CC BY
21
© КУХАРЕВА Е.И., ОГУРЦОВ П.П., 2017
УДК 616.36-004-02:616.36-002.2-022]-085.281.8-036.8-07
Кухарева Е.И., Огурцов П.П.
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ГРУППЫ КРОВИ И ГЕНОТИПА ГЕНА ИНТЕРЛЕЙКИНА 28В ДЛЯ ОЦЕНКИ ДИНАМИКИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С, ГЕНОТИП-1, НЕ ОТВЕТИВШИХ НА ТЕРАПИЮ ПЕГИЛИРОВАННЫМ ИНТЕРФЕРОНОМ а-2 И РИБАВИРИНОМ
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», 117198, Москва
Цель. Изучить прогностическую значимость группы крови по системе АВ0 и генотипа гена интерлейкина 28В (ИЛ-28В) для динамики фиброза печени (ФП) у пациентов с хроническим гепатитом С, генотип-1 (ХГС-1), не ответивших на противовирусную терапию (ПВТ) с применением пегилированных интерферонов а-2 (Пег-ИФНа-2) и рибавирина. Материал и методы. В исследовании приняли участие 122 пациента с ХГС-1, у которых была выполнена парная биопсия печени или парная эластометрия. Основную группу (n = 66) составили пациенты, которые впервые получили ПВТ (Пег-ИФНа-2 и рибавирин) и не достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО). В контрольную группу (n = 56) вошли пациенты, не получавшие ПВТ.
Результаты. Отрицательная динамика ФП у пациентов, не ответивших на ПВТ, встречалась чаще, чем у пациентов, не получавших ПВТ (р = 0,025, критерий ф2). В структуре динамики ФП пациенты основной группы различались по генотипам гена ИЛ-28В и группе крови (p = 0,001 и p = 0,014 соответственно), пациенты контрольной группы различались по генотипам гена ИЛ-28В (р = 0,004). В факторном анализе при отрицательной динамике ФП в основной группе выявлена высокая ассоциированность сочетаний группы крови по системе АВ0 и генотипа гена ИЛ-28В (fr = 0,960) и группа крови по системе АВ0 (fr = 0,931). В классификационном анализе для определения пациента основной группы в подгруппу по динамике ФП значим эффект предиктора в виде сочетания полиморфизма гена ИЛ-28В и группы крови (p < 0,0001). При оценке вероятности отрицательной динамики ФП в основной группе (логистический анализ) выявлено, что генотипы CT/TG, TT/TT, TG, GG гена ИЛ-28В и группа крови A(II) как по отдельности, так и при их сочетании повышают отношение шансов отрицательной динамики ФП при недостижении устойчивого вирусологического ответа (УВО (—) на фоне интерферонотерапии. Отношение шансов развития отрицательной динамики ФП при УВО (—) на фоне интерферонотерапии снижается у пациентов с группой крови 0(1) и при сочетании генотипов СС/ТТ, СТ/ТТ гена ИЛ-28В с группой крови A(II).
Выводы. Группа крови по системе АВ0 и генотип гена ИЛ-28В имеют прогностическую значимость для оценки динамики фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С, генотип-1, не ответивших на противовирусную терапию с применением пегилированных интерферонов а-2 и рибавирина.
К л юче вые слова : группа крови по системе АВ0; генотип гена интерлейкина 28В; динамика фиброза печени; хронический гепатит С, генотип-1.
Для цитирования: Кухарева Е.И., Огурцов П.П. Прогностическая значимость группы крови и генотипа гена интерлейкина 28В для оценки динамики фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С, генотип-1, не ответивших на терапию пегилированным интерфероном а-2 и рибавирином. Клин. мед. 2017; 95 (9): 847—854. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-9-847-854
Для корреспонденции: Кухарева Елена Ивановна — науч. сотр. Центра изучения печени; e-mail: [email protected] Kukhareva E.I., Ogurtsov P.P.
PROGNOSTIC VALUE OF BLOOD GROUP SPECIFICITY AND IL-28B GENOTYPE FOR THE ASSESSMENT OF LIVER FIBROSIS IN PATIENTS WITH CHRONIC GENOTYPE 1 HEPATITIS C, NON-RESPONDERS TO THE TREATMENT WITH PEGYLATED INTERFERON a-2 AND RIBAVARIN
Russian University of People's Friendship, 117198, Moscow, Russia
Aim. To evaluate the prognostic value of blood group and IL-28B genotype with respect to dynamics of liver fibrosis (LF) in patients with chronic genotype-1 hepatitis C (HCV-1) who did not respond to antiviral therapy (AVT) with pegylated interferon alpha 2 (peg-IFN-a-2) and ribavarin (RBV)
Material and methods. The study included 122 primary patients with HCV-1 who underwent paired liver biopsy or elastometry steam. The main group (n=66) consisted ofpatients who received AVT (peg-IFN-a-2/RBV) but failed to achieve a sustainable virologic response (SVR). Control group (n=56) comprised patients treated without AVT.
Results. Negative dynamics of LF in patients of the main group occurred significantly more frequently than in the placebo group (p=0.025, ф2 criterion). LF dynamic patterns in patients of the main group varied depending on the IL-28B genotype and blood group, p=0.001 and p=0.014 respectively. Factorial analysis of negative LP dynamics in the main group revealed the relationship between blood group (fr=0,931) and IL-28B genotype (fr= 0.960) while classification analysis demonstrated the predictive value of combination of gene IL-28B polymorphism and blood group (p<0.0001). The assessment ofprobability of negative LF dynamics in the main group (logistic analysis) showed that IL-28B gene genotypes ST/TG, TT/TT, TG,GG and blood group A(II) alone or their combination increase the odds ratio of LF negative dynamics in SVR(-) under conditions of interferon therapy. In patients having blood group 0(I) and combination of gene IL-28B genotypes CC/TT, CT/TT with blood group A(II) the odds ratio of negative dynamics in SVR(-) is reduced under the same conditions.
Conclusions. Blood group and IL-28B genotype predict dynamics of liver fibrosis in patients with HCV-1 not responding to interferon therapy.
K e y w o r d s: blood group; genotype IL-28B; the dynamics of liver fibrosis; HCV-1.
For citation: Kukhareva E. I., Ogurtsov P. P. Prognostic value of blood group specificity and ^-28в genotype for the assessment of liver fibrosis in patients with chronic genotype 1 hepatitis C, non-responders to the treatment with pegylated interferon а-2 and ribavarin. Klin. med 2017; 95 (9): 847—854. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-9-847-854
For correspondence: Elena I. Kukhareva — researcher, Liver Research Center, e- mail: [email protected] Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship .
Received 05.06.17 Accepted 20.06.17
Количество людей, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), на земном шаре в среднем составляет 3% (почти 200 млн человек) [1, 2].
Излечение наиболее трудной категории больных хроническим гепатитом С, генотип-1 (ХГС-1), с 2001 г. достигалось при помощи длительных (24—48 нед) курсов противовирусной терапии (ПВТ) с применением пегилированных интерферонов а-2 (Пег-ИФНа-2) и рибавирина.
Сегодня оптимальным методом ПВТ ХГС-1 считается лечение препаратами прямого противовирусного действия [3], однако безинтерфероновые схемы терапии достаточно дорогостоящи и не все категории пациентов могут позволить их применить [4].
В Российской Федерации доступность безинтерфе-роновых схем ПВТ низкая (высокая стоимость, малое число зарегистрированных вариантов), в связи с чем по-прежнему должно быть рассмотрено лечение ХГС-1 препаратами интерферонового ряда [4].
Одной из главных задач, стоящих перед ПВТ, является регресс ФП. В ходе ранее выполненных работ показано уменьшение ФП на фоне ПВТ, основанной на интерферонах, у пациентов с ХГС-1, как достигших, так и не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО) [5—7]. Вместе с тем в литературе в последнее время встречаются работы, в которых показано отсутствие влияния интерферонов на регресс ФП, а в некоторых работах отмечено даже прогрессирование ФП вне зависимости от достижения УВО [8—10].
Таким образом, в связи с распространённым применением интерферонов в мировом масштабе важной задачей является выделение групп пациентов с высоким риском прогрессирования ФП на фоне интерферо-нотерапии.
Вопрос прогнозирования ФП у больных, не ответивших на интерферонотерапию, в литературе практически не обсуждается, встречаются лишь единичные исследования [11]. В основном в литературе представлены работы по поиску предикторов прогрессирования ФП при естественном течении ВГС [12—14]. При этом в качестве предиктора динамики ФП широко представлен полиморфизм гена ИЛ-28В. Полученные результаты, однако, неоднозначны. По данным одних авторов, взаимосвязь между полиморфизмом гена интерлейкина 28В (ИЛ-28В) и динамикой ФП на фоне ПВТ, основанной на интерферонах, выявлена [12—15], по данным других исследователей, — нет [14—17].
В литературе встречаются единичные работы по изучению взаимосвязи группы крови по системе АВ0 с динамикой ФП у больных ХГС-1 при естественном течении заболевания. Так, в работе А. Shavakhi и соавт.
[18] показано, что у больных ХГС-1 и с любой группой крови, кроме 0(1), стадия ФП выше.
Цель исследования — изучить прогностическую значимость группы кров по системе АВ0 и генотипа гена ИЛ-28В для динамики ФП у пациентов с ХГС-1, не ответивших на ПВТ с применением Пег-ИФНа-2 и рибавирина.
Материал и методы
В исследование включено 122 пациента старше 18 лет с ХГС-1, у которых произведена парная биопсия печени или парное фибросканирование. Основную группу (п = 66) составили пациенты, у которых впервые проведена ПВТ и не был получен УВО, контрольную группу (п = 56) — пациенты, у которых не проводилась ПВТ. В обеих группах в среднем через 3,2 года после первого исследования выполнена повторная биопсия печени или фибросканирование.
Из исследования исключались пациенты с этаноло-вым и лекарственным фактором поражения печени, с ко-инфекцией вирусом гепатита В, с болезнью Вильсона—Коновалова, аутоиммунным гепатитом, наследственным гемохроматозом, пациенты с ВГС-инфекцией и синдромом перегрузки железом (повышение насыщения трансферрина железом более 50% в сочетании с повышением уровня ферритина в сыворотке крови более 300 мкг/л у мужчин и более 200 мкг/л у женщин), пациенты с ВИЧ-инфекцией, с циррозом печени.
Обследование пациентов включало расчёт индекса массы тела (ИМТ), проведение общего и биохимического анализа крови, определение группы крови по системе АВ0, генотипа гена ИЛ-28В, оценку инсули-норезистентности с применением индекса НОМА-Ж. Этиологическая верификация диагноза проводилась качественным и количественным определением в крови у пациентов РНК ВГС с помощью полимеразной цепной реакции. Концентрацию РНК ВГС определяли с помощью количественной полимеразной цепной реакции; при этом высокой вирусной нагрузкой считали более 0,4 • 106 МЕ/мл. В основной группе динамика ФП у 45 (68,2%) пациентов оценена путём парной биопсии печени, у 21 (31,8%) пациента — путём парного фибро-сканирования. В контрольной группе парная биопсия печени выполнена у 54 (96,4%) пациентов, парное фибросканирование — у 2 (3,6%). В качестве ПВТ пациенты основной группы получали Пег-ИФНа-2 и риба-вирин.
Обе группы в основном составляли мужчины — 45 (68,2%) и 42 (75%) соответственно. Средний возраст пациентов основной группы составил 39,5 [33,7; 44,2] года, пациентов контрольной группы — 35,5 [30; 42]
года. Пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по полу и возрасту (табл. 1).
Из числа исходных показателей у пациентов основной группы была со статистической значимостью выше активность трансаминаз и чаще встречалась стадия ФП F3 (p = 0,008, критерий Манна—Уитни, p = 0,02, %2 Пир -сона соответственно), что объясняется тем, что таким пациентам чаще отдавалось предпочтение при назначении ПВТ. Основные исходные показатели представлены в табл. 2.
Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 7.0 для Windows с использованием непараметрических критериев, с учётом неравномерного распределения при проверке на нормальность — с применением критерия Шапиро—Уилка. Для сравнения групп по количественным признакам использовали ^-критерий Манна—Уитни. Категориальные переменные представлены в виде абсолютных и относительных частот. Сравнительный анализ проводили путём составления таблиц сопряжённости, независимость признаков оценивали критерием %2 Пирсона, точный критерий Фишера и угловое преобразование Фишера — критерием ф. Для биноминальных факторов риска (градация есть/нет) рассчитывали отношение шансов (ОШ) развития исхода и 95% доверительный интервал (95% ДИ) для него, а также чувствительность
Основные исходные показатели (n = 122)
Таблица 1
Общая характеристика пациентов (n = 122)
Показатель Основная группа (n = 66) Контрольная группа (n = 56) Р
Пол, n (%):
мужской 45 (68,2) 42 (75) 0,7
женский 21 (31,8) 14 (25) 0,2
Возраст, годы, Ме [25; 75] 39,5 [33,7; 44,2] 35,5 [30; 42] 0,08
и специфичность параметра с точки зрения их прогностической значимости. Для классификации применяли общие модели дискриминантного анализа (GDA), а для оценки прогноза динамики ФП — логистический анализ с оценкой ОШ отрицательной динамики ФП и 95% ДИ для него. Прогностическая ценность моделей логистического анализа оценивали при помощи ROC-кривых. Различия показателей в группах считали статистически значимыми прир < 0,05.
Результаты
При оценке динамики ФП выявлено, что в основной группе (п = 66) у 28 (42,4%) пациентов отмечалась отрицательная динамика ФП и у 38 (57,6%) пациентов отрицательной динамики ФП не было, среди пациентов
Таблица 2
Показатель ПВТ (+), УВО (-) (n = 66) ПВТ (-) (n = 55) Р
ИМТ, кг/м2, Ме [25; 75] 25,0 [23; 27,0] 24,0 [24,0; 27,0] 0,8
Вирусная нагрузка, МЕ/мл, Ме [25; 75] 1 020 000 [228 737,8; 3 050 000] 500 000 [2 525 000; 1 200 000] 0,2
АЛТ, Ед/л, Ме [25; 75] 73,5 [43,8; 109,5] 47,5 [35,0; 71,4] 0,008*
АСТ Ед/л, Ме [25; 75] 48,0 [34,0; 72,3] 36,0 [27,0; 45,8] 0,001*
НОМА-^, Ме [25; 75] 2,0 [2,0; 3,1] 2,0 [1,5; 2,4] 0,07
Холестерин, ммоль/л, Ме [25; 75] 4,5 [4,0; 5,0] 4,6 [4,0; 5,3] 0,2
Железо, мкмоль/л, Ме [25; 75] 25,9 [21,0; 34,0] 26,0 [21,7; 32,3] 0,9
Группа крови, п (%):
0 (I) 19 (54,3) 16 (45,7) 0,6
А (II) 34 (54,0) 29 (46,0) 0,6
В (III) 8 (53,3) 7 (46,7) 0,8
АВ (IV) 5 (55,6) 4 (44,4) 0,7
Генотипы ИЛ-28В, п (%):
СС/ТТ 13 (52,0) 12 (48,0) 0,8
СТ/ТТ 13 (50, 0) 13 (50,0) 1,0
СТ/ТG 27 (51,0) 26 (49,0) 0,9
ТТ/ТТ, TG,GG 13 (72,2) 5 (27,8) 0,06
Стадия ФП, п (%):
F0 16 (51,6) 15 (48,4) 0,9
F1 24 (47,1) 27 (52,9) 0,7
F2 12 (48,0) 13 (52,0) 0,8
F3 14 (93,3) 1 (6,7) 0,02**
Примечание.* — критерий Манна—Уитни; ** — критерий х2 Пирсона. АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспар-татаминотрансфераза.
Таблица 3
Сравнительный анализ качественных показателей в основной группе в зависимости от динамики ФП (n = 66)
Показатель Положительная динамика (n = 12) Без динамики (n = 26) Отрицательная динамика (n = 28) Критерий медианы
Пол, п (%):
мужчины 8 (66,7) 18 (69,2) 19 (67,9) p = 0,9
женщины 4 (33,3) 8 (30,8) 9 (32,1)
Группа крови, п (%):
0 (I) 4 (33,3) 14 (53,9) 1 (3,6) p = 0,014
А (II) 5(41,7) 3 (11,5) 26 (92,9)
В (III) 1 (8,3) 7 (26,9) 0 (0,0)
АВ (IV) 2 (16,7) 2 (7,7) 1 (3,6)
Генотипы ИЛ-28В (ге 12979860/ ге 8099917), п (%):
СС/ТТ 3 (25) 8 (30,8) 2 (7,1) p = 0,001
СТ/ТТ 8 (66,7) 3 (11,6) 2 (7,1)
СТ, ТТ/
ТТ, TG, GG 1(8,3) 15 (57,7) 24 (82,8)
контрольной группы (п = 56) у 15 (26,8%) выявлена отрицательная динамика ФП и у 41 (73,2%) динамики ФП не было (р = 0,025, критерий ф2). Результаты анализа представлены на рис. 1.
При анализе количественных показателей в подгруппах с различной динамикой ФП значимых различий показателей как в основной, так и в контрольной группе не выявлено. Напротив, в ходе анализа качест-
I I Без динамики
i i Отрицательная динамика
ПВТ+(УВО-) ПВТ-
Рис. 1. Анализ динамики ФП у пациентов с ХГС-1, не ответивших на интерферонотерапию, и пациентов, не получавших ПВТ (п = 122).
* — р = 0,025 с применением ф*.
Ш Положительная
динамика ■ Без динамики or=19 6 I I Отрицательная динамика
82,8 р<0,05 OR=8,3
венных показателей в подгруппах с различной динамикой ФП у пациентов основной группы выявлены различия генотипа гена ИЛ-28В (p = 0,001) и группы крови (p = 0,014; табл. 3), у пациентов контрольной группы выявлены различия генотипа гена ИЛ-28В (p = 0,004; табл. 4).
В ходе анализа показателей в основной группе выявлено следующее:
• генотип СТ/ТТ гена ИЛ-28В в 3,6 раза чаще встречается у пациентов с положительной динамикой ФП (ОШ 19,6, 95% ДИ 4,320—88,936, p < 0,05); генотипы CT/TG, ТТ/ТТ, TG, GG гена ИЛ-28В в 82,8% случаев встречаются у пациентов с отрицательной динамикой ФП (ОШ 8,3, 95% ДИ 2,390—28,481, p < 0,05; (рис. 2);
• у 92,0% пациентов с группой крови A(II) отмечалась отрицательная динамика ФП (ОШ 37,4, 95% ДИ 7,193—194,215, p < 0,05); у 87,2% пациентов с группой крови 0(1) отсутствовала отрицательная динамика ФП (ОШ 0,041,95% ДИ 0,005—0,334, p < 0,05); у пациентов с группой крови B(III) в 100% отсутствовала отрицательная динамика ФП (рис. 3).
р<0,05 OR=37,4
ССЛТ
СТ/ТТ
CT/TG, ТТЛТ, TG, GG
км Положительная динамика Без динамики
Отрицательная динамика
Рис. 2. Частота встречаемости аллельных вариаций гена ИЛ-28В при различной динамике ФП у пациентов с ХГС-1, не ответивших на ПВТ, основанную на интерферонах (п = 66).
Рис. 3. Частота встречаемости групп крови при различной динамике ФП у пациентов с ХГС-1, не ответивших на ПВТ, основанную на интерферонах (п = 66).
Оригинальные исследования
%
1008060 40 20 0
I I Отрицательная
динамика ДЗ.
■ Нет OR=8,2
отрицательной динамики
20,0 21,9
12,2
65,9 р< 0,05 OR=5,3
ССЯТ
СТ/ТТ
emG, TT/TT, TG, GG
%
10080 60 40200-
Отрицательная динамика Нет
отрицательной динамики
gl q динамикг
р<0,05 □□ Нет
OR=4,7 отрицате
467 ■ динамию
21,9
□ 13,312,2 13,3
__I I m_с
4,9
0(1)
А(И)
В(Ш)
AB(IV)
Рис. 4. Частота встречаемости аллельных вариаций гена ИЛ-28В при различной динамике ФП у пациентов с ХГС-1, не получавших ПВТ (п = 56)
В ходе анализа показателей в контрольной группе выявлено следующее:
• генотип СТ/ТТ гена ИЛ-28В в 4,4 раза чаще встречается у пациентов с отрицательной динамикой ФП (ОШ 8,2, 95% ДИ 2,0—32,7, р < 0,05), а генотипы СТ/ TG, ТТ/ТТ, TG, GG гена ИЛ-28В в 2,5 раза чаще встречаются у пациентов без отрицательной динамики ФП (ОШ 5,3,95% ДИ 1,425—19,733, р < 0,05; рис. 4).
• группа крови А(П) в 2,3 раза чаще встречается у пациентов с отсутствием отрицательной динамики ФП (ОШ 4,7, 95% ДИ 1,285 = 17,096, р < 0,05; рис. 5).
С целью определения ассоциированности предикторов отрицательной динамики ФП в группах проведён факторный анализ. В анализ были включены предикторы: пол, возраст, вирусная нагрузка, уровень транс-аминаз, НОМА-Ж, ИМТ, генотипы гена ИЛ-28В, группа крови и сочетания вариаций генотипа гена ИЛ-28В с группой крови. В ходе анализа выявлено, что сочетание группы крови с генотипом гена ИЛ-28В и группа крови имели высокую ассоциированность как в основной (/г = 0,960 и /г = 0,931 соответственно) так и в контрольной (/г = 0,955 и /г = 0,937 соответственно) группе.
В ходе классификационного анализа выявлено, что для определения пациента в подгруппу по динамике
Рис. 5. Частота встречаемости групп крови при различной динамике ФП у пациентов с ХГС-1, не получавших ПВТ (n = 56).
ФП значим эффект предиктора в виде сочетания полиморфизма гена ИЛ-28В и группы крови как в основной, так и в контрольной группе (p < 0,0001).
С целью оценки ОШ отрицательной динамики ФП в основной группе проведён логистический анализ с включением в модель таких переменных, как пол, возраст, вирусная нагрузка, уровень трансаминаз, НОМА-IR, ИМТ, генотип гена ИЛ-28В, группа крови.
С учётом экспонент коэффициентов ЕХР (В) и их доверительных интервалов в основной группе выявлено следующее:
• генотипы гена ИЛ-28В CT/TG, TT/TT, TG, GG повышают ОШ отрицательной динамики ФП в 5,7 раза (95% ДИ 2,07—15,9, p = 0,001);
• группа крови A(II) повышает ОШ отрицательной динамики ФП в 3,4 раза (95% ДИ 1,126—10,421, Р = 0,03);
• группа крови 0(1) снижает ОШ отрицательной динамики ФП до 86,0% (ОШ 0,014, 95% ДИ 0,01—0,138, p < 0,001). Площадь под кривой AUC составила 0,884 (95% ДИ 0,790—0,978, p < 0,001) с чувствительностью 82,1% и специфичностью 61,0%.
С целью оценки отношения вероятности ОШ отрицательной динамики ФП в группах для сочетаний ге-
Та блица 4
Сравнительный анализ качественных показателей в контрольной группе в зависимости от динамики ФП (п = 56)
Показатель Отрицательная динамика (n = 15) Без динамики (n = 41) Критерий х2 Пирсона
Пол, n (%): 1
мужчины 3 (86,7) 29 (70,7) 0,3
женщины 2 (13,3) 12(29,3)
Группа крови, n (%):
0 (I) 7 (46,7) 9(21,9) 0,15
A (II) 4 (26,7) 25(61,0)
B (III) 2 (13,3) 5 (12,2)
AB (IV) 2 (13,3) 2 (4,9)
Полиморфизм гена ИЛ-28В (rs12979860/rs8099917), n (%):
СС/ТТ 3 (20) 9 (21,9) 0,004
СТ/ТТ 8 (53,3) 5 (12,2)
CT/TG, ТТ/ТТ, ТТ/TG, тт/gg 4 (26,7) 27 (65,9)
нотипа гена ИЛ-28В (СС/ТТ, СТ/ТТ, CT/TG, TT/TT, TG, GG) с группой крови выполнен многомерный логистический анализ.
С учётом экспонент коэффициентов EXP (В) и их доверительных интервалов в основной группе выявлено следующее:
• сочетание генотипа гена ИЛ-28В СС/ТТ с группой крови A(II) снижает ОШ отрицательной динамики ФП при УВО (-) до 0,1 раза (95% ДИ 0,035—0,294), площадь под кривой AUC составила 0,876 (95% ДИ 0,781—0,970, p < 0,001) с чувствительностью 85,7% и специфичностью 89,4%;
• сочетание генотипа гена ИЛ-28В СТ/ТТ с группой крови A(II) снижает ОШ отрицательной динамики ФП при УВО (-) до 0,034 раза (95% ДИ 0,007—0,157, p < 0,001), площадь под кривой AUC составила 0,894 (95% ДИ 0,806—0,981, p < 0,001) с чувствительностью а 89,3% и специфичностью 89,5%;
• сочетание генотипа гена ИЛ-28В (СТ/TG, ТТ/TT, TG, GG) с группой крови A(II) повышает ОШ отрицательной динамики ФП при УВО (-) в 14,8 раза (95% ДИ 4,245—51,833), площадь под кривой AUC составила 0,902 (95% ДИ 0,815—0,989, p < 0,001) с чувствительностью 85,7% и специфичностью 94,7%.
С учётом экспонент коэффициентов EXP (В) и их доверительных интервалов в группе контроля выявлено, что сочетание генотипа гена ИЛ-28В СТ/ТТ с группой крови 0(I) повышает ОШ отрицательной динамики ФП при ПВТ (-) в 4,5 раза (95% ДИ 1,196— 16,675, p = 0,02).
При анализе скорости отрицательной динамики ФП у пациентов основной группы выявлено, что при сочетании группы крови A(II) с генотипами СТ/TG, ТТ/TT, TG, GG гена ИЛ-28В отмечается быстрая скорость про-грессирования ФП — более 0,22 единиц фиброза в год (p = 0,008, точный критерий Фишера).
Обсуждение
Регресс ФП у пациентов с ХГС-1 является одной из главных задач ПВТ. Накопленные данные литературы, посвящённой изучению динамики ФП на фоне интерферонотерапии, неоднозначны. Работы одних авторов показывают положительную динамику ФП на фоне ПВТ [5—7], в работах других авторов отмечено прогрессирование ФП вне зависимости от достижения УВО [8—10].
Учитывая, с одной стороны, распространённость лечения ХГС-1 интерферонами из-за их относительной экономической доступности, а с другой — включение их в схемы тройной терапии, использование для лечения больных при неудачном использовании препаратов прямого противовирусного действия, вопрос изучения динамики ФП на фоне интерферонотерапии с целью выделения групп пациентов с высоким риском про-грессирования ФП является до сих пор актуальным.
В литературе встречаются единичные исследования по изучению взаимосвязи генотипа гена ИЛ-28В
с отрицательной динамикой ФП при отсутствии УВО на фоне интерферонотерапии [11]. В ранее представленном нами исследовании показана взаимосвязь сочетания группы крови A(II) с генотипами СТ/TG, тт/tt, TG, GG гена ИЛ-28В и отрицательной динамикой ФП у больных с ХГС-1, не ответивших на ПВТ [19], однако в цитируемом исследовании контрольная группа была представлена только пациентами с группой крови A(II), не получавшими ПВТ, что не позволило оценить в целом различия динамики ФП у пациентов с УВО (—) и пациентов, не получавших ПВТ [19].
В ходе настоящего исследования получены статистически значимые различия отрицательной динамики ФП у пациентов с УВО (-) на фоне интерферонотера-пии и у пациентов, не получающих ПВТ. Так, пациенты с УВО (-) имели отрицательную динамику ФП чаще, чем пациенты, не получавшие ПВТ (p = 0,025, критерий ф2). Одними из первых авторов, показавших, что у пациентов, не ответивших на ПВТ, основанной на интер-феронах, значительно чаще наблюдалось прогрессиро-вание ФП, чем при естественном течении заболевания, были B.Baran и соавт. [20]. В дальнейшем и другими исследователями показаны такие различия [11, 21].
При исследовании нами выявлено, что у пациентов с ХГС-1, не ответивших на ПВТ, основанную на интер-феронах, при отрицательной динамике ФП чаще встречались генотипы CT^G, ТТ/ТТ, TG, GG гена ИЛ-28В, а при положительной динамике ФП — генотип СТ/ТТ гена ИЛ-28В (p < 0,05). В работе N. Tamaki и соавт. [11] также показано, что при двухнуклеотидном полиморфизме в rs12979860 и одно- или двухнуклеотидном полиморфизме в rs8099917 гена ИЛ-28В чаще отмечалось прогрессирование ФП у пациентов, не ответивших на ПВТ, основанную на интерферонах. Вместе с тем исследователи проводили оценку только отрицательной динамики ФП с учётом полиморфизма в гене ИЛ-28В и не оценивали положительную динамику ФП. В своей работе мы оценивали прогностическую значимость по -лиморфизма в гене ИЛ-28В у пациентов с УВО (-) на фоне ПВТ как при отрицательной, так и при положительной динамике ФП, что важно будет учитывать при назначении пациентам ХГС-1 тройной схемы ПВТ, в которую входят интерфероны.
Среди пациентов с ХГС-1, не получавших ПВТ, генотип СТ/ТТ гена ИЛ-28В чаще встречается у пациентов с отрицательной динамикой ФП, а генотипы СТ/ ТG, ТТ/ТТ, TG, GG гена ИЛ-28В чаще встречаются у пациентов без отрицательной динамики ФП (p < 0,05). Полученные результаты согласуются с данными М. Kit-son и соавт. [17].
В ходе работы мы показали, что группа крови и её сочетание с полиморфизмом в гене ИЛ-28В имеют прогностическую значимость для динамки ФП у пациентов с ХГС-1, не ответивших на ПВТ, основанную на интерферонах. Данных о применении группы крови и сочетания группы крови с полиморфизмом гена ИЛ-28В для прогнозирования динамики ФП у пациентов с
ХГС-1, не ответивших на интерферонотерапию, в литературе мы не встретили. Так, нами выявлено, что у пациентов с группой крови 0(I) в 87,2%, у пациентов с группой крови B(III) в 100% случаев (p < 0,05) отсутствовала отрицательная динамика ФП при УВО (—) на фоне ПВТ, основанной на интерферонах. Напротив у пациентов с группой крови A(II) в 92,9% случаев (p < 0,05) отмечалась отрицательная динамика ФП при УВО (-) в ходе ПВТ, основанной на интерферонах. При оценке сочетания группы крови с полиморфизмом гена ИЛ-28В выявлено, что прогрессирование ФП у пациентов с группой крови A(II) отмечено только при сочетании с генотипами CT/TG, TT/TT, TG, GG, тогда как при сочетании с генотипами CC/TT, CT/TT, наоборот, отмечалось снижение оценки стадии ФП (p < 0,001). Механизм индуцированного интерферонами прогрес-сирования ФП при указанном сочетании генетических факторов не совсем ясен. Прогрессирование ФП у данной категории пациентов указывает на нежелательность терапии на основе интерферонов у больных с подобным набором генетических факторов.
При отсутствии лечения отрицательная динамика ФП чаще отмечалась у пациентов с группой крови 0(I) при сочетании с генотипом CT/TT гена ИЛ-28В (p = 0,02).
Положительная динамика ФП у пациентов с генотипом CT/TT гена ИЛ-28В на фоне лечения Пег-ИФНа-2/ РБВ (несмотря на недостижение УВО) и отрицательная динамика ФП при указанном генотипе при естественном течении заболевания указывает на возможность назначения им ПВ^ включающей интерфероны (тройная терапия), особенно пациентам с сочетанием генотипа CT/TT и группы крови 0(I).
Пациенты с сочетанием группы крови A(II) и генотипов CT/TG, TT/TT, TG, GG гена ИЛ-28В должны рассматриваться как кандидаты на безинтерфероновые режимы терапии.
Выводы
1. У пациентов с хроническим гепатитом C, гено-тип-1, не ответивших на терапию с применением пеги-лированных интерферонов а-2 и рибавирина, отрицательная динамика фиброза печени встречается чаще, чем у пациентов не получавших лечения (p = 0,025).
2. Группа крови, генотип гена интерлейкина 28В и их сочетания позволяют прогнозировать динамику фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом C, генотип-1, не получающих лечения, а также у больных, не достигших устойчивого вирусологического ответа на фоне терапии с применением пегилированных ин-терферонов а-2 и рибавирина:
• отрицательную динамику фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом C, генотип-1,не достигших устойчивого вирусологического ответа на фоне интерферонотерапии, прогнозируют генотипы CT/TG, TT/TT, TG, GG гена интерлейкина 28В, группа крови A(II) и сочетание генотипов CT/TG, TT/TT, TG, GG гена интерлейкина 28В с группой крови A(II);
• отсутствие отрицательной динамики фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С, гено-тип-1, не достигших устойчивого вирусологического ответа на фоне интерферонотерапии, прогнозируют группа крови 0(1), группа крови B(III), генотип СТ/ТТ гена интерлейкина 28В и сочетание группы крови A(II) с генотипами СС/ТТ, СТ/ТТ гена интерлейкина 28В;
• отрицательную динамику фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С, генотип-1, не получавших противовирусную терапию, прогнозируют генотип СТ/ТТ гена интерлейкина 28В и сочетание группы крови 0(I) с генотипом СТ/ТТ;
• отсутствие отрицательной динамики фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С, генотип-1, не получавших противовирусную терапию, прогнозируют генотипы СТ/TG, ТТ/ТТ, TG, GG гена интерлейкина 28В и группа крови A(II).
3. Пациентам с сочетанием группы крови 0(1) и генотипом СТ/ТТ, группы крови A(II) и генотипами СС/ ТТ, СТ/ТТ гена интерлейкина 28В возможно назначение содержащих интерферон тройных схем терапии (с ингибиторами протеаз вируса гепатита C и ингибиторами полимеразы NS5B вируса гепатита C).
4. Пациенты с сочетанием группы крови A(II) и генотипов СТ/TG, ТТ/ТТ, TG, GG гена интерлейкина 28В должны рассматриваться как кандидаты на безинтер-фероновые режимы терапии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
3. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Щаницина С.Е. Омбитасвир + паритапре-вир/ритонаиир и дасабувир ± рибавирин — оптимальная противовирусная терапия хронического гепатита С препаратами прямого действия. Клиническая фармакология и терапия. 2015; 2: 13—20.
4. Бурневич Э.З., Щаницина С.Е. Противовирусная терапия хронического гепатита С, основанная на интерфероне-a: закономерности и принципы. Клиническая фармакология и терапия. 2016; 25(1):
13. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени. Монография. М.; 2011.
14. Колотвин А.В. Прогностическая значимость генетического полиморфизма патогена и хозяина для оценки эффективности терапии и развития фиброза печени при хроническом гепатите С: автореф. дисс. ... канд. биол. наук. М.; 2014.
15. Булатова И.А. Фиброз при хронических заболеваниях печени: механизмы развития, клинико-лабораторная оценка прогресси-рования и мониторинг терапии: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. М., 2016.
16. Огурцов П., Кухарева Е. Прогностическая значимость сочетания групповой принадлежности крови и полиморфизма гена интерлейкина 28В для оценки эффективности терапии с применением пегилированных интерферонов a2 и рибавирина у больных с хроническим гепатитом С генотипа 1. Клиническая медицина. 2016; 94(3): 224—31.
REFERENCES
1. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C . Liver Int. 2009; 29(Suppl. 1): 74—81.
2. Cornberg M., Razavi H.A., Alberti A., Bernasconi E., Buti M., Cooper C .et al .A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int. 2011; 31(Suppl. 2): 30—60.
3. Burnevich E.Z., Nikulkina E.N., Shchanitsina S.E. Ombiasy + parita-re-VIR/ritonavir and dazabuli ± ribavirin — optimal antiviral therapy of chronic hepatitis C drugs of direct action . Klinicheskaya farma-kologiya i terapiya. 2015; 24(2): 13—20. (in Russian)
4. Burnevich E.Z., Shchanitsina S.E. Antiviral therapy of chronic hepatitis C based on interferon-a: patterns and principles. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2016; 25(1): 8—13. (in Russian)
5. Poynard T., Huthcicon J., Davis G.L., Esteban-Mur R., Goodman Z., Bedossa P. et al. Impact of interferon Alpha -2b and ribavirin on the liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Hepa-tology. 2000; 32(5): 1131—7.
6. Poynard T., McHuthcicon J., Manns M., Trepo C., Lindsay K., Goodman Z. et al. Impact of Pegylated interferon Alpha-2a and ribavirin on liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2002; 122(5): 1303—13.
7. Ivashkin V.T., Pavlov Ch.S. Liver fibrosis (Fibroz pecheni. Mono-grafiya). Moscow; 2011. (in Russian)
8. Barritt A.S. 4th, Fried M . W. Maximizing opportunities and avoiding mistakes in triple therapy for hepatitis C virus . Gastroenterology. 2012; 142(6): 1314—23.
9. Calvaruso V., Di Marco V., Ferraro D., Petta S., Cali A., Grazia Ba-vetta M . et al . Fibrosis evaluation by transient elastography in patients with long-term sustained HCV clearance. Hepat. Mon. 2013; 13(5): e7176.
10. Simmons B., Saleem J., Heath K., Cooke G.S., Hill A. Long term treatment outcomes of patients infected with hepatitis C virus: systematic review and meta-analysis of the survival benefit of achieving a sustained virological response . Clin. Infect. Dis. 2015; 61(5): 730—40.
11. Tamaki N., Kurosaki M., Higuchi M., Takada H., Nakakuki N., Yasui Y. et al. Genetic Polymorphisms of IL28B and PNPLA3 Are Predictive for HCV Related Rapid Fibrosis Progression and Identify Patients Who require urgent antiviral treatment with new regimens . PLoS One. 2015; 10(9): e0137351.
12. Noureddin M., Wright E.C., Alter H.J., Clark S., Thomas E., Chen R. et al. Association of IL28B genotype with fibrosis progression and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C: a longitudinal analysis . Hepatology. 2013; 58(5): 1548—57.
13. Kolotvin A.V. Prognostic significance of genetic polymorphism of the pathogen and the host to assess the effectiveness of therapy and
Original investigations
development of liver fibrosis in chronic hepatitis C (Prognostiches-kaya znachimost' geneticheskogo polimorfizma patogena i khozyai-na dlya otsenki effektivnosti terapii i razvitiya fibroza pecheni pri khronicheskom gepatite S). Diss. Moscow; 2014. (in Russian)
14. Bulatova I.A. Fibrosis in chronic liver diseases: mechanisms of development, clinical and laboratory evaluation of the progression and monitoring of therapy (Fibroz pri khronicheskikh zabolevaniyakh pecheni: mekhanizmy razvitiya, kliniko-laboratornaya otsenka pro-gressirovaniya i monitoring terapii). Diss. Moscow; 2016. (in Russian)
15. Marabita F., Aghemo A., De Nicola S., Rumi M.G., Cheroni C., Scavelli R. et al. Genetic variation in the interleukin-28B gene is not associated with fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C and known date of infection . Hepatology. 2011; 54(4): 1127—34.
16. Bochud P.Y., Bibert S., Kutalik Z., Patin E., Guergnon J., Nalpas B. et al. IL28B alleles associated with poor hepatitis C virus (HCV) clearance protect against inflammation and fibrosis in patients infected with non-1 HCV genotypes. Hepatology. 2012; 55(2): 384—94.
17. Kitson M.T., George J., Dore G.J., Leung R., Button P., McCaughan G.W. et al. Interleukin-28B rs12979860 C allele: Protective against advanced fibrosis in chronic hepatitis C genotype 1 infection. J. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 29(7): 1458—62.
18. Shavakhi A., Hajalikhani M., Minakari M., Norian A., Riahi R., Az-arnia M . et al . The association of non-O blood group and severity of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C infection. J. Res. Med Sci. 2012; 17(5): 466—9.
19. Ogurtsov P., Kukhareva E. The prognostic significance of a combination of the blood group and the gene polymorphism of interleukin 28B to assess the effectiveness of therapy with pegylated interferon 2а and ribavirin in patients with chronic hepatitis C genotype 1. Klin-icheskaya meditsina. 2016; 94(3): 224—31. (in Russian)
20. Baran B., Gulluoglu M., Soyer O.M., Ormeci A.C., Gokturk S., Ev-irgen S. et al. Treatment failure may lead to accelerated fibrosis progression inpatients with chronic hepatitis C J. Viral Hepat. 2014; 21(2): 111—20.
21. Moon C., Jung K.S., Kim D.Y., Baatarkhuu O., Park J.Y., Kim B.K. et al. Lower incidence of hepatocellular carcinoma and cirrhosis in hepatitis C patients with sustained virological response by pegylated interferon and ribavirin . Dig. Dis. Sci. 2015; 60(2): 573—81.
Поступила 05.06.17 Принята в печать 20.06.17
