CC BY
922018, том 21, № 2, вып. 2 УДК 618.173 +618.14-006.36
ВЛИЯНИЕ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ НА МИОМУ МАТКИ
Коваль М. В., Обоскалова Т. А.
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, 620028, ул. Репина, 3, Россия; Для корреспонденции: Коваль Марина Владимировна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, e-mail: [email protected]
For correspondence: Marina V. Koval, Post-graduate Student of the Department of Obstetrics and Gynecology, Ural State Medical
University, e-mail: [email protected]
Information about authors:
Koval M. V., http://orcid.org/0000-0003-1321-6583
Oboskalova T. A., http://orcid.org/0000-0003-0711-7869
РЕЗЮМЕ
В статье представлен литературный обзор особенностей патогенеза и морфологического строения лейомиомы матки в постменопаузе. Рассмотрены принципы коррекции климактерических расстройств у женщин с лейомиомой матки. Постменопауза - естественный период в жизни женщины, однако тяжесть симптомов дефицита половых стероидов значительно снижает качество жизни и превращает этот период в своеобразную болезнь. В данном случае назначение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) предусматривает поддержку состояния здоровья женщины в пери- и постменопаузе. Цель МГТ - частично восполнить сниженную функцию яичников, используя минимально достаточные дозы гормональных препаратов, которые реально улучшили бы общее состояние больных, обеспечили бы профилактику поздних обменных нарушений и не сопровождались бы побочными эффектами.
К сожалению, значительная часть пациенток входит в указанный период жизни, имея доброкачественную опухоль матки - лейомиому. В настоящее время клиническая медицина определяет миому матки как доброкачественную, моноклональную опухоль, исходящую из гладкомышечных клеток миометрия. По данным зарубежных ученых, около 70 % женщин в возрасте старше 50 лет имеют различные варианты миомы матки. Современный этап развития фармакологической науки дает врачам-гинекологам возможность выбора низко- и ультранизкодозированных препаратов МГТ, что является реальным терапевтическим инструментом для формирования персонифицированного подхода к ведению пациенток с различной степенью и длительностью дефицита половых стероидов. К сожалению, все указанные достижения не дают пока возможности для создания четких алгоритмов индивидуализированного выбора сроков начала, схем терапии МГТ при наличии лейомиомы матки, а также критериев отмены препаратов при появлении осложнений. Данная проблема продолжает оставаться одним из актуальных направлений гинекологической науки и практики.
Ключевые слова: менопаузальная гормонотерапия; миома матки; постменопауза.
INFLUENCE OF MENOPAUZAL HORMONAL THERAPY ON UTERINE MYOMA IN POSTMENOPAUSE
Koval M. V., Oboskalova T. A.
Ural State Medical University, Ekaterinburg, Russia
SUMMARY
The paper presents a literature review of the pathogenesis and morphological structure of uterine myoma in postmenopausal women. Postmenopause is a natural period in a woman's life, however, the high frequency and severity symptoms of a deficiency sex hormones significantly reduce the quality of life and turn this period into a peculiar disease. In this case, the appointment of menopausal hormone therapy (MGT) provides support for the health status of women in peri- and postmenopause. The goal of MGT is to compensate partially for the reduced function of the ovaries with a deficiency of sex hormones, using minimally sufficient doses of hormonal drugs that would actually improve the overall condition of patients, ensure the prevention of late metabolic disorders and not be accompanied by side effects.
Unfortunately, a significant proportion of patients enter the specified period of life, having a benign uterine tumor - a leiomyoma. Modern clinical medicine determines the uterine myoma as benign, monoclonal tumor that emanates from smooth muscle cells of the body or cervix. According to foreign scientists, about 70 % of women over the age of 50 have different versions of uterine fibroids. The current stage of development of practical gynecology is characterized by active development and introduction of innovative diagnostic and therapeutic technologies. The choice of low- and ultra-low-dose MGT drugs gives physicians-gynecologists a real therapeutic tool for forming a personalized approach to managing patients with varying degrees and duration of deficiency of sex steroids. Unfortunately, all these achievements do not yet provide an opportunity to create clear algorithms for an individualized timing of the start, schemes for the therapy of MGT in the presence of uterine leiomyoma and also criteria for the withdrawal of drugs in the event of complications. This problem continues to be one of the current trends in gynecological science and practice.
Key words: menopausal hormone therapy; hysteromyoma; postmenopause.
Лейомиома матки - одно из самых распространенных заболеваний женской репродуктивной системы [1]. В настоящее время клиническая медицина определяет миому матки как доброкачественную, моноклональную опухоль, исходящую из гладкомышечных клеток тела или шейки матки. Однако она может менять свою гистологическую структуру на соединительнотканную и соответствовать фенотипу липомы, фибромы, келоидного рубца. Лейомиомы матки могут быть единичными и множественными. В зависимости от расположения в матке - лейомиомы тела матки и шеечные (2-5 % от общего числа). По гистологическим вариантам лейомиомы делятся на простые, пролиферирующие и предсаркомы. Лейомиома может состоять из одного или нескольких узлов разных размеров, окруженных варьирующим количеством фиброзной соединительной ткани, межклеточных компонентов. В отличие от истинных опухолей миома способна самостоятельно регрессировать, особенно с возрастом. Зачастую, онкологическая настороженность при лейомиоме матки гипертрофирована [2]. По данным многочисленных научных исследований выявлено, что риск «малигнизации» лейомиомы матки такой же, как у гистологически неизмененного миометрия [3; 4]. В небольшом проценте случаев из миоматозно-го узла может развиться саркома. В данном случае для неё характерно благоприятное течение и редкое метастазирование по сравнению с истинной саркомой, которая развивается из гистологически неизмененной ткани миометрия и характеризуется крайне злокачественным течением [4].
Особенности патогенеза и морфологического строения лейомиомы матки изучаются исследователями уже в течение многих десятилетий. По отечественным данным, частота встречаемости её у женщин в постменопаузе составляет 10-15 % [5; 6]. В постменопаузе на фоне дефицита половых стероидных гормонов рост миомы матки, как правило, прекращается. Это подтверждает ключевую роль яичниковых стероидов в патогенезе лейомиомы матки [7; 8]. Однако механизмы их действия до настоящего времени окончательно не изучены. В 20 % случаев в постменопаузе отмечается истинный рост лейомиомы, в остальных случаях он происходит за счет отека и некроза узлов или маскирует злокачественную опухоль матки [9].
Теория об относительной или абсолютной ги-перэстрогении в инициации роста миомы матки, формировавшаяся на протяжении нескольких десятилетий, считается традиционной. В современных научных публикациях, посвященных изучению эстрогенного влияния, они рассматриваются исключительно в качестве кофакторов, усиливающих клеточное деление [10]. Длительное
воздействие эстрадиола при ожирении и ановуля-ции является одним из факторов риска роста миомы, тогда как прием оральных контрацептивов и курение снижают риск развития миомы посредством снижения ароматизации эстрогенов [11; 12]. За последние 10-15 лет в концепции об участии эстрогенов в образовании гормонозависимых опухолей произошли значительные изменения. Внимание исследователей устремилось на изучение молекулярно-генетических механизмов действия эстрогена на гормончувствительные клетки. Доказана важная роль интракринного эффекта эстрогенов, заключающегося в биологическом ответе на гормон в том же органе или ткани, где он образуется. Этот механизм действия эстрогенов в значительной мере способствует росту миомы матки [13]. Выявлены различия в концентрации гормонов и их рецепторов в самой ткани. Сочетание в миометрии одной пациентки как неизмененной ткани, так и миоматозного узла позволяет сделать вывод об изменении рецепторного аппарата опухолевой ткани к тропному гормону. Многочисленными научными исследованиями доказано, что уровень эстрадиола, а также повышенная экспрессия рецепторов эстрогенов в ткани миомы выше, чем в неизмененном миометрии. Вероятно, это гиперэ-строгенное состояние способствует росту миомы [14; 15]. Синтез эстрогенов в миометрии осуществляется ароматазой (ароматизация андрогенов до эстрогенов). В гистологически неизмененной ткани миометрия экспрессия ароматаз крайне низкая. Эстрогены, образующиеся под влиянием ароматаз в клетках лейомиомы матки, осуществляют свое влияние путем связывания с ядерными рецепторами эстрогенов этих клеток. Повышенная экспрессия ароматаз обнаружена и в эндотелии артериол, питающих опухоль [16-18]. В последние годы установлено, что развитию гиперплазии и гипертрофии клеток миометрия способствуют различные факторы роста, цитокины, простагландины за счет потенцирования активности ароматазной м-РНК. С другой стороны, эстрогены способствуют синтезу фермента циклооксигеназы 2 типа, широко представленному в клетках миометрия, и способствуют повышению образования простагландинов [17; 19].
В течение последних лет накоплены данные о важном значении прогестерона в патогенезе миомы матки. Прогестерон и прогестины участвуют в гипертрофии гладкомышечных клеток миометрия аналогично процессу их увеличения при беременности. На протяжении лютеиновой фазы цикла прогестерон повышает митотическую активность миомы. Аналогично эстрогенам содержание про-гестероновых рецепторов в лейомиоме выше по сравнению с гистологически неизмененным мио-
метрием [20; 21]. С другой стороны, прогестерон и его аналоги путем индуцирования факторов роста и их рецепторов обладают стимулирующим воздействием на рост гладкомышечных клеток. Однако условия, при которых можно наблюдать блокирующее или стимулирующее действие прогестерона в отношении роста миомы, остаются недостаточно ясными [22].
Генетические аспекты стероидной регуляции лейомиомы матки, поиск генов, контролирующих рост клеток миометрия, представляют интерес и являются наиболее перспективными в современной науке. Хромосомные мутации генов, регулирующих рост гладкомышечных клеток, могут вызывать локальную стимуляцию ростовых факторов и/или их рецепторов. Еще одна возможность - подавление противоопухолевых механизмов. При этом молекулярный механизм инициации опухоли остается иллюзорным. Идентификация дополнительных генов, вовлеченных в рост миомы, позволит расширить наше понимание биологии, поскольку позволит оптимизировать медикаментозное воздействие при миоме матки [16; 20].
Патогенез лейомиомы матки неразрывно связан с процессом ангиогенеза. Опухоль продуцирует стимулирующие неоангиогенез факторы, которые обусловливают прорастание сосудов в опухолевый узел. По данным современных научных исследований, этот процесс контролируется прогестероном [23-25]. Сосудистый эндотелиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста, инсулино-подобный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, адреномедуллин - являются наиболее изученными активаторами ангиогенеза в органах женской репродуктивной системы. Они обладают митогенным эффектом на клетки миометрия и эндотелиоциты, способствуя росту опухоли. С одной стороны - стимулируют ангиогенез, с другой - увеличивают пролиферативную способность гладкомышечных клеток. Повышенное содержание факторов роста и их рецепторов в матке с лейо-миомой, регулирующих процессы васкуляризации, приводит к возникновению патологических кровотечений [26]. Все вышеперечисленные факторы роста, а также интерферон, цитокины и другие биологически активные молекулы являются звеньями сложной системы регуляции функционирования нормальной ткани миометрия, реализуя эффекты стероидных гормонов [27].
Процессы тканевого гомеостаза регулируются факторами роста, отвечающими за жизнеспособность клеток, и апоптозом, контролирующим размеры ткани. Опухолевый рост является результатом дисбаланса между пролиферацией клеток и апоптозом. Известно, что апоптоз принадлежит к одному из основных механизмов, вызывающих
гибель злокачественных клеток. Гормонотерапия оказывает прямое или опосредованное воздействие на процессы апоптоза. При развитии опухолевого процесса снижается интенсивность апоптоза посредством увеличения экспрессии про-апоптических белков. Ведущая роль в регуляции этого процесса отводится белку Вс1-2 [28]. В им-муногистохимических исследованиях выявлено более высокое содержание белка Вс1-2 в лейомиоме по сравнению с гистологически неизмененной тканью миометрия. Экспрессия Вс1-2 контролируется прогестероном. При обработке культуры клеток лейомиомы прогестероном наблюдали стремительное увеличение экспрессии Bcl-2 в исследовании in vivo [29].
Лейомиома матки у женщин в постменопаузе имеет некоторые особенности морфологического строения, свидетельствующие о меньшей проли-феративной активности по сравнению с миомой матки у женщин репродуктивного и пременопа-узального возраста. Для миоцитов характерна ги-поторофия и дистрофические изменения наряду с разрастанием соединительной ткани стромы. В постменопаузе узлы лейомиомы, возникшие еще в пременопаузе, подвергаются инволюции, так же как и матка. По данным эхографических исследований, регистрируется уменьшение диаметра узла, причем узлы средней или пониженной эхогенности (лейомиома) уменьшаются наиболее заметно, чем имевшие повышенную эхоплотность (фибромиома). Наряду с этим повышается эхо-плотность (кальцификация), особенно капсулы миоматозных узлов, что может приводить к ослаблению эхосигнала и затруднять визуализацию внутренней структуры узлов. При исследовании кровотока в лейомиоме после наступления менопаузы в 60 % случаев выявляются аваскулярные узлы, редко встречается неинтенсивный, пери-нодулярный кровоток [30; 31]. При наличии ин-терстициальных узлов лейомиомы атрофические процессы в матке могут приводить к усилению центрипетальных тенденций и появлению суб-мукозного компонента миоматозного узла. Под-слизистое расположение миоматозных узлов в постменопаузе может способствовать появлению кровотечения [32]. В связи с развитием инволю-тивных процессов в половой системе женщин в период постменопаузы показатели уровня экспрессии рецепторов к половым стероидным гормонам в клетках миомы достоверно ниже, чем в других возрастных группах. Регрессирование лейомиомы матки в постменопаузе обусловлено повышением уровня апоптоза при снижении пролиферативной активности, что демонстрирует достоверное снижение значений белка Вс1-2 в тканях по отношению к данным больных с нере-
грессирующей миомой матки и здоровых женщин в постменопаузе [33; 34].
Постменопауза - естественный период в жизни женщины, однако тяжесть симптомов дефицита половых стероидов значительно снижает качество жизни и превращает этот период в своеобразную болезнь. В данном случае назначение менопаузаль-ной гормональной терапии (МГТ) предусматривает поддержку состояния здоровья женщины в постменопаузе. Частично восполнить сниженную функцию яичников при дефиците половых гормонов, используя минимально достаточные дозы гормональных препаратов, которые реально улучшили бы общее состояние больных, обеспечили бы профилактику поздних обменных нарушений и не сопровождались бы побочными эффектами - является целью МГТ [35]. В настоящее время МГТ в той или иной форме в пери- и постменопаузе используют более 20 миллионов женщин нашей планеты. В Соединённых Штатах Америки каждая четвёртая женщина постменопаузального возраста получает МГТ. В России менопаузальную гормональную терапию используют только 2 % женщин [36; 37]. Абсолютными противопоказаниями к гормональной терапии являются опухоли матки, яичников и молочных желез, маточные кровотечения неясного генеза, острый тромбофлебит, острая тромбоэм-болическая болезнь, печеночная и почечная недостаточности, тяжёлые формы сахарного диабета. Осторожность в применении гормонов требуется и при наличии заболеваний, на течении которых может отразиться задержка жидкости (эпилепсия, мигрень, астма), а также при эндометриозе, бессимптомной миоме матки малых размеров, указаниях в анамнезе на желтуху беременных [38]. Следовательно, наличие этих ограничений делает актуальной проблему разработки клинико-диагностических критериев, на основании которых будут обоснованы принципы дифференцированной терапии, назначаемой для коррекции климактерических расстройств у больных с миомой матки.
Больные лейомиомой матки с климактерическим синдромом заслуживают особого внимания в плане возможности назначения им МГТ. Патологически измененный миометрий может непредсказуемо ответить на гормональное лечение. Резервом повышения эффективности менопаузального синдрома у женщин с миомой матки является персонификация менопаузальной гормональной терапии. Для этого необходим анализ данных динамического исследования ключевых молекулярно-фар-макологических и биохимических параметров пациенток в зависимости от успеха лечения с дальнейшим выявлением маркера эффективности для использования его в индивидуальном подборе терапии конкретной пациентки. В исследовании
зарубежных ученых прошлого десятилетия назначение женщинам с лейомиомой матки небольших размеров МГТ через 6 месяцев привело к увеличению размеров узлов на 8,9 %. Спустя год размеры узлов не отличались от первоначальных, что позволило предположить возможность продолжения лечения без риска дальнейшего прогрессирования роста узлов [39]. Безопасность различных режимов гормональной терапии в отношении миомы матки оценивали по влиянию на величину опухоли.
В аналогичном когортном, проспективном исследовании сопоставляли клинический эффект гормональной терапии с ростом узла лейомиомы и индексом резистентности в маточной артерии. Авторы выявили рост узлов лейомиомы, который коррелировал со снижением индекса резистентности в маточной артерии уже через 3 месяца гормональной терапии [40]. На сегодняшний день используются более низкие дозы гомонов по сравнению с рекомендованными ранее. Возможность выбора низко- и ультранизкодозированных препаратов МГТ дает врачам-гинекологам реальный терапевтический инструмент для формирования персонифицированного подхода к ведению пациенток с различной степенью и длительностью дефицита половых стероидов и лейомиомой матки. В рамках современного, когортного исследования, проведенного в течение года, ученые не зафиксировали увеличения размеров матки по усредненным значениям. Они наблюдали 60 женщин в постменопаузе с бессимптомной миомой матки диаметром менее 3 см и более 3 см, которые получали гестаген в циклическом режиме в дозе 5 мг/сутки в сочетании с 50 мкг/сутки эстрадиола, вводимого трансдермально в постоянном режиме. Только у 6 пациенток с диаметром доминантного узла более 3 см выявлено увеличение объема миомы, которое сочеталось с низкими показателями индекса резистентности в маточной артерии. Таким образом, определение индекса резистентности в маточных артериях до назначения и на фоне гормональной терапии может способствовать прогнозированию роста опухоли матки [41]. Увеличение интенсивности кровотока и снижение периферического сосудистого сопротивления в узле лейомиомы матки, вероятно, обусловлено повышением концентрации эстрогенов и прогестерона в сыворотке крови и их рецепторов в миометрии и узле лейомиомы, что приводит к вазодилятации, стимулирует ан-гиогенез и тормозит апоптоз клеток миометрия. Возможно, в будущем это может привести к росту лейомиомы, но требуется время для дальнейшего изучения. Изучение внутриопухолевого кровотока в постменопаузе на фоне гормонотерапии Тиболо-ном доказало отсутствие влияния на объем лейо-миомы матки, а также увеличение пульсационного
индекса маточных артерий. В контрольной группе здоровых женщин в постменопаузе в данном исследовании отмечено снижение пульсационного индекса и индекса резистентности маточных артерий через год применения гормонотерапии [42]. Влияние различных путей введения гормональной терапии (трансдермального и перорального) на риск возникновения или роста миомы матки оценивали в двухлетнем, проспективном, рандомизированном исследовании. Через два года использования медроксипрогестерона ацетата перорально в комбинации с трансдермальным введением эстра-диола валерата в 5 % случаев наблюдалось возникновение новых узлов миомы, а рост существующих ранее узлов отмечен у 25 % пациенток. В группе женщин на фоне применения комбинации эстра-диола валерат и ципротерона ацетат перорально возникновение новых и роста существующих ранее узлов не выявлено [43]. В параллельном, независимом зарубежном исследовании изучалось влияние различных доз прогестагена, а также разных путей ведения эстрогенного компонента у 40 пациенток в постменопаузе с лейомиомой матки в течение 12 месяцев. Менопаузальная гормональная терапия назначалась в непрерывном режиме, эстрогенный компонент вводился как орально (конъюгированные эквинэстрогены 0,625 мг), так и трансдермально (эстрадиол 50 мкг). Более высокая доза прогестагена (медроксипрогестерона ацетат 5 мг и 2,5 мг) назначалась группе, которая получала трансдермальный эстроген. Параметры лейоми-омы измерялись исходно и через год применения МГТ. Выявлено, что объем лейомиомы достоверно увеличился у женщин, получавших трансдермаль-ную терапию, тогда как в группе с оральным введением эстрогенного компонента размеры лейомио-мы сохранялись неизменными [44]. В связи с этим авторы высказали предположение о том, что различные пути введения эстрогенного компонента, также как и дозы прогестагена, могли бы повлиять на результаты исследования. У большинства женщин постменопаузального возраста с лейомиомой матки гормональная терапия не стимулирует рост миомы. В случае если матка действительно растет, это более вероятно связано с дозой гестагена в препарате, чем эстрогенного компонента. Доза ме-дроксипрогестерона ацетата более 2,5 мг вызывает увеличение размеров миомы.
Таким образом, на основании всестороннего анализа литературных данных, посвященных применению менопаузальной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с миомой матки, можно сделать вывод о том, что современные достижения не дают пока возможности для создания четких алгоритмов индивидуального выбора сроков начала, схем терапии МГТ при наличии лейомиомы матки и
также критериев отмены препаратов при появлении осложнений. Использование ультранизкодозиро-ванных препаратов МГТ наиболее безопасно и обосновано в отношении здоровья женщин с лейоми-омой матки. Важно понимать, что менопаузальную гормональную терапию назначают не для лечения миомы матки, а для купирования климактерических симптомов. Высокая частота и тяжесть симптомов дефицита половых стероидов в сочетании с лейоми-омой матки у пациенток не должна исключать МГТ, но требуется более тщательный контроль за состоянием миометрия, а также более дифференцированный подбор препаратов. Всем женщинам с лей-омиомой матки перед назначением менопаузальной гормональной терапии рекомендуется пройти комплекс обследования в соответствии с клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации «Менопаузальная гормональная терапия и сохранение здоровья женщин в зрелом возрасте». После проведения комплекса клинико-лабораторного и инструментального обследования необходима оценка степени тяжести климактерического синдрома, уточнение размеров и типа узла лейомиомы матки, проведение доппле-рометрии маточных артерий и интранодулярных сосудов. Женщинам с лейомиомой матки небольших размеров в постменопаузе с климактерическим синдромом показан персонифицированный подход к выбору МГТ, основанный на выборе дозировки лекарственных форм, степени выраженности климактерических симптомов, вида и размеров лейомиомы. Эти пациентки должны находиться на диспансерном наблюдении, обязательным исследованием следует считать ультразвуковое обследование органов малого таза с определением М-эха, объема ми-оматозного узла, измерением скорости кровотока в узле и допплерометрию в маточных артериях один раз в 6 месяцев. Современные отечественные и зарубежные рекомендации не ограничивают продолжительность использования. При выявлении усиления васкуляризации узла и снижении периферического сосудистого сопротивления рекомендуется прекращение менопаузальной гормональной терапии, и врач решает вопрос о дальнейшей тактике ведения. Как вариант альтернативного лечения пациентке могут быть предложены растительные фитоэстроге-ны или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Эти препараты показали свою эффективность в отношении вазомоторных симптомов в краткосрочных исследованиях, однако их долгосрочная безопасность, в том числе влияние на лейо-миому матки, требует дальнейшего изучения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors have no conflict of interest to declare.
Финансовой поддержки не было.
ЛИТЕРАТУРА
1. Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация. Федеральные клинические рекомендации (протокол лечения). М.; 2015. Доступно по: http://docs.cntd.ru/document/456019539. Ссылка активна на 23.03.2018.
2. Тихомиров А. Л. Миома, патогенетическое обоснование органосохраняющего лечения. М.: Медицина; 2013.
3. Terada T. Giant subserosal lipoleiomyomas of the uterine cervix and corpus: a report of 2 cases Appl. Immunohistochem Mol. Morphol. 2015;23(2):e1-3. doi: 10.1097/pai.0b013e318218ae15.
4. Khan Z., Stewart E. A. Benign Uterine Diseases. Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology. 7-th ed. 2014;586-603. doi: 10.1016/b978-1-4557-2758-2.00027-5.
5. Зайдиева Я. З., Чечнева М. А., Горенкова О. С., Кручинина Е. В., Глазкова А. В. Миома матки у женщин в постменопаузе: влияние гормонотерапии. Проблемы репродукции. 2015;21 (2): 114-119. doi: 10.17116/repro2015212114-119.
6. Сочетанные доброкачественные заболевания матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия). Клинические рекомендации по ведению больных. Под ред. Адамян Л. В. М.; 2015.
7. Гинекология: учебник. Под ред. Савельевой Г. М., Бреусенко В. Г. 4-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012.
8. Вихляева Е. М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки. М.: МЕДпресс-ин-форм; 2004.
9. Hysterectomy NHS Choices. Available at: https://www.nhs.uk/conditions/hysterectomy/. Accessed April 24, 2014.
10. Карева Е. Н., Кононова И. Н. Миома матки: современные аспекты фармакотерапии. М.; 2017.
11. Sommer E. М., Balkwill A., Reeves G., Green J., Beral D. V., Coffey K. Effects of obesity and hormone therapy on surgically-confirmed fibroids in postmenopausal women. Eur. J. Epidemiol. 2015;30(6):493-499. doi: 10.1007/s10654-015-0016-7.
12. Key T. J., Appleby P. N., Reeves G. K., Roddam A. W., Helzlsouer K. J., Alberg A. J., Rollison D. E., Dorgan J. F., Brinton L. A., Overvad K., Kaaks R., Trichopoulou A., Clavel-Chapelon F., Panico S., Duell E. J., Peeters P. H., Rinaldi S., Fentiman I. S., Dowsett M., Manjer J., Lenner P., Hallmans G., Baglietto L., English D. R., Giles G. G., Hopper J. L., Severi G., Morris H. A., Hankinson S. E., Tworoger S. S., Koenig K., Zeleniuch-Jacquotte A., Arslan A. A., Toniolo P., Shore R. E., Krogh V., Micheli A., Berrino F., Barrett-Connor E., Laughlin G. A., Kabuto M., Akiba S., Stevens R. G., Neriishi K., Land C. E., Cauley J. A., Lui L. Y., Cummings S. R., Gunter M. J., Rohan T. E., Strickler H. D. Circulating sex hormones and breast cancer
risk factors in postmenopausal women: reanalysis of 13 studies. Br. J. Cancer. 2011;105(5):709-722. doi: 10.1038/bjc.2011.254.
13. Bulun S. E. Uterine fibroids. N. Engl. J. Med. 2013;369(14):1344-1355. doi: 10.1056/nejmra1209993.
14. Makker A., Goel M. М. Uterine leiomyomas: effects on architectural, cellular, and molecular determinants of endometrial receptivity. Reprod. Sci. 2013;20(6):631-638. doi: 10.1177/1933719112459221.
15. Sumitani H., Shozu M., Segawa T., Murakami K., Yang H. J., Shimada K., Inoue M. In situ estrogen synthesized by aromatase P450 in uterine leiomyoma cells promotes cell growth probably via an autocrine/intracrine mechanism. Endocrinology. 2000;141(10):3852-3861. doi: 10.1210/ endo.141.10.7719.
16. Алтухова О. Б., Чурносов М. И. Роль полиморфизмов генов в формировании миомы матки у пациенток наследственной отягощенностью. Российский иммунологический журнал. 2012;6(3-1) (14):43-44.
17. Duhan N., Madaan S, Sen J. Role of the aromatase inhibitor letrozole in the management of uterine leiomyomas in premenopausal women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013;171(2):329-332. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.09.010.
18. Song H., Lu D., Navaratnam K., Shi G. Aromatase inhibitors for uterine fibroids. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; (10):CD009505. doi: 10.1002/14651858.CD009505.pub2.
19. Ciavattini A., Di Giuseppe J., Stortoni P., Montik N., Giannubilo S. R., Litta P., Islam M. S., Tranquilli A. L., Reis F. M., Ciarmela P. Uterine fibroids: pathogenesis and interactions with endometrium and endomyometrial junction. Obstet. Gynecol. Int. 2013; 2013:173184. doi: 10.1155/2013/173184.
20. Можейко Л. Ф., Лапотко М. Л., Карбоно-вич В. О. Современные аспекты этиопатогенеза и классификации миомы матки. Репродуктивное здоровье Восточная Европа. 2013;1(25):56-61.
21. Horak P., Mara M., Dundr P., Kubinova K., Kuzel D., Hudecek R., Chmel R. Effect of a selective progesterone receptor modulator on induction of apoptosis in uterine fibroids in vivo. Int. J. Endocrinol. 2012;2012:436174. doi: 10.1155/2012/436174.
22. Saldana T. M., Moshesh M., Baird D. D. Self-reported family history of leiomyoma: not a reliable marker of high risk. Ann. Epidemiol. 2013;23(5):286-290. doi: 10.1016/j.annepidem.2013.03.003.
23. Fleischer R., Weston G. C., Vollenhoven B. J., Rogers P. A. Pathophysiology of fibroid disease: angiogenesis and regulation of smooth muscle proliferation. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2008;22(4):603-614. doi: 10.1016/j. bpobgyn.2008.01.005.
24. Xu Q., Ohara N., Chen W., Liu J., Sasaki H., Morikawa A., Sitruk-Ware R., Johansson E. D.,
Maruo T. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates vascular endothelial growth factor, adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine leiomyoma cells. Human Reprod. 2006;21(9):2408-2416.doi: 10.1093/humrep/del159.
25. Штох Е. А. Клинико-эхографические параллели у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки: Дисс. ... канд. мед. наук. Красноярск; 2017. Доступно по: http://health-family.ru/ upload/iblock/b6c/b6c00dce0307b209cceb2fe33515 4a09.pdf. Ссылка активна на 20.01.18.
26. Маринкин И. О., Айдагулова С. В., Зенина Ю. В., Соляников Д. А., Пивень Л. А., Тимофеева Ю. С., Архипов С. А., Омигов В. В. Роль фактора роста эндотелия сосудов в прогрессировании лей-омиомы матки у женщин репродуктивного возраста. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(6):4-8. doi: 10.17116/rosakush20161664-8.
27. Лицова А. О. Роль естественных киллеров в патогенезе быстрого роста миомы матки, влияние агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов на их содержание и функциональное состояние: Дис... канд. мед. наук. Иваново; 2013. Доступно по: http://medical-diss.com/docreader/430333/ d?#?page=1. Ссылка активна на 20.01.18.
28. Можейко Л. Ф., Белонович К. В. Современный взгляд на этиопатогенез миомы матки. Медицинский журнал. 2014;3(49):19-22.
29. Wu X. Molecular mechanisms involved in the growth of human uterine leiomyoma. Sweden, Stockholm: Karolinsra Institutet; 2002.
30. Олейник Н. С. Особенности допплероме-трии при миоме матки. Таврический медико-биологический вестник. 2012;15(2-1)(58):237-238.
31. Диомидова В. Н., Валеева О. В., Захарова О. В., Конькова М. В., Ищенко A. И., Чамеева Т. В., Семенова Е. Н. Возможности комплексной эхографии в диагностике доброкачественных заболеваний матки и ее придатков. Вестник Чувашского университета. 2013;3:415-421.
32. Тихомиров А. Л. Современное медикаментозное лечение миомы матки - возможность избежать гистерэктомии и ее негативных последствий. Медицинский алфавит. 2017;2(10)(307):17-22.
33. Oh S. R., Cho Y. J., Han M., Bae J. W, Park J. W., Rha S. H. Uterine Lipoleiomyoma in Peri or Postmenopausal Women. J Menopausal Med. 2015;21(3):165-170. doi: 10.6118/jmm.2015.21.3.165.
34. Marret H., Fritel X., Ouldamer L., Bendifallah S., Brun J. L., De Jesus I., Derrien J., Giraudet G., Kahn V., Koskas M., Legendre G., Lucot J. P., Niro J., Panel P., Pelage J. P., Fernandez H. Therapeutic management of uterine fibroid tumors: updated French guidelines. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2012;165(2):156-164. doi: 10.1016/j.ejogrb.2012.07.030.
35. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин в зрелом возрасте. Федеральные клинические рекомендации (протокол лечения). М.; 2015. Доступно по: http://cr.rosminzdrav. ru/schema.html?id=94#/text. Ссылка активна на 24.03.2018.
36. Baber R. J., Panay N., Fenton A. 2016 IMS recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19(2): 109-150. doi: 10.3109/13697137.2015.1129166.
37. Дни гормональной терапии в Калининграде. Consilium Medicum. 2015;17(6):16-27.
38. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: 22-е изд., перераб. испр. и доп. М.: АстраФармСервис; 2016.
39. Douchi T., Ijuin M., Ijuin T., Ijuin Y. Relationship of ultrasonographic endometrial thickness and uterine size to bone mineral density in postmenopausal women. Maturitas. 2004;48(3):219-223. doi: 10.1016/j. maturitas.2003.10.010.
40. Colacurci N., De Franciscis P., Cobellis L., Nazzaro G., De Placido G. Effects of hormone replacement therapy on postmenopausal uterine myoma. Maturitas. 2000;35(2):167-173. doi: 10.1016/ s0378-5122(00)00115-8.
41. Chang I. J., Hong G. Y., Oh Y. L., Kim
B. R., Park S. N., Lee H. H., Na Y. J., Namkung J. Effects of menopausal hormone therapy on uterine myoma in menopausal women. J. Menopausal Med. 2013;19(3):123-129. doi: 10.6118/jmm.2013.19.3.123.
42. Gregoriou O., Konidaris S., Botsis D., Papadias
C., Makrakis E., Creatsas G. Long-term effects of Tibolone on postmenopausal women with uterine myomas. Maturitas. 2001:40(1):95-99. doi: 10.1016/ s0378-5122(01)00234-1.
43. Polatty F., Viazzo F., Colleoni R., Nappi R. E. Uterine myoma in postmenopause: a comparison between two therapeutic schedules of HRT. Maturitas. 2000:37(1):27-32. doi: 10.1016/s0378-5122(00)00159-6.
44. Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric. 2005;8(Suppl 1):3-63. doi: 10.1080/13697130500148875.
REFERENCES
1. Mioma matki: diagnostika, lechenie i reabilitatsiya. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii (protokol lecheniya). M.; 2015. Dostupno po: http:// docs.cntd.ru/document/456019539. Ssylka aktivna na 23.03.2018. (In Russ).
2. Tikhomirov A. L. Mioma, patogeneticheskoe obosnovanie organosokhranyayushchego lecheniya. M.: Meditsina; 2013. (In Russ).
3. Terada T. Giant subserosal lipoleiomyomas of
the uterine cervix and corpus: a report of 2 cases Appl. Immunohistochem Mol. Morphol. 2015;23(2):e1-3. doi: 10.1097/pai.0b013e318218ae15.
4. Khan Z., Stewart E. A. Benign Uterine Diseases. Yen & Jaffes Reproductive Endocrinology. 7-th ed. 2014;586-603. doi: 10.1016/b978-1-4557-2758-2.00027-5.
5. Zaydieva Ya. Z., Chechneva M. A., Gorenkova O. S., Kruchinina E. V., Glazkova A. V. Uterine Fibroids in menopause women: effect of hormone therapy. Problemy reproduktsii. 2015;21(2):114-119. doi: 10.17116/repro2015212114-119.
6. Sochetannye dobrokachestvennye zabolevaniya matki (mioma, adenomioz, giperplaziya endometriya). Klinicheskie rekomendatsii po vedeniyu bol'nykh. Pod red. Adamyan L. V. M.; 2015. (In Russ).
7. Ginekologiya: uchebnik. Pod red. Savel'evoi
G. M., Breusenko V. G. 4-e izd., pererab. i dop. M.: GEOTAR-Media; 2012. (In Russ).
8. Vikhlyaeva E. M. Rukovodstvo po diagnostike i lecheniyu leiomiomy matki. M.: MEDpress-inform; 2004. (In Russ).
9. Hysterectomy NHS Choices. Available at: https://www.nhs.uk/conditions/hysterectomy/. Accessed April 24, 2014.
10. Kareva E. N., Kononova I. N. Mioma matki: sovremennye aspekty farmakoterapii. M.; 2017. (In Russ).
11. Sommer E. M., Balkwill A., Reeves G., Green J., Beral D. V., Coffey K. Effects of obesity and hormone therapy on surgically-confirmed fibroids in postmenopausal women. Eur. J. Epidemiol. 2015;30(6):493-499. doi: 10.1007/s10654-015-0016-7.
12. Key T. J., Appleby P. N., Reeves G. K., Roddam A. W., Helzlsouer K. J., Alberg A. J., Rollison D. E., Dorgan J. F., Brinton L. A., Overvad K., Kaaks R., Trichopoulou A., Clavel-Chapelon F., Panico S., Duell E. J., Peeters P. H., Rinaldi S., Fentiman I. S., Dowsett M., Manjer J., Lenner P., Hallmans G., Baglietto L., English D. R., Giles G. G., Hopper J. L., Severi G., Morris H. A., Hankinson S. E., Tworoger S. S., Koenig K., Zeleniuch-Jacquotte A., Arslan A. A., Toniolo P., Shore R. E., Krogh V., Micheli A., Berrino F., Barrett-Connor E., Laughlin G. A., Kabuto M., Akiba S., Stevens R. G., Neriishi K., Land C. E., Cauley J. A., Lui L. Y., Cummings S. R., Gunter M. J., Rohan T. E., Strickler
H. D. Circulating sex hormones and breast cancer risk factors in postmenopausal women: reanalysis of 13 studies. Br. J. Cancer. 2011;105(5):709-722. doi: 10.1038/bjc.2011.254.
13. Bulun S. E. Uterine fibroids. N. Engl. J. Med. 2013;369(14):1344-1355. doi: 10.1056/nejmra1209993.
14. Makker A., Goel M. M. Uterine leiomyomas: effects on architectural, cellular, and molecular determinants of endometrial receptivity. Reprod. Sci. 2013;20(6):631-638. doi: 10.1177/1933719112459221.
15. Sumitani H., Shozu M., Segawa T., Murakami K., Yang H. J., Shimada K., Inoue M. In situ estrogen synthesized by aromatase P450 in uterine leiomyoma cells promotes cell growth probably via an autocrine/intracrine mechanism. Endocrinology. 2000;141(10):3852-3861. doi: 10.1210/ endo.141.10.7719.
16. Altukhova O. B., Churnosov M. I. Rol' polimorfizmov genov v formirovanii miomy matki u patsientok nasledstvennoi otyagoshchennost'yu. Rossiiskii immunologicheskii zhurnal. 2012;6(3-1) (14):43-44. (In Russ).
17. Duhan N., Madaan S, Sen J. Role of the aromatase inhibitor letrozole in the management of uterine leiomyomas in premenopausal women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013;171(2):329-332. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.09.010.
18. Song H., Lu D., Navaratnam K., Shi G. Aromatase inhibitors for uterine fibroids. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; (10):CD009505. doi: 10.1002/14651858.CD009505.pub2.
19. Ciavattini A., Di Giuseppe J., Stortoni P., Montik N., Giannubilo S. R., Litta P., Islam M. S., Tranquilli A. L., Reis F. M., Ciarmela P. Uterine fibroids: pathogenesis and interactions with endometrium and endomyometrial junction. Obstet. Gynecol. Int. 2013; 2013:173184. doi: 10.1155/2013/173184.
20. Mozheiko L. F., Lapotko M. L., Karbonovich V O. Sovremennye aspekty etiopatogeneza i klassifikatsii miomy matki. Reproduktivnoe zdorov'e Vostochnaya Evropa. 2013;1(25):56-61. (In Russ).
21. Horak P., Mara M., Dundr P., Kubinova K., Kuzel D., Hudecek R., Chmel R. Effect of a selective progesterone receptor modulator on induction of apoptosis in uterine fibroids in vivo. Int. J. Endocrinol. 2012;2012:436174. doi: 10.1155/2012/436174.
22. Saldana T. M., Moshesh M., Baird D. D. Self-reported family history of leiomyoma: not a reliable marker of high risk. Ann. Epidemiol. 2013;23(5):286-290. doi: 10.1016/j.annepidem.2013.03.003.
23. Fleischer R., Weston G. C., Vollenhoven B. J., Rogers P. A. Pathophysiology of fibroid disease: angiogenesis and regulation of smooth muscle proliferation. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2008;22(4):603-614. doi: 10.1016/j. bpobgyn.2008.01.005.
24. Xu Q., Ohara N., Chen W., Liu J., Sasaki H., Morikawa A., Sitruk-Ware R., Johansson E. D., Maruo T. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates vascular endothelial growth factor, adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine leiomyoma cells. Human Reprod. 2006;21(9):2408-2416.doi: 10.1093/humrep/del159.
25. Shtokh E. A. Kliniko-ekhograficheskie paralleli u patsientok reproduktivnogo vozrasta s
miomoi matki: Diss. ... kand. med. nauk Krasnoyarsk; 2017. Dostupno po: http://health-family.ru/upload/ iblock/b6c/b6c00dce0307b209cceb2fe335154a09.pdf. Ssylka aktivna na 20.01.18. (In Russ).
26. Marinkin I. O., Aidagulova S. V., Zenina Yu. V., Solyanikov D. A., Piven L. A., Timofeeva Yu. S., Arkhipov S. A., Omigov V. V Role of vascular endothelial growth factor in the progression of uterine leiomyoma in reproductive-aged women. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2016;16(6):4-8. doi: 10.17116/rosakush20161664-8. (In Russ).
27. Litsova A. O. Rol' estestvennykh killerov v patogeneze bystrogo rosta miomy matki, vliyanie agonistov gonadotropnykh rilizing-gormonov na ikh soderzhanie i funktsional'noe sostoyanie: Dis. kand. med. nauk. Ivanovo; 2013. Dostupno po: http:// medical-diss.com/docreader/430333/d?#?page=1. Ssylka aktivna na 20.01.18. (In Russ).
28. Mozheïko L. F., Belonovich K. V. Modern view of the etiopathogenesis of uterine myoma. Meditsinskii zhurnal. 2014;3(49):19-22. (In Russ).
29. Wu X. Molecular mechanisms involved in the growth of human uterine leiomyoma. Sweden, Stockholm: Karolinsra Institutet; 2002.
30. Oleynik N. S. Features of Dopplerometry at hysteromyoma. Tavricheskii mediko-biologicheskii vestnik 2012;15(2-1)(58):237-238. (In Russ).
31. Diomidova V. N., Valeeva O. V., Zakharova O. V., Konkova M. V., Ishchenko A. I., Chameeva T. V., Semenova E. N. The possibilities of integrated Doppler ultrasonography in the diagnoses of the uterus and its appendages benign diseases. Vestnik Chuvashskogo universiteta. 2013;3:415-421. (In Russ).
32. Tikhomirov A. L. Modern medication of uterine myoma. Meditsinskii alfavit. 2017;2(10) (307):17-22. (In Russ).
33. Oh S. R., Cho Y. J., Han M., Bae J. W, Park J. W., Rha S. H. Uterine Lipoleiomyoma in Peri or Postmenopausal Women. J Menopausal Med. 2015;21(3):165-170. doi: 10.6118/jmm.2015.21.3.165.
34. Marret H., Fritel X., Ouldamer L., Bendifallah S., Brun J. L., De Jesus I., Derrien J., Giraudet G., Kahn V., Koskas M., Legendre G., Lucot J. P., Niro J., Panel P., Pelage J. P., Fernandez H. Therapeutic management of uterine fibroid tumors: updated French guidelines. Eur.
J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2012;165(2):156-164. doi: 10.1016/j.ejogrb.2012.07.030.
35. Menopauzal'naya gormonoterapiya i sokhranenie zdorov'ya zhenshchin v zrelom vozraste. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii (protokol lecheniya). M.; 2015. Dostupno po: http:// cr.rosminzdrav.ru/ schema.html?id=94#/text. Ssylka aktivna na 24.03.2018. (In Russ).
36. Baber R. J., Panay N., Fenton A. 2016 IMS recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19(2): 109-150. doi: 10.3109/13697137.2015.1129166.
37. Hormone therapy days in Kaliningrad. Consilium Medicum. 2015;17(6):16-27. (In Russ).
38. Spravochnik Vidal'. Lekarstvennye preparaty v Rossii: 22-e izd., pererab. ispr. i dop. M.: AstraFarmServis; 2016. (In Russ).
39. Douchi T., Ijuin M., Ijuin T., Ijuin Y. Relationship of ultrasonographic endometrial thickness and uterine size to bone mineral density in postmenopausal women. Maturitas. 2004;48(3):219-223. doi: 10.1016/j. maturitas.2003.10.010.
40. Colacurci N., De Franciscis P., Cobellis L., Nazzaro G., De Placido G. Effects of hormone replacement therapy on postmenopausal uterine myoma. Maturitas. 2000;35(2):167-173. doi: 10.1016/ s0378-5122(00)00115-8.
41. Chang I. J., Hong G. Y., Oh Y. L., Kim
B. R., Park S. N., Lee H. H., Na Y. J., Namkung J. Effects of menopausal hormone therapy on uterine myoma in menopausal women. J. Menopausal Med. 2013;19(3):123-129. doi: 10.6118/jmm.2013.19.3.123.
42. Gregoriou O., Konidaris S., Botsis D., Papadias
C., Makrakis E., Creatsas G. Long-term effects of Tibolone on postmenopausal women with uterine myomas. Maturitas. 2001:40(1):95-99. doi: 10.1016/ s0378-5122(01)00234-1.
43. Polatty F., Viazzo F., Colleoni R., Nappi R. E. Uterine myoma in postmenopause: a comparison between two therapeutic schedules of HRT. Maturitas. 2000:37(1):27-32. doi: 10.1016/s0378-5122(00)00159-6.
44. Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric. 2005;8(Suppl 1):3-63. doi: 10.1080/13697130500148875.
