический символ кислорода; PKG - протеинкиназа G; sGC - растворимые гуанилатциклазы

Fig. 2. Involvement of the eNOS gene in vessel wall relaxation Note: cGMP, cyclic guanosine monophosphate; eNOS, endothelial nitric oxide synthase; NO, nitric oxide; O2 is the chemical symbol for oxygen; PKG, protein kinase G; sGC, soluble guanylate cyclases.

влияние на расслабление гладкой мускулатуры сосудов. L-аргинин и молекулярный кислород синтезируют три различные изоформы NO: индуцируемую (iNOS), нейрональную (nNOS) и эндотелиальную (eNOS) [12]. Сообщалось, что все эти изоформы экс-прессируются при атеросклеротических поражениях сосудов человека и играют важную роль в развитии атеросклероза [13]. Очевидно, что дефицит активности NO лежит в генезе коронарных спазмов [14] (рисунок 2).

Таким образом, функциональная роль эндо-телиальной NO-синтазы зависит от количества молекул в клетке (уровня экспрессии гена eNOS) и от ее активности. Генотип 786T в гене eNOS ассоциирован со снижением экспрессии данного гена и способностью повышать риск развития ИБС [15], что подтверждается результатами, полученными в нашем исследовании: генотип TT показал ассоциацию c неблагоприятным исходом заболевания (ОШ=2,07, 95% ДИ: 1,3-3,2), а генотип CC продемонстрировал протективный эффект (ОШ=0,3, 95% ДИ: 0,2-0,5).

В 1988 году в журнале Nature была опубликована статья Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al., в которой описан белок гена EDN1 как мощный сосудосуживающий фактор [16]. Уже в 1999 году эн-дотелин-1 определен как пептид, имеющий прямое отношение к возникновению ИБС, атеросклероза,

инфаркта миокарда, нарушениям ритма и другим заболеваниям [17]. В нашем исследовании изучение генотипа ТТ, приводящего к конверсии аминокислот лизина на аспаргин в кодоне 198 экзона 5 в гене EDN1, демонстрирует ассоциацию с увеличением риска развития ИБС и атеросклероза (ОШ=6,5, 95% ДИ: 3,4-12,4).

Аналогичный результат был получен в эксперименте с полиморфным маркером Lys198Asn в гене EDN1. Генотип ТТ демонстрирует ассоциацию с увеличением риска развития ИБС (ОШ=6,5, 95% ДИ: 3,4-12,4). Анализ отношения шансов влияния гетерозигот показал отсутствие риска возникновения ИБС (ОШ=0,3, 95% ДИ: 0,1-0,5). Однако, генотип GG не показал статистически значимого протективного эффекта. Аналогичные выводы были продемонстрированы и другими авторами, чьи результаты подтверждают связь данного полиморфного маркера с более низкими показателями ЛПВП, развитием атеросклероза и ИБС [18-20].

В других экспериментах статистический метод определения величины отношения шансов не позволяет оценить связь гетерозигот с риском возникновения ИБС в связи с отсутствием статистически значимых показателей доверительного интервала.

Общие сведения об описанных результатах представлены в таблице 1.

Таблица 1

Интервальная оценка статистических параметров результатов snp маркеров T-511C в гене ILip (rs16944), C3953T в гене ILip (rs1143634), Lys198Asn в гене EDN 1 (rs5370), C786T в гене NOS3 (rs2070744)

Table 1

Interval estimation of statistical parameters of the results of snp markers T-511C in the ILip gene (rs16944), C3953T in the ILip gene (rs1143634), Lys198Asn in the EDN 1 gene (rs5370), C786T in the NOS3 gene (rs2070744)

Частота генотипов

Полиморфизм Генотипы Клиническая группа Контрольная группа ОШ (95% ДИ)

CC 56 18 0,3

TC+TT 173 38 (0,2-0,6)

T-511C CT 87 26 1,2

в гене IL1P CC+TT 142 30 (0,8-2,0)

CC+CT 173 44 2.2

TT 86 12 (1.3-3,6)

СС 96 18 1,5

TT+CT 133 38 (0,9-2,4)

C3953T CT 89 36 0,3

в гене IL1P CC+TT 140 20 (0,2-0,5)

CC+CT 185 54 6,4

TT 44 2 (1,7-23,4)

GG 73 22 0,7

GT+TT 156 34 (0,4-1,5)

Lys198Asn в гене EDN1 GT 55 28 0,3

GG+TT 174 28 (0,1-0,5)

GG+GT 128 50 6,5

TT 101 6 (3,4-12,4)

CC 61 28 0,3

CT+CC 167 28 (0,2-0,5)

C786T CT 54 10 1,4

в гене NOS3 TT+CC 174 46 (0,8-2,4)

TT+CT 115 38 2,07

TT 113 18 (1,3-3,2)

Выводы. Опираясь на наши результаты изучения полиморфизмов среди пациентов в Республике Крым, с диагностированной ишемической болезнью сердца, в совокупности с проводимыми ранее исследованиями других авторов, можно заключить, что SNP мутации оказывают неоспоримое влияние на молекулярно-генетическом уровне, кодируя различные механизмы, как участвующие в возникновении патологии сердечно-сосудистой системы, так и препятствующие ей. Изучение индивидуального генотипа человека на сегодняшний день становится основой персонализированной медицины и позволяет применять данные знания и опыт в лечении уже развившегося патологического состояния применяя таргетную терапию. Важной составляющей являются профилактические мероприятия, так как

«гены предрасположенности» будут вероятнее усугублять течение заболевания в сочетании с такими негативными факторами как изменение экологии, инфекции, вредные привычки и другое.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях. Источник финансирования: исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №22-25-20053, https://rscf.ru/project/22-25-20053/. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

ЛИТЕРАТУРА /REFERENCES

1. Watson JD, Crick FH. Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature. 1953; 171 (4356): 737-738. DOI: 10.1038/171737a0

2. Шальнова С.А., Деев А.Д. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) // Терапевтический архив. - 2011. - № 83. - С. 7-12. [Shal'nova SA, Deev AD. Ishemicheskaya bolezn' serdca v Rossii: rasprostranennost' i lechenie (po dannym kliniko-epidemiologicheskih issledovanij) [Coronary heart disease in Russia: prevalence and treatment (according to clinical and epidemiological studies)]. Terapevticheskij arhiv [Therapeutic Archive]. 2011; 83 (1): 7-12. (In Russ.)].

3. March CJ, Mosley B, Larsen A, et al. Cloning, sequence and expression of two distinct human interleukin-1 complementary DNAs. Nature. 1985; 315 (6021): 641-647. DOI: 10.1038/315641a0

4. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. The New England Journal of Medicine. 1999; 340 (2): 115-26. DOI: 10.1056/NEJM199901143400207

5. Zhou L, Cai J, Liu G, et al. Associations between interleukin-1 gene polymorphisms and coronary heart disease risk: a meta-analysis. PLOS One. 2012; 7 (9): 45641. DOI: 10.1371/journal.pone.0045641

6. Liang Y, Kelemen A. Shared polymorphisms and modifiable behavior factors for myocardial infarction and high cholesterol in a retrospective population study. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (37): 7683. DOI: 10.1097/MD.0000000000007683

7. Chen X, Chen X, Xu Y, et al. Association of six CpG-SNPs in the inflammation-related genes with coronary heart disease. Human Genomics. 2016; 10: 21. DOI: 10.1186/ s40246-016-0067-1

8. Rai H, Sinha N, Kumar S, et al. Interleukin-1 Gene Cluster Polymorphisms and Their Association with Coronary Artery Disease: Separate Evidences from the Largest Case-Control Study amongst North Indians and an Updated Meta-Analysis. PLOS One. 2016; 11 (4): 0153480. DOI: 10.1371/journal.pone.0153480

9. Vargas-Alarcón G, Cruz-López M, Valladares A, et al. The interleukin-1p-511 T>C (rs16944) gene polymorphism is associated with risk of developing silent myocardial ischemia in diabetic patients. Immunology Letters. 2015; 168 (1): 7-12. DOI: 10.1016/j.imlet.2015.08.005

10. Хуторная М.В., Понасенко А.В., Байракова Ю.В., Головкин А.С. Взаимосвязь полиморфизмов гена IL1B и табакокурения с риском возникновения инфаркта миокарда // Acta Biomedica Scientifica. - 2014. - № 5. - С.30-33. [Hutornaya MV, Ponasenko AV, Bajrakova YUV, Golovkin AS. Vzaimosvyaz' polimorfizmov gena IL1B i tabakokureniya s riskom vozniknoveniya infarkta miokarda [Relationship of IL1B gene polymorphisms and tobacco smoking with risk of myocardial infarction]. Acta Biomedica Scientifica [Acta Biomedica Scientifica]. 2014; 5: 30-33. (In Russ.)].

11. Yu J, Wu X, Ni J, Zhang J. Relationship between common eNOS gene polymorphisms and predisposition to coronary

artery disease: Evidence from a meta-analysis of 155 published association studies. Genomics. 2020; 112(3): 2452-2458. DOI: 10.1016/j.ygeno.2020.01.019

12. Sessa WC. The nitric oxide synthase family of proteins. Journal of Vascular Research. 1994; 31 (3): 31-143. DOI: 10.1159/000159039

13. Yogo K, Shimokawa H, Funakoshi H, et al. Different vasculoprotective roles of NO synthase isoforms in vascular lesion formation in mice. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000; 20 (11): 96-100. DOI: 10.1161/01.atv.20.11.e96

14. Kugiyama K, Yasue H, Okumura K, et al. Nitric oxide activity is deficient in spasm arteries of patients with coronary spastic angina. Circulation. 1996; 94 (3): 266271. DOI: 10.1161/01.cir.94.3.266

15. Изитенко С.И., Огородова Л.М., Рукин К.Ю., Петрова И.В. Ассоциация полиморфизма генов эндотелиальной NO-синтазы с риском развития и прогрессирования ишемической болезни сердца // Дневник казанской медицинской школы. - 2017. - Т.1, вып. 15. - С. 4044. [Izitenko SI, Ogorodova LM, Rukin KY, Petrova IV. Associaciya polimorfizma genov endotelial'noj NO-sintazy s riskom razvitiya i progressirovaniya ishemicheskoj bolezni serdca [Association of endothelial NO synthase gene polymorphisms with risk of development and progression of coronary heart disease]. Dnevnik kazanskoj medicinskoj shkoly [Diary of the Kazan medical school]. 2017; 1 (15): 40-44. (In Russ.)].

16. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. 1988; 332 (6163): 411-415. DOI: 10.1038/332411a0

17. Гомазков О. А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардиоваскулярных патологий // Вопросы медицинской химии. Биомедицинская химия. - 1999. - №45, вып. 4. - С. 290-302. [Gomazkov OA. Sistema endotelinovyh peptidov: mekhanizmy kardiovaskulyarnyh patologij [The endothelin peptide system: mechanisms of cardiovascular pathologies]. Voprosy medicinskoj himii. Biomedicinskaya himiya [Issues in medicinal chemistry. Biomedical Chemistry]. 1999; 45 (4): 290-302.(In Russ.)].

18. Ebrahimi N, Asadikaram G, Mohammadi A, Jahani Y, Moridi M, Masoumi M. The association of endothelin-1 gene polymorphism and its plasma levels with hypertension and coronary atherosclerosis. Archives of Medical Science. 2019; 17 (3): 613-620. DOI: 10.5114/aoms.2019.86770

19. Pare G, Serre D, Brisson D, et al. Genetic analysis of 103 candidate genes for coronary artery disease and associated phenotypes in a founder population reveals a new association between endothelin-1 and high-density lipoprotein cholesterol. The American Journal of Human Genetics. 2007; 80 (4): 673-682. DOI: 10.1086/513286

20. Timizheva KB, Azova MM, Aissa AA, et al. Association of Gene Polymorphisms of Some Endothelial Factors with Stent Reendothelization after Elective Coronary Artery Revascularization. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2021; 171 (2): 194-197. DOI: 10.1007/s10517-021-05193-5

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.