CC BY
42
438 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(5)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-438-444
Pharmacotherapy
Фармакотерапия
© КУХАРЕВА Е.И., ОГУРЦОВ П.П., 2017
УДК 616.36-002.2-022-085.281.8.015.2:615.356]-07
Кухарева Е.И., Огурцов П.П.
ВЛИЯНИЕ КОРРЕКЦИИ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D НА ФОРМИРОВАНИЕ УСТОЙЧИВОГО ВИРУСОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПРИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА C ГЕНОТИПА 1 ПЕГИЛИРОВАННЫМ ИНТЕРФЕРОНОМ а-2 И РИБАВИРИНОМ
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», 117198, Москва
Цель. Изучить влияние коррекции дефицита витамина D на исход противовирусной терапии (ПВТ) с применением пегилированных интерферонов а-2 (Пег-ИФН-а-2) и рибавирина (РБВ) у пациентов с хроническим гепатитом C генотипа 1 (ХГС-1).
Материал и методы. Из 90 первичных пациентов с ХГС-1 с исходным дефицитом витамина D 55 пациентам (группа исследования) была назначена ПВТ Пег-ИФН-а-2/РБВ в комбинации с витамином D — витамином D3 (холекальцифе-рол) в дозе 2000 мг/сут, 35 пациентам (группа контроля) назначен Пег-ИФН-а-2/РБВ.
Результаты. Между сниженным уровнем витамина D в крови, индексом инсулинорезистентности (HOMA-IR), индексом массы тела (ИМТ), вирусной нагрузкой выявлена обратная взаимосвязь (p < 0,05). На уровень витамина D влияют ИМТ (в = -0,433, p < 0,001) и HOMA-IR (в = -0,252, p = 0,013). Добавление холекальциферола в дозе 2000МЕ/сут ПВТ, основанной на интерферонах, повысило устойчивый вирусологический ответ (УВО) с 42,9 до 74,5% (p = 0,002). Вероятность достижения УВО у пациентов с ХГС-1, принимавших холекальциферол в сочетании с Пег-ИФН-а-2/РБВ, повышается в 3,9 раза (p = 0,003). У пациентов с ИМТ более 25 кг/м2 и у пациентов с HOMA-IR более 2,0 отношение шансов (ОШ) достижения УВО в группе исследования составило 7,0 (p = 0,01) и 3,3 (p = 0,03) соответственно. На фоне приема витамина холекальциферола отмечалось снижение HOMA-IR (p < 0,001) и уменьшение нежелательных явлений при ПВТ (p < 0,05).
Выводы. Добавление холекальциферола в качестве третьего компонента ПВТ, основанной на интерферонах, повышает ее эффективность с 40,0 до 74,5% (p = 0,002). На фоне приема холекальциферола снижается HOMA-IR (p < 0,0001) и уменьшается количество нежелательных явлений при ПЕТ (p < 0,05).
К л юче вые слова : дефицит витамина D; витамин D—витамин D3 (холекальциферол); HOMA-IR; индекс массы тела; вирусная нагрузка; фиброз.
Для цитирования: Кухарева Е.И., Огурцов П.П. Влияние коррекции дефицита витамина D на формирование устойчивого вирусологического ответа при терапии хронического гепатита C генотипа 1 пегилированным интерфероном а-2 и рибавирином. Клин. мед. 2017; 95 (5): 438—444. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-438-444
Для корреспонденции: Кухарева Елена Ивановна — науч. сотр. центра изучения печени; e-mail: kukhareva_ei@rudn.university Kukhareva E.I., Ogurtsov P.P.
THE INFLUENCE OF CORRECTION OF VITAMIN D DEFICIENCY ON THE FORMATION OF THE STABLE VIROLOGICAL RESPONSE DURING THERAPY OF GENOTYPE-1 CHRONIC HEPATITIS C WITH PEGYLATED INTERFERON-ALPHA-2 AND RIBAVIRIN
People Friendship University of Russia (RUDN University), 117198, Moscow, Russia
Aim. To study effects of correction of vitamin D deficiency on the outcome of antiviral therapy (AVT) with PEGylated interferon alpha 2 (peg-IFN-a-2) and Ribavirin (RBV) in patients with genotype -1 chronic hepatitis С (CHC-1).
Materials and methods. The study included 90 patients with primary HCV-1 and deficiency ofvitamin D. In all patients of them, insulin resistance (HOMA-IR), body mass index (BMI), viral load, vitamin D levels, stage of liverfibrosis and polymorphism of the IL-28B gene were evaluated. Antiviral therapy included PEG-IFN-a-2 and RBV in combination with water-soluble vitamin D at a dose of2000 mg/day. 55 patients were assigned to HCV-1 (study group). 35 patients with CHC-1 (control group) were given only PEG-IFN-a-2 + RBV.
Results. Vitamin D level was inversely correlated with HOMA-IR, BMI (R = -0,5; R = -0,5; R = -0,4; respectively, p <0.05, Spearman) and inverse relationship between the level of vitamin D (25-Oh), BMI and HOMA-IR (в for BMI=-0,433 (95% CI -1,863;-0,697, p<0.001), HOMA-IR=-0,252 (95% Cl -1,873;-0,229, p=0,013) was documented based on the multiple regression analysis. In the study group, sustained virological response (SVR) was achieved in 74.5% of the patient compared with 42.9% in the control group; OR SVR in patients of the study group was 6.8 (95% Cl 2,90—16.09, p=0.002). SVR was reached in 66.7% and 22.2% patients of the study group with BMI>25 kg/m2 and controls respectively. OR SVR in patients with BMI over 25 kg/m2 who received cholecalciferol at AVT was 7.0 (95% Cl 1.66—29,23, p=0.01, Fisher test). In the patients with HOMA-IR>2.0, the frequency of SVR in the study qnd control groups was 66.7% and 37.5% respectively; OR SVR in patients with HOMA-IR>2.0 receiving colecalciferol at AVT was 3.3 (95% Cl 1.1—9.9, p=0.03, Fisher's exact test). In the study group a statistically significant decrease of HOMA-IR (p<0.001, Wilcoxon test) and undesirable effects of antiviral therapy (р<0,05) was documented.
Conclusions. The addition of colecalciferol at a daily dose of 2000 IU to PEG-IFN-alpha-2+RBV therapy is safe and significantly increases the efficiency of AVT from 40.0 up to 74.5% (p=0.002), improves OR SVR up to 7.0 (95% Cl 1.66— 29,23, p=0.01) in patients with BMI >25 kg/m2 and up to 3.3 (95% Cl 1.1—9.9, p=0.03) in patients with HOMA—IR>2; it significantly reduces HOMA-IR (p<0,0001) and the frequency of adverse effects (p<0.05).
Клиническая медицина. 2017; 95(4) 430
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-438-444_
Фармакотерапия
K e y w o r d s: vitamin D deficiency; cholecalciferol; insulin resistance; body mass index; viral load; fibrosis.
For citation: Kukhareva E.I., Ogurtsov P.P. The influence of correction of vitamin D deficiency on the formation of the stable virological response during therapy of genotype-1 chronic hepatitis C withPEGylated interferon-alpha-2 and ribavirin. Klin. med. 2017; 95(5): 438—444. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-438-444
For correspondence: Elena I. Kukhareva, — researcher, University of Peoples' Friendship, 117198, Moscow, Russia, E- mail: kukhareva_ei@pfur.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowledgements. The study had no sponsorship.
Received 17.12.16 Accepted 17.01.17
Число инфицированных вирусом гепатита С (ВГС) на земном шаре в среднем составляет 3% (почти 200 млн человек) [1]. С 2001 г. излечение наиболее трудной категории больных хроническим гепатитом С генотипа 1 (ХГС-1) достигалось при помощи длительных (24—48 нед) курсов лечения с применением пегилирован-ных интерферонов а-2 (Пег-ИФН-а-2) и рибавирина (РБВ) — Пег-ИФН-а-2/РБВ. Эффективность указанной схемы противовирусной терапии (ПВТ) при ХГС-1 не превышала 40—50% [2]. С 2011 г. стала доступна тройная схема ПВТ с добавлением ингибиторов протеазы (боцепревир, телапревир), которая характеризовалась более высокой частотой устойчивого вирусологического ответа (УВО), но при этом ПВТ существенно удорожалась и расширялся спектр серьезных нежелательных явлений (НЯ) [3]. В настоящее время телапревир и боцепревир в клинической практике не применяются, а среди ингибиторов протеаз в Российской Федерации доступен только симепревир, стоимость которого очень высока.
Сегодня оптимальным методом ПВТ ХГС-1 считают лечение препаратами прямого противовирусного действия в виде различных комбинаций ингибиторов NS3/ Ш4-протеазы, Ш5А-белка, NS5B-RNA-зависимой-RNA-полимеразы без ИФН-а [4, 5].
Безинтерфероновые схемы лечения ХГС-1 имеют очевидные преимущества, а иногда могут быть безальтернативными, но они достаточно дорогостоящие и требуют особого внимания при сопутствующей терапии из-за риска опасных межлекарственных взаимодействий [6].
С учетом малой доступности безинтерфероновых схем ПВТ в Российской Федерации (высокая стоимость, малое число зарегистрированных вариантов), возможности получения «двойной» ПВТ за счет федеральной или региональной льготы или даже в рамках ОМС, лечение, основанное на интерферонах, обеспечивающее максимальную вероятность достижения УВО при наличии благоприятных прогностических предикторов и при коррекции модифицируемых факторов, в текущий момент времени должно позиционироваться как безальтернативное [4, 7], в связи с чем поиск способов повышения результативности интерферонотерапии остается актуальной научно-практической задачей.
Многие авторы в своих работах показали, что учет и коррекция модифицируемых предикторов неответа на Пег-ИФН-а-2/РБВ перед началом ПВТ повышает ее
эффективность. Особое внимание было уделено инсу-линорезистентности как весьма значимому прогностическому фактору, снижающему эффективность ПВТ при ХГС-1 [8].
В последнее время внимание исследователей обращено на связь дефицита витамина D со многими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые, онкологические, метаболические, сахарный диабет 1-го и 2-го типа [9], а также с исходом ПВТ Пег-ИФН-а-2/РБВ при ХГС-1 [10, 11]. В то же время полученные в исследованиях данные противоречивы. Согласно результатам одних исследований, нормальный уровень витамина D в крови сопряжен с лучшим вирусологическим ответом, по другим — уровень витамина D не влияет на исход двухкомпонентной ПВТ [10, 12, 13]. В российской популяции влияние нормализации уровня витамина D в крови на исход ПВТ Пег-ИФН-а-2/РБВ при ХГС-1 не исследовано.
К биологическим функциям витамина D относят торможение клеточной пролиферации и ангиогенеза, стимуляцию продукции инсулина и кателицидинов, ингибирование продукции ренина [14]. Имеются доказательства того, что дефицит витамина D может быть вовлечен в патогенез инсулинорезистентности и метаболического синдрома. Дефицит витамина D независимо связан с низким уровнем липопротеинов высокой плотности и степенью выраженности ожирения. Ожирение в свою очередь может способствовать снижению уровня циркулирующего в крови витамина D за счет повышенного его захвата жировой тканью [15, 16]. Получены также доказательства того, что низкий уровень витамина D может рассматриваться как независимый предиктор ожирения [9]. Взаимосвязь между низким уровнем витамина D и инсулинорезистентно-стью может быть опосредована известным негативным метаболическим влиянием ожирения на углеводный обмен. Восполнение дефицита витамина D благоприятно влияет на эффекты эндогенного инсулина, стимулируя экспрессию инсулиновых рецепторов, и тем самым улучшает инсулиноопосредованный внутриклеточный транспорт глюкозы [17].
Целью исследования было изучение влияния коррекции дефицита витамина D на исход ПВТ с применением Пег-ИФН-а-2/РБВ у пациентов с ХГС-1.
Материал и методы
В исследование включено 90 пациентов старше 18 лет с ХГС-1, исходно имевших сниженный уровень ви-
тамина D в крови и впервые получавших ПВТ с применением Пег-ИФН-а-2/РБВ.
Средний возраст пациентов, среди которых были 62 (68,86%) мужчины и 28 (31,14%) женщин, составил 39 (34,0; 42,3) лет.
Из исследования исключались пациенты с дополнительными этиологическими факторами поражения печени, а также с тяжелыми поражениями печени, почек, с язвенным процессом в желудке и двенадцатиперстной кишке, с сердечной недостаточностью, с гипотиреозом, с гиперкальциемией. Обследование пациентов включало расчет индекса массы тела (ИМТ), проведение общего и биохимического анализа крови, оценку инсулинорезистентности с применением индекса НОМА-Ж, инсулинорезистентность диагностировалась при индексе НОМА-Ж > 2,0. У всех пациентов до начала лечения, а также через 12, 24, 48 нед ПВТ исследован уровень витамина D в крови с помощью нормально-фазовой высокоэффективной жидкостной храматографии. Критерием дефицита витамина D считался показатель менее 30 нг/мл.
Этиологическая верификация диагноза проводилась путем качественного и количественного определения в крови у пациентов РНК ВГС с помощью полимераз-ной цепной реакции, а также серологических маркеров ВГС. Концентрацию РНК ВГС определяли с помощью количественной полимеразной цепной реакции до начала лечения и далее через 4, 12, 24, 48 нед терапии и через 24 нед после окончания ПВТ. Высокой считалась вирусная нагрузка более 400 000 МЕ/мл. Фиброз печени (ФП) у 70 (77,8%) первичных пациентов оценивался путем пункционной биопсии печени, у 20 (22,2%) — методом фибросканирования.
На этапе назначения ПВТ пациенты были разделены на 2 группы. В группу исследования включено 55 пациентов. Пациентам этой группы назначали ПВТ с
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(5) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-438-444
Pharmacotherapy
применением Пег-ИФН-а-2/РБВ в сочетании с витамином D—витамином D3 (холекальциферол) в дозе 2000 МЕ/сут с их информированного согласия, принимая во внимание безопасность приема холекальциферола при снижении его уровня в крови пациентов с ХГС-1, получающих ПВТ. Холекальциферол назначали одновременно с ПВТ и далее в течение всего курса терапии. Пациенты группы контроля (n = 35) получали только ПВТ Пег-ИФН-а-2/РБВ. Группы исследования и контроля были сопоставимы по основным показателям (см. таблицу). Длительность лечения составляла 48 нед при исходно высокой вирусной нагрузке и отсутствии быстрого вирусологического ответа (БВО).
Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 7.0 для Windows с использованием непараметрических критериев и с учетом неравномерного распределения при проверке на нормальность с применением критерия Шапиро—Уилка. Для сравнения групп по количественным признакам использовали ^-критерий Манна—Уитни. Для оценки взаимосвязи независимых переменных вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г), для зависимых переменных — критерий Вилкоксона. Для оценки взаимосвязи переменных применяли множественный регрессионный анализ. Категориальные переменные представлены в виде абсолютных и относительных частот. Сравнительный анализ между ними проводили путем составления таблиц сопряженности, независимость признаков оценивалась критерием %2 Пирсона, точным критерием Фишера и угловым преобразованием Фишера (критерий ф). Для биноминальных факторов риска (градация есть/нет) рассчитывалось отношение шансов (ОШ) развития исхода и 95% доверительный интервал (ДИ) для него. ОШ более 1,0 считалось статистически значимым (< 0,05), если нижняя граница 95% ДИ была больше 1,0. ОШ более 1,0 считалось ста-
Сравнительная характеристика основных показателей (n = 90)
Показатель Пег-ИФН-а-2/РБВ + холекальциферол (n = 55) Пег-ИФН-а-2/РБВ (n = 35) U-критерий
Пол, п (%):
мужской 37 (67,3) 25 (71,4) 0,1
женский 18 (32,7) 10 (28,6) 0,1
Возраст, годы, Ме (25; 75) 38,0 [34; 45] 42,0 [33; 48] 0,4
Витамин D, нг/мл, Ме (25; 75) 14,5 (11,5; 17,5) 12,2 (9,1; 17,4) 0,1
ИМТ, Ме (25; 75) 25,0 (24,0; 26,0) 26,0 (25,0; 26,0) 0,2
HOMA-IR, Ме (25; 75) 2,3(1,8; 3,4) 3,0 (2,0; 3,5) 0,2
Нагрузка, МЕ/мл, Ме (25; 75) 940 000 (230 000; 3 300 000) 1 300 000 (200 000,0; 3 700 000,0) 0,7
АЛТ, Ед/л, Ме (25; 75) 78,0 (54,0; 130,0) 65,0 (105,0; 115,0) 0,3
АСТ, Ед/л, Ме (25; 75) 54,0 (38,0; 76,0) 49,0 (34,0; 76,0) 0,6
Железо, мкмоль/л, Ме (25; 75) 26,0 (20,5; 32,0) 25,0 (21,0; 32,0) 0,9
Стадия фиброза, п (%):
F0—F1 20(36,4) 18(54,4)
F2 22(40,0) 13(37,2) p = 0,4
F3—F4 13(23,6) 4(11,4)
Клиническая медицина. 2017; 95(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-438-444
Фармакотерапия %
60 п
50 40 30 Н 20 10 0
55/61,1
22/22,4
1
13/14,5
Значительный дефицит
Умеренный дефицит
Недостаточность
Рис. 1. Распределение пациентов в зависимости от уровня витамина D в крови.
УВО % 80-
60-
р=0,002
40-
20-
Получавшие холекальциферол(+)
Получавшие холекальциферол(-)
Рис. 2. Доля пациентов, достигших УВО в группах сравнения.
УВО % 80п
60
р=0,03
401 20
66,7
86,3
р=0,08
□ НОМА>2
□ НОМА<2
37,5
54,5
Получавшие Получавшие
холекальциферол(+) холекальциферол(-)
Рис. 3. Доля пациентов, достигших УВО в группах сравнения, в зависимости от значения индекса HOMA-IR.
тистически значимым, если верхняя граница 95% ДИ была меньше 1,0. Для биноминальных данных также рассчитаны чувствительность и специфичность параметра с точки зрения их прогностической значимости. Для классификации с целью определения принадлежности пациента к группе по вирусологическому ответу применяли общие модели дискриминантного анализа ^БА), а для оценки прогноза вероятности УВО на ПВТ применялись логистический анализ с оценкой ОШ достижения УВО и 95% ДИ для него. Прогностическая ценность моделей логистического анализа оценивалась при помощи ROC-кривых. Различия показателей в группах считали статистически значимыми прир < 0,05.
Результаты
Средний уровень витамина Б в крови пациентов составил 13,6 (10,0; 17,4) нг/мл. В основном наблюдался умеренный дефицит витамина Б (10—20 нг/мл). Распределение пациентов в зависимости от уровня витамина Б (п = 90) представлено на рис. 1.
При оценке лабораторных показателей повышение активности трансаминаз отмечено у 76 (84,4%) пациентов. При оценке НОМА-Ж средний показатель составил 2,7 (2,0; 3,4). Вирусная нагрузка 66,7% была представлена высокой и составила 1 100 000 (121213,3; 3 425 000). Средний ИМТ составлял 25 (24; 26). У всех пациентов, вошедших в исследование, определена стадия ФП по шкале МЕТАУЖ, из них у 70 (77,8%) пациентов стадия ФП оценена путем пункционной биопсии печени, у 20 (22,2%) — методом фибросканирования (затем пересчитывалась на стадию ФП по МЕТАУЖ); 17 (18,8%) пациентов имели выраженный или тяжелый ФП (пациенты со стадиями F3, F3—F4, F4).
В ходе простого корреляционного анализа по методу ранговой корреляции Спирмена получена достоверная средней силы обратная корреляционная связь между уровнем витамина Б и НОМА-Ж (г = -0,520, р < 0,001), между уровнем витамина Б и ИМТ (г = -0,573, р < 0,001) и умеренной силы обратная корреляционная связь между вирусной нагрузкой и уровнем витамина Б (г = -0,416, р < 0,001).
Для выделения наиболее значимых факторов, влияющих на уровень витамина Б, проведен множественный регрессионный анализ. Перед проведением анализа выполнена проверка переменных на коллинеарность. По результатам проверки эффекта мультиколлинеар-ности не наблюдалось.
Согласно полученным результатам, коэффициент множественной корреляции составил 0,601 (г), указывая на наличие хорошей линейной взаимосвязи между уровнем витамина Б, ИМТ и НОМА-Ж. Статистически значимые стандартные коэффициенты регрессии указывают на относительную степень влияния на уровень витамина Б каждого из предикторов: для переменной ИМТ в = -0,433 (95% ДИ -1,863; -0,697; р < 0,001), для НОМА-Ж в = -0,252 (95% ДИ -1,873; -0,229; р = 0,013).
Статистической значимости между дефицитом витамина Б и продвинутой стадией ФП не получено (р = 0,6, х2 Пирсона), статистически значимо умеренный дефицит витамина отмечается у пациентов с ФП стадии F2 (р = 0,02, критерий Краскела—Уоллиса).
Статистической значимости в группах по БВО не получено (р = 0,7, х2 Пирсона).
УВО достигнут у 55 пациентов, что составило 61,1% (рис. 2). В группе исследования доля пациентов, достигших УВО, составила 74,5%, в группе контроля — 42,9 %, ОШ достижения УВО в группе исследования составило 6,8 (95% ДИ 2,90—16,09, р = 0,002).
При оценке вирусологического ответа в группах в зависимости от вирусной нагрузки выявлено, что пациенты группы исследования как с высокой, так и с низ-
кой вирусной нагрузкой статистически значимо чаще имели УВО (р = 0,04 и р = 0,01, %2 Пирсона соответственно). ОШ достижения УВО в группе исследования при высокой вирусной нагрузке составило 2,9 (95% ДИ 0,987—8,79, р = 0,04), при низкой вирусной нагрузке — 7,0 (95% ДИ 1,36—35,9, р = 0,01).
Проведена оценка вирусологического ответа в зависимости от ИМТ. У пациентов группы исследования с ИМТ > 25 кг/м2 частота УВО составила 66,7% (14 из 21), тогда как у пациентов в группе контроля с ИМТ > 25 кг/м2 — лишь 22,2% (4 из 18) (р = 0,01, точный критерий Фишера). ОШ достижения УВО у пациентов с ИМТ > 25 кг/м2, получавших холекальциферол в ходе ПВТ, составило 7 (95% ДИ 1,66—29,23, р = 0,01).
При оценке УВО в зависимости от НОМА-Ж выявлено, что при НОМА-Ж > 2,0 частота УВО у пациентов группы исследования составила 66,7% (22 из 33), у пациентов группы контроля — 37,5% (9 из 24; р = 0,03, точный критерий Фишера; рис. 3). ОШ достижения УВО у пациентов с НОМА-Ж > 2,0, получавших холе-кальциферол в ходе ПВТ, составило 3,3 (95% ДИ 1,1— 9,9, р = 0,03). Статистической разницы в вирусологическом ответе при НОМА-Ж < 2,0 в группах не выявлено.
При оценке динамики уровня витамина D через 12 нед ПВТ, показатель в группе исследования составил 35 [31,0; 43,0] нг/мл против 14,5 (11,5; 17,5) нг/мл на старте ПВТ (р < 0,0001, критерий Вилкоксона), через 48 нед ПВТ — 49,3 (41,6; 55,1) нг/мл (р < 0,0001, критерий Вилкоксона). Уровень витамина D в группе контро -ля через 48 нед составил 12,1 (11,0; 17,0) нг/мл против 12,2 (9,1; 17,4) нг/мл на старте ПВТ (р = 0,09, критерий Вилкоксона).
Учитывая результаты множественного регрессионного анализа, которые показали обратную зависимость уровня витамина D и инсулинорезистентности, в группе исследования и группе контроля проведен анализ динамики НОМА-Ж после окончания терапии. В группе контроля статистически значимой динамики НОМА-Ж не было: исходно показатель НОМА-Ж составил 3,0 (2,0; 3,5), после лечения — 2,9 (2,1; 3,5) (р = 0,3, критерий Вилкоксона); напротив, в группе исследования НОМА-Ж исходно составил 2,3 (1,8; 3,4), после лечения — 2,0 (1,5; 2,3) (р < 0,001, критерий Вилкоксона).
С целью оценки прогноза вероятности вирусологического ответа проведен дискриминантный анализ с применением общих дискриминантных моделей (GDA), логистический анализ с последующей оценкой качества модели ROC-анализом.
В классификационный анализ были включены переменные: возраст, ИМТ, вирусная нагрузка, активность трансаминаз), НОМА-Ж, БВО («да» против «нет»), железо, стадия ФП, витамин D («принимали» против «не принимали»). Согласно полученным данным, по критерию X Уилкса статистически значимым для определения принадлежности пациента к группе по вирусологическому ответу был эффект предиктора в виде приема хо-лекальциферола (р = 0,02), а при оценке прогноза вероят-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(5) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-438-444
Pharmacotherapy
ности УВО, прием холекальциферола повышает ОШ достижения УВО в 3,9 раза (95% ДИ 1,58—9,36, p = 0,003), логистический анализ, площадь под ROC-кривой AUC составила 0,7 (95% ДИ 0,542—0,779, p < 0,001), указывая на хорошую клиническую значимость классификации с чувствительностью 73,2% и специфичностью 60,0%.
С целью оценки профиля безопасности применения холекальциферола проводился анализ уровня метаболита витамина D в крови каждые 3 мес. Повышения уровня витамина D в крови более допустимой нормы, требующего отмены препарата или снижения дозы, не выявлено. В группе исследования отмечалось снижение таких НЯ, как гриппоподобный синдром, раздражительность, выпадение волос, кожные высыпания (Р < 0,05).
Обсуждение
Согласно данным литературы, у пациентов с ХГС-1 дефицит витамина D достигает 80% и более [10, 11, 14]. По данным одних исследователей, дефицит витамина D снижает вероятность достижения УВО, а добавление к ПВТ, основанной на интерферонах, холекальциферола повышает шансы на вирусологический ответ [10, 14, 18,
19]. По данным других исследований, сниженный уровень витамина D, как и добавление холекальциферола, при ПВТ не оказывает влияния на УВО [11, 20].
Согласно результатам нашего исследования, добавление к ПВТ, основанной на интерферонах холекаль-циферола в дозе 2000 МЕ/сут, повысило УВО с 42,9 до 74,5% у первичных пациентов с ХГС-1 и дефицитом витамина D; при этом ОШ достижения УВО увеличилось в 3,9 раза (p = 0,003).
В нашей работе дефицит витамина D у пациентов с ХГС-1 в основном был умеренным и в среднем составлял 13,6 (10,0; 17,4) нг/мл, что согласуется с результатами исследований S. Abu-Mouch и соавт. [10], M. Kitson и соавт. [11].
У 84,4% пациентов с дефицитом витамина D выявлено повышение активности трансаминаз, результаты согласуются с работой S. Petta и соавт. [14]. Вероятно, это объясняется уменьшением экспрессии ферментов, участвующих в гидроксилировании витамина D, обусловленным некровоспалительными изменениями при ВГС- инфекции [21].
Результаты предыдущих исследований взаимосвязи дефицита витамина D и стадии ФП разноречивы: одни исследователи показали, что сниженный уровень витамина D ассоциируется со стадией F3—F4 [10, 14,
20], другие не нашли взаимосвязи между дефицитом витамина D и стадией ФП [11]. В нашем исследовании не выявлено корреляции сниженного уровня витамина D с продвинутой стадией ФП; при этом у 57,1% пациентов с умеренным дефицитом витамина D выявлена F2 стадия ФП, что согласуется с результатами работы С. Lange и соавт. [20] и указывает на малую вероятность дефицита витамина D из-за снижения функции печени на фоне продвинутого ФП.
Клиническая медицина. 2017; 95(4)
БО1 http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-438-444
Фармакотерапия
Многими исследователями показано, что наиболее важными факторами, снижающими вирусологический ответ в ходе ПВТ, основанной на интерферонах, являются высокая вирусная нагрузка, инсулинорезистентность и избыточная масса тела [8, 9, 17], а уменьшение массы тела и коррекция инсулинорезистентности увеличивали вероятность достижения УВО у пациентов с ХГС-1 [3].
В ходе нашего исследования выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем витамина Б и НОМА-Ж (г = -0,520,р < 0,001), ИМТ (Г = -0,573,р < 0,001) и вирусной нагрузкой (г = -0,416, р < 0,001), что согласуется с данными S. Abu-Mouch и соавт. [10]. Впервые в нашей работе в ходе множественного регрессионного анализа показано, что на уровень витамина Б у пациентов с ХГС-1 влияют ИМТ (в = -0,433) и НОМА-Ж (в = -0,252).
Как известно, к одному из важных свойств витамина Б в инфекционном процессе относится его способность прямого ингибирования ВГС [22]. Вероятно, максимально низкий уровень витамина Б при высокой вирусной нагрузке можно объяснить его высоким «расходом» на ингибирование ВГС.
В настоящее время опубликовано значительное количество работ, показывающих взаимосвязь дефицита витамина Б с ожирением и инсулинорезистентностью [23, 24]. В качестве основного механизма снижения уровня витамина Б при ожирении рассматриваются его депонирование в жировой клетчатке и недоступность для центрального кровотока [15, 16]. Развитие инсулино-резистентности при дефиците витамина Б происходит из-за снижения стимуляции экспрессии инсулинового рецептора, нарушения активности внутриклеточных транспортеров глюкозы типа 4 ^ШТ-4), повышения сывороточной концентрации паратгормона, подавляющего чувствительность инсулинового рецептора [17].
Исследований, оценивающих эффективность УВО путем добавления холекальциферола к ПВТ, основанной на интерферонах, у пациентов с ХГС-1 и увеличенной массой тела не проводилось. Результаты нашего исследования показали, что при добавлении холекаль-циферола в ходе ПВТ у пациентов с ХГС-1 и ИМТ > 25 кг/м2 УВО отмечается чаще (р = 0,01). При этом не было поправки на уменьшение массы тела, что указывает на непосредственное влияние витамина Б на вирусологический ответ.
Работы, оценивающие взаимосвязь НОМА-Ж с низким уровнем витамина Б у пациентов с ХГС-1, единичные. В работе, выполненной S.Abu-Mouch и соавт. [10], оценивался НОМА-Ж у пациентов с ХГС-1 и дефицитом витамина Б только однофакторным анализом, показана корреляция сниженного уровня витамина Б с НОМА-Ж, но не изучалась взаимосвязь между названными показателями и влиянием на УВО коррекции витамина Б при инсулинорезистентности. В результате нашей работы полученный путем множественной корреляции коэффициент 0,601 (г) указывает на наличие линейной взаимосвязи между уровнем витамина Б и НОМА-Ж, а полученные стандартные коэффициенты регрес-
сии указывают на влияние витамина D на HOMA-IR (ß = -0,252; 95% ДИ -1,873; -0,229; p = 0,013). В ходе приема холекальциферола отмечалось статистически значимое снижение HOMA-IR (p = 0,001). Добавление холекальциферола в ходе ПВТ повысило УВО при HOMA-IR > 2,0 с 37,5 до 66,7% (p = 0,03). Таким образом, полученный нами результат, демонстрирующий взаимосвязь дефицита витамина D с инсулинорези-стентностью, статистически значимое снижение инсу-линорезистентности на фоне приема холекальциферо-ла и повышение вероятности достижения УВО на этом фоне, указывает на патогенетическую роль витамина D в вирусологическом ответе, реализованном через коррекцию одного из предикторов, снижающего вирусологический ответ, — инсулинорезистентности [12].
В ходе исследования отмечены хорошая переносимость и безопасность холекальциферола, а также снижение в группе исследования таких НЯ, как грип-поподобный синдром, раздражительность, выпадение волос, кожные высыпания, что согласуется с данными других исследователей [10].
Выводы
Добавление витамина D—витамина D3 (холекальциферол) в качестве третьего компонента противовирусной терапии, основанной на интерферонах, статистически значимо повышает ее эффективность с 40,0 до 74,5% (p = 0,002), при этом повышая отношение шансов достижения устойчивого вирусологического ответа до 7,0 (95% доверительный интервал 1,66—29,23, p = 0,01) у пациентов с индексом массы тела более 25 кг/м2 и до 3,3 (95% доверительный интервал 1,1—9,9, p = 0,03) у пациентов с HOMA-IR более 2,0. На фоне приема холекаль-циферола статистически значимо снижается HOMA-IR (p < 0,0001) и уменьшается спектр нежелательных явлений противовирусной терапии (p < 0,05). Витамин D можно рассматривать как предиктор вирусологического ответа на интерферонотерапию у пациентов с хроническим гепатитом C генотипа 1 (p = 0,02, критерий X Уилк-са; отношение шансов достижения устойчивого вирусологического ответа 3,9 (95% доверительный интервал 1,58—9,36, p = 0,003, логистическая регрессия).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver Int. 2009; 29(1): 74—81.
2. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Endocrine Society. Evalution, treatment, and prevention of vitamin deficiency: an Endocrinol Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(7): 11911—30.
3. Poordad F. et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N. Encgl. J. Med. 2011; 364, 1195—206.
4. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Щаницина С.Е. Омбитасвир + паритапре-вир/ритонаиир и дасабувир ± рибавирин — оптимальная противовирусная терапия хронического гепатита C препаратами прямого действия. Клиническая фармакология и терапия. 2015; (2): 13—20.
5. Fried M., Shiffman V., Reddy K. et al. Peginterferon alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 975—82.
6. Foster G.R., Pianko S., Brown A., Forton D., Nahass R.G., George J. et al. Efficacy of sofosbuvir plus ribavirin with or without peginterferon-alfa in patients with HCV genotype 3 infection and treatment-experienced patients with cirrhosis and HCV genotype 2 infection. Gastroenterology, 2015; 149(6): 1462—70.
7. Бурневич Э.З., Щаницина С.Е. Противовирусная терапия хронического гепатита С, основанная на интерфероне-б: закономерности и принципы. Клиническая фармакология и терапия. 2016; (1): 8—13.
8. Romero-Gymez M., Del Mar Viloria M., Andrade R.J., Salmeryn J., Diago M., Fern6ndez-Rodraguez C.M. et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gastroenterology. 2005; 128: 636—41.
9. Плещева А.В., Пигарова Е.А., Дзернова Л.К. Витамин Д и метаболизм: факты, мифы и предубеждения. Ожирение и метаболизм. 2012; (2): 33—42.
10. Abu-Mouch S., Fireman Z., Jarchovsky J., Zeina A.R., Assy N. Vitamin D supplementation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (genotype 1)-nauve patients. World J. Gastroenterol. 2011; 17(47): 5184—90.
11. Kitson M.T., Dore G.J., George J., Button P., McCaughan G.W., Crawford D.H. et al.Vitamin D status dies not predict sustained virologic response or fibrosisstage in chronic hepatitis C genotype 1 infection. J. Hepatol. 2013; 58: 467—72.
12. Kondo Y., Kato T., Kimura O. et al. 1(OH) vitamin D3 supplementation improves the sensitivity of the immune-response during Peg-IFN/RBV therapy in chronic hepatitis C patients-case controlled trial. PLoS One. 2013; 8(5): e63672. doi: 10.1371/journal.pone.0063672. Print 2013.
13. Saif Abu-Mouch et al. Vitamin D supplementation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (genotype 1)-nauve patients. Published online: December 21, 2011.
14. Petta S., Cammа C., Scazzone C., Tripodo C., Di Marco V., Bono A. et al. Low vitamin D serum level is related to severe fibrosis and low responsiveness to interferon-based therapy in genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology. 2010; 51: 1158—67.
15. Wehr E., Pilz S., Schweighofer N. et al. Assosiasition of hypovitami-nosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome. Eur. J. Endocrinol. 2009; 161: 575—82.
16. Li H.W., Brereton R.E., Anderson R.A. et al. Vitamin D deficiency is common and associated with metabolic risk factors in patients with polycystic ovary syndrome. Metabolism. 2011; 60: 1475—81.
17. Pittos A.G., Lau J., Hu F.B., Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2diabetes. A systematic review and meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92: 20117—29.
18. Bitetto D., Fabris C., Fornasiere E., Pipan C., Fumolo E., Cussigh A. et al. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C. Transplant. Int. 2010; 24: 43—50.
19. Nseir W., Assy N. Association between 25-OH vitamin D concentrations and risk of coronary artery disease in patients with non alcoholic fatty liver disease.Hepatol. Int. 2011; 5: 183—4.
20. Lange C.M., Bojunga J., Ramos-Lopez E., von Wagner M., Hassler A., Vermehren J. et al. Vitamin D deficiency and a CYP27B1-1260 promoter polymorphism are associated with chronic hepatitis C and poor response to interferon-alfa based therapy. J. Hepatol. 2011; 54: 887—93.
21. Haines S.T., Park S.K. Vitamin D supplementation: what' s known, what to do, and what's needed. Pharmacotherapy. 2012; 32: 354— 82. [PMID: 22461123 DOI: 10.1002/phar.1037].
22. Takuya M., Takanobu K., Nao S., Megumi T., Asako M., Takahiro M. et al. 25-hydroxyvitamin D3 suppresses hepatitis C virus production. J. Hepatol. 2012; 56: 1231—9.
23. Bachali S., Dasu K., Ramalingam K. et al. Vitamin D deficiency and insulin resistance in normal and type 2 diabetes subjects. Indian J. Clin. Biochem. 2013; 28(1): 74—8. doi: 10.1007/s 12291-012- 0239-2.
24. Sung С. С. et al. Role of vitamin D in insulin resistance. J. Biomed Biotechnol. 2012; 2012: Article ID 634195. doi: 10.1155/2012/634195.
REFERENCES
1. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver Int. 2009; 29(1): 74—81.
2. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Endocrine Society. Evalution, treatment, and prevention of vitamin deficiency:
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(5) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-438-444
Pharmacotherapy
an Endocrinol Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(7): 11911—30.
3. Poordad F. et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N. Encgl. J. Med. 2011; 364, 1195—206.
4. Burnevich E.Z., Nikulkina E.N., Shchanitsina S.E. Ombiasy + parita-re-VIR/ritonavir and dazabuli ± ribavirin — optimal antiviral therapy of chronic hepatitis C drugs of direct action. Klinicheskaya farmak-ologiya i terapiya. 2015; (2): 13—20. (in Russian)
5. Fried M., Shiffman V., Reddy K. et al. Peginterferon alfa plus riba-virin for chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 975—82.
6. Foster G.R., Pianko S., Brown A., Forton D., Nahass R.G., George J. et al. Efficacy of sofosbuvir plus ribavirin with or without peginterferon-alfa in patients with HCV genotype 3 infection and treatment-experienced patients with cirrhosis and HCV genotype 2 infection. Gastroen-terology, 2015; 149(6): 1462—70.
7. Burnevich E.Z., Shchanitsina S.E. Antiviral therapy of chronic hepatitis C based on interferon-б: patterns and principles. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2016; (1): 8—13. (in Russian)
8. Romero-Gymez M., Del Mar Viloria M., Andrade R.J., Salmeryn J., Diago M., Fern6ndez-Rodraguez C.M. et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gastroenterology. 2005; 128: 636—41.
9. Pleshcheva A.V., Pigarova E.A., Dzernova L.K. Vitamin D and metabolism: facts, myths and prejudices. Ozhirenie i metabolizm. 2012; (2): 33—42. (in Russian)
10. Abu-Mouch S., Fireman Z., Jarchovsky J., Zeina A.R., Assy N. Vitamin D supplementation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (genotype 1)-nauve patients. World J. Gastroenterol. 2011; 17(47): 5184—90.
11. Kitson M.T., Dore G.J., George J., Button P., McCaughan G.W., Crawford D.H. et al.Vitamin D status dies not predict sustained vi-rologic response or fibrosisstage in chronic hepatitis C genotype 1 infection. J. Hepatol. 2013; 58: 467—72.
12. Kondo Y., Kato T., Kimura O. et al. 1(OH) vitamin D3 supplementation improves the sensitivity of the immune-response during Peg-IFN/RBV therapy in chronic hepatitis C patients-case controlled trial. PLoS One. 2013; 8(5): e63672. doi: 10.1371/journal.pone.0063672. Print 2013.
13. Saif Abu-Mouch et al. Vitamin D supplementation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (genotype 1)-nauve patients. Published online: December 21, 2011.
14. Petta S., Cammа C., Scazzone C., Tripodo C., Di Marco V., Bono A. et al. Low vitamin D serum level is related to severe fibrosis and low responsiveness to interferon-based therapy in genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology. 2010; 51: 1158—67.
15. Wehr E., Pilz S., Schweighofer N. et al. Assosiasition of hypovi-taminosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome. Eur. J. Endocrinol. 2009; 161: 575—82.
16. Li H.W., Brereton R.E., Anderson R.A. et al. Vitamin D deficiency is common and associated with metabolic risk factors in patients with polycystic ovary syndrome. Metabolism. 2011; 60: 1475—81.
17. Pittos A.G., Lau J., Hu F.B., Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2diabetes. A systematic review and meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92: 20117—29.
18. Bitetto D., Fabris C., Fornasiere E., Pipan C., Fumolo E., Cussigh A. et al. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C. Transplant. Int. 2010; 24: 43—50.
19. Nseir W., Assy N. Association between 25-OH vitamin D concentrations and risk of coronary artery disease in patients with non alcoholic fatty liver disease. Hepatol. Int. 2011; 5: 183—4.
20. Lange C.M., Bojunga J., Ramos-Lopez E., von Wagner M., Hassler A., Vermehren J. et al. Vitamin D deficiency and a CYP27B1-1260 promoter polymorphism are associated with chronic hepatitis C and poor response to interferon-alfa based therapy. J. Hepatol. 2011; 54: 887—93.
21. Haines S.T., Park S.K. Vitamin D supplementation: what' s known, what to do, and what's needed. Pharmacotherapy. 2012; 32: 354— 82. [PMID: 22461123 DOI: 10.1002/phar.1037].
22. Takuya M., Takanobu K., Nao S., Megumi T., Asako M., Takahiro M. et al. 25-hydroxyvitamin D3 suppresses hepatitis C virus production. J. Hepatol. 2012; 56: 1231—9.
23. Bachali S., Dasu K., Ramalingam K. et al. Vitamin D deficiency and insulin resistance in normal and type 2 diabetes subjects. Indian J. Clin. Biochem. 2013; 28(1): 74—8. doi: 10.1007/s 12291012- 0239-2.
24. Sung С. С. et al. Role ofvitamin D in insulin resistance. J. Biomed. Biotechnol. 2012; 2012: Article ID 634195. doi: 10.1155/2012/634195.
Поступила 17.12.16 Принята в печать 17.01.17
