CC BY
20
УДК: 616.1:616.24 DOI: 10.24412/1609-2163-2022-4-26-29 EDN UWZHFX ||1||
МАРКЕРЫ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
А.Х. ДАУШЕВА*, Е.Г. ЗАРУБИНА*, Ю.В. БОГДАНОВА**
*Медицинский университет «Реавиз», ул. Чапаевская, д. 227, г. Самара, 443001, Россия **ГБУЗ СОКБ им. В.Д. Середавина, ул. Ташкентская, д. 159, г. Самара, 443095, Россия
Аннотация. Цель исследования - изучить маркеры воспаления и полиморфизмов генов эндотелиальной дисфункции при хронической обструктивной болезни легких. Материалы и методы исследования. Включено 143 больных (63 (44,06%) женщин и 80 (55,94%) мужчин) с документированным диагнозом в стадии обострения заболевания, средний возраст - 67,12±1,82 лет. Все обследованные были европеоидами, проживающими на территории г. Самары и Самарской области. Группа контроля составляла 45 практически здоровых людей. Всем пациентам проводилось клинико-инструментальное обследование с оценкой клинического статуса, лабораторных показателей, спирометрии, пульсоксиметрии. Выявление полиморфизмов в геноме человека осуществлялось с помощью набора реагентов методом полимеразной цепной реакции «SNP-экспресс» (ООО НПФ «Литех», Россия). Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы SPSS Statistics 26 for Windows, SPSS Inc (USA). Статистически значимыми считали различия при pi0,05. Результаты и их обсуждение. В ходе исследования проводилось изучение полиморфизмов генов эндотелиальной синтазы оксида азота NOS3 (C786T), эндотелина-1 EDN1 (Lys198Asn). Выявлены тесные взаимосвязи с показателями среднего артериального давления исследуемых полиморфизмов генов NO3 (r=0,46; p<0,01), EDN1 (r=0,57; p<0,01). Установлены статистически значимые корреляционные связи с возрастом генов NO3 (r=0,42; p<0,01), EDN1 (r=0,65; p<0,001), со стадией болезни и NO3 (r=0,23; p<0,05), EDN1 (r=0,32; p<0,05) и длительностью заболевания - NO3 (r=0,51; p<0,01), EDN1 (r=0,48; p<0,01). Получены корреляции с общим холестерином исследуемых полиморфизмов генов NO3 (r=0,60; p<0,001), EDN1 (r=0,76; p<0,001). Выявлены статистически значимые взаимосвязи с объемом форсированного выдоха за 1 секунду исследуемых полиморфизмов генов NO3 (r=0,38; p<0,05), EDN1 (r=0,39; p<0,05), с SaO2 - NO3 (r=0,47; p<0,01), EDN1 (r=0,54; p<0,01), что подтверждает роль гипоксии в увеличении степени сосудистого повреждения и развитии дисфункции эндотелия. Заключение. Анализ генов-кандидатов дает возможность осуществлять индивидуальный прогноз развития сердечно-сосудистых осложнений при бронхообструктивной патологии. Указанные мутации генов, ассоциированные с развитием дисфункции эндотелия, могут быть рекомендованы в качестве маркеров превентивной диагностики развития сердечно-сосудистых осложнений при хронической обструктивной патологии легких.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, воспаление, дисфункция эндотелия, маркеры, молеку-лярно-генетическое исследование.
SYSTEMIC INFLAMMATION MARKERS AND MOLECULAR GENETIC STUDY OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
A.Kh. DAUSHEVA*, E.G. ZARUBINA*, Yu.V. BOGDANOVA**
* Reaviz Medical University, Chapayevskaya Str., 227, Samara, 443001, Russia ** Samara Regional Clinical Hospital named after V.D. Seredavin, 159, Tashketskaya Str., Samara, 443095, Russia
Abstract. The research purpose is to study the markers of inflammation and polymorphisms of endothelial dysfunction genes in chronic obstructive pulmonary disease. Materials and research methods. 143 patients (63 (44.06%) women and 80 (55.94%) men) with a documented diagnosis in the stage of exacerbation of the disease were included, the average age was 67.12 ± 1.82 years. All the surveyed were Caucasians living in the territory of Samara and the Samara region. The monitoring group consisted of 45 practically healthy people. All patients underwent a clinical and instrumental examination with an assessment of the clinical status, laboratory indicators, spirometry, pulse oximetry. The detection of polymorphisms in the human genome was carried out using a set of reagents by a polymerase chain reaction "SNP-express" (OOO NPF "Liteh", Russia). Statistical data processing was carried out using the SPSS Statistics 26 for Windows program, SPSS Inc (USA). Differences were considered statistically significant at pi0.05. Results and its discussion. As part of the study, we studied polymorphisms of genes endothelial nitric oxide synthase NOS3 (C786T), endothelin-1 EDN1 (Lys198Asn)). Close relationships with mean blood pressure parameters were found for the studied NO3 (r=0.46; p<0.01), EDN1 (r=0.57; p<0.01) gene polymorphisms. Statistically significant correlations were established with the age of the NO3 genes (r=0.42; p<0.01), EDN1 (r=0.65; p<0.001), disease stage NO3 (r=0.23; p<0.05), EDN1 (r=0.32; p<0.05) and disease duration - NO3 (r=0.51; p<0.01), EDN1 (r=0.48; p<0.01). Correlations with total cholesterol were obtained for the studied polymorphisms of the NO3 gene (r=0.60; p<0.001), EDN1 (r=0.76; p<0.001). Statistically significant relationships were found in forced exhalation in 1 second of the studied polymorphisms of the NO3 genes (r=0.38; p<0.05), EDN1 (r=0.39; p<0.05), with SaO2 - NO3 (r=0.47; p<0.01), EDN1 (r=0.54; p<0.01), which confirms the role of hypoxia in increasing the degree of vascular damage and the development of endothelial dysfunction. Conclusions. The analysis of candidate genes makes it possible to carry out an individual prognosis of the development of cardiovascular complications in broncho-obstructive pathology. These gene mutations associated with the development of endothelial dysfunction can be recommended as markers for the preventive diagnosis of the development of cardiovascular complications in chronic obstructive pulmonary pathology.
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, inflammation, endothelial dysfunction, markers, molecular genetic study.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) связана с воспалительной реакцией дисталь-ных отделов респираторного тракта, однако известно
также о поражении бронхов крупного калибра, артериального русла, паренхимы легких [2,4,12]. Особенностью заболевания является прогрессирующее
нарастание бронхиальной обструкции со снижением легочной функции. Табачный дым и другие экзогенные повреждающие аэрополютанты инициируют хронический воспалительный ответ в бронхолегоч-ной системе [12]. Хроническое персистирующее воспаление, являющееся ключевым в патогенезе ХОБЛ, приводит к системным проявлениям, развитию ги-пертензии в малом круге кровообращения, и в дальнейшем гипертрофии, а также к дилатации, преимущественно правых отделов сердца.
Изучение генетических маркеров для разработки и внедрения скрининговых методов диагностики ХОБЛ и ее осложнений в клинической практике в настоящее время представляет растущий интерес. Однако данные о роли ряда полиморфизмов генов в механизмах развития и прогрессирования ХОБЛ остаются недостаточно изученными.
Целью нашей работы было изучение маркеров воспаления и полиморфизмов генов эндотелиальной дисфункции (ЭД) при ХОБЛ.
Материалы и методы исследования. Было проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование. Всего обследовано 188 человек, получено добровольное информированное согласие. В исследовании приняли участие 143 пациента (63 (44,06%) женщины и 80 (55,94%) мужчины) с документированным диагнозом ХОБЛ при обострении заболевания. Все респонденты были европеоидами, проживающими на территории г. Самара и Самарской области. Контрольная группа состояла из 45 практически здоровых людей без респираторной симптоматики, отсутствием в анамнезе обструктивных заболеваний легких и сердечно-сосудистых заболеваний (CC3), сопоставимых по тендерному и возрастному составу, этнической принадлежности. В соответствии с критериями «Глобальной стратегии профилактики, диагностики и лечения ХОБЛ» (GOLD,2022) были идентифицированы стадии заболевания [12].
Критериями исключения являлись онкологические заболевания, сахарный диабет, специфические заболевания органов дыхания (туберкулез, ВИЧ-инфекция), системные заболевания соединительной ткани, заболевания в стадии почечной и печеночной недостаточности.
Всем пациентам проводилось клинико-инстру-ментальное обследование с оценкой клинического статуса, лабораторных параметров, спирометрии, пульсоксиметрии, молекулярно-генетическим исследованием. Шкала Medical Research Council (mMRC) и COPD Assessment Test (CAT) использовались для оценки одышки. Индекс курения (ИК) рассчитывался по унифицированной формуле [2]. Функция внешнего дыхания оценивалась на аппарате Спироанали-затор-ДИАМАНТ (г. Санкт-Петербург). Пульсокси-метрия проводилась с использованием пульсокси-метра ArmedYX300.
В лабораторном исследовании с помощью автоматического гематологического анализатора Mindray BC-3600 (Китай) оценивали уровни лейкоцитов (ЛКЦ) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ) в общем анализе крови. Автоанализатор AU680 (Mishima Olympus Co.,
Ltd., Япония) использовался для оценки общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ). Метод Клауса был использован для определения фибриногена (ФГ) на автоматическом гемоан-ализаторе Sysmex CS-2000i (Япония). Концентрации СРБ и ФГ более 5 мг/л и 4,0 г/л, соответственно, принимались в качестве повышенных значений.
Идентификация полиморфизмов в геноме человека проводилась с использованием ряда реагентов методом ПЦР в наборе «SNP-экспресс» (ООО НПФ «Литех», Россия). Для молекулярно-генетического анализа проводился забор венозной крови (5 мл). Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов в периферической крови. Аллель-специфичная ПЦР использовалась в режиме реального времени на амплификаторе C-1000 (BIORAD) с целью выделения аллелей генов. Результаты были сведены к анализу наличия нормальных и мутированных гомозигот и гетерозигот.
Статистическая обработка была выполнена пакетом SPSS Statistics 26 для Windows, SPSS Inc (США). Значение критической значимости p составляло 0,05.
Результаты и их обсуждение. В группе больных ХОБЛ (табл. 1) включено 32 (22,38%) пациентов II стадии, 63 (44,06%) - III стадии и 48 (33,57%) больных IV стадии (Gold,2022). Базовое лечение в соответствии с клиническими рекомендациями включало глюкокор-тикостероиды, пролонгированные М-холинолитики и Д2-агонисты [2,12]. Большинство пациентов ХОБЛ были актуальными курильщиками 122 (85,32%), ИК составлял 34,88±4,91 пачка-лет. В контрольной группе количество курящих составило 7 (15,56%) человек, а в контрольной группе - 3,17±2,14 пачка-лет.
В нашем исследовании было отмечено повышение уровней СРБ и ФГ в группе пациентов с ХОБЛ до уровня 33,82±10,34 мг/мл и 7,63±4,07 г/л. В группе пациентов ХОБЛ концентрация ОХ была повышена до 5,79±1,29 ммоль/л, ЛПНП - 3,56±0,62 ммоль/л и ТГ -1,83±1,11 ммоль/л. Согласно литературным данным, в период обострения заболевания, преимущественно III и IV стадии ХОБЛ, отмечено преобладание воспалительных маркеров - повышение уровня ЛКЦ, острофазовых белков, цитокинов и хемокинов [6]. Синтез СРБ происходит, в основном, в легочном сосудистом русле при ХОБЛ, увеличение которого коррелирует с усилением бронхообструкции [17], ростом госпитализаций и смертности [8]. Повышение уровня СРБ приводит к развитию ЭД, тромбообразованию. СРБ признан независимым предиктором кардиовас-кулярных осложнений (КВО) при обследовании пациентов с ХОБЛ, легкой и средней степени тяжести и играет ключевую роль в атерогенезе [14]. Было обнаружено участие ФГ в патофизиологии ССЗ, формировании фибринового сгустка, стимуляции адгезии и агрегации тромбоцитов [15]. Изменение эндотелиаль-ной функции при системном воспалении связано с рядом аллельных вариантов генов и происходит в результате активации сосудосуживающих, прокоагу-лянтных, профиброзных агентов, что создает предпосылки для дебюта КВО при ХОБЛ [21].
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 4 - P. 26-29
Таблица 1
Характеристика обследованных (M±m)
Показатель Группа больных ХОБЛ Группа контроля
Количество пациентов, n 143 45
Возраст, лет 67,12±1,82 60,45±1,34
Пол Женский, n (%) Мужской, n (%) 63 (44,06%) 80 (55,94%) 20 (44,44%) 25 (55,56%)
ИМТ, кг/м2 28,32±6,14 25,26±2,23
Продолжительность заболевания, лет 17,32±5,12 -
Стадия Gold 2, n (%) 32 (22,38%) -
Стадия Gold 3, n (%) 63 (44,06%) -
Стадия Gold 4, n (%) 48 (33,57%) -
ЧСС 94,11±1,17 76,89±1,28
ЧДД 22,89±4,22 16,01±0,31
Шкала mMRC 2,99±1,37 0,82±0,38
Шкала CAT 25,59±2,01 4,29±1,17
Курение, n (%) 122 (85,32%) 7 (15,56%)
ИК, пачка-лет 34,88±4,91 3,17±2,14
FVC, % 50,95±3,28 92,42±4,31
FEVi, % 42,82±4,01 97,52±1,12
FEVi/FVC, % 69,34±1,11 102,14±4,72
PEF, % 49,08±4,63 95,89±1,27
SaO2,% 92,41±4,35 98,34±1,03
АД сист, мм рт. ст 152,58±4,91 121,42±1,26
АД диаст, мм рт. ст. 94,43±3,25 78,12±3,3
Лейкоциты(*10/9/л) 11,76±3,45 6,19±1,12
СОЭ, мм/ч 16,99±10,28 6,89±1,27
СРБ, мг/мл 33,82±10,34 4,11±0,58
ФГ, г/л 7,63±4,07 2,32±0,12
ОХ, ммоль/л 5,79±1,29 4,79±0,57
ЛПВП, ммоль/л 1,57±0,54 1,63±0,17
ЛПНП, ммоль/л 3,56±0,62 2,72±0,12
ТГ, ммоль/л 1,83±1,11 1,59±0,17
В ходе исследования были проанализированы полиморфизмы генов эндотелиальной синтазы оксида азота ШОБ3 (С786Т), эндотелина-1 ББШ1 (Ьув198Лвп) у пациентов с ХОБЛ и группы практически здоровых лиц (табл. 2).
При изучении результатов генотипирования пациентов с ХОБЛ по полиморфизму С786Т (гв2070744) гена ШОБ3 получены следующие результаты: гомозиготный генотип 786СС обнаружен у 50 (51,02%) пациентов, гомозиготный генотип 786ТТ - у 10 (10,2%), гетерозиготный генотип 786СТ - у 38 (38,78%) пациентов. В группе практически здоровых лиц гомозиготный генотип 786ТТ идентифицирован у 9 (64,29%), гетерозиготный генотип 786СТ - у 3 (21,43%) лиц, патологический гомозиготный генотип 786СС - у 2 (14,29%) исследуемых. Отмечено достоверное превышение частоты патологического генотипа СС и гетерозиготного генотипа 786СТ гена ШОБ-3 в группе ХОБЛ по сравнению с контрольной группой (р<0,01). Частота полиморфизма гена ШОБ-3 С786Т (гв2070744) в группах составляла 68,53% и 31,11%, соответственно. При патологическом генотипе промотора гена ШОБ-3 (СС) наблюдается уменьшение продукции ШО, запускаются механизмы ЭД, спазма коронарных артерий [5,20], ва-зоконстрикторного эффекта легочных сосудов и легочной гипертензии в условия гипоксии, а также манифестация системной артериальной гипертензии, атерогенеза [1,7,10]. Табакокурение усугубляет отри-
цательный эффект минорных аллелей гена ШОБ-3, подавляет выработку ШО, усугубляет ЭД [18,19].
Таблица 2
Частота генотипов, изучаемых полиморфных вариантов генов эндотелиальной дисфункции в группе больных ХОБЛ и практически здоровых человек
Ген Полиморфизм Генотип Группа больных ХОБЛ (n=143) n (%) Контроль (n=45) n (%)
Синтаза оксида азота 3 NOS3 C786T (rs2070744) CC 50 (51,02)* 2 (14,29)
TC 38 (38,78) 3 (21,43)
TT 10 (10,2) 9 (64,29)
Всего 98 (68,53) 14 (31,11)
Эндоте-лин 1 EDN1 Lys198Asn (rs5370) LysLys 9 (15,79) 7(58,33)
LysAsn 35 (61,4)* 3 (25)
AsnAsn 13 (22,81) 2(16,67)
Всего 57 (39,86) 12 (26,67)
Примечание: * - уровень значимости p<0,01
Анализ полиморфизма гена ББШ1 Ьув198Лвп (гв5370) показал отсутствие статистической разницы в уровне встречаемости патологического гомозиготного генотипа ЛвпЛвп в исследуемых группах -22,81% и 16,67%, соответственно. Однако у пациентов ХОБЛ гетерозиготный генотип ЬувЛвп полиморфного маркера Ьув198Лвп гена ББШ1 составлял 61,4% по сравнению с контрольной группой с наличием генотипа ЬувЛвп - 25% (р<0,01). Уровень встречаемости полиморфизма гена ББШ1 Ьув198Лвп (гв5370) в исследуемых группах достигал 39,86% и 26,67%. ББШ1 представляет собой эндогенный полипептид, синтезируемый в бронхиальном эпителии, эндотелии и альвеолярных макрофагах. Механизм действия ББШ1 реализуется в потенцировании процессов гиперкоагуляции, сокращения и роста гладкой мускулатуры сосудов с утолщением их стенок и сужением пульмо-нальных и системных артерий [13]. Высокая частота гетерозигот ЬувЛвп, как и у наших больных ХОБЛ, в ряде исследований ассоциирована с повышенным уровнем ББШ1, чем у гомозигот, и увеличением риска КВО [3,16]. Концентрация ББШ1 в плазме повышается при развитии гипоксемии и обострении ХОБЛ, что потенцирует ЭД [11]. ББШ1, синтезируемый поврежденным эндотелием, участвует в патогенезе легочной и системной гипертензии, атеросклероза [9].
Согласно результатам корреляционного анализа, наше исследование показывает тесную связь со средними значениями артериального давления исследуемых полиморфизмов генов ШО3 (г=0,46; р<0,01), ББШ1(г=0,57; р<0,01), с возрастом генов ШО3 (г=0,42; р<0,01), ББШ1 (г=0,65; р<0,001), со стадией болезни и ШО3 (г=0,23; р<0,05), EDN1 (г=0,32; р<0,05), длительностью заболевания и ШО3 (г=0,51; р<0,01), EDN1 (г=0,48; р<0,01). Установлены корреляции с ОХ изученных полиморфизмов генов ШО3 (г=0,60; р<0,001), ББШ1 (г=0,76; р<0,001). Были получены корреляции с показателем ОФВ1 изученных полиморфизмов генов ШО3 (г=0,38; р<0,05), ББШ1 (г=0,39; р<0,05), с уровнем БаО2 - ШО3 (г=0,47; р<0,01), ББШ1 (г=0,54; р<0,01), подтверждающие
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 4 - P. 26-29
роль гипоксии в усилении степени повреждения сосудов и развитии Э Д.
Заключение. Использование генов-кандидатов позволяет составить индивидуальный прогноз развития КВО при ХОБЛ. Эти генные мутации, связанные с развитием ЭД, могут быть рекомендованы в качестве маркеров для профилактической диагностики развития КВО при ХОБЛ с последующей ранней коррекцией и персонализированным подходом.
Литература / References
1. Бебякова Н.А., Хромова А.В., Феликсова О.М. Взаимосвязь периферической вазоконстрикции с полиморфизмом T-786C гена эндотелиальной синтазы оксида азота // Медицинские науки. 2013. Т. 12, №2. С. 176-179 / Bebyakova NA, Khromova AV, Feliksova OM. Vzaimosvyaz' perifericheskoy vazokonstriktsii s polimorfizmom T-786C gena endotelial'noy sintazy oksida azota [Relationship of peripheral vasoconstriction with T-786C polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene]. Meditsinskie nauki. 2013;12(2):176-9. Russian.
2. Клинические рекомендации «Хроническая обструктивная болезнь легких». ID: КР603. Российское респираторное общество, 2018. http://cr.rosminzdrav.ru // Clinical recommendations. Chronic obstructive pulmonary disease. ID: КР603. Russian Respiratory Society, 2018. http://cr.rosminzdrav.ru. Russian.
3. Пахомя Н.С., Урясьев О.М., Шаханов А.В. Роль полиморфизмов некоторых генов в реализации артериальной гипертензии // Земский врач. 2014. Т. 24, № 3-4. С. 21-24 / Pakhomya NS, Uryas'ev OM, Shakhanov AV. Rol' polimorfizmov nekotorykh genov v realizatsii arteri-al'noy gipertenzii [The role of polymorphisms of some genes in the implementation of arterial hy-pertension]. Zemskiy vrach. 2014;24(3-4):21-4. Russian.
4. Чазова И.Е., Невзорова В.А., Амбатьелло Л.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению пациентов с артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких // Системные гипертензии. 2020. Т. 17, №3. С. 7-34 / Chazova IE, Nevzorova VA, Ambat'ello LG. Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu patsientov s arterial'noy gipertoniey i khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh [Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of patients with arterial hypertension and chronic obstructive pulmonary disease]. Sistemnye gipertenzii. 2020;17(3):7-34. Russian.
5. Barnes P.J. Cellular and molecular mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease // Clin Chest Med. 2014. Vol. 35, № 1. P. 7186 / Barnes PJ. Cellular and molecular mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med. 2014;35(1):71-86.
6. Calero C., Arellano E., Lopez-Villalobos J.L. Differential expression of C-reactive protein and serum amyloid A in different cell types in the lung tissue of chronic obstructive pulmonary disease patients // BMC Pulm. Med. 2014. Vol. 14. P. 95. DOI: 10.1186/1471 - 2466-14-95 / Calero C, Arellano E, Lopez-Villalobos JL. Differential expression of C-reactive protein and serum amyloid A in different cell types in the lung tissue of chronic obstructive pulmonary disease patients. BMC Pulm. Med. 2014;14:95. DOI: 10.1186/1471 - 2466-14-95.
7. Callahan W.E., Amorosino C.S. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension // N Engl J Med. 1992. №327. P. 177 / Callahan WE, Amorosino CS. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1992;327:177.
8. Dahl M., Vestbo J., Lange P. Creactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. Vol. 175. P. 250-255 / Dahl M, Vestbo J, Lange P. Creac-tive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007;175:250-5.
9. Davignon J., Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis // Circulation. 2004. № 109. Р. 27 / Davignon J, Ganz P. Role of
endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation. 2004;109:27.
10. Dzavik V., Cotter G., Reyndolds H.R. et al. Effect of nitric oxide synthase inhibition on haemodynamics and outcome of patients with persistent cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction: a phase II dose-ranging study // Eur. Heart. J. 2007. Vol. 28, №9. P. 11091116 / Dzavik V, Cotter G, Reyndolds HR. Effect of nitric oxide synthase inhibition on haemodynamics and outcome of patients with persistent cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction: a phase II dose-ranging study. Eur. Heart. J. 2007;28(9):1109-16.
11. Dzugkoev S.G., Mozhaeva I.V., Takoeva E.A. Mechanisms of development of endothelial dysfunction and prospects correction // Fundamental research. 2014. Vol. 4. P. 198-204 / Dzugkoev SG, Mozhaeva IV, Takoeva EA. Mechanisms of development of endothelial dysfunction and prospects correction. Fundamental research. 2014;4:198-204.
12. Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD, 2022 GOLD Report. Available at: https://goldcopd.org/ / Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD, 2022 GOLD Report. Available at: https://goldcopd.org/
13. Green C.E., Turner A.M. The role of the endothelium in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Respir. Res. 2017. Vol. 18, №1. P. 20 / Green CE, Turner AM. The role of the endothe-lium in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respir. Res. 2017;18(1):20.
14. Man S.F., Xing L., Connett J.E. Circulating fibronectin to Creactive protein ratio and mortality: a biomarker in COPD? // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 32. P. 1451-1457 / Man SF, Xing L, Connett JE. Circulating fi-bronectin to Creactive protein ratio and mortality: a biomarker in COPD? Eur. Respir. J. 2008;32:1451-7.
15. Miller J., Edwards L.D., Agustí A. Comorbidity, systemic inflammation and outcomes in the ECLIPSE cohort // Respir. Med. 2013. Vol. 107. P. 1376-1384 / Miller J, Edwards LD, Agustí A. Comorbidity, systemic inflammation and outcomes in the ECLIPSE cohort. Respir. Med. 2013;107:1376-84.
16. Pare G., Serre D., Brisson D. Genetic analysis of 103 candidate genes for coronary artery disease and associated phenotypes in a founder population reveals a new assotiation between endothelin-1 and high-density lipoprotein cholesterol // Am. J. Hum. Genet. 2007. Vol. 80. P. 673-682 / Pare G, Serre D, Brisson D. Genetic analysis of 103 candidate genes for coronary artery disease and associated phenotypes in a founder population reveals a new assotiation between endothelin-1 and high-density lipoprotein cholesterol. Am. J. Hum. Genet. 2007;80:673-82.
17. Shaaban R., Kony S., Driss F. Change in Creactive protein levels and FEV1 decline: a longitudinal population based study // Respir. Med. 2006. Vol. 100. P. 2112-2120 / Shaaban R, Kony S, Driss F. Change in Creactive protein levels and FEV1 decline: a longitudinal population based study // Respir. Med. 2006;100:2112-20.
18. Talikka M., Sierro N., Ivanov N.V. Genomic impact of cigarette smoke, with application to three smoking-related diseases // Critical Rev Toxicol. 2012. Vol. 42(10). P. 877-889 / Talikka M, Sierro N, Ivanov NV. Genomic impact of cigarette smoke, with application to three smoking-related diseases. Critical Rev Toxicol. 2012;42(10):877-89.
19. Via M., López- Alomar A., Valveny N. Lack of association between eNOS gene polymorphisms and ischemic heart disease in the Spanish population // Am. J. Med. Genet. 2003. Vol. 116, №3. P. 243-248 / Via M, López- Alomar A, Valveny N. Lack of association between eNOS gene polymorphisms and ischemic heart disease in the Spanish population. Am. J. Med. Genet. 2003;116(3):243-8.
20. Welte E.T. COPD and comorbidity // European respiratory monograph. 2013. №59. P. 228 / Welte ET. COPD and comorbidity. European respiratory monograph. 2013;59:228.
21. Wilker E.H., Alexeeff S.E., Poon A. Candidate Genes for Respiratory Disease Associated with Markers of Inflammation and Endothe-lial Dysfunction in Elderly Men // Atherosclerosis. 2009. Vol. 206 (2). P. 480-485 / Wilker EH, Alexeeff SE, Poon A. Candidate Genes for Respiratory Disease Associated with Markers of Inflammation and Endothelial Dysfunction in Elderly Men. Atherosclerosis. 2009;206(2):480-5.
Библиографическая ссылка:
Даушева А.Х., Зарубина Е.Г., Богданова Ю.В. Маркеры системного воспаления и молекулярно-генетическое исследование дисфункции эндотелия при хронической обструктивной болезни легких // Вестник новых медицинских технологий. 2022. №4. С. 26-29. БОТ: 10.24412/1609-2163-2022-4-26-29. ББМ и^ОТХ
Bibliographic reference:
Dausheva AKh, Zarubina EG, Bogdanova YuV. Markery sistemnogo vospaleniya i molekulyarno-geneticheskoe issledovanie disfunktsii endoteliya pri khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh [Systemic inflammation markers and molecular genetic study of endothelial dysfunction for chronic obstructive pulmonary disease]. Journal of New Medical Technologies. 2022;4:26-29. DOI: 10.24412/1609-21632022-4-26-29. EDN UWZHFX. Russian.
