CC BY
155
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Фармакологический менеджмент лейомиомы матки
Оразов М.Р., ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Токтар Л.Р._
Лейомиома матки (ЛМ) как наиболее часто встречающаяся доброкачественная опухоль репродуктивной системы до сих занимает 2-е место в структуре гинекологической заболеваемости после воспалительных процессов органов малого таза; распространенность ее высока и тенденции к снижению не имеет. За последние десятилетия были предложены самые различные лекарственные средства, направленно действующие на гормонозависимую опухоль. Однако ни один препарат фармакологического менеджмента не может излечить ЛМ. Гистерэктомия остается единственным радикальным средством лечения. Эффективный менеджмент медикаментозной терапии ЛМ абсолютно оправдан, особенно у молодых женщин, которые стремятся сохранить репродуктивную функцию. Однако поиск новых фармакологических средств с минимальным количеством побочных эффектов остается актуальным.
Ключевые слова:
лейомиома матки, медикаментозная терапия, фармакотерапия
Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 3. С. 53-62.
сЫ: 10.24411/2303-9698-2018-13006. Статья поступила в редакцию: 01.07.2018. Принята в печать: 20.07.2018.
Pharmacological management of uterine leiomyoma
OrazovM.R., Radzinsky V.E., Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
Khamoshina M.B., Toktar L.R.
Uterine leiomyoma (ULM) as the most common benign tumor of the reproductive system still occupy second place (inflammatory diseases of the pelvic organs) in the structure of gynecological morbidity conditions. Prevalence of ULM is high and you cannot see a reducing trend anywhere. Over the past few decades a variety of drugs that target hormone-dependent tumors have been proposed. However, neither of drugs of pharmacological management can cure ULM. Hysterectomy remains to be the only radical curative agent. Effective management of ULM drug therapy is absolutely justified, especially in young women who want to preserve fertility. However, development of new drugs with minimal side effects remains to be currently central.
Keywords:
uterine leiomyoma, drug therapy, pharmacotherapy
Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3): 53-62.
doi: 10.24411/2303-9698-2018-13006. Received: 01.07.2018. Accepted: 20.07.2018.
Лейомиома матки (ЛМ) как наиболее часто встречаю- гинекологической заболеваемости после воспалительных щаяся доброкачественная опухоль репродуктивной процессов органов малого таза [1-3]. ЛМ - доброкаче-системы до сих занимает 2-е место в структуре ственная моноклональная солидная гормонозависимая
опухоль мезенхимального происхождения, возникающая из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия и содержащая различное количество соединительной ткани [1-7].
Распространенность ЛМ, по данным разных авторов, колеблется от 24 до 50% [3, 5]. В исследовании методом случайного отбора, включавшем 1364 пациенток в возрасте от 35 до 49 лет, было показано, что 35% женщин сообщили о наличии у них миоматозных узлов. В другом исследовании по результатам ультразвукового исследования было установлено наличие миоматозных узлов у 80% представительниц негроидной расы, а у женщин европеоидной расы - около 70% [2-4]. Важно отметить, что истинную распространенность ЛМ ввиду ее возможного бессимптомного течения установить очень сложно. Справедливости ради необходимо отметить тот факт, что именно по поводу миомы матки выполняется до 50-70% оперативных вмешательств в гинекологических стационарах [4].
Тайна этиологии и патогенеза ЛМ кроется в накапливаемых результатах цитогенетических, молекулярно-биоло-гических, иммунологических исследований, их обобщении с позиций межклеточных взаимодействий и создании единой концепции патогенеза. Это станет основой персонифицированной терапии, но пока единственным методом лечения с доказанной эффективностью является гистерэктомия [12]. С большим сожалением следует признать, что в 90% [13] средний возраст пациенток, подвергшихся гистерэктомиям при ЛМ, составляет 40±3,4 года, а это меняет здоровье и качество жизни женщин репродуктивного возраста.
Миомэктомия как органосохраняющая операция обеспечивает временное уменьшение объема матки, но риски рецидивирования в течение 10-30-месячного срока наблюдения составляют 11% после удаления одиночной опухоли и 26% - при множественных ЛМ [14, 15].
Вероятно, эти неудачи малоинвазивной хирургии способствовали увеличению гистерэктомий в США - более 600 тыс. в год [16-18]. По оценкам экспертов, ежегодные прямые затраты на операцию, госпитализацию и амбулаторные приемы по причине ЛМ составляют 9,4 млрд долларов в год [19, 20]. Однако при экспертной оценке экономические потери вследствие снижения трудоспособности и связанных с этим расходов превышают 30 млрд долл. [20]. Существуют и минимально инвазивные интервенционные методы лечения ЛМ, такие как магнитно-резонансный фокусированный ультразвук, криомиолизис, эмболизация маточных артерий, имеющие и позитивные, и отрицательные аспекты использования в клинической практике [21]. Именно в этой связи в мире не прекращаются научные изыскания, имеющие реальные перспективы, - фармакологический менеджмент ЛМ. В арсенале современной фармакологии существует множество средств для устранения симптомов ЛМ. Как правило, в качестве медикаментозного лечения больных с ЛМ применяется гормональная терапия, основанная на концепции гормонозависимости опухоли и использующаяся преимущественно у женщин с нереализованной репродуктивной функцией, небольшими по размеру (до 12-14 нед) опухолями; при этом предусматривается ак-
тивное наблюдение: динамическое ультразвуковое исследование, цитологический контроль эпителия шейки матки и эндометрия.
Негормональная терапия
Нестероидные противовоспалительные препараты
Механизм действия: ингибируют фермент циклоокси-геназу, снижающий выработку простагландинов, обладают слабым фибринолитическим эффектом.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС; ибупрофен, напроксен, мефенамовая кислота) используются с целью уменьшения объема кровопотери при аномальных маточных кровотечениях/обильных менструациях в течение многих лет. В Кохрановском обзоре было показано, что при ЛМ данные препараты могут уменьшить значительную менструальную кровопотерю, но менее эффективно, чем транек-самовая кислота, даназол или левоноргестрел-содержащие внутриматочные системы (ЛНГ-ВМС) [16, 17].
Установлено, что нет статистически значимых различий между эффективностью НПВС и другими препаратами (пе-роральные прогестагены, этамзилат, предыдущее поколение прогестерон-выделяющих ВМС, комбинированные оральные контрацептивы), однако большинство исследований имели очень слабый дизайн [18]. Несмотря на их эффективность с целью уменьшения интенсивности дисменореи и уменьшения объема теряемой крови, эти препараты не показаны для лечения ЛМ.
Транексамовая кислота
Механизм действия: фибринолитический эффект за счет блокирования лизин-связывающих участков плазми-ногена, предотвращающих деградацию фибрина. Быстрый фибринолитический эффект уменьшает менструальный поток крови.
Результаты рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали уменьшение объема менструальной кровопотери по сравнению с плацебо [19, 20].
Транексамовая кислота была одобрена FDA в 2009 г. для лечения женщин, страдающих аномальными маточными кровотечениями/обильными менструациями, вторичными овуляторными расстройствами, но не для лечения ЛМ. В ряде исследований специально оценивали влияние тра-нексамовой кислоты на женщин с симптомами ЛМ [18-20]. Эффективность остановки кровотечения при ЛМ (гемоста-тическая эффективность) не установлена. Кроме того, эти исследования выявили повышенный риск развития некроза и инфаркта в узлах лейомиомы на фоне применения тра-нексамовой кислоты, что может привести к формированию болевого синдрома и реализации вторичной инфекции. Несмотря на теоретические преимущества (антифибролитиче-ский эффект) в терапии женщин, страдающих ЛМ, транексамовая кислота не является средством лечения ЛМ.
Гормональная терапия
Известно, что для лечения тяжелых менструальных кровотечений у женщин с ЛМ или без нее используют сте-
роидные гормоны, 17р-эстрадиол в сочетании с прогестероном или только препараты прогестерона. Регуляция менструального цикла с помощью этих препаратов особенно эффективна для лечения женщин, страдающих ановуляцией [21, 22]. Аномальные маточные кровотечения, анемии, боли в области малого таза и сопутствующие гиперпластические процессы эндометрия являются показаниями к назначению медикаментозных средств либо хирургического вмешательства. При этом следует понимать, что единственная цель медикаментозного лечения - облегчение или ликвидация симптомов, связанных с ЛМ, регресс миоматозных узлов (уровень доказательности С) [18]. К первой линии терапии симптомных ЛМ относят медикаментозное лечение гормональными средствами.
Комбинированные оральные контрацептивы
Механизм действия: торможение выработки гипоталамусом рилизинг-гормонов, подавляющих гонадотропную функцию гипофиза, достижение ановуляции и формирование инфертильности.
Учитывая современное понимание значения гонадных гормонов для инициации и дальнейшего роста ЛМ, многие врачи противятся применению таких препаратов у женщин, страдающих ЛМ.
Более того, необоснованное применение комбинированных контрацептивов грозит женщинам с ЛМ неблагоприятными последствиями, поскольку как эстрогенный, так и гестагенный компоненты могут способствовать про-грессированию миоматозных узлов [24]. Несмотря на эти опасения, комбинированные оральные контрацептивы используются с контрацептивной целью у женщин, страдающих ЛМ, и метаанализ не выявил взаимосвязи с про-грессированием заболевания при использовании этих препаратов [23].
Вместе с тем результаты исследования риска развития ЛМ показали, что заболеваемость была снижена на 17% у женщин, которые использовали комбинированные оральные контрацептивы в течение 5 лет или более [18].
Комбинированные оральные контрацептивы могут контролировать аномальные маточные кровотечения (за счет подавления роста эндометрия), не воздействуют на аберрантный экстрацеллюлярный матрикс узлов лейомиомы и не являются средством лечения ЛМ.
Прогестерон
Механизм действия: прогестерон легко вступает в связь со стероидными рецепторами, причем не только с гестагено-выми, а с рецепторами к эстрогенам, андрогенам, минерало-и глюкокортикоидам [24].
Прогестерон регулирует преобразование слизистой оболочки матки из пролиферативной фазы в секреторную, что обусловливает лечебное действие при нарушениях менструальной функции, но не оказывает антипролиферативный эффект на миоматозные узлы.
Прогестерон-содержащие оральные, инъекционные и имплантируемые контрацептивы уменьшают менструальную кровопотерю путем ингибирования пролиферации клеток эндометрия.
Однако, как и с комбинированными оральными контрацептивами, исследования с использованием только прогестерон-содержащих контрацептивов в лечении симптомных ЛМ показали контраверсионные результаты. Имеются результаты исследования, в которых авторы отмечают уменьшение размера лейомиомы на фоне терапии прогестероном, в то время как другие сообщают об увеличении ее размеров [25, 26]. Необходимы рандомизированные контролируемые исследования для дальнейшего изучения экзогенных прогестинов в лечении женщин, страдающих ЛМ.
Левоноргестрел-содержащая внутриматочная система
Механизм действия: антипролиферативный эффект -снижение чувствительности эстрогенных и прогестероновых рецепторов на локальном уровне, приводящее к невосприимчивости эндометрия к эстрадиолу, вызывая атрофию. Следует отметить, что практически отсутствует всасывание левоноргестрела в системный кровоток [27].
ЛНГ-ВМС снижает кровопотерю и восстанавливает уровень гемоглобина при миоме матки с эффективностью до 74-97%, не воздействуя на динамику роста миоматозных узлов. Снижение объема теряемой менструальной крови обусловлено антипролиферативным действием прогестагена на эндометрий, при этом модулирующие эффекты ЛНГ-ВМС не затрагивают функцию гипофиза и яичников. ЛНГ-ВМС - эффективное средство лечения маточных кровотечений, связанных с ановуляцией, и в этом качестве она одобрена FDA [18, 27, 28], однако указано, что рандомизированных контролируемых исследований недостаточно [28].
Таким образом, прогестагены не оказывают влияния на стабилизацию или уменьшение роста миоматозных узлов, но их используют на протяжении непродолжительного времени в качестве средства уменьшения объема аномальных маточных кровотечений и повышения уровня гемоглобина, а также для профилактики гиперпластических процессов эндометрия, сопряженных с миомой матки (уровень доказательности В) [18].
ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ
Механизм действия связан с ингибированием ароматазы в периферических тканях, в том числе жировой, что приводит к снижению синтеза эстрона, а затем эстрадиола из андрогенов (андростендион).
Ароматазы (CYP19) представляют собой ферменты, ответственные за периферическую конверсию андрогенов в яичниках и жировой ткани.
В исследовании in vitro показано, что клетки ЛМ имеют собственную ароматазную активность, обеспечивая непосредственный источник стероидных гормонов для инициации дальнейшего роста за счет развития различных патологических изменений в аберрантном внеклеточном матриксе миоцитов [29]. Следует отметить, что такая случайная находка стимулировала интерес исследователей к использованию ингибиторов ароматазы в качестве фар-
макологических средств лечения ЛМ. На основе вышеизложенного механизма действия выдвинута гипотеза, согласно которой ингибиторы ароматазы имеют меньше побочных эффектов, чем агонисты гонадолиберина, с преимуществом быстрого эффекта. При лечении множественной миомы матки (при размерах узлов разной локализации более 4 см) летрозолом 2,5 мг в сутки в течение 12 нед было установлено, что размеры миоматозных узлов уменьшились с 5,4±1,3 до 4,3±0,9 см (р<0,05) и объем миомы в целом уменьшился на 52,45% [30-34]. В то же время в других исследованиях с участием 20 пациенток, у которых применяли ингибитор ароматазы (анастрозол), объем матки остался без изменений на фоне выраженного увеличения уровня фолликулостиму-лирующего гормона (ФСГ) [35].
В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании, где сравнивали эффективность ингибитора ароматазы и агонистов гонадолиберина (летрозол и трип-торелин), было показано достоверное уменьшение объема матки (45 против 33% соответственно) в группе, где использовались ингибиторы ароматазы [36]. В Кохранов-ском обзоре, опубликованном в 2013 г., сделан вывод, что нет никаких доказательств в пользу эффективности использования ингибиторов ароматазы для лечения женщин с ЛМ [36].
Таким образом, несмотря на то что ингибиторы ароматазы могут влиять на размеры миоматозных узлов, у них нет показаний для лечения ЛМ, и они не являются официально зарегистрированным средством медикаментозного лечения этого заболевания.
Агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) -это синтетические пептиды, структурно схожие с нативным гонадолиберином, которые взаимодействуют с его рецепторами в гипоталамусе, но обладают более мощным биологическим эффектом и длительным периодом полувыведения по сравнению с нативным ГнРГ [18].
Механизм центрального действия аГнРГ обусловлен де-сенситизацией рецепторов гонадолиберина и уменьшением уровня гонадотропинов, за счет чего ингибируется функция яичников. Но возможно и прямое действие аГнРГ на клетки гранулезы антральных фолликулов, что приводит к снижению их чувствительности к ФСГ и непосредственному подавлению биосинтеза эстрогенов [18].
Интересно, что аГнРГ подавляют активность ароматаз в клетках лейомиомы, уменьшая локальное образование эстрадиола. Справедливости ради нужно отметить, что механизм ингибирующего влияния аГнРГ на рост миомы обусловлен не только индуцируемой ими гипоэстрогенией, но также подавлением процессов пролиферации и индуцирования апоптоза в клетках миомы матки за счет активизации Fas/FasL-пути и значительного снижения экспрессии всех основных факторов роста и их рецепторов: трансформирующего, эпидермального, инсулиноподобного, а также фактора роста фибробластов [18].
Основные направления в использовании аГнРГ для лечения пациенток с ЛМ:
1) в качестве адъювантной терапии перед хирургическим вмешательством;
2) как самостоятельное лечение, позволяющее в ряде случаев избежать оперативного вмешательства (в основном у женщин более старшего возраста).
Пациенткам с выраженной постгеморрагической анемией перед операцией рекомендуется наряду с антианемической терапией назначение аГнРГ в течение 3 мес для уменьшения кровопотери и размеров матки [18].
Снижение маточного кровотока - один из механизмов уменьшения объемов опухолевых образований, в том числе за счет уменьшения экспрессии сосудистого эндотелиаль-ного фактора роста. В нескольких метаанализах было показано, что предоперационное использование аГнРГ в течение 3-6 мес сопровождалось уменьшением объема матки и размеров миоматозных узлов, повышением уровней гемоглобина и гематокрита в результате прекращения кровотечений и развития медикаментозной аменореи, снижением тазовых болей [37].
В одном проспективном клиническом исследовании с включением 128 женщин, страдающих симптомной ЛМ, изучали эффективность лейпрорелина ацетата: вводили внутримышечно ежемесячно 3,75 мг в течение 6 мес. Авторы установили уменьшение объема матки на 36% через 12 нед и на 45% - после 24 нед терапии. Однако средний объем матки возвращался к исходным размерам через 24 нед после прекращения лечения [38]. В исследованиях другой степени доказательности были показаны аналогичные результаты [39]. Учитывая побочные эффекты, связанные с гипоэстрогенемией и снижением минеральной плотности костной массы, большинство международных организаций, включая Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG), рекомендуют использовать лейпрорелина ацетат для симптоматического женщин с ЛМ не более 6 мес и желательно на фоне терапии прикрытия [37, 38].
Таким образом, можно заключить, что, хотя аГнРГ и используют для лечения ЛМ, но они имеют ограничения, в первую очередь по длительности применения.
Антагонисты ГнРГ
Механизм действия антагонистов гонадолиберина отличается от такового агонистов ГнРГ прямой блокадой при конкурентном связывании рецепторов ГнРГ в гипофизе, не снижая их количества и не вызывая кратковременной первоначальной активации синтеза ГнРГ.
Антагонисты ГнРГ - цетрореликс ацетат, ганиреликс ацетат, элаголикс и др., как было показано в различных клинических испытаниях, способны уменьшить объем миомы через индукцию состояния гипоэстрогенового состояния [40-44]. Однако следует подчеркнуть, что эти препараты необходимо вводить каждые 1-4 дня, так как еще нет депо-форм для пролонгированного действия, и это ограничивает эффективность лечения симптомной ЛМ. В силу изложенного антагонисты ГнРГ, несмотря на свои преимущества, не одобрены для лечения ЛМ.
Антипрогестины
Механизм действия мифепристона связывают со снижением уровня прогестероновых рецепторов, экспрессия которых существенно повышена в узлах лейомиомы независимо от фазы менструального цикла. Другим возможным механизмом регрессии миомы матки под влиянием мифепристона является его воздействие на содержание мРНК эпидермального фактора роста и его рецепторов в ткани опухоли [47-49].
ЛМ - истинная прогестерон-зависимая опухоль. В многочисленных публикациях была показана повышенная экспрессия к рецепторам прогестерона в узлах лейомиомы по сравнению с зоной интактного миометрия [45, 46].
В исследованиях разной степени доказательности показана модуляция миометрия через непосредственное действие прогестерона ^-А и PR-B) [18].
Семейство модуляторов рецепторов прогестерона представлено различными веществами:
■ агонисты прогестерона (прогестерон и синтетические прогестины);
■ антагонисты прогестерона (антипрогестины или анти-гестагены), из них наиболее изучен мифепристон;
■ вещества с сочетанным действием агонистов и антагонистов прогестерона - селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СМРП), из них наиболее широкое распространение получили азоприснил и улипристала ацетат[18].
Мифепристон как основной антагонист прогестерона применяется у больных с ЛМ в качестве адъювантной терапии. В ряде исследований было показано, что мифепри-стон способен купировать симптомы и уменьшать объем матки у женщин, страдающих ЛМ [50, 51]. В одном исследовании изучали эффективность мифепристона при длительном применении у женщин пременопаузального возраста с ЛМ [52].
Авторы обнаружили уменьшение объема матки на 48% через 6 мес и 52% через 12 мес на фоне применяемой терапии. Интересно, что аменорея наступила у 65% на 6-м месяце и у 70% - через 1 год лечения.
В Кохрановском обзоре оценивается эффективность мифепристона для лечения симптомов ЛМ [53], приведены результаты 3 рандомизированных контролируемых исследований с общим количеством 112 пациенток с симптомами ЛМ [54]. Сделан вывод, что мифепристон действительно снижает интенсивность аномальных маточных и межменструальных кровотечений, а также улучшает качество жизни женщин с ЛМ. В целом все имеющиеся доказательства предполагают, что лечение с помощью мифепристона приводит к уменьшению симптомов, связанных с лейомиомой, а результаты даже сопоставимы с аналогами ГнРГ без воздействия на минеральную плотность костной ткани.
Однако, учитывая механизмы эстрогенной стимуляции эндометрия с развитием его гиперплазии, следует проявлять осторожность при длительном применении, учитывая возможность развития эстроген-зависимых видов рака эндометрия. Именно по этой причине ограничивается использование данных препаратов у женщин с симптомами ЛМ.
Селективные модуляторы рецепторов прогестерона
Механизм действия основан на снижении экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста и его рецепторов, подавлении пролиферации клеток и усилении апоптоза, а также повышении активности матриксных металлопроте-иназ, модулирующем воздействии на количество обеих изо-форм прогестероновых рецепторов (ПРА и ПРВ) при менее выраженном сродстве к глюкокортикоидным рецепторам по сравнению с мифепристоном, подавлении экспрессии ряда ростовых факторов [18]. Помимо антипролиферативного и проапоптотического влияния улипристала ацетат действует на гипоталамо-гипофизарном уровне, подавляя овуляцию при сохранении содержания эстрадиола на уровне средней фолликулиновой фазы [55].
Интересно, что улипристала ацетат в тканях с разной рецепторной географией может действовать и как агонист, и как антагонист, что позволяет достичь желаемого терапевтического результата с минимальными побочными эффектами [24].
Результатами многочисленных исследований было показано, что терапия пациенток с ЛМ улипристала ацетатом позволяет эффективно уменьшать кровопотерю и снижать размеры миоматозных узлов [55-57].
Однако 9 февраля 2018 г. Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (РКАС) Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) опубликовал официальное письмо «Анализ рисков и преимуществ употребления препарата улипристала ацетат» после сообщений о серьезных повреждениях печени, включая печеночную недостаточность: «Всем женщинам, принимающим улипристала ацетат, рекомендуется прохождение теста на проверку функции печени не реже 1 раза в месяц во время лечения. При получении результатов, не соответствующих норме (уровни ферментов печени превышают более чем в 2 раза верхний предел нормы), врачу следует прекратить терапию и внимательно наблюдать за пациенткой. Тест следует повторить через 2-4 нед после прекращения лечения» [58].
Эксперты PRAC ЕМА также рекомендуют, чтобы новые пациентки не начинали терапию улипристалом, а завершившие курс лечения не продолжали лечение [59].
Более того, 10 апреля 2018 г. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения в рамках исполнения государственной функции по организации и осуществлению фармаконадзора официальным письмом довела до сведения специалистов в области здравоохранения мнение представительства производителя лекарственного препарата Эсмия® о введении промежуточных мер на период экспертизы ЕМА потенциальной связи между приемом препарата и сообщениями о лекарственно-индуцированных поражениях печени [60].
Заключение
2018 г. принес разочарования клиницистам в их надеждах на эффективное консервативное лечение миомы матки. Надежды основывались на впервые полученном двумя годами ранее показании для улипристала ацетата как
средства лечения ЛМ! Не «с целью уменьшения размеров опухоли перед оперативным лечением», как было ранее, а именно лечения. Более того, за короткий период использования препарата многие врачи убедились если не в излечении, то в реальном уменьшении размеров, кровопотерь и -главное - отказе (отсрочке) от операции. Теперь мы должны вновь вернуться к сугубо индивидуализированному подходу в выборе средств лечения женщин с миомой и в зависимости от меняющейся клинической ситуации вовремя принять решение об оперативном лечении.
Медикаментозный менеджмент ЛМ - не новость для клинициста. За последние десятилетия были предложены
самые различные лекарственные средства, направленно действующие на гормонозависимую опухоль. Однако ни один препарат фармакологического менеджмента не может излечить ЛМ. Гистерэктомия остается единственным радикальным средством.
Абсолютно оправдан эффективный менеджмент медикаментозной терапии ЛМ, особенно у молодых женщин, стремящихся сохранить репродуктивную функцию, и остается весьма актуальным поиск новых фармакологических средств с максимальной эффективностью и минимальным количеством побочных эффектов. Но сейчас - очередной тайм-аут!
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Оразов Мекан Рахимбердыевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом пери-натологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва Е-таН: [email protected]
Радзинский Виктор Евсеевич - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва Е-таН: [email protected]
Хамошина Марина Борисовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-maiL: [email protected]
Токтар Лилия Равильевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-maiL: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. McWilliams M.M., Chennathukuzhi V.M. Recent advances in uterine fibroid etiology // Semin. Reprod. Med. 2017. Vol. 35, N 2. P. 181-189. doi: 10.1055/s-0037-1599090.
2. Terrence D.L. A comprehensive review of the pharmacologic management of uterine leiomyoma // Biomed. Res. Int. 2018. Vol. 2018. Article ID 2414609. Published online 2018 Jan 28. doi: 10.1155/2018/ 2414609.
3. Stewart E.A., Cookson C.L., Gandolfo R.A., Schulze-Rath R. Epidemiology of uterine fibroids: a systematic review // Br. J. Obstet. Gynaecol. (BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology). 2017. Vol. 124. P. 1501-1512.
4. Parazzini F., Tozzi L., Bianchi S. Pregnancy outcome and uterine fibroids // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2016. Vol. 34. P. 74-84. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2015.11.017.
5. Psathas G., Zarokosta M., Zoulamoglou M., Chrysikos D. et al. Leiomyomatosis peritonealis disseminata: a case report and meticulous review of the literature // Int. J. Surg. Case Rep. 2018. Vol. 40. P. 105-108.
6. Nappi L., Sorrentino F., Angioni S., Pontis A. et al. Leiomyomatosis peritonealis disseminata (LPD) ten years after laparoscopic myomectomy associated with ascites and lymph nodes enlargement: a case report // Int. J. Surg. Case Rep. 2018. Vol. 25. P. 1-3.
7. Wright J.D., Herzog T.J., Tsui J. et al. Nationwide trends in the performance of inpatient hysterectomy in the United States // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122, N 2, pt 1. P. 233-241. doi: 10.1097/aog.0b013e31 8299a6cf.
8. Wu J.M., Wechter M.E., Geller E.J., Nguyen T.V. et al. Hysterectomy rates in the United States // Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 110, N 5. P. 10911095. doi: 10.1097/01.A0G.0000285997.38553.4b.
9. Carlson K.J., Nichols D.H., Schiff I. Indications for hysterectomy // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 328, N 12. P. 856-860. doi: 10.1056/ NEJM199303253281207.
10. Cardozo E.R., Clark A.D., Banks N.K., Henne M.B. et al. The estimated annual cost of uterine leiomyomata in the United States // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 206, N 3. P. 211.e9. doi: 10.1016/j.ajog.2011.12.002.
11. Soliman A.M., Yang H., Du E.X., Kelkar S.S. et al. The direct and indirect costs of uterine fibroid tumors: a systematic review of the literature between 2000 and 2013 // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 213, N 2. P. 141-160. doi: 10.1016/j.ajog.2015.03.019.
12. Patel A., Malik M., Britten J., Cox J. et al. Alternative therapies in management of leiomyomas // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102, N 3. P. 649655. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.07.008.
13. Тихомиров А.Л., Залеева Е.В. Применение левоноргестрел-рилизинг-системы в комплексном лечении миомы матки // Гинекология. 2005. № 1. С. 63-65.
14. Merrill R.M. Hysterectomy surveillance in the United States, 1997 through 2005 // Med. Sci. Monit. 2008. Vol. 14, N 1. P. 24-31.
15. Committee on Practice B-G. Practice bulletin No. 136: management of abnormal uterine bleeding associated with ovulatory dysfunction // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122, N 1. P. 176-185. doi: 10.1097/01. AOG.0000431815.52679.bb.
16. Lethaby A., Duckitt K., Farquhar C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. (Online). 2013. Vol. 1. CD000400.
17. Ylikorkala O., Pekonen F.R. Naproxen reduces idiopathic but not fibro-myoma-induced menorrhagia // Obstet. Gynecol. 1986. Vol. 68, N 1. P. 10-12.
18. Клинические рекомендации «Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация» : письмо Министерства здравоохранения РФ от 2.10.2015 г. № 15-4/10/2-5805.
19. Lukes A.S., Kouides P.A., Moore K.A. Tranexamic acid: A novel oral formulation for the treatment of heavy menstrual bleeding // Womens Health J. (WHJ). 2011. Vol. 7, N 2. P. 151-158. doi: 10.2217/whe.11.9. doi: 10.2217/WHE.11.9.
20. Wellington K., Wagstaff A. J. Tranexamic acid: a review of its use in the management of menorrhagia // Drugs. 2003. Vol. 63, N 13. P. 14171433. doi: 10.2165/00003495-200363130-00008.
21. Marjoribanks J., Lethaby A., Farquhar C. Surgery versus medical therapy for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. 2016. Vol. 1. CD003855.
22. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin. Alternatives to hysterectomy in the management of leiomyomas // Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 112, N 2. Pt 1. P. 387-400. doi: 10.1097/AOG.0b013e318183fbab.
23. Qin J., Yang T., Kong F., Zhou Q. Oral contraceptive use and uterine leiomyoma risk: a meta-analysis based on cohort and case-control studies // Arch. Gynecol. Obstet. 2013. Vol. 288, N 1. P. 139-148. doi: 10.1007/s00404-013-2797-9.
24. Радзинский В.Е., Тотчиев Г.Ф. Миома матки: курс на органо-сохранение : информационный бюллетень. М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2014. 24 с.
25. Harrison-Woolrych M., Robinson R. Fibroid growth in response to high-dose progestogen // Fertil. Steril. 1995. Vol. 64, N 1. P. 191-192.
26. Venkatachalam S., Bagratee J. S., Moodley J. Medical management of uterine fibroids with medroxyprogesterone acetate (Depo Provera): a pilot study // J. Obstet. Gynaecol. 2004. Vol. 24, N 7. P. 798-800. doi: 10.1080/01443610400009543.
27. Mercorio F., De Simone R., Di Spiezio Sardo A. et al. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of myoma-related menorrhagia // Contraception. 2003. Vol. 67, N 4. P. 277-280. doi: 10.1016/S0010-7824(02)00522-X.
28. Wrona W. The role of levonorgestrel intrauterine systems in the treatment of symptomatic fibroids // Prz. Menopauzalny. 2017. Vol. 16, N 4. P. 129-132. doi: 10.5114/pm.2017.72758.
29. Bulun S.E., Economos K., Miller D., Simpson E.R. CYP19 (aromatase cytochrome P450) gene expression in human malignant endometrial tumors // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. Vol. 79, N 6. P. 1831-1834. doi: 10.1210/jcem.79.6.7989490.
30. Iveson T.J., Smith I.E., Ahern J., Smithers D.A. et al. Phase I study of the oral nonsteroidal aromatase inhibitor CGS 20267 in healthy postmenopausal women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. Vol. 77, N 2. P. 324-331. doi: 10.1210/jcem.77.2.8345035.
31. Parsanezhad M.E., Azmoon M., Alborzi S. et al. A randomized, controlled clinical trial comparing the effects of aromatase inhibitor (letro-zole) and gonadotropin-releasing hormone agonist (triptorelin) on uterine leiomyoma volume and hormonal status // Fertil. Steril. 2010. Vol. 93, N 1. P. 192-198. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.09.064.
32. Attilakos G., Fox R. Regression of tamoxifen-stimulated massive uterine fibroid after conversion to anastrozole // J. Obstet. Gynaecol. 2005. Vol. 25, N 6. P. 609-610. doi: 10.1080/01443610500242465.
33. Varelas F.K., Papanicolaou A.N., Vavatsi-Christaki N., Makedos G.A. et al. The effect of anastrazole on symptomatic uterine leiomyo-mata // Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 110, N 3. P. 643-649. doi: 10.1097/01. aog.0000279151.20878.60.
34. Shozu M., Murakami K., Segawa T., Kasai T. et al. Successful treatment of a symptomatic uterine leiomyoma in a perimenopausal woman with a nonsteroidal aromatase inhibitor // Fertil. Steril. 2003. Vol. 79, N 3. P. 628-631. doi: 10.1016/S0015-0282(02)04761-1.
35. Hilario S.G., Bozzini N., Borsari R., Baracat E.C. Action of aroma-tase inhibitor for treatment of uterine leiomyoma in perimenopausal patients // Fertil. Steril. 2009. Vol. 91, N 1. P. 240-243. doi: 10.1016/j.fertn-stert.2007.11.006.
36. Song H., Lu D., Navaratnam K., Shi G. Aromatase inhibitors for uterine fibroids // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 10. CD009505.
37. Olive D.L., Lindheim S.R., Pritts E.A. Non-surgical management of leiomyoma: impact on fertility // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 16, N 3. P. 239-243. doi: 10.1097/00001703-200406000-00006.
38. Patel A. Formulation of 99mTechnetium-labeled leuprolide loaded liposomes and its biodistribution study in New Zealand white female rabbits for assessment of its uterine targeting efficiency // Drug Deliv. Transl. Res. 2018. Vol. 8, N 1. P. 43-53. doi: 10.1007/s13346-017-0432-1.
39. Malik M., Britten J., Cox J., Patel A. et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues inhibit leiomyoma extracellular matrix despite presence of gonadal hormones // Fertil. Steril. 2016. Vol. 105, N 1. P. 214-224. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.09.006.
40. Archer D.F. Elagolix for the management of heavy menstrual bleeding associated with uterine fibroids: results from a phase 2a proof-of-concept study // Fertil. Steril. 2017. Vol. 108, N 1. P. 152-160.e4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.05.006. Epub 2017 Jun 1.
41. Gonzalez-Barcena D., Alvarez R.B., Ochoa E.P. et al. Treatment of uterine leiomyomas with luteinizing hormone-releasing hormone antagonist Cetrorelix // Hum. Reprod. 1997. Vol. 12, N 9. P. 2028-2035. doi: 10.1093/humrep/12.9.2028.
42. Felberbaum R.E., Germer U., Ludwig M. et al. Treatment of uterine fibroids with a slow-release formulation of the gonadotrophin releasing hormone antagonist Cetrorelix // Hum. Reprod. 1998. Vol. 13, N 6. P. 16601668. doi: 10.1093/humrep/13.6.1660.
43. Felberbaum R.E., Kupker W., Krapp M., Gehl B. et al. Preoperative reduction of uterine fibroids in only 16 days by administration of a go-nadotrophin-releasing hormone antagonist (Cetrotide) // Reprod. Biomed. Online. 2013. Vol. 3, N 1. P. 14-18. doi: 10.1016/S1472-6483(10)61957-8.
44. Flierman P.A., Oberye J.J.L., Van Der Hulst V.P.M., De Blok S. Rapid reduction of leiomyoma volume during treatment with the GnRH antagonist ganirelix // Br. J. Obstet. Gynaecol. (BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology). 2005. Vol. 112, N 5. P. 638-642. doi: 10.1111/j.1471-0528.2004.00504.x.
45. Liu C. Different dosages of mifepristone versus enantone to treat uterine fibroids: a multicenter randomized controlled trial // Medicine (Baltimore). 2017. Vol. 96, N 7. Article ID e6124. doi: 10.1097/ MD.0000000000006124.
46. Nisolle M., Gillerot S., Casanas-Roux F., Squifflet J. et al. Immu-nohistochemical study of the proliferation index, oestrogen receptors and progesterone receptors A and B in leiomyomata and normal myometrium during the menstrual cycle and under gonadotrophin-releasing hormone agonist therapy // Hum. Reprod. 1999. Vol. 14, N 11. P. 2844-2850. doi: 10.1093/humrep/14.11.2844.
47. Fiscella K., Eisinger S.H., Meldrum S., Feng C. et al. Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size:
a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 108, N 6. P. 1381-1387. doi: 10.1097/01.A0G.0000243776.23391.7b.
48. Eisinger S.H., BonfigLio T., FisceLLa K., MeLdrum S. et al. Twelvemonth safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine myomas // J. Minim. Invasive Gynecol. 2005. Vol. 12, N 3. P. 227-233. doi: 10.1016/ j.jmig.2005.01.022.
49. Steinauer J., Pritts E.A., Jackson R., Jacoby A.F. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine Leiomyomata // Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 103, N 6. P. 1331-1336. doi: 10.1097/ 01.AOG.0000127622.63269.8b.
50. Tristan M., Orozco L.J., Steed A., Ramirez-Morera A. et al. Mifepristone for uterine fibroids // Cochrane Database Syst. Rev. (Online). 2012. Vol. 8. CD007687.
51. Bouchard P., Chabbert-Buffet N., Fauser B.C.J.M. Selective progesterone receptor modulators in reproductive medicine: pharmacology, clinical efficacy and safety // FertiL. Steril. 2011. Vol. 96, N 5. P. 1175-1189. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.08.021.
52. KuLshrestha V., KripLani L., AgarwaL N. et aL. Low dose Mifepristone in medicaL management of uterine Leiomyoma - an experience from a tertiary care hospitaL from north India // Indian J. Med. Res. 2013. VoL. 137. P. 1154-1162.
53. CarboneLL J.L., Acosta R., Perez Y. et aL. Safety of 10 mg versus 5 mg of Mifepristone during 9 months for the treatment of uterine fibroids.
REFERENCES
1. McWiLLiams M.M., Chennathukuzhi V.M. Recent advances in uterine fibroid etioLogy. Semin Reprod Med. 2017; 35 (2): 181-9. doi: 10.1055/s-0037-1599090.
2. Terrence D.L. A comprehensive review of the pharmacoLogic management of uterine Leiomyoma. Biomed Res Int. 2018; 2018: 2414609. PubLished onLine 2018 Jan 28. doi: 10.1155/2018/2414609.
3. Stewart E.A., Cookson C.L., GandoLfo R.A., SchuLze-Rath R. EpidemioLogy of uterine fibroids: a systematic review. Br J Obstet GynaecoL (BJOG: An InternationaL JournaL of Obstetrics and GynaecoLogy). 2017; 124: 1501-12.
4. Parazzini F., Tozzi L., Bianchi S. Pregnancy outcome and uterine fibroids. Best Pract Res CLin Obstet GynaecoL. 2016; 34: 74-84. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2015.11.017.
5. Psathas G., Zarokosta M., ZouLamogLou M., Chrysikos D., et aL. Leiomyomatosis peritoneaLis disseminata: a case report and meticuLous review of the Literature. Int J Surg Case Rep. 2018; 40: 105-8.
6. Nappi L., Sorrentino F., Angioni S., Pontis A., et aL. Leiomyomatosis peritoneaLis disseminata (LPD) ten years after Laparoscopic myomectomy associated with ascites and Lymph nodes enLargement: a case report. Int J Surg Case Rep. 2018; 25: 1-3.
7. Wright J.D., Herzog T.J., Tsui J., et aL. Nationwide trends in the performance of inpatient hysterectomy in the United States. Obstet GynecoL. 2013; 122 (2, pt 1): 233-41. doi: 10.1097/aog.0b013e318299a6cf.
8. Wu J.M., Wechter M.E., GeLLer E.J., Nguyen T.V., et aL. Hysterectomy rates in the United States. Obstet GynecoL. 2017; 110 (5): 1091-5. doi: 10.1097/01.AOG.0000285997.38553.4b.
9. Carlson K.J., Nichols D.H., Schiff I. Indications for hysterectomy. N EngL J Med. 1993; 328 (12): 856-60. doi: 10.1056/NEJM199303253281207.
10. Cardozo E.R., CLark A.D., Banks N.K., Henne M.B., et aL. The estimated annuaL cost of uterine Leiomyomata in the United States. Am J Obstet GynecoL. 2012; 206 (3): 211.e9. doi: 10.1016/j.ajog.2011.12.002.
Double-blind randomized clinical trial // Int. J. Womens Health. 2013. Vol. 5. P. 115-124. doi: 10.2147/IJWH.S33125.
54. Kapur A. Efficacy of use of long-term, low-dose Mifepristone for the treatment of fibroids // J. Obstet. Gynaecol. India. 2016. Vol. 66, suppl. 1. P. 494-498. doi: 10.1007/s13224-016-0861-7.
55. Donnez J., Vazquez F., Tomaszewski J. et al. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate // Fertil. Steril. 2014. Vol. 101, N 6. P. 1565.e18. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.02.008.
56. De Milliano I., Van Hattum D., Ket J.C.F., Huirne J.A.F. et al. Endometrial changes during ulipristal acetate use: a systematic review // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017. Vol. 214. P. 56-64. doi: 10.1016/j.ejogrb.2017.04.042.
57. Donnez J., Dolmans M.-M. Uterine fibroid management: From the present to the future // Hum. Reprod. Update. 2016. Vol. 22, N 6. P. 665686. doi: 10.1093/humupd/dmw023.
58. Women Taking Esmya for Uterine Fibroids to Have Regular Liver Tests While EMA Review is Ongoing. Eur. Med. Agency, 2018.
59. PRAC. Women Taking Esmya for Uterine Fibroids to have Regular Liver Tests While EMA Review is Ongoing. Eur. Med. Agency. 2018. Vol. 44. P. 2017-2019. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp7curUpages/ medicines/human/referrals/Esmya/human_referral_prac_000070. jsp&mid=WC0b01ac05805c516f. (date of access April 8, 2018)
60. О новых данных по безопасности лекарственного препарата Эсмия®. Информационное письмо от 10.04.2018 № 01И-902/18.
11. SoLiman A.M., Yang H., Du E.X., KeLkar S.S., et aL. The direct and indirect costs of uterine fibroid tumors: a systematic review of the Literature between 2000 and 2013. Am J Obstet GynecoL. 2015; 213 (2): 141-60. doi: 10.1016/j.ajog.2015.03.019.
12. PateL A., MaLik M., Britten J., Cox J., et aL. ALternative therapies in management of Leiomyomas. FertiL SteriL. 2014; 102 (3): 649-55. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.07.008.
13. Tikhomirov AL, ZaLeyeva EV The use of LevonorgestreL-reLeasing system in the compLex treatment of uterine myomas.. GinekoLogiya [Gyne-coLogy]. 2005; (1): 63-5.
14. MerriLL R.M. Hysterectomy surveiLLance in the United States, 1997 through 2005. Med Sci Monit. 2008; 14 (1): 24-31.
15. Committee on Practice B-G. Practice buLLetin No. 136: management of abnormaL uterine bLeeding associated with ovuLatory dysfunction. Obstet GynecoL. 2013; 122 (1): 176-85. doi: 10.1097/01. AOG.0000431815.52679.bb.
16. Lethaby A., Duckitt K., Farquhar C. Non-steroidaL anti-infLammatory drugs for heavy menstruaL bLeeding. Cochrane Database Syst Rev (OnLine). 2013; 1: CD000400.
17. YLikorkaLa O., Pekonen F.R. Naproxen reduces idiopathic but not fibromyoma-induced menorrhagia. Obstet GynecoL. 1986; 68 (1): 10-2.
18. CLinicaL recommendations "Uterine fibroids: diagnosis, treatment and rehabiLitation": Letter of the Ministry of HeaLth of the Russian Federation No. 15-4 /10/2-5805 dated October 2, 2015. (in Russian)
19. Lukes A.S., Kouides P.A., Moore K.A. Tranexamic acid: A noveL oraL formuLation for the treatment of heavy menstruaL bLeeding. Womens HeaLth J (WHJ). 2011; 7 (2): 151-8. doi: 10.2217/whe.11.9. doi: 10.2217/ WHE.11.9.
20. WeLLington K., Wagstaff A. J. Tranexamic acid: a review of its use in the management of menorrhagia. Drugs. 2003; 63 (13): 1417-33. doi: 10.2165/00003495-200363130-00008.
21. Marjoribanks J., Lethaby A., Farquhar C. Surgery versus medical therapy for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 1: CD003855.
22. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin. Alternatives to hysterectomy in the management of leiomyomas. Obstet Gynecol. 2008; 112 (2, pt 1): 387-400. doi: 10.1097/ AOG.0b013e318183fbab.
23. Qin J., Yang T., Kong F., Zhou Q. Oral contraceptive use and uterine leiomyoma risk: a meta-analysis based on cohort and case-control studies. Arch Gynecol Obstet. 2013; 288 (1): 139-48. doi: 10.1007/s00404-013-2797-9.
24. Radzinsky V.E., Totchiev G.F. Uterine fibroids: a course in organ preservation: a newsletter. Moscow: Redaktsiya zhurnala "StatusPraesens", 2014. 24 р. (in Russian)
25. Harrison-Woolrych M., Robinson R. Fibroid growth in response to high-dose progestogen. Fertil Steril. 1995; 64 (1): 191-2.
26. Venkatachalam S., Bagratee J. S., Moodley J. Medical management of uterine fibroids with medroxyprogesterone acetate (Depo Provera): a pilot study. J Obstet Gynaecol. 2004; 24 (7): 798-800. doi: 10.1080/01443610400009543.
27. Mercorio F., De Simone R., Di Spiezio Sardo A., et al. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of myoma-related menorrhagia. Contraception. 2003; 67 (4): 277-80. doi: 10.1016/S0010-7824(02)00522-X.
28. Wrona W. The role of levonorgestrel intrauterine systems in the treatment of symptomatic fibroids. Prz Menopauzalny. 2017; 16 (4): 12932. doi: 10.5114/pm.2017.72758.
29. Bulun S.E., Economos K., Miller D., Simpson E.R. CYP19 (aromatase cytochrome P450) gene expression in human malignant endometrial tumors. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79 (6): 1831-4. doi: 10.1210/ jcem.79.6.7989490.
30. Iveson T.J., Smith I.E., Ahern J., Smithers D.A., et al. Phase I study of the oral nonsteroidal aromatase inhibitor CGS 20267 in healthy postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77 (2): 324-31. doi: 10.1210/jcem.77.2.8345035.
31. Parsanezhad M.E., Azmoon M., Alborzi S., et al. A randomized, controlled clinical trial comparing the effects of aromatase inhibitor (letro-zole) and gonadotropin-releasing hormone agonist (triptorelin) on uterine leiomyoma volume and hormonal status. Fertil Steril. 2010; 93 (1): 192-8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.09.064.
32. Attilakos G., Fox R. Regression of tamoxifen-stimulated massive uterine fibroid after conversion to anastrozole. J Obstet Gynaecol. 2005; 25 (6): 609-10. doi: 10.1080/01443610500242465.
33. Varelas F.K., Papanicolaou A.N., Vavatsi-Christaki N., Makedos G.A., et al. The effect of anastrazole on symptomatic uterine leio-myomata. Obstet Gynecol. 2007; 110 (3): 643-9. doi: 10.1097/01. aog.0000279151.20878.60.
34. Shozu M., Murakami K., Segawa T., Kasai T., et al. Successful treatment of a symptomatic uterine leiomyoma in a perimenopausal woman with a nonsteroidal aromatase inhibitor. Fertil Steril. 2003; 79 (3): 628-31. doi: 10.1016/S0015-0282(02)04761-1.
35. Hilrio S.G., Bozzini N., Borsari R., Baracat E.C. Action of aroma-tase inhibitor for treatment of uterine leiomyoma in perimenopausal patients. Fertil Steril. 2009; 91 (1): 240-3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007. 11.006.
36. Song H., Lu D., Navaratnam K., Shi G. Aromatase inhibitors for uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 10: CD009505.
37. Olive D.L., Lindheim S.R., Pritts E.A. Non-surgical management of leiomyoma: impact on fertility. Curr Opin Obstet Gynecol. 2014; 16 (3): 239-43. doi: 10.1097/00001703-200406000-00006.
38. Patel A. Formulation of 99mTechnetium-labeled leuprolide loaded liposomes and its biodistribution study in New Zealand white female rabbits for assessment of its uterine targeting efficiency. Drug Deliv Transl Res. 2018; 8 (1): 43-53. doi: 10.1007/s13346-017-0432-1.
39. Malik M., Britten J., Cox J., Patel A., et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues inhibit leiomyoma extracellular matrix despite presence of gonadal hormones. Fertil Steril. 2016; 105 (1): 214-24. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.09.006.
40. Archer D.F. Elagolix for the management of heavy menstrual bleeding associated with uterine fibroids: results from a phase 2a proof-of-concept study. Fertil Steril. 2017; 108 (1): 152-60.e4. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2017.05.006. Epub 2017 Jun 1.
41. Gonzalez-Barcena D., Alvarez R.B., Ochoa E.P., et al. Treatment of uterine leiomyomas with luteinizing hormone-releasing hormone antagonist Cetrorelix. Hum Reprod. 1997; 12 (9): 2028-35. doi: 10.1093/ humrep/12.9.2028.
42. Felberbaum R.E., Germer U., Ludwig M., et al. Treatment of uterine fibroids with a slow-release formulation of the gonadotrophin releasing hormone antagonist Cetrorelix. Hum Reprod. 1998; 13 (6): 1660-8. doi: 10.1093/humrep/13.6.1660.
43. Felberbaum R.E., Kupker W., Krapp M., Gehl B., et al. Preoperative reduction of uterine fibroids in only 16 days by administration of a gonado-trophin-releasing hormone antagonist (Cetrotide). Reprod Biomed Online. 2013; 3 (1): 14-8. doi: 10.1016/S1472-6483(10)61957-8.
44. Flierman P.A., Oberye J.J.L., Van Der Hulst V.P.M., De Blok S. Rapid reduction of leiomyoma volume during treatment with the GnRH antagonist ganirelix. Br J Obstet Gynaecol. (BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology). 2005; 112 (5): 638-42. doi: 10.1111/j.1471-0528.2004.00504.x.
45. Liu C. Different dosages of mifepristone versus enantone to treat uterine fibroids: a multicenter randomized controlled trial. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (7): e6124. doi: 10.1097/MD.0000000000006124.
46. Nisolle M., Gillerot S., Casanas-Roux F., Squifflet J., et al. Immu-nohistochemical study of the proliferation index, oestrogen receptors and progesterone receptors A and B in leiomyomata and normal myometrium during the menstrual cycle and under gonadotrophin-releasing hormone agonist therapy. Hum Reprod. 1999; 14 (11): 2844-50. doi: 10.1093/ humrep/14.11.2844.
47. Fiscella K., Eisinger S.H., Meldrum S., Feng C., et al. Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2006; 108 (6): 1381-7. doi: 10.1097/01.AOG.0000243776.23391.7b.
48. Eisinger S.H., Bonfiglio T., Fiscella K., Meldrum S., et al. Twelvemonth safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine my-omas. J Minim Invasive Gynecol. 2005; 12 (3): 227-33. doi: 10.1016/ j.jmig.2005.01.022.
49. Steinauer J., Pritts E.A., Jackson R., Jacoby A.F. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata. Obstet Gynecol. 2004; 103 (6): 1331-6. doi: 10.1097/01.AOG.0000127622. 63269.8b.
50. Tristan M., Orozco L.J., Steed A., Ramirez-Morera A., et al. Mifepristone for uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev (Online). 2012; 8: CD007687.
51. Bouchard P., Chabbert-Buffet N., Fauser B.C.J.M. Selective progesterone receptor modulators in reproductive medicine: pharma-
cology, clinical efficacy and safety. Fertil Steril. 2011; 96 (5): 1175-89. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.08.021.
52. Kulshrestha V., Kriplani L., Agarwal N., et al. Low dose Mifepristone in medical management of uterine leiomyoma — an experience from a tertiary care hospital from north India. Indian J Med Res. 2013; 137: 1154-62.
53. Carbonell J.L., Acosta R., Perez Y., et al. Safety of 10 mg versus 5 mg of Mifepristone during 9 months for the treatment of uterine fibroids. Double-blind randomized clinical trial. Int J Womens Health. 2013; 5: 11524. doi: 10.2147/IJWH.S33125.
54. Kapur A. Efficacy of use of long-term, low-dose Mifepristone for the treatment of fibroids. J Obstet Gynaecol India. 2016; 66 (1): 494-8. doi: 10.1007/s13224-016-0861-7.
55. Donnez J., Vazquez F., Tomaszewski J., et al. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril. 2014; 101 (6): 1565. e18. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.02.008.
56. De MiLLiano I., Van Hattum D., Ket J.C.F., Huirne J.A.F., et aL. En-dometriaL changes during uLipristaL acetate use: a systematic review. Eur J Obstet GynecoL Reprod BioL. 2017; 214: S6-64. doi: 10.1016/ j.ejogrb.2017.04.042.
57. Donnez J., DoLmans M.-M. Uterine fibroid management: From the present to the future. Hum Reprod Update. 2016; 22 (6): 66S-86. doi: 10.1093/humupd/dmw023.
58. Women Taking Esmya for Uterine Fibroids to Have ReguLar Liver Tests WhiLe EMA Review is Ongoing. Eur. Med. Agency, 2018.
59. PRAC. Women Taking Esmya for Uterine Fibroids to have ReguLar Liver Tests WhiLe EMA Review is Ongoing. Eur. Med. Agency. 2018. VoL. 44. P. 2017-2019. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curL=pages/ medicines/human/referraLs/Esmya/human_referraL_prac_000070. jsp&mid=WC0b01ac05805c516f. (date of access ApriL 8, 2018)
60. New data on the safety of Esmia®. The information Letter from 10.04.2018 N 01I-902/18. (in Russian)
