CC BY
24
Медицинская иммунология Medical Immunology (Russia)/
2022, Т. 24, № 4 Оригинальные статьи Meditsinskaya Immunologiya
стр. 751-764 ^ , . . . . 2022, Vol. 24, No 4, pp. 751-764
© 2022, СПбРО РААКИ Original OVÍlCleS © 2022, SPb RAACI
SNP ГЕНОВ МЕДИАТОРОВ ИММУННОГО ОТВЕТА И ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К РАЗВИТИЮ СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Татаркова Е.А.1, Тугуз А.Р.1, Шумилов Д.С.1, Муженя Д.В.2, Руденко К.А.2, Смольков И.В.1
1ФГБОУВО «Адыгейский государственный университет», г. Майкоп, Республика Адыгея, Россия 2 ФГБОУ ВО «Майкопский государственный технологический университет», г. Майкоп, Республика Адыгея, Россия
Резюме. Типирование аллельных вариантов SNPs генов может быть использовано в предиктивной медицине и при определении мишеней для наиболее эффективной стратегии лечения различных заболеваний.
Цель работы — исследовать ассоциацию однонуклеотидных полиморфизмов спектра генов воспаления - IL10 (C819T; rs1800871; C592A; rs1800872), IL4 (C589T; rs2243250), фиброза - TGFßl (G915C; rs1800471), MMP1 (1607insG; rs1799750), апоптоза - TNFRSF11B (G1181C; rs2073618), вазоконстрик-ции - CRP (C3872T; rs1205), CYP1A1 (A2454G; rs1048943), эндотелиальной дисфункции - EDN1 (G925T; rs5370), NOS3 (C786T; rs2070744) с развитием ИБС, РМЖ, БА и угрожающего выкидыша на ранних сроках беременности у жителей Республики Адыгея.
Образцы ДНК неродственных доноров и больных (n = 74) с верифицированными в условиях лечебно-профилактических учреждений г. Майкопа Республики Адыгея (РА) диагнозами «бронхиальная астма» (n = 13), «ишемическая болезнь сердца» (n = 10), «рак молочной железы» (n = 10), угрожающим выкидышем в первом триместре беременности (n = 8) выделены из лейкоцитов периферической крови и типированы методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции с электрофорети-ческой детекцией результатов на коммерческих тест-системах НПФ «Литех», Москва.
В исследовании на примере жителей РА экспериментально доказана статистическая значимость «нормального» А^25-аллельного варианта гена TGFßl (p < 0,05; F = 0,038; OR = 3,231; 95% CI = 1,0819,656) в развитии бронхиальной астмы. Для групп с сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и нарушениями гестационного процесса достоверных различий по SNP rs1800471 гена TGFßl не выявлено (p > 0,05). Распределение частот аллельных вариантов C786T гена NOS3, G1181C гена TNFRSF11B, 1607insG гена MMP1, G925Tгена EDN1 и A2454G гена CYPU1 у обследованных больных с ИБС, РМЖ и в контрольной группе достоверно не различаются (р > 0,05). Статистическая значимость частот аллельных вариантов rs1799750 гена MMP1 при угрозе раннего выкидыша в I три-
Адрес для переписки: Address for correspondence:
Татаркова Елена Анатольевна Tatarkova Elena A. ФГБОУ ВО «Адыгейский государственный университет» Adyghe State University
385000, Россия, Республика Адыгея, г. Майкоп, 385000, Russian Federation, Republic of Adygeya,
ул. Первомайская, 208. Maikop, Pervomayskaya str., 108.
Тел.: 8 (962) 872-39-35. Phone: 7(962) 872-39-35.
Факс: 8(8772) 57-02-73. Fax: 7(8772) 57-02-73.
E-mail: warmwild@yandex.ru E-mail: warmwild@yandex.ru
Образец цитирования:
Е.А. Татаркова, А.Р. Тугуз, Д.С. Шумилов, Д.В. Муженя, К.А. Руденко, И.В. Смольков «SNP генов медиаторов иммунного ответа и предрасположенность к развитию социально значимых заболеваний» // Медицинская иммунология, 2022. Т. 24, № 4. С. 751-764.
doi: 10.15789/1563-0625^0-2380 © Татаркова Е.А. и соавт., 2022
For citation:
E.A. Tatarkova, A.R. Tuguz, D.S. Shumilov, D.V. Muzhenya, K.A. Rudenko, I.V. Smolkov "SNP genes of immune response mediators and predisposition to development of socially significant diseases", Medical Immunology (Russia)/ Meditsinskaya Immunologiya, 2022, Vol. 24, no. 4, pp. 751-764.
doi: 10.15789/1563-0625-SGO-2380 DOI: 10.15789/1563-0625-SGO-2380
местре и у женщин с физиологическим течением беременности (F = 0,096; р < 0,05%: OR = 6,0) приближается к достоверной, но с доверительным интервалом, пересекающим единицу (95% CI = 0,98036,716), что требует дальнейших исследований.
Полученные данные позволяют не только диагностировать предрасположенность к БА, но и разработать комплекс профилактических мероприятий с учётом индивидуальных особенностей каждого больного.
Ключевые слова: IL10, IL4, TGFßl, TNFRSF11B, CRP, EDN1, CYP1A1, NOS3, MMP1, бронхиальная астма, угроза прерывания беременности, рак молочной железы, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца, воспаление
SNP GENES OF IMMUNE RESPONSE MEDIATORS AND PREDISPOSITION TO DEVELOPMENT OF SOCIALLY SIGNIFICANT DISEASES
Tatarkova E.A.a, Tuguz A.R.a, Shumilov D.S.a, Muzhenya D.V.b, Rudenko K.A.b, Smolkov I.V.a
a Adyghe State University, Maikop, Republic of Adygeya, Russian Federation b Maikop State Technological University, Maikop, Republic of Adygeya, Russian Federation
Abstract. Allele typing of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) may be used in predictive medicine and to determine targets for the most effective treatment strategies for various diseases. The purpose of the present work was to investigate the association between the SNPs of inflammatory genes, e.g., IL10 (C819T; rs1800871; C592A; rs1800872); IL4 (C589T; rs2243250); fibrosis-related factors - TGFp1 (G915C; rs1800471); MMP1 (1607insG; rs1799750); apoptosis-regulators (TNFRSF11B G1181C; rs2073618); vasoconstricting factors (CRP C3872T; rs1205); CYP1A1 (A2454G; rs1048943), endothelial dysfunction (EDN1 G925T; rs5370); (NOS3 C786T; rs2070744) and development of coronary heart disorders, breast cancer, bronchial asthma (BA) and threatened miscarriage in early pregnancy among population of the Republic of Adygea.
DNA samples of unrelated donors and patients (n = 74) with verified diagnoses of bronchial asthma (n = 13), coronary heart disease (n = 10), breast cancer (n = 10) and threatened miscarriage in the first trimester of pregnancy (n = 8) were isolated from peripheral blood leukocytes and typed by allele-specific polymerase chain reaction with electrophoretic detection of results using commercial tests-systems of NPF "Litech", Moscow.
The study in a group of Adygea residents has revealed the statistical significance for the "normal" Arg25-allelic variant of the TGFf>1 gene (p < 0.05; F = 0.038; OR = 3.231; 95% CI = 1.081-9.656) in the development of bronchial asthma. There were no significant differences in SNP rs1800471 of the TGFfi1 gene in the groups with cardiovascular, oncological diseases and gestational disorders (p > 0.05). The frequency distribution of allelic variants NOS3 C786T; TNFRSF11B G1181C; 1607insG of the MMP1 gene; G925Tof the EDN1 gene, and CYP1A12454G in the examined patients with cardiovascular disease and breast cancer did not significantly differ from the control group (p > 0.05). The statistical significance for the frequency of allelic variants rs1799750 (MMP1 gene) in cases of threatened early miscarriage and in women with a physiological course of pregnancy (F = 0.096; p < 0.05%: OR = 6.0) was close to reliable, but with a confidence interval > 1.0 (95% CI = 0,98036,716), thus requiring further research.
The obtained data could be sufficient in order to suggest predisposition for bronchial asthma, as well as to develop a set of preventive measures taking into account the individual characteristics of each patient.
Keywords: IL10, IL4, TGFP1, TNFRSF11B, CRP, EDN1, CYP1A1, NOS3, MMP1, single-nucleotide polymorphisms, bronchial asthma, pregnancy loss, breast cancer, cardiovascular diseases, inflammation
Работа выполнена на базе иммуногенетиче-ской лаборатории Научно-исследовательского института комплексных проблем Адыгейского государственного университета.
Введение
Ключевые этапы физиологических и патологических процессов регулируются эндогенными низкомолекулярными соединениями — посредниками (медиаторами), которые продуцируются в очаге повреждения, запускают цитокиновый каскад и действуют синергично на системном уровне. К основным механизмам развития и про-грессирования неинфекционных заболеваний относят: воспаление (IL10, IL4), фиброз (TGF/31), эндотелиальную дисфункцию (NOS), нарушение метаболизма ксенобиотиков (CYP1A1) и др. Гиперпродукция про-/противовоспалительных медиаторов, молекул адгезии и других факторов, обусловленная мутациями соответствующих генов, трансформация моноцитов/макрофагов, миоцитов и клеток иммунной системы могут усугублять течение мультифакториальных заболеваний [6, 7, 9].
Генетически детерминированные реакции организма на экзо- и эндогенное флогогенное воздействие повреждающих факторов относятся к фундаментальным общебиологическим проблемам, т.к. большинство (70-80%) нозологий
человека ассоциированы с воспалительными процессами, протекающими с максимальным напряжением компенсаторных механизмов организма [10]. В международных базах данных (NCBI, PubMed, Medline, HuGe Navigator, Elsevir, Springer, Scopus, Science Research Portal, Science Direct, Google Scholar, КиберЛенинка) опубликованы результаты многоцентровых исследований по наследуемым единичным нуклеотид-ным полиморфизмам (SNPs — single nucleotide polymorphisms) промоторных регионов генов, ассоциированных с мультифакториальными социально значимыми заболеваниями: онкологическими, сердечно-сосудистыми (ССЗ), хроническими неспецифическими воспалительными заболеваниями легких (бронхиальная астма — БА), сахарным диабетом, невынашиванием беременности и другими нозологиями, влияющими на демографические показатели. Аллельные варианты генов, определяющие уникальный генетический профиль, оказывают специфическое модулирующее действие на функционирование биохимических каскадов, индивидуальный ответ организма [2, 3, 6, 7, 9, 13]. Поиск и анализ SNPs, регулирующих экспрессию генов воспалительного ответа, становится важной задачей предиктив-ной (предсказательной) досимптоматической диагностики для осуществления превентивных мер [2, 3, 4, 6, 7, 10] (табл. 1).
ТАБЛИЦА 1. ОСНОВНЫЕ ГЕНЫ, ВОВЛЕЧЕННЫЕ В РАЗВИТИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ И ПАТОГЕНЕЗ СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (БАЗА ДАННЫХ HuGE NAVIGATOR)*
TABLE 1. MAIN GENES INVOLVED IN THE DEVELOPMENT OF INFLAMMATORY PROCESSES AND THE PATHOGENESIS OF SOCIALLY SIGNIFICANT DISEASES (HuGE NAVIGATOR DATABASE)*
Ген Gene Общее количество публикаций Total number of publications Количество метаанализов Number of meta-analyses Ген Gene Общее количество публикаций Total number of publications Количество метаанализов Number of meta-sanalyses
TNF 504 19 TGFßl 128 б
IL6 474 15 IL4 125 4
ILIO 347 11 PTGS2 119 6
IL1B 338 9 APOE 118 5
CRP 219 б NOS3 бб 0
IL1RN 162 6 TNFRSF11B 31 2
TLR4 159 3 MMP1 18 0
IL1A 139 5 EDN1 15 0
IL8 133 2 CYP1A1 13 1
Примечание. Указаны названия генов, число публикаций по которым превышает 100 (n > 100), а также те гены, которые были рассмотрены в данной работе (выделены полужирным шрифтом). Дата обращения: декабрь 2020. * - Поисковый запрос: Inflammation [Воспаление].
Note. The names of the genes whose number of publications exceeds 100 (n > 100), as well as those genes that were considered in this paper are indicated (in bold). Accessed: December 2020. * - Search query: Inflammation.
В связи с вышеизложенным, представляется целесообразным исследовать ассоциацию полиморфизмов генов цитокинов (интер-лейкинов IL10, IL4, фактора некроза опухоли альфа — TNFa) и их растворимых рецепторов (TNFRSF11B), ростовых факторов (трансформирующий фактор роста бета — TGFfîJ), молекул адгезии, внеклеточных Zn-зависимых эндопеп-тидаз (матриксных металлопротеиназ — ММР), эндотелиальной синтазы оксида азота третьего типа (NOS3) и других медиаторов, вовлеченных в патофизиологические механизмы развития ишемической болезни сердца (ИБС), БА, рака молочной железы (РМЖ), гестационных осложнений. Типирование аллельных вариантов SNPs генов может быть использовано в предиктивной медицине и при определении мишеней для наиболее эффективной стратегии лечения различных заболеваний [6, 25].
Цель исследования — типировать аллельные варианты генов медиаторов иммунной системы IL10 (C819T; rs1800871; C592A; rs1800872), IL4 (C589T; rs2243250), TGF^l (G915C; rs1800471), TNFRSF11B (G1181C; rs2073618), CRP (C3872T; rs1205), EDN1 (G925T; rs5370), CYP1A1 (A2454G; rs1048943), NOS3 (C786T; rs2070744), MMP1 (1607insG; rs1799750) у жителей Республики Адыгея при ИБС, РМЖ, БА и угрожающем выкидыше на ранних сроках беременности.
Материалы и методы
Всего обследовано 74 жителя Республики Адыгея (РА), распределенных в зависимости от исследуемой нозологии на 6 групп: 1) БА (n = 13) — больные пульмонологического отделения Адыгейской республиканской клинической больницы (АРКБ, г. Майкоп) 24—59 лет (средний возраст 45,5±11) с тяжелыми формами бронхиальной астмы, диагностированными в соответствии с критериями GINA (2011);
2) ИБС (n = 10) — пациенты неврологического и нейрохирургического отделений АРКБ, 34-56 лет (средний возраст 42±6,9) с верифицированным диагнозом «ишемическая болезнь сердца»;
3) РМЖ (n = 10) — женщины Адыгейского республиканского клинического онкологического диспансера (АРКОД) 34-58 лет (средний возраст 48±8,6) с гистологически верифицированными диагнозами «злокачественные новообразования женских репродуктивных органов» (аденокар-цинома молочной железы) в период после оперативного вмешательства; 4) угроза выкидыша (n = 8) — женщины 19—31 лет (средний возраст 26,2±4,4) с угрозой прерывания беременности на ранних сроках (I триместр — до 13 недель), в анамнезе которых были случаи выкидышей; 5) контрольная группа (n = 18) представлена не-
родственными здоровыми жителями РА (20-45 лет, средний возраст 25±6,7), подобранными эмпирически, без клинических проявлений и наследственной отягощенности по ССЗ, БА, что подтверждено данными опроса (анкетирования) и обследования в условиях лечебно-профилактических учреждений РА; 6) контрольная группа (женщины) (n = 15) — здоровые жительницы РА (20-45 лет, средний возраст 26±5,7) без гестационных осложнений в анамнезе и прерывания беременности, родившие 1 и более здорового ребенка, а также без наследственной отягощенности и клинических проявлений онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний.
При включении больного в исследование фиксировались результаты объективного осмотра, анамнеза, сведения о проводимой терапии, течении заболевания. Диагнозы подтверждены результатами неинвазивных скрининговых и углубленных инструментальных методов исследования.
Критерии исключения пациентов из исследования: острые и хронические воспалительные заболевания, сахарный диабет, алкоголизм, почечная недостаточность. В соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (с поправками 2000 г.) и «Правилами клинической практики в РФ», утвержденными приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266, все исследования проведены с информированного согласия каждого обследуемого.
Геномная ДНК из лейкоцитов периферической крови жителей РА выделена термоко-агуляционным методом с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь» (НПФ «Литех», Москва). Чистота и концентрации образцов ДНК тестированы на спектрофотометре NanoDrop 2000c (Termo Scientific, США).
Полиморфизмы генов IL10 (C819T; C592A), IL4 (C589T), TGFßl (G915C), TNFRSF11B (G1181C), CRP (C3872T), EDN1 (G925T), CYP1A1 (A2454G), NOS3 (C786T), MMP1 (1607insG) исследованы SNP-методом на коммерческих тест-системах НПФ «Литех» (Москва) с электрофоре-тической детекцией результатов. Статистически значимыми считались различия при р < 0,05. Сила ассоциаций оценивалась в значениях показателя отношения шансов (OR — odds ratio, мера коррелятивной связи), указанного с 95% доверительным интервалом (95% CI — confidence interval).
С помощью программы STRING 10.0 (Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins; доступна по адресу: http://string-db.org) in silico проанализированы белок-белковые взаимодействия, кодируемые генами IL10, IL4, TGFßl,
TNFRSF11B, CRP, EDN1, CYP1A1, NOS3 и MMP1. Число узлов (белков) и число ребер (количество взаимодействий) характеризуют соответствующие сети.
Результаты
В экспериментальных исследованиях, проведенных в иммуногенетической лаборатории НИИ КП АГУ (г. Майкоп), в сравнении с международными данными по европейским популяциям (Ensembl, проект «1000 геномов», дата обращения 6.04.2021 г.) проанализировано распределение частот «нормальных» и «минорных» аллелей целевых генов IL10 (C/T; C/A), IL4 (C/T), TGFßl (G/C), TNFRSF11B (G/C), CRP (C/T), EDN1 (G/T), CYP1A1 (A/G), NOS3 (C/T), MMP1 (1607insG) для жителей Республики Адыгея (табл. 2, 3).
Практически для всех исследованных полиморфизмов генов медиаторов воспаления (за исключением rs1800872 гена IL-10 и rs1799750 гена MMP1) частоты аллельных вариантов в контрольных группах не отличались от аналогичных значений в Европейских популяциях (табл. 2, 3). Экспериментально нами установлено, что полиморфные варианты генов IL10 (C819T и C592A), CRP (C3872T), IL4 (C589T), NOS3 (C786T), TNFRSF11B (G1181C), EDN1 (G925T) и CYP1A1 (A2454G) у жителей Республики Адыгея достоверно не ассоциированы с развитием ишемиче-ской болезни сердца, бронхиальной астмы, рака молочной железы и угрозы прерывания беременности в I триместре.
В частотном распределении других однону-клеотидных замен — C786T гена NOS3, C3872T гена CRP, 1607insG гена MMP1, G925T гена EDN1 и A2454G гена CYP1А1 — у обследованных больных ИБС, БА, РМЖ и в контрольных группах также не выявлено достоверных различий (табл. 3). Однако у женщин с угрозой раннего выкидыша в I триместре и с физиологическим течением беременности установлена статистическая значимость (F = 0,096; р < 0,05%; OR = 6,0) в распределении частот аллельных вариантов rs1799750 гена MMP1, но так как доверительный интервал пересекает единицу (95% CI = 0,980-36,716), это требует проведения дополнительных исследований на большей выборке для подтверждения ассоциации полиморфизма 1607insG гена MMP1 с осложненным течением беременности.
Преобладающая в европейских популяциях «дикая», или нормальная, A2454-аллель SNP A2454G гена CYP1A1 (rs1048943) типируется у пациентов с патологиями и у здоровых лиц в 96,5100% случаев, а «минорная» -2454G аллель — менее чем у 5% во всех исследованных группах, кроме больных с БА (28,6%; табл. 3).
Трансформирующий фактор роста бета (TGF-ß1) — важный иммунный медиатор, который оказывает плейотропные эффекты на контроль пролиферации и дифференцировки различных типов клеток, активацию специфического иммунитета, ангиогенез, функционирование нейронов, регенерацию тканей и эмбриональное развитие, канцерогенез и т.д. [19, 20]. Также TGF-ß1 является основным медиатором, участвующим в провоспалительных реакциях и ремоделировании фиброзной ткани при астме [3, 17]. SNP G915C гена TGFßl в 1 экзоне приводит к замене аминокислоты аргинин (Arg) на пролин (Pro) в кодоне 25 с последующим снижением экспрессии белкового продукта [9]. Сравнительный анализ распределения частот аллельных вариантов SNP rs1800471 гена TGFßl в обследованных группах жителей Республики Адыгея представлен в таблице 4.
Достоверность ассоциации исследованного SNP (rs1800471) гена TGFßl с риском развития патологии установлена только у больных с бронхиальной астмой: для «нормального» Arg25-полиморфного варианта гена TGFßl p < 0,05; F = 0,038; OR = 3,231; 95% CI = 1,081-9,656. В обследованных группах больных с сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и нарушениями гестационного процесса достоверных различий в распределении частот rs1800471 TGFßl не выявлено (p > 0,05). У здоровых лиц по сравнению с группами больных незначительное повышение частот патологической -25Pro аллели TGFßl сопоставимо с результатами аналогичных исследований для населения Польши, Туниса, Северной Индии [13, 15, 18]. Популяционные вариации в распределении SNP гена TGFßl в цитируемых источниках могут быть обусловлены этнической спецификой, а также родственными и отдаленными межгенными взаимодействиями [15].
Однонуклеотидные полиморфные варианты в регуляторных участках генов влияют на уровень экспрессии, опосредуя специфику биологических эффектов кодируемых протеинов [6]. Функциональные взаимодействия между белковыми продуктами 9 исследованных генов выявлены в программе STRING database (рис. 1).
Анализ в программе STRING выявил наибольшую силу белок-белковых взаимодействий для IL4 - ILl0, NOS3 - EDNl и ILl0 - CRP (рис. 1). Девять узлов (или белковых продуктов целевых генов) участвуют в 24 взаимодействиях, что значительно превышает три случайных взаимодействия. 7 из 9 генов (ILl0, IL4, TGFßl, TNFRSFllB, CRP, NOS3, MMPl) относятся к ре-актомному пути (путь сигнализации в иммун-
ТАБЛИЦА 2. ЧАСТОТЫ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ПОЛИМОРФИЗМОВ C819T, C592A ГЕНА IL10, C589T ГЕНА IL4 И G1181C ГЕНА TNFRSF11B В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ ПО СРАВНЕНИЮ С ГРУППАМИ КОНТРОЛЯ
TABLE 2. FREQUENCIES OF ALLELIC VARIANTS OF POLYMORPHISMS C819T, C592A OF THE IL10 GENE, C589TOF THE IL4 GENE, AND G1181C OF THE TNFRSF11B GENE IN THE STUDY GROUPS COMPARED TO THE CONTROL GROUPS
SNP Анализируемые группы Analyzed groups Частоты аллелей Allele frequencies F (p)
«N», % «Pt», %
Мировые данные (Европа)* World data (Europe)* 0,760 0,240 -
P o> 00 Контроль (n = 16) Control (n = 16) 0,719 0,281 -
Контроль (женщины) (n = 7) Control (women) (n = 7) 0,714 0,286 -
^ к 00 о о 00 В о Бронхиальная астма (n = 12) Bronchial asthma (n = 12) 0,750 0,250 1,0 (> 0,05)
Ишемическая болезнь сердца (n = 10) Coronary heart disease (n = 10) 0,700 0,300 1,0 (> 0,05)
¡j Рак молочной железы (n = 10) Breast cancer (n = 10) 0,750 0,250 1,0 (> 0,05)
Женщины с угрозой выкидыша (n = 9) Women with threatened miscarriage (n = 9) 0,556 0,444 0,471 (> 0,05)
Мировые данные (Европа)* World data (Europe)* 0,760 0,240 -
£ Контроль (n = 16) Control (n = 16) 0,469 0,531 -
О) ю Контроль (женщины) (n = 12) Control (women) (n = 12) 0,375 0,625 -
к 00 о о 00 Бронхиальная астма (n = 11) Bronchial asthma (n = 11) 0,455 0,545 1,0 (> 0,05)
В о Ишемическая болезнь сердца (n = 10) Coronary heart disease (n = 10) 0,400 0,600 0,776 (> 0,05)
jj Рак молочной железы (n = 10) Breast cancer (n = 10) 0,600 0,400 0,225 (> 0,05)
Женщины с угрозой выкидыша (n = 7) Women with threatened miscarriage (n = 7) 0,571 0,429 0,318 (> 0,05)
Мировые данные (Европа)* World data (Europe)* 0,832 0,168 -
Р Контроль (n = 16) Control (n = 16) 0,875 0,125 -
о> 00 ю Контроль (женщины) (n = 12) Control (women) (n = 12) 0,857 0,143 -
о ю CN Бронхиальная астма (n = 13) Bronchial asthma (n = 13) 0,846 0,154 1,0 (> 0,05)
M CN В Ишемическая болезнь сердца (n = 10) Coronary heart disease (n = 10) 0,900 0,100 1,0 (> 0,05)
Рак молочной железы (n = 10) Breast cancer (n = 10) 0,722 0,278 0,426 (> 0,05)
Женщины с угрозой выкидыша (n = 7) Women with threatened miscarriage (n = 7) 0,929 0,071 1,0 (> 0,05)
Таблица 2 (окончание) Table 2 (continued)
SNP Анализируемые группы Analyzed groups Частоты аллелей Allele frequencies F (p)
«N», % «Pt», %
Мировые данные (Европа)* World data (Europe)* 0,533 0,467 -
S 00 Контроль (n = 12) Control (n = 12) 0,625 0,375 -
SI 00 to Контроль (женщины) (n = 4) Control (women) (n = 4) 0,625 0,375 -
¡5 О CN S2 Бронхиальная астма (n = 8) Bronchial asthma (n = 8) 0,563 0,437 0,750 (> 0,05)
CQ Ü, to Ишемическая болезнь сердца (n = 10) Coronary heart disease (n = 10) 0,700 0,300 0,752 (> 0,05)
n Рак молочной железы (n = 10) Breast cancer (n = 10) 0,550 0,450 1,0 (> 0,05)
Женщины с угрозой выкидыша (n = 5) Women with threatened miscarriage (n = 5) 0,400 0,600 0,637 (> 0,05)
Примечание. «N» - нормальная аллель, «Pt» - мутантная аллель, F - точный критерий Фишера (двусторонний), OR (odds-ration) - отношение шансов при уровне значимости р < 0,05 и 95% доверительном интервале (95% CI).
* По данным международной базы данных Ensembl (проект «1000 геномов», https://www.ensembl.org/index.html, дата обращения 11.01.202l).
Note. "N", normal allele; "Pt", mutant allele; F, Fisher criterion (two-sided); OR (odds-ration), the odds ratio at a significance level of p < 0.05 and a 95% confidence interval (95% CI).
* According to the Ensembl international database (the 1000 Genomes Project, https://www.ensembl.org/index.html, accessed 11.01.2021).
TNFRSF11B
CYP1A1
IL10
- интеллектуальный анализ текста (Textmining)
- коэкспрессия (co-expression)
Узел 1 Node 1 Узел 2 Node 2 Оценка взаимодействия Score
IL4 IL10 0,972
NOS3 EDN1 0,941
IL10 CRP 0,873
NOS3 CRP 0,861
TGFpl IL10 0,820
TGFpl MMP1 0,752
MMP1 CRP 0,727
NOS3 IL10 0,709
TGFpl IL4 0,700
MMP1 IL4 0,685
Рисунок 1. STRING анализ взаимодействий между белками, кодируемыми исследованными в работе генами - IL10, IL4, TGF01, TNFRSF11B, CRP, EDN1, CYP1A1, NOS3, MMP1
Примечание. Количество узлов: 9; количество ребер: 24; средняя степень узла: 5,33; средний коэффициент локальной кластеризации: 0,796; ожидаемое количество ребер: 3; p-значение обогащения PPI: 3e-15.
Figure 1. STRING analysis of interactions between proteins encoded by the studied genes - IL10, IL4, TGFpl, TNFRSF11B, CRP, EDN1, CYP1A1, NOS3, MMP1
Note. Number of nodes: 9; number of edges: 24; average node degree: 5,33; avg. local clustering coefficient: 0,796; expected number of edges: 3; PPI enrichment p-value: 3e-15.
ТАБЛИЦА 3. ЧАСТОТЫ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ПОЛИМОРФИЗМОВ C786T ГЕНА NOS3, C3872T ГЕНА CRP, 1607insG ГЕНА MMP1, G925T ГЕНА EDN1 И A2454G ГЕНА CYP1 В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ ПО СРАВНЕНИЮ С ГРУППАМИ КОНТРОЛЯ
TABLE 3. FREQUENCIES OF ALLELIC VARIANTS OF POLYMORPHISMS C786TOF THE NOS3 GENE, C3872TOF THE CRP GENE, 1607insG OF THE MMP1 GENE, G925TOF THE EDN1 GENE, AND A2454G OF THE CYP1 GENE IN THE STUDY GROUPS COMPARED TO THE CONTROL GROUPS
SNP Анализируемые группы Analyzed groups Частоты аллелей Allele frequencies F (p)
«N», % «Pt», %
Мировые данные (Европа)* World data (Europe)* 0,438 0,562 -
P to иг Контроль (n = 18) Control (n = 18) 0,417 0,583 -
Контроль (женщины) (n = 9) Control (women) (n = 9) 0,500 0,500 -
R £ о Бронхиальная астма (n = 12) Bronchial asthma (n = 12) 0,292 0,708 0,416 (> 0,05)
сч e о CO Ишемическая болезнь сердца (n = 8) Coronary heart disease (n = 8) 0,563 0,437 0,378 (> 0,05)
О г РМЖ (n = 10) BC (n = 10) 0,450 0,550 1,0 (> 0,05)
Женщины с угрозой выкидыша (n = 6) Women with threatened miscarriage (n = 6) 0,250 0,750 0,260 (> 0,05)
Мировые данные (Европа)* World data (Europe)* 0,690 0,310 -
p Контроль (n = 15) Control (n = 15) 0,600 0,400 -
Pi 00 n о Контроль (женщины) (n = 13) Control (women) (n = 13) 0,654 0,346 -
Ю О CN Бронхиальная астма (n = 11) Bronchial asthma (n = 11) 0,636 0,364 1,0 (> 0,05)
В о. к Ишемическая болезнь сердца (n = 10) Coronary heart disease (n = 10) 0,800 0,200 0,217 (> 0,05)
о РМЖ (n = 10) BC (n = 10) 0,550 0,450 0,550 (> 0,05)
Женщины с угрозой выкидыша (n = 7) Women with threatened miscarriage (n = 7) 0,857 0,143 0,686 (> 0,05)
Мировые данные (Европа)* World data (Europe)* 0,504 0,496 -
fr и с Контроль (n = 15) Control (n = 15) 0,367 0,633 -
о to ^ Контроль (женщины) (n = 16) Control (women) (n = 16) 0,333 0,667 -
о ¡2 о> р> Бронхиальная астма (n = 10) Bronchial asthma (n = 10) 0,650 0,350 0,08 (> 0,05)
к в Ишемическая болезнь сердца (n = 8) Coronary heart disease (n = 8) 0,389 0,611 1,0 (> 0,05)
i РМЖ (n = 9) BC (n = 9) 0,556 0,444 0,211 (> 0,05)
Женщины с угрозой выкидыша (n = 4) Women with threatened miscarriage (n = 4) 0,750 0,250 0,096 (< 0,05)
Таблица 3 (окончание) Table 3 (continued)
SNP Анализируемые группы Analyzed groups Частоты аллелей Allele frequencies F (p)
«N», % «Pt», %
Мировые данные (Европа)* World data (Europe)* 0,787 0,213 -
Контроль (n = 17) Control (n = 17) 0,794 0,206 -
Fi ю CN о> Контроль (женщины) (n = 15) Control (women) (n = 15) 0,800 0,200 -
Si S3 р Бронхиальная астма (n = 5) Bronchial asthma (n = 5) 1,000 0,000 0,177 (> 0,05)
г Ишемическая болезнь сердца (n = 8) Coronary heart disease (n = 8) 0,938 0,062 0,409 (> 0,05)
РМЖ (n = 9) BC (n = 9) 0,889 0,111 0,692 (> 0,05)
Женщины с угрозой выкидыша (n = 7) Women with threatened miscarriage (n = 7) 0,786 0,214 1,0 (> 0,05)
Мировые данные (Европа)* World data (Europe)* 0,965 0,035 -
3 а о Контроль (n = 17) Control (n = 17) 0,941 0, 059 -
Контроль (женщины) (n = 15) Control (women) (n = 15) 0,967 0,033 -
о> 00 о Бронхиальная астма (n = 7) Bronchial asthma (n = 7) 0,714 0,286 0,570 (> 0,050)
В ч Sfc О Ишемическая болезнь сердца (n = 9) Coronary heart disease (n = 9) РМЖ (n = 10) BC (n = 10) 0,944 0,950 0,056 0,050 1,0 (> 0,05) 1,0 (> 0,05)
Женщины с угрозой выкидыша (n = 7) Women with threatened miscarriage (n = 7) 1,000 0,000 1,0 (> 0,05)
Примечание. См. примечание к таблице 1.
Note. As for Table 2.
ной системе — HSA-168256), упомянутому в базе данных STRING. Три белковых продукта (IL4, EDN1, CYP1A1) вовлечены в биологический процесс метаболизма липидов. Прогнозируемые функциональные партнеры для данной сети включают EDNRA (рецептор эндотелина-1), EDNRB (рецептор эндотелина типа В), IL4R (субъединица альфа рецептора интерлейкина-4), TNFSF11 (цитокин семейства факторов некроза опухоли и лиганд для рецепторов TNFRSF11B/ OPG и TNFRSF11A/RANK), АКТ1 (кодирует фер-
мент RAC-альфа-серин/треонин-протеинкиназу, регулирующую многие процессы, в том числе метаболизм, пролиферацию, рост, ангиогенез и выживание клеток).
Обсуждение
Дисрегуляция и трансформация базовой воспалительной реакции с чрезмерным пролонгированным (хроническим) течением приводит к деградации межклеточного матрикса, усилению
ТАБЛИЦА 4. ЧАСТОТЫ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ПОЛИМОРФИЗМА Arg25Pro (G915C, rs1800471) ГЕНА TGFpl В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ ПО СРАВНЕНИЮ С ГРУППАМИ КОНТРОЛЯ
TABLE 4. FREQUENCIES OF ALLELIC VARIANTS OF THE Arg25Pro (G915C, rs1800471) POLYMORPHISM OF THE TGFpl GENE IN THE STUDY GROUPS COMPARED TO THE CONTROL GROUPS
Аллели Alleles Больные Patients Контроли Controls F (p) OR
n = 121; 92; 103; 74 n = 171,2; 153, 4 знач. 95% CI
Бронхиальная астма1 Bronchial asthma1
Arg25-, % 0,667 0,382 0,038 (< 0,05) 3,231 1,081-9,656
-25Pro, % 0,333 0,618 0,310 0,104-0,925
Ишемическая болезнь сердца2 Coronary heart disease2
Arg25-, % 0,556 0,382 0,257 (> 0,05) 2,019 0,634-6,433
-25Pro, % 0,444 0,618 0,495 0,155-1,578
Рак молочной железы3 Breast cancer3
Arg25-, % 0,500 0,500 0,030 (> 0,05) 1,308 0,420-4,071
-25Pro, % 0,500 0,500 0,765 0,246-2,381
Угроза прерывания беременности в I триместре4 Threatened miscarriage in the first trimester4
Arg25-, % 0,500 0,500 0,774 (> 0,05) 1,308 0,366-4,668
-25Pro, % 0,500 0,500 0,765 0,214-2,730
Примечание. F - точный критерий Фишера (двусторонний), OR (odds-ration) - отношение шансов при уровне значимости р < 0,05 и 95% доверительном интервале (95% CI).
Note. F, Fisher criterion (two-sided); OR (odds-ration), the odds ratio at a significance level of p < 0.05 and a 95% confidence interval (95% CI).
фиброза, стимуляции роста опухолей, к гибели жизнеспособных кардиомиоцитов и т.д. [6, 8]. Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) на повреждающий стимул развивается с участием гуморальных и клеточных звеньев иммунной системы: медиаторов воспаления (цито-кинов и их растворимых рецепторов), ростовых факторов (TGF-ß), C-реактивного белка (СРБ), внеклеточных Zn-зависимых эндопептидаз (ма-триксных металлопротеиназ — ММР), моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, фибробластов, тромбоцитов, эндотелиальных, гладкомышечных и других клеток [1, 14]. Острофазовый ответ при сердечно-сосудистых заболеваниях нарушает работу многих органов (легких, почек, скелетной мускулатуры и т.д.), что, соответственно, приводит к легочной гипертензии, мышечной слабости и задержке ионов натрия [13].
Полиморфизмы генов IL10 (C819T; C592A), IL4 (C589T), TNFRSF11B (G1181C), TGFßl (G915C), CRP (C3872T), EDN1 (G925T), CYP1A1 (A2454G), NOS3 (C786T), MMP1 (1607insG) могут влиять на развитие патофизиологической стадии и тяжесть клинических проявлений социально значимых
заболеваний, что подтверждается публикациями в международных базах данных (HuGE Navigator, PubMed, NCBI, дата обращения 09.2020). Ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов спектра генов с патофизиологическими процессами при воспалении (IL10, IL4), апоптозе (TNFRSF11B), сосудистых реакциях (вазоконстрикции) (CRP], эндотелиальной дисфункции (NOS, EDN1), фиброзе (TGFßl, MMP1) и нарушениях метаболизма ксенобиотиков (CYP1A1) исследована на примере жителей РА. Отбор генов и SNP, участвующих в трансформации базовой воспалительной реакции при развитии мультифакториальных заболеваний основан на тщательном анализе международных информационных баз данных (МБД) (табл. 1).
Ген IL10 кодирует плейотропный интерлей-кин-10, который подавляет действие предшественника воспалительного транскрипционного фактора NF-kB и проявляет противовоспалительный эффект путем ингибирования синтеза IFNy, TNFa, IL-6, IL-23. IL-10 усиливает пролиферацию В-клеток и продукцию антител, используемых в иммунотерапевтической страте-
гии [16, 21, 24, 25]. Однако в проведенном Zuo S. и соавт. (2020) метаанализе и у жителей Адыгеи T819C полиморфизм гена IL10 (rs1800871) не ассоциирован с риском развития ишемического инсульта (табл. 2) [26]. По результатам метаана-лиза, проведенного в 2021 году Wang K. и соавт. в Китае, генетический полиморфизм rs1800872 гена IL10 в гетерозиготной (С592А) и в доминантной модели (С592А+А592А) наследования снижает риск развития рака шейки матки [23]. Высокая частота (40-60%) патологической -592A аллели (rs1800872) гена IL10 в группах больных и здоровых жителей РА исключает возможность его использования в качестве прогностически значимого фактора.
Регуляторный IL-4 уравновешивает эффекты провоспалительных медиаторов I типа и опосредует такие реакции организма-хозяина, как аллергические, антипаразитарные, ранозажив-ляющие и острые воспаления. Типированный «нормальный» С589-аллельный вариант гена IL4 (rs2243250), преобладающий в европейских популяциях и у здоровых жителей РА, не ассоциирован ни с одним из заболеваний, приведенных в таблице 2.
Аналогичные результаты получены и для SNP CRP (C-reactive protein provided — С-реактивный белок) — важного регуляторного белка, участвующего в каскаде воспалительных процессов, включая активацию комплемента, апоптоз, фагоцитоз, высвобождение оксида азота (NO) и секрецию таких цитокинов, как IL-6, TNFa и др. Известны патогенетические механизмы развития ССЗ с участием С-реактивного белка: снижение продукции NO, подавление in vitro ангиогенеза, миграции клеток, образования капиллярных сетей, что повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому для жителей РА представляется целесообразным типирование других SNP или секвенирование гена СRР [22].
Эндотелиальная синтаза оксида азота 3 типа (NOS3), участвующая в синтезе сигнальной молекулы оксида азота, вовлечена в патогенез заболеваний с неустановленным этиологическим фактором: ССЗ, нарушений имплантации и бронхиальной астмы [12]. Внутриклеточный мессенджер NOS может проявлять двойственный эффект, что в свою очередь зависит от полиморфных вариантов и клеточных линий, продуцирующих маркер атопического воспаления при БА — оксид азота II (NO). Несмотря на участие NOS3 в патофизиологических процессах и достоверную ассоциацию C786T гена NOS3 с клиническими проявлениями бронхиальной астмы по данным информационных баз (NCBI, PubMed, Medline, «КиберЛенинка»), у жителей РА экспериментально не подтверждена статистическая
значимость связи С786Т гена NOS3 с бронхиальной астмой (табл. 3).
Эндотелин-1 (EDN1) — пептид с мощным сосудосуживающим эффектом, а его родственные рецепторы являются терапевтическими мишенями при лечении легочной гипертензии. Аберрантная экспрессия этого гена может способствовать развитию опухолевого процесса, однако у пациентов с гистологически верифицированным диагнозом «аденокарцинома молочной железы», в отличие от здоровых женщин, не выявлено статистически значимых отличий в распределении G925T полиморфизма гена EDN1 (^5370).
Статистическая достоверность различий по частотам «дикого» и «мутантного» аллельных вариантов SNP получены для трансформирующего фактора роста бета-1 (TGFpl) — основного медиатора, участвующего в провоспалительных реакциях и ремоделировании фиброзной ткани при астме [17]. У жителей РА с бронхиальной астмой повышена частота «нормальной» ^г^25-аллели гена TGFb1 (р < 0,05; F = 0,038; ОЯ = 3,231; 95% С1 = 1,081-9,656) (табл. 4), что подтверждается исследованиями Лебеденко А.А. и соавт. (2018). Вероятно, у носителей генотипа А^25А^ по сравнению с носителями генотипа Рго25Рго будут наблюдаться более быстрые и существенные изменения структуры тканей бронхов в ответ на действие аллергена и, следовательно, более тяжелое течение заболевания [3]. Для больных сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и нарушениями гестационного процесса достоверных различий по однонуклеотидному полиморфизму га1800471 гена TGFb1 не выявлено (р > 0,05). Незначительное повышение частот патологической -25Рго аллели TGFb1 у здоровых лиц РА по сравнению с группами больных сопоставимо с результатами аналогичных исследований в Польше, Тунисе, Северной Индии [13, 15, 18].
Эмбриональное развитие, пролиферация, дифференцировка, ремоделирование тканей, метастазирование и другие физиологические/патологические процессы реализуются с участием белков семейства матриксных металлопротеиназ (ММР), разрушающих внеклеточный матрикс и модулирующих взаимодействие «клетка — матрикс» [11]. Например, коллагеназа-1 (матрикс-ная металлопротеиназа-1 — ММР1) участвует в фиброзной трансформации миокарда и нарушениях кровообращения у больных ССЗ [5]. В МБД аннотированы публикации об ассоциации ин-серции гена ММР1 (^1799750; 1G/2G), ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), но не подтвержденной для больных БА в РА. Исследования мышей, нокаутированных по гену TNFRSF11B, подтвержда-
ют участие его белкового продукта в стимуляции антиоксидантных путей и защите клеток от апоптоза. Белки цитохрома P450, семейство 1A, регулируются геном CYP1A1 и являются моноок-сигеназами, которые катализируют реакции, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. Несмотря на ключевую роль белковых продуктов генов (MMP1, TNFRSF11B, CYP1A1), упоминаемых в базе данных STRING и участвующих в сигнализации иммунной системы (путь HSA-168256) и метаболизме липидов, нами не установлено достоверных различий в распределении частот аллельных вариантов 1607insG гена MMP1, G1181 гена TNFRSF11B и A2454G гена CYP1A1 при ишемической болезни сердца, бронхиальной астме, раке молочной железы.
Заключение
На примере жителей РА экспериментально доказано, что с развитием бронхиальной астмы
достоверно ассоциирован «нормальный» А^25-полиморфный вариант гена T0Fpl (р < 0,05; F = 0,038; OR = 3,231; 95% С1 = 1,081-9,656). Для групп с сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и нарушениями гестаци-онного процесса достоверных различий по SNP га1800471 не выявлено (р > 0,05).
Распределение частот аллельных вариантов С786Т гена NOS3, ОП81С гена ТШ^ПВ, 1607П0 гена ММР1, 0925Т гена EDN1 и А24540 гена СУР1А1 у обследованных больных с ИБС, РМЖ и в контрольной группе достоверно не различаются (табл. 3). Статистическая значимость частот аллельных вариантов ге1799750 гена ММР1 при угрозе раннего выкидыша в I триместре и у женщин с физиологическим течением беременности ^ = 0,096; р < 0,05%; OR = 6,0) приближается к достоверной, но с доверительным интервалом, пересекающим единицу (95% С1 = 0,980-36,716), что требует дальнейших исследований.
Список литературы / References
1. Аймагамбетова А.О. Атерогенез и воспаление. Обзор литературы // Наука и здравоохранение, 2016. № 1. С. 24-39. [Aimagambetova A.O. Atherogenesis and inflammation. Literature review. Nauka i zdravookhranenie = Science and Healthcare, 2016, no. 1, pp. 24-39. (In Russ.)]
2. Баранов В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб.: Н-Л, 2009. 528 с. [Baranov V.S. Genetic passport-the basis of individual and predictive medicine]. St. Petersburg: N-L, 2009. 528 p.
3. Лебеденко А.А., Шкурат Т.П., Машкина Е.В., Семерник О.Е., Дрейзина Т.К. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов факторов роста с риском развития бронхиальной астмы у детей // Пульмонология, 2018. Т. 28, № 1. С. 7-12. [Lebedenko A.A., Shkurat T.P., Mashkina E.V., Semernik O.E., Dreyzina T.K. Analysis of the association of polymorphic variants of growth factor genes with the risk of developing bronchial asthma in children. Pulmonologiya = Pulmonology, 2018, Vol. 28, no. 1, pp. 7-12. (In Russ.)]
4. Маркюс Ж.П., Борисов УВ. Персонализированная медицина и кризис классических представлений медицинского права Франции // Образование и право, 2020. № 6. С. 367-374. [Markus Zh.P., Borisov U.V. Personalized medicine and the crisis of classical representations of medical law in France. Obrazovanie i pravo = Education and Law, 2020, no. 6, pp. 367-374. (In Russ.)]
5. Медведев Н.В., Хайдаров Ф.С. Значимость фиброзной трансформации миокарда в патогенезе нарушений кровообращения у больных артериальной гипертонией пожилого возраста // Университетская наука: взгляд в будущее, 2020. С. 131-134. [Medvedev N.V., Khaydarov F.S. Significance of fibrotic transformation of the myocardium in the pathogenesis of circulatory disorders in elderly patients with arterial hypertension. Universitetskaia nauka: vzgliad v budushchee = University Science: a Look Into the Future, 2020, pp. 131-134. (In Russ.)]
6. Николаева А.М., Бабушкина Н.П., Рябов В.В. Некоторые про- и противовоспалительные цитоки-ны, полиморфные варианты их генов и постинфарктное ремоделирование сердца // Российский кардиологический журнал, 2020. Т. 25, № 10, 4007. [Nikolaeva A.M., Babushkina N.P., Ryabov V.V. Some pro-and antiinflammatory cytokines, polymorphic variants of their genes and postinfarction remodeling of the heart. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology, 2020, Vol. 25, no. 10, 4007. (In Russ.)] doi: 10.15829/15604071-2020-4007.
7. Овсянников Е.С., Авдеев С.Н., Будневский А.В. Системное воспаление у больных хронической обструктивной болезнью легких и ожирением // Терапевтический архив, 2020. Т. 92, № 3. С. 13-18. [Ovsyannikov E.S., Avdeev S.N., Budnevsky A.V. Systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obesity. Terapevticheskii arkhiv = Therapeutic Archive, 2020, Vol. 92, no. 3, pp. 13-18. (In Russ.)]
8. Саранцева К.А., Лактионова Л.В., Реутова Е.В., Черненко П.А., Бредер В.В. Иммунология: формирование иммунного ответа как ведущего фактора противоопухолевой защиты // Злокачественные опухоли, 2016. № 2. С. 5-14. [Sarantseva K.A., Laktionova L.V., Reutova E.V., Chernenko P.A., Breder V.V. Immunology: formation ofthe immune response as a leading factor of antitumor protection. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumors, 2016, no. 2, pp. 5-14. (In Russ.)]
9. Типтева Т.А., Чумакова О.С., Бровкин А.Н., Никитин А.Г., Резниченко Н.Е., Затейщиков Д.А. Генетические маркеры миокардиального фиброза: возможность прогнозирования неблагоприятных исходов у больных аортальным стенозом // Российский кардиологический журнал, 2018. Т. 154, № 2. С. 32-39. [Tipteva T.A., Chumakova O.S., Brovkin A.N., Nikitin A.G., Reznichenko N.E., Zateishchikov D.A. Genetic markers of myocardial fibrosis: the possibility of predicting adverse outcomes in patients with aortic stenosis. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology, 2018, Vol. 154, no. 2, pp. 32-39. (In Russ.)]
10. Черешнева М.В., Черешнев В.А. Иммунологические механизмы локального воспаления // Медицинская иммунология, 2011. Т. 13, № 6. С. 557-568. [Chereshneva M.V., Chereshnev V.A. Immunological mechanisms of local inflammation. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2011, Vol. 13, no. 6, pp. 557-568. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2011-6-557-568.
11. Шадрина А.С., Плиева Я.З., Кушлинский Д.Н., Морозов А.А., Филипенко М.Л., Чанг В.Л., Кушлин-ский Н.Е. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеи-наз в норме и при патологии // Альманах клинической медицины, 2017. Т. 45, № 4. С. 266-279. [Shadrina A.S., Plieva Ya.Z., Kushlinsky D.N., Morozov A.A., Filipenko M.L., Chang V.L., Kushlinsky N.E. Classification, regulation of activity, genetic polymorphism of matrix metalloproteinases in norm and in pathology. Almanakh klinicheskoy meditsiny = Almanac of Clinical Medicine, 2017, Vol. 45, no. 4, pp. 266-279. (In Russ.)]
12. Шаханов А.В., Урясьев О.М. Влияние полиморфизма NOS3 786C/T на уровень оксида азота у комор-бидных больных бронхиальной астмой и гипертонической болезнью // Вестник Российского государственного медицинского университета, 2018. №.3. С. 56-60. [Shakhanov A.V., Uryasev O.M. Effect of the nos3 786c/t polymorphism on the levels of nitric oxide in patients with asthma and comorbid hypertension. Vestnik Rossiyskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta = Bulletin of Russian State Medical University, 2018, no. 3, pp. 56-60. (In Russ.)]
13. Bielecka-Dabrowa A., Sakowicz A., Pietrucha T., Misztal M., Chrusciel P., Rysz J., Banach M. The profile of selected single nucleotide polymorphisms in patients with hypertension and heart failure with preserved and mid-range ejection fraction. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, no. 1, pp. 8974. doi: 10.1038/s41598-017-09564-9
14. Duong L., Radley H.G., Lee B., Dye D.E., Pixley F.J., Grounds M.D., Jackaman C. Macrophage function in the elderly and impact on injury repair and cancer. Immun. Ageing, 2021, Vol. 18, no. 1, 4. doi: 10.1186/s12979-021-00215-2.
15. Hadj-Ahmed M., Ghali R.M., Bouaziz H., Habel A., Stayoussef M., Ayedi M., Hachiche M., Rahal K., Yacoubi-Loueslati B., Almawi W.Y. ransforming growth factor beta 1 polymorphisms and haplotypes associated with breast cancer susceptibility: a case-control study in Tunisian women. Tumour Biol., 2019, Vol. 41, no. 8, 1010428319869096. doi: 10.1177/1010428319869096
16. Ip W.E., Hoshi N., Shouval D.S., Snapper S., Medzhitov R. Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages. Science, 2017, Vol. 356, no. 6337, pp. 513-519.
17. Janulaityte I., Januskevicius A., Kalinauskaite-Zukauske V., Bajoriuniene I., Malakauskas K. In vivo allergen-activated eosinophils promote collagen i and fibronectin gene expression in airway smooth muscle cells via TGF-beta1 signaling pathway in asthma. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 5, 1837. doi: 10.3390/ijms21051837.
18. Manzoor U., Pandith, A.A., Amin I., Wani S., Sanadhya D., Ahmad A., Koul A. Influence of prominent immunomodulatory cytokines TNF-a 308 G > A (rs1800629) and TGFP1 G > C (rs1800471) sequence variations as an important contributing factor in etiopathogenesis of recurrent miscarriages in Kashmiri women (North India). J. Obstet. Gynaecol. Res., 2021, Vol. 47, no. 5, pp. 1686-1693.
19. Marakhovskaya T.A., Butenko E.V., Kovalenko K.A., Mashkina E.V. Association of growth factors genes with miscarriage. J. Reprod. Infertil., 2018, Vol. 19, no. 4, pp. 219-228.
20. Mishima Y., Oka A., Ishihara S. Detection and quantification of transforming growth factor-P1 produced by murine b cells: pros and cons of different techniques. Methods Mol. Biol., 2021, Vol. 2270, pp. 113-124.
21. Soheilyfar S., Nikyar T., Fathi Maroufi N., Mohebi Chamkhorami F., Amini Z., Ahmadi M., Haj Azimian S., Isazadeh A., Taefehshokr S., Taefehshokr N. Association of IL-10, IL-18, and IL-33 genetic polymorphisms with recurrent pregnancy loss risk in Iranian women. Gynecol. Endocrinol., 2019, Vol. 35, no. 4, pp. 342-345.
22. Sproston N.R., Ashworth J.J. Role of C-reactive protein at sites of inflammation and infection. Front. Immunol, 2018, Vol. 9, 754. doi: 10.3389/fimmu.2018.00754.
23. Wang K., Jiao Z., Chen H., Liu X., Lu J., Liu X. Wang L. The association between rs1800872 polymorphism in interleukin-10 and risk of cervical cancer: a meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2021, Vol. 100, no. 3, e23892. doi: 10.1097/MD.0000000000023892.
24. Wang T., Lu N., Cui Y., Tian L. Polymorphisms in interleukin genes and their association with the risk of recurrent pregnancy loss. Genes Genet. Syst., 2019, Vol. 94, no. 3, pp. 109-116.
25. Wei H., Li B., Sun A., Guo F. Interleukin-10 family cytokines immunobiology and structure. Adv. Exp. Med. Biol., 2019, Vol. 1172, pp. 79-96.
26. Zuo S., Zheng T., Li H. Association between interleukin-10 -819 T/C polymorphism and risk of ischemic stroke: a meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2020, Vol. 99, no. 20, e19808. doi: 10.1097/MD.0000000000019808.
Авторы:
Татаркова Е.А. — к.б.н., старший научный сотрудник отдела медико-биологических проблем НИИ комплексных проблем ФГБОУ ВО «Адыгейский государственный университет», г. Майкоп, Республика Адыгея, Россия
Тугуз А.Р. — д.б.н., профессор, заведующая иммуногенетической лабораторией НИИ комплексных проблем ФГБОУ ВО «Адыгейский государственный университет», г. Майкоп, Республика Адыгея, Россия
Шумилов Д.С. — к.б.н., старший научный сотрудник отдела медико-биологических проблем НИИ комплексных проблем ФГБОУ ВО «Адыгейский государственный университет», г. Майкоп, Республика Адыгея, Россия
Муженя Д.В. — к.б.н., доцент кафедры физиологии и общей патологии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Майкопский государственный технологический университет», г. Майкоп, Республика Адыгея, Россия
Руденко К.А. — к.б.н., доцент кафедры физиологии и общей патологии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Майкопский государственный технологический университет», г. Майкоп, Республика Адыгея, Россия Смольков И.В. — к.б.н., старший научный сотрудник НИИ комплексных проблем ФГБОУ ВО «Адыгейский государственный университет», г. Майкоп, Республика Адыгея, Россия
Поступила 01.07.2021 Отправлена на доработку 07.11.2021 Принята к печати 20.11.2021
Authors:
Tatarkova E.A., PhD (Biology), Senior Research Associate, Department of Biomedical Problems, Adyghe State University, Maykop, Republic of Adygea, Russian Federation
Tuguz A.R., PhD, MD (Biology), Professor, Head, Immunogenetic Laboratory, Research Institute of Complex Problems, Adyghe State University, Maykop, Republic of Adygea, Russian Federation
Shumilov D.S., PhD (Biology), Senior Research Associate, Department of Biomedical Problems, Research Institute of Complex Problems, Adyghe State University, Maykop, Republic of Adygea, Russian Federation
Muzhenya D.V., PhD (Biology), Associate Professor, Department of Physiology and General Pathology, Faculty of Medicine, Maikop State Technological University, Maykop, Republic of Adygea, Russian Federation
Rudenko K.A., PhD (Biology), Associate Professor, Department of Physiology and General Pathology, Faculty of Medicine, Maikop State Technological University, Maykop, Republic of Adygea, Russian Federation
Smolkov I.V., PhD (Biology), Senior Research Associate, Research Institute of Complex Problems, Adyghe State University, Maykop, Republic of Adygea, Russian Federation
Received 01.07.2021 Revision received 07.11.2021 Accepted 20.11.2021
