CC BY
19
учетом генотипа исследуемых образцов, дозы-эффекта, экспозиции, однократной и повторной обработки. Цито-генетические исследования корневой меристемы позволили определить наиболее результативные варианты мутагенного воздействия (гамма-облучение семян люпина в дозах 125,7 Гр — для
желтого и 167,6 Гр — для узколистно-
го; обработка в поле коронного разряда воздушно-сухих семян в течение 20 — 30 мин и проросших семян «продолжительностью 10—20 мин; замачивание семян фасоли в водном растворе ДМС и ЦФ в концентрации 0,05 %, а также в случаях повторной обработки).
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
»*
1. Паушева 3. П. Практикум, по цитологии растений. М.: Колос, 1970. 303 с.
2. Санаев Н. Ф., Объедкина Р. Н. Суточная динамика мито.тической активности клеток верхушечной меристемы кормового люпина // Цитология и генетика. 1974. Т. 8, , № 3.
С. 241 —244.
3. Садовничий Б. Е. Индуцирование наследственных изменений у томатов воздейовием коронного разряда:- Автореф. дис. ... канд. биол. наук. Горький, 1973. 24 с.
Медицина
ВЛИЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ВАЗОДИЛАТАТОРОВ НА ТОКСИЧНОСТЬ, ХРОНО И ИНОТРОПНЫЙ ЭФФЕКТЫ СТРОФАНТИНА
С. М. ЛЕМКИНА, В. М. ЗАЙЦЕВ
кандидаты медицинских наук
щ
Лечение недостаточности кровообращения сердечными гликозидами довольно часто осложняется возникновением гликозидной интоксикации, которая, безусловно, значительно ухудшает прогноз основного заболевания миокарда и даже представляет реальную угрозу для жизни больного [3, 4]. Понятно, что назначение в процессе комплексной фармакотерапии декомпенсации сердца других лекарственных средств, индивидуально' показанных в той или иной клинической ситуации, может существенно изменить толерантность к гликозидным кардиотоникам, спровоцировав развитие интоксикации ¡последиими или, напротив, ослабив вероятность ее возникновения [2, 3]. С дру-гой стороны, комбинированное применение сердечных гликозидов с различными лекарствами может, очевидно, изменить не только токсичность
кардиотоника, но и его- основной положительный инотропный эффект, из-за которого, собственно, этот препарат и используется в медицинской практике.
Между тем работ, в которых были бы четко проведены параллели между влиянием различных лекарственных веществ, назначаемых одновременно с сердечными гликозидами, на их специфическое кардиотоническое, а также токсическое действие практически нет. Поскольку в последние годы ¡в кардиологической клинике при лечении дет компенсации сердечной деятельности все более широкое ¡применение находит комбинация сердечных гликозидов с п ер иф е р и ч ее к и м и в а зод и л)ат ато р а ми [4], представляло интерес изучить влияние двух сосудорасширяющих средств с разным механизмом действия — нитроглицерина и трапафена — на токсичность строфантина в условиях мо-
Делированной недостаточности сердца, а также на вызванные этим кардиото-ником изменения хроно- и инотропных свойств изолированной оюлоски миокарда.
Опыты проведены на 183 крысах линии Вистар массой 160 — 250 г, наркотизированных тиопентал-натрием (40 мг/'Кг внутрибрюшинно). Экспериментальную сердечную недостаточность у подопытных крыс вызывали двумя способами [31: 1) максимально п<е р ен ос им о й физической нагрузкой
до полного- истощения сил, |> 'приводило к развитию острой декомпенсации кровообращения; 2) гис-тотоксическим воздействием на миокард больших доз р-адрено'миметика изадрина, вызывавшего подострую недостаточность сердца.
Наличие декомпенсации* сердечной деятельности у животных подтверждали типичными для этой Патологии нарушениями гемодинамики, анатомо-ги-
о
отологической картины внутренних органов, сдвигами электролитного -баланса миокарда, а также изменениями толерантности к аритмогенному и обще-токсическому д е йс тв и ю строфантина. Последнюю оценивали методом биологического титрования минимальной аритмогенной и летальной доз (МАД и ЛД) кардиотоника [3]. При исследовании в о з д е йст в и я с ос удо р а с ш и р я ю -тцих препаратов на токсичность строфантина тропафен (5 мг/кг) и нитроглицерин (0,5 мг/кг) вводили внутривенно за 5 мин до титрования МАД и
ЛД кардиотоника.
Для оценки влияния этих вазоди-лататоров на хроно- и инотропный эффекты строфантина были ¡поставлены
75
свежеприготовленных
предсер-
опыты на
пр еп а р ат а х и з о л ир о в а н н ы х дий лягушек озерных, причем использовали те же соотношения концентраций
1
лекарственных препаратов, что и в опытах на живых животных.
Силу
и
частоту сокращении полоски миокарда исследовали в изометрическом режиме
с помощью механотро'на 6МХ2Б [1, 6]. Метод и к а п р и гото в лен и я -п р еп арата и з о л и р о в а иного п р еде е рдия лягушки,
ход эксперимента и принципиальная блок-схема установки для регистрации вышеуказанных параметров описаны ранее [6].
Результаты каждой серии опытов обработаны общепринятыми методами
о
вариационнои статистики.
Полученные нами данные о влиянии периферических вазодилататоров на токсичность строфантина представлены в табл. 1, из которой видно, что
Таблица 1
I '
Влияние периферических вазодилататоров
на толерантность к аритмогенному общетоксическому действию строфантина у интактных крыс и при моделированной
недостаточности сердца
и
Доза строфантина
Условия эксперимента
при острой при подос-
интактные деком- трой деком-
животные пенсации пенсации
с чрдца сердца
МАД ЛД
Контроль
7,6±0,11 5,0±0,10
Р<0,001
14,6+0,20 11,4 ±0,14
Р< 0,001
5,0±0,22 Р<0,001 11,7 ±0,58 Р< 0,001
После премедикации тропафеном
МАД 7,8+0,20 6,7 ±0,22 6,1 ±0,30
Рь2>а,05' РЬ2<0,001 Рь2<0,01
ЛД 14,8 ± 0,21 13,7 ±0,42 13,2+0 39
РЬ2>0,05 Рь2<0,001 РЬ2<0,05
После премедикации нитроглицерином
МАД 7,2 ±0,26 5,3±0,34 5,1+0,11
Рьз>0,05 Рьз>0,05 Рьз>0,05 ЛД 14(,2±0,35 11,Э±р,40 10,8±0'38
Рьз>0,05 Рьз>0,05 Р,,3>0,05
*
тропафен и нитроглицерин оказывали различный эффект на толерантность подопытных животных к сердечному гликозиду, что, возможно, объясняется особенностями механиз;ма действия этих препаратов. В само>м деле, нитроглицерин, уменьшающий венозный тонус [4], практически не изменял толерантности к строфантину, сохраняя свойственную декомпенсации миокарда гиперчувствительность к этому кар-диотонику; а-адреноблокатор тропафен, снижая'тонус-артериол [4], ока-
зывал определенный защитный эффект в отношении кардиотоксичности строфантина при экспериментальной сердечной недостаточности, в особенности вызванной физической (перегрузкой животных, когда действие гуморальных факторов стресса проявлялось ¡наиболее отчетливо. Интересно отметить, что в отсутствие симпатической вазокон-стрикции (у интактных животных) тропафен, несмотря на свои антиадренер-гические свойства, не оказывал протекторного эффекта, поскольку в миокарде п р е и м у щ ест ве н но п р едет а вл ен ы Р-адренорецелторы [2, 4].
Понятно, что комбинированное применение вазодилататоров с сердечными гликозидами не исключает возможности определенного ослабления положительного инотропного действия кар-диотоника. Поэтому нами специально было изучено влияние каждого из сосудорасширяющих препаратов в отдельности и их лекарственной комбинации с гликозидным кардиотоником на силу и частоту сокращений изолированного пр дсердия лягушки. Из данных, представленных в табл. 2, видно1, что строфантин в течение 10 мин экспозиции в кювете оказывал- двух-
Таблица 2
Влияние терапевтических концентраций строфантина (10—3 г/л), тропафена |5 10-* г/л), нитроглицерина (5 10~4 г/л) и лекарственных комбинаций этих вазодилататоров
с сердечным гликозидом на хроно-и инотропные параметры
изолированного препарата миокарда
Изменения параметра при введении лекарственных веществ,
% от исходного уровня
Экспозиция,
мин
строфантин
тропафен
строфантин + тропафен
нитроглице
рин
строфантин + нитроглицерин
Изменения
1 2
3
4
5
6
7
8
9
10
106,7 ±0,9* 118,3± 1,8* 129,6+2,6* 138,8±2,3* 146,7±2,3* 128,7±6,5* 119,1+6,0* 109,3±5,5 104,8±6,3 98,6 ±6,0
амплитуды
96,1 ±2,5
94,4±2,1 *
92,3±2,4*
91,2±2,9*
90,9+3,2*
91,3+3,5*
89,7±3,8*
90,1+4,4*
89,9±4,5*
89,0+3,7*
изометрических сокращений миокарда
104,4±3,4
1 10,0+5,0*
120,0±5,7*
126,3±7,2*
134,5+6,9*
131,8+7,1*
125,9+6,6*
117,8±4,7*
113,2 ±4,3*
104,0 ±4,5
100.4 100,1
99,2
100.3
101.5
100.6 98,9 99,4
101.4 102,6
1.7 0,6 1,4 1,9
1.8 2,2 2,2 2,1 2,4 2,0
104,9+2,9 114,4±4,0* 121,1+4,3* 125,5±3,4*° 132,6±4,0*° 134,3 — 4,1 *
120.3 ±2,6*
114.4 ±2,0* 106,8+2,1 * 103,
Изменение частоты сокращения сердечной мышцы
1 99,0±0,6 100,0: ±10
2 97,0+1,5* 98,5=+ = 1,2
3 94,8 ±2,1* 96,9 =1 = 2,6
4 92,0±2,3* 95,4 ± :3,3
5 82,6±3,0* 94,11 = 3,5
6 74,6±4,2* 92,91 = 4,2
7 71,7±4,7* 89,1± = 5,2*
8 69,3±4,б* = 5,9*
9 69,3±4,6* 85,5=1 = 5,2*
10 67,7+5,2* 84,3± = 5,6*
* *
98,6 ±1,3 97,1:4=2,4 92,9 ±4,2 89,4±3,2 83,0±2,5 76,9 ±3 0* 69,3+4,1 66,4±3,8* 65,0+4,4 63,3+3,4
*
100,0±0 100,0±0 97,2 ±2,6 95,2±3,6 93,0+5,2 91,0+5,0
89,0 ±4,1*
86,3±5,7* 84,2 ±6,6* 82,2 ±5,5*
100,0+0 96,2 ±2,9 92,8+4,0 91,3±4,9
86,8 82,7 81,0 78,2 76,7 74,5
5,1* 4,2* 5,0* 3,5* 3,3* 1,8*
Примечание.* введения лекарств,
достоверные различия по сравнению с исходным (100 %) уровнем до достоверные сдвиги по сравнению с эффектом строфантина (10—3 г/л).
на амплитуду изоме-
полоски мио-
фазное влияние трических сокращений карда. Действительна, первоначально наблюдаемый кардиотоничеекий эффект сердечного гликозида сменялся
шением, причем начиная с 8-й ¡минуты опыта контракта л ьные свойства предсердия практически не отличались от исходных значений.
Полученные нами результаты, не-в последующем его заметным умень- сомненно-, являются эксперименталь-
ным подтверждением высказанного рядом ученых предположения о двухфаз-дости ответа сердечных гликозидов 15, 7]. В опытах н^ изолированных -препаратах сердца, кроме того, отчетливо выявлен отрицательный хронотрошный эффект строфантина, что, очевидно, дополнительно свидетельствует и о прямом тормозном влиянии сердечных гликозидов на синусовый узел, отмеченном ранее другими исследователями [2]. Трапафен, сам по себе оказывающий слабо выраженные отрицательные хро-но-и И1Нотро1Пный эффекты, в комбинации с сердечным гликозидом не вызывал достоверных изменений кардиото-
нического и брадикардического действия последнего.
Изолированное введение нитроглицерина в кювету с находящимся в ней предсердием лягушки практически не влияло на его сократимость в течение всего периода экспозиции лекарственного препарата, а умеренно выраженное достоверное угнетение частоты сердечного ритма наблюдалось лишь в последние 4 мин воздействия этого препарата. В комбинации со строфантином нитроглицерин первоначально обнаружил тенденцию к уменьшению по л о жител ьн о го и н о тр о п н ого э ф ф ект а кардиотоника, а на 4—5-й минуте даже достоверно снижал этот параметр. Вместе с тем начиная с 6-й минуты экспозиции лекарственных препаратов нитроглицерин, напротив, выявил тенденцию к замедлению скорости ослабления кардиотоничеекого действия сер-
дечного гликозида. Следует заметить, что достоверных изменений отрицательного хронотропного эффекта строфантина под влиянием нитроглицерина при комбинированном введении этих препаратов не наблюдалось.
Таким образом, полученные нами в экспериментах на моделях острой и подострой декомпенсации сердца, а также на изолированных препаратах миокарда данные свидетельствуют о различиях во влиянии на токсический, хроно-и инотропный эффекты' строфантина артериолярных (тропафен) и венозных (нигрогл и цер и«) в а зоди л а т а-торов, а-адреноблокатор тропафен, несколько ослабляя токсичность сердечного гликозида при декомпенсации кровообращения, не вызвал достоверных изменений хроно- и инотропных параметров этого кардиотоника. Нитроглицерин, напротив, не обнаружив влияния на аритмогенное и общетоксическое действие строфантина в опытах на живых животных и практически не изменив отрицательного хронотроп-ного эффекта кардиотоника, достоверно ослаблял на 4—5-й минуте эксперимента его положительное инотропное действие,. Представленные данные о влиянии вазодилататоров на основные э ф ф е кт ы стр о ф а нт и« а, по - в ид и мо м у, могут быть полезными для определения индивидуальной тактики гликози-дотерапии больных с сердечной недостаточностью при выборе конкретных доз кардиотоншков этой лекарственной группы.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Блаттнер \Р., Классен X., Денерт X., Де-ринг X. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц. М.: Мир, 1983. 206 с.
2. Гацура В. В., Кудрин А. Н. Сердечные гликозиды в комплексной фармакотерапии недостаточности сердца. М.: Медицина, 1983.
224 с.
3. Генденигтейн Э. И., Лемкина С. М., Сер-нов Л. И. Гликозидная интоксикация при экспериментальной сердечной недостаточности и ее лекарственная коррекция // Фармакология и токсикология. 1985. № 6. С. 83 — 86.
4. Грицюк А. И. Пособие по кардиологии. Киев: Здоровья, 1984. 560 с.
5. Изаков В. Ф., Мархасин В. СЦивь-
ян П. Б. Инотропное действие сердечных гликозидов в свете современной концепции электромеханического сопряжения в миокарде // Успехи физиол. наук, 1979. Т. 10, № 2. С. 73 —
96.
6. Лемкина С. М. Влияние различных концентраций строфантвднагК и его комбинации с изоптином на хроноинотропные параметры изолированной полоски миокарда и потребление им кислорода / Мордов. ун-т. Саранск, 1991. 25 с. Деп. в ВИНИТИ. 09.08.91. № 3413-В91.
7. Liillmann et al. Cardiac glycosides with differnt effects in the heart // Basic. Res. Cardiol. 1984. V. 79, Suppl. P. 93 — 101.
