CC BY
16ОDигiнальнi дослiдження
УДК 616.124.3-007.6-002.2 + 616-007.26-616.123-616.124 + 616-08-039.73
Вплив rnn6iTopiB ангioтензинперетвoрюючoгo фермента та блoкатoрiв pe^nTopiB анпотензину-II на стан ендoтелiальнoï дисфункцп у хвoрих на хрoнiчне легеневе серце
В.Н. Cepeдюк
1вано-Фран^всь^й нащональнш Medu4HuüyHieepcumem
KnK>40BÍ слова: xpoHÍ4He легеневе серце (ХЛС), iнгiбiтори ангiотензинnеретворюючого фермента ПАПФ), блокатори рецеnторiв ангiотензинy-ll (БРА-II), ендотелш-1 (ЕТ-1), вiдношення шансiв (OR), абсолютний та вщ-носний ризик (ARR, RRR).
Постановка проблеми i аналiз останжх дослiджень.
В pазi тpивалоï дiï на eндотeлiй пошкоджyвальниx чинникiв (гiпоксiï, гiпepкапнiï) y xвоpиx на xpонiч-нe лeгeнeвe cep^ поступово змiнюються peакцiï eндотeлiю з pозвитком вазоконстpикцiï та пpолiфepацiï, чим cтвоpюютьcя умови для peмодeлювання судин малого кола кpовообiгy [4]. 6 достатня доказова база того, що наявшсть i виpажeнicть eндотeлiальноï дисфункцп e вcтановлeним маpкepом нecпpиятливого пpогнозy cepцeво-cyдинниx заxвоpювань [1, 2, 3]. Значно мeншe вивчeна ця пpоблeма пpи xpонiчномy лe-гeнeвомy œpu,i. Також остаточно нe з'ясованим e питання rape^n' eндотeлiальноï диcфyнкцiï за допомо-гою iАПФ та БРА II y xвоpиx на компeнcованe i дeкомпeнcованe ХЛC в умовж одно- або двоxкомпонeнтноï блокади PAAC за наявноcтi XCH I - II А, II Б стадп'. (НК I-III).
Мета роботи
-дослщити динам^ eндотeлiнy-1 (ЕТ-1) y xвоpиx на ХЛC з piзними ваpiантами пepeбiгy пiд впливом iАПФ eналапpилy (Е) та БРА-II кандecаpтанy (К). Для досяг^ння поcтавлeноï мeти cфоpмyльованi за-вдання: з'ясувати вiдношeння шанав нecпpиятливого/cпpиятливого пpогнозy (Odds Ratio - OR), оцшити кpитepiй нeзaлeжноcтi xi-квадpат (х2) Пipcона, вивчити динамiкy абсолютного (AAR) та вщносного (RRR) pизикy, показника числа xвоpиx, якиx нeобxiдно пpолiкyвaти для зaпобiгaння одного нecпpиятливого pe-зультату (NNT) i pозpобити peкомeндaцiï щодо оптимiзaцiï лiкyвaння xвоpиx на ХЛC.
Mатерiал i методи дослщження
Обcтeжeно 282 xвоpиx на ХЛC. В тому чиcлi - 214 (75,9%) чоловтв та 68 (24,1%) жшок. Cepeднiй вiк чоловтв - (59,2±10,8) pокiв, жiнок -(63,7±4,5) pокiв. Дiaгноз ХЛC встановлювали за кpитepiями, нaвeдe-ними y вщповщнж пpотоколax МОЗ Укpaïни щодо надання мeдичноï допомоги xвоpим на xpонiчнe об-cтpyктивнe зaxвоpювaння лeгeнь (ХОЗЛ) № 128 вщ 19 бepeзня 2007 p. та № 433 вщ 03.07.2006 p. та y мiж-нapодномy кepiвництвi Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COLD) [5]. За cтaдieю XCH [згщно peкомeндaцiй Асощацп' кapдiологiв Укpaïни (2009) та пpотоколy надання мeдичноï допомоги xвоpим iз xpонiчною cepцeвою нeдоcтaтнicтю МОЗ Укpaïни № 436 вщ 03.07.2006 p.] i ^достатос!! кpовообiгy [згiдно клacифiкaцiï III зЧзду фтизiaтpiв i пyльмонологiв У^а-ши (2003) та наказу МОЗ У^аши №499 вiд 28.10.03 p.] ва xвоpi були pозподiлeнi на наступш гpyпи: I - 55 xвоpиx на компeнcовaнe XЛC, II - 69 xвоpиx на дeкомпeнcовaнe XЛC з XCH I стадп (НК I); III - 74 xвоpиx на дeкомпeнcовaнe XЛC з xœ II а стадп (НК II) та IV - 84 xвоpиx на дeкомпeнcовaнe XЛC з xœ II б стадп (НК III).
Основну групу склало 147 хворих на ХЛС. Вони були подыеш на пщгрупи: 1 - 29 хворих з компенсованим ХЛС, лжованих за схемою базова тератя + кандесартан (БТ+К); 2 - 36 хворих з декомпенсованим ХЛС i ХСН I стадп, як ^м базово! терапii отримували кандесартан (БТ+К); 3 пiдгрупа - 39 хворих з декомпенсованим ХЛС i хсн II а стадп, в яких на ™ базово! терапп застосовували iАПФ еналаприл та БРА-II кандесартан (БТ+Е+К); 4 пщгрупу склали 43 хворих з з декомпенсованим ХЛС i хсн II б стадп, що отримували базову тератю та iАПФ еналаприл i БРА-II кандесартан (БТ+Е+К). Отримаш результати порiвнювали з такими у контрольнш групi iз 135 пащеннв, яка була розподiлена на пщгрупи: 1 - 26 хворих з компенсованим ХЛС, що отримували лише базову тератю (БТ); 2 - 33 хворих з декомпенсованим ХЛС i хрошчною серцевою недостатнiстю (ХСН) I стадп, лжованих базовою тератею (БТ); 3 пiдгрупу склало 35 хворих з декомпенсованим ХЛС i хсн II а стадп, в яких на ™ базово! терапп застосовували iАПФ еналаприл (БТ+Е); до 4 пщгрупи включено 41 пащента з декомпенсованим ХЛС i хсн II б стадп i призначачено базову тератю та iАПФ еналаприл (БТ+Е).
Дослщжуваш преапарати iАПФ еналаприл (Енап, "КRКА", Словешя) та БРА-II кандесартан (кандесар, "RANBAXY", Iндiя-США-Канада) призначали методом титрування, вщповщно вiд 2,5 до 10 мг/добу та вщ 4 до 32 мг/добу, оптимiзувавши пiдбiр дози шдивщульно для кожного пацiента пiд контролем гемодина-мiчних показникiв.
Групу референтного показника ЕТ-1 склали 27 здорових ойб, вiком (28,4±2,9) рокiв. Методом iмунофер-ментного аналiзу визначали концентращю у кровi ендотелiну-1 (ЕТ-1, пг/мл) за допомогою дiагностично-го набору компанп "Peninsula Laboratories" (США) до i через 6 мiсяцiв лжування.
Статистичну обробку отриманих результатiв проводили з використанням персонального комп'ютера i пакетiв програм Statistica for Windows v 8.0 ("Stat Soft", США).
Обчислювали вщношення шансiв несприятливого/сприятливого прогнозу (Odds Ratio - OR), критерш незалежносп хi-квадрат (х2) Пiрсона, редукщю абсолютного (ARR) та вiдносного ризику (RRR) несприят-ливих наслiдкiв л^вання та число пацiентiв, яких необхщно лiкувати для запобiгання 1 несприятливого наслщку (NNT). Для кожного iз заданих показникiв встановлювали 95% шдекс конфiденцiйностi - 95% CI.
Результати i обговорення
Насамперед з'ясовано, що рiвень гiперендотелiнемii суттево зростае при трансформацп компенсованого ХЛС в декомпенсоване, а також з розвитком ХСН, досягаючи найвищого значення при декомпенсованому ХЛС з хсн II б стадп Так, на початковому етат компенсованого ХЛС спостерталось зростання вмкту у кровi ЕТ-1 до (2,07±0,31) пг/мл проти (1,18±0,23) пг/мл у контрольнш грут (p<0,05). Натомiсть, при декомпен-сацii ХЛС з ХСН I стадп (НК I) та II А стадп (НК II) рiвень ЕТ-1 пщвищувався быьш суттево вщповщно - у 3,9 та 4,6 рази i досягав (4,62±0,25) пг/мл та (5,47±0,36) пг/мл вщносно контрольного значення (1,18±0,23) пг/мл (p<0,05). У випадку ж важко! декомпенсацп ХЛС iз розвитком хсн II б стадп (НК III) концентращя у кровi ЕТ-1 зростала найбыьше - понад 6 разiв i складала (7,43±0,52) пг/мл проти референтного показника (1,18±0,23) пг/мл (p<0,05). Це пщтверджуе патогенетичну роль ендотелiальноi дисфункцп в розвитку i перебiгу ХЛС.
При аналiзi вiдношення шансiв несприятливого/сприятливого прогнозу встановлено, що лжування за схемою БТ+К ефективне при компенсованому ХЛС (OR = 0,13; 95% CI 0,02-1,09; х2 - 3,90; p = 0,048) i декомпенсованому ХЛС з ХСН I стадп (OR = 0,17; 95% CI 0,02-1,23; х2 - 3,33; p = 0,067). При декомпенсованому ХЛС з хсн II а стадп хороший клМчний ефект вiдмiчався при використанш комплексу БТ+Е+К (OR = 0,12; 95% CI 0,02-0,74; х2 - 6,07; p = 0,014). В той же час, при декомпенсованому ХЛС з хсн II б стадп даний лжувальний комплекс (БТ+Е+К) виявися менш ефективним, шж у хворих з хсн II а стадп (OR = 0,56; 95% CI 0,09-3,52; х2 - 0,38; p = 0,536).
У хворих з компенсованим ХЛС, яких лжували за схемою БТ+К редукщя абсолютного ризику (ARR -absolute risk reduction) склала 0, 44 (при 95% CI 0,037-0,848). За наявносп незначно виражено! ХСН I стадп лжування БРА-II кандесартаном на rai базово! терапп також було ефективним (ARR = 0,40 при 95% CI 0,008-0,792). Таким же достовiрним було зниження ARR у хворих з декомпенсованим ХЛС i хсн II а стадп, однак при цьому необхщною була двохкомпонентна блокада РААС за схемою БТ+Е+К (ARR = 0,45 при 95% CI 0,152-0,758). У випадку наявносп хсн II б стадп тенденщя позитивно! динамжи утримувалась. Лжування iАПФ еналаприлом з БРА-II кандесартаном на ™ базово! терапп суттево зменшувало абсолютний ризик несприятливого наслщку (ARR = 0,12 при 95% CI 0,274-0,529).
Редукщя вщносного ризику (RRR - relative risk reduction) повторювала динамжу показника ARR при за-стосуванш у хворих на декомпенсоване ХЛС з хсн II а стадп фармакотерапевтичного комплексу БТ+Е+К (RRR = 0,44 при 95% CI 0,240-0,830). При шших варiантах переб^у ХЛС така динамжа була менш достовiр-ною. Так, у хворих на декомпенсоване ХЛС з хсн II б стадп, лжованих за схемою БТ+Е+К зниження показника RRR було недостовiрним - 95% CI виявився в межах 0,200-2,330, що становить лише 31,8% редукцп несприятливого прогнозу проти 55,6% при хсн II а стадп, 66,7% при ХСН I стадп (БТ+К) i 70,9% у хворих на компенсоване ХЛС без ХСН (БТ+К).
Важливою виявилась динамжа показника NNT (number needed for treatment and harm), який характери-
зуе число пащеннв, яких необхщно лiкувати для запоб^ання одного несприятливого наслiдку. Зокрема, показник NNT при компенсованому ХЛС склав 2,25 при при 95% CI 1,17-25,59, а за наявносп декомпенсо-ваного ХЛС з ХСН I стадп - 2,5 при 95% CI 1,26-124,87. Хворi цих обидвох груп отримували базову тератю та БРА-II кандесартан. Найкращою виявилась динамжа NNT у хворих на декомпенсоване ХЛС з хсн II а стадп - 2,2 при при 95% CI 1,32-6,64, яга отримували iАПФ еналаприл i БРА-II кандесартан та базову тератю. Такий результат утримуеться i в разi ХЛС з хсн II б стадп - 7,85 при 95% CI 1,89-3,64 на ™ застосування лжувального комплексу БТ+Е+К.
Таким чином, отримаш результати вказують на дощльшсть раннього призначення хворим на компенсо-ване ХЛС або з незначно вираженою ХСН I стадп (НК I) БРА-II, а з приеднанням хсн II а стадп (НК II) чи хсн II б стадп (НК III) поеднання iАПФ+БРА-II (еналаприл+кандесартан).
Висновки
1. Ендотелiальна дисфункщя включаеться вже на раншх етапах розвитку хрошчного легеневого серця i досягае максимального значення при розвитку хсн II б стадп (НК III).
2. Л^вання хворих на компенсоване хрошчне легеневе серце i декомпенсоване ХЛС з ХСН I стадп (НК I) ефективне при додаванш до базово! (стандартно!) терапп БРА-II кандесартану.
3. Л^вання хворих на декомпенсоване хрошчне легеневе серце з хсн II а стадп (НК II) ефективне за умови дворiвневоi блокади РААС за допомогою iАПФ енадаприлу та БРА-II кандесартану. Менш ефективне таке лжування за наявносп важко! хсн II б стадп (НК III)
4. Зниження абсолютного та вщносного ризику несприятливих подш найбыьш оптимальне при лжу-ванш ХЛС з хсн II а стадп (НК II) При цьому число пащеннв, яких необхщно лжувати для запоб^ання одного несприятливого наслщку становить 2,2 при 95% CI 1,31-6,63, що тдтверджуе достовiрнiсть тако! динамжи.
Перспективи подальших дослщжень
Дослiдження впливу iАПФ еналаприлу та БРА-II кандесартану на динамiку васкулоендотелiального фактора росту у хворих на ХЛС та розробка на цш основi лiкувальних технологiй, скерованих на сповыьнення прогресування серцево! недостатносп у таких пацiентiв.
Лтература
1. Денисюк В. I. Дисфункщя ендотелт як предиктор виникнення хвороб сержво-удинног системи / В. I. Денисюк, С. В. Валуева // Серце i судини. — 2006. — №3 (15). — С. 104-107
2. Мхтарян Л. С. Функщональний стан ендотелт при шемшнш хворобi серця в уумовах стабльнт стенокарШ напругиргзног вuраженостi / Л С. МХтарян. Н. М. Орлова// Журнал АМН Украни. — 2008. — Т. 14. — №1. — С. 159 — 166.
3. Fox K. Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the ESC / K. Fox, M. A. Garcia, D. Ardissino et al. / / Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27. — P. 1341 — 1381.
4. Heitzer T. Endotelial disfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / T. Heitzer, T. Schlinzig, K Krohn et al. / / Circulation. — 2001. — Vol. 104. — №28. — P. 2673 — 2677.
5. Rabe K F. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COLD) / K F. Rabe, S. Hurd, A. Anzueto et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2007. — Vol 176. — P. 532 — 555.
Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина-11 на состояние эндотелиальной дисфункции у больных с Хроническим легочным сердцем
В.Н. Середюк
В статье дано новое решение актуальной проблемы внутренней медицины, касающееся коррекции ендотелиальной дисфункции путём раннего применения у больных с хроническим легочным серцем (ХЛС) ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина-11 (БРА-11). Причём при компенсированном ХЛС и декомпенсированном ХЛС с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) I стадии [недостаточностью кровообращения - НК I] можно ограничится базовой терапией в сочетании с БРА-11 кандесартаном У больных же с ХЛС и более выраженной хсн и а стадии (НК II) необходима двухуровневая блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с применением иАПФ эналаприла и БРА-11 кандесартана. При развитии у больных с ХЛС тяжёлой хсн п б стадии (НК III) такая терапия менее эффективна относительно хсн п а стадии (НК II) Доказано, что применение таких лечебных технологий не только уменьшает уровень гиперэндотелинэмии, но и улучшает отношение шансов неблагоприятного/ благоприятного результата в сторону последнего, редуцирует абсолютный
и относительтный риск неблагоприятного результата лечения и улучшает показатель числа пациентов, которых необходимо лечить для предотвращения одного неблагоприятного результата.
Effect of Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers-ii in the state endothelial dysfunction in patients with Chronic cor pulmonale
VN Seredyuk
The paper presents a new approach to solve actual problems of internal medicine, concerning the correction endothelial dysfunction by early use in patients with chronic pulmonary heart of the (CPH), angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor and angiotensin receptor blockers-II (ARB-II). And in compensated and decompensated cph cph with chronic heart failure (CHF) I stage [heart failure - NC I] can be limited to basic therapy in combination with the ARB-II candesartan in patients with CPH is more severe CHF, stage II A (NC II) requires a two-level blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system with ACE inhibitors enalapril and the ARB-II kandesartana. With the development of patients with severe chf ccp ii b stage (NC III), such therapy is less effective on the Stage II and stage (NC II) proved that the application of medical technology not only reduces the level of hyperendotelinemia, but also improves the odds ratio unfavorable / favorable outcome toward the latter, and reduces the absolute risk of adverse outcome comparative treatment and improves the rate of the number of patients needed to treat to prevent one adverse outcome.
