CC BY
0
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Материалы и методы. Определение концентрации ИТК в плазме выполнялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Для анализа концентрации иматиниба (ИМ) использовался ВЭЖХ Waters Acquity I-class с масс-спектрометром Sciex 4500 TripleOuad для нилотиниба (НИЛ)-ВЭЖХ Shimadzu с масс-спектрометром LCMS-8040. Больные ХМЛ, включенные в анализ,участвуют в клиническом исследовании по снижению доз ИТК с последующей отменой лечения (Clinicaltrials. gov NCT 04578847). Забор крови выполнялся у больных ХМЛ с глубоким МО на терапии стандартными дозами ИТК через 24±2 ч после последнего приема препарата (Ctrough); на терапии сниженными дозами ИТК-через 24±2 ч (Ctrough) и через 4 ч (Стах). В анализ включено 66 больных: 49 — ИМ, 17 — НИЛ. В группе ИМ проанализировано 172 образца: Стах — 64 (300 мг, п=39, 200 мг, n=25), Ctrough - 107 (400 мг, п=41, 300 мг, п=39, 200 мг, п=27). В группе НИЛ проанализировано 36 образцов: Стах — 17 (400 мг, п=10, 200 мг, n=7), Ctrough - 19 (400 мг, п=11, 200 мг, п=8).
Результаты и обсуждение. Медиана (Me) Ctrough ИМ составила 996 нг/мл (616,9-1685 нг/мл), 815 нг/мл (304,2-1484 нг/мл) и462нг/мл (232,8-1149 нг/мл) для400мг, 300мги200мг. Me Стах ИМ составила 1884,5 нг/мл (927,1-3167 нг/мл) и 1196 нг/мл (703,51964 нг/мл) для 300 мг и 200 мг. Различия в Ctrough и Стах ИМ в различных дозах были статистически значимыми (рис. la). Me Ctrough НИЛ составила410,6 нг/мл (130-580,4 нг/мл) и 400,5 нг/мл
(150,4-905,7 нг/мл) для 200 мг и 400 мг. Ме Стах НИЛ составила 550,7 нг/мл (379,1-1256 нг/мл) и 680,6 нг/мл (462,1-1035 нг/мл) для 200 мг и 400 мг. Различий в Ctrough и Стах НИЛ между собой в различных дозах не было выявлено (рис. 16). Не было обнаружено различий в Ctrough и Стах ИМ 400 и 300 мг в группе больных с проявлениями Н-Я терапии и в группе пациентов без Н-Я (рис. 1в). Не было выявлено различий в Ctrough и Стах ИМ 200 мг в группе пациентов с потерей глубокого МО на терапии ИТК и в группе больных, сохраняющих глубокий МО (рис. 1г). Анализ влияния Ctrough и Стах НИЛ на наличие лекарственной токсичности не выполнялся по причине наличия малого количества образцов. На терапии сниженными дозами НИЛ ни один пациент не потерял глубокий МО.
Заключение. Не выявлено различий в концентрации НИЛ в плазме при терапии в дозе 200 и 400 мг, однако с учетом небольшого количества проанализированных образцов данные результаты являются предварительными. Влияние концентрации ИТК на потерю глубокого МО и на степень Н-Я требует дальнейшего изучения. Набор пациентов в исследование продолжается.
в)
3000 2500 2000 1500 1000 500 0
Лекарственная Лекарственная
токсичность токсичность
«+» «-»
(п=18)
(п=20)
_L_
р=0,26
т
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1СЮ0
( Им.пииип 300 мг Лекарственная Лекарственная
токсичность токсичность
«+»
(и=6)
IM ю
р>0,05
2000 т
1500 1000 500
С^поь- Иматнниб 200 мг
С...,, Иматиниб 200 мг
Глубокий МО
«+»
(н-19)
"X"
Глубокий
МО
«-»
(н=б)
' I
о ±Р=0.2
р=0.4
Глубокий
МО
«+»
(п=20)
Глубокий
"мо
(11=4)
Рис. 1а) Сцоц^ и С^ иматиниба в различных дозах Рис. 16) Сво11гЬ и С^, нилотиниба в различных
Рис. 1в) Сравнение Сц™^ иматиниба 400 от и Ст„ 300 от в группах больных ХМЛ с лекарственной токсичностью и без нее
Рис. 1г) Сравнение С„оиеЬ и Ст„ иматиниба 200 от в группе больных с глубоким МО и в группе пациентов с потерей глубокого МО
Давыдова Ю. О., Гальцева И. В., Гаврилина О. А., Капранов Н. М., Никифорова К. А., Исинова Г. А., Котова Е. С., Соколов А. Н., Троицкая В. В., Чабаева Ю. А., Куликов С. М., Паровичникова Е. Н.
ВЛИЯНИЕ ИММУНОФЕНОТИПА КЛЕТОК, ФОРМИРУЮЩИХ ОСТАТОЧНУЮ ОПУХОЛЕВУЮ ПОПУЛЯЦИЮ, НА БЕЗРЕЦИДИВНУЮ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ В-ЛИНЕЙНЫМ ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ, ВКЛЮЧЕННЫХ В ПРОТОКОЛ «ОЛЛ-2016»
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Известно, что минимальная остаточная болезнь (МОБ) имеет важное прогностическое значениеу больных острыми лейкозами. Однако значимость иммунофенотипа остаточных опухолевых клеток ранее не изучалась.
Цель работы. Определить значимость иммунофенотипа остаточных опухолевых клеток, детектируемых в конце индукции, у больных острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ).
Материалы и методы. В исследование были включены больные ОЛЛ (п=207), проходящие терапию в рамках протокола «ОЛЛ-2016» (NCT03462095). МОБ в пунктате костного мозга исследовали у 150 больных (80 В-ОЛЛ и 70 Т-ОЛЛ) на +70-Й день протокола, достигших полной ремиссии. Анализ МОБ выполняли методом 6- и 10-цветной проточной цитометрии. Для поиска МОБ В-ОЛЛ исследовалось 7 базовых антигенов: CD19, CD34, CD 10, CD20, CD38, CD45 и CD58. Экспрессия этих антигенов на бластных клетках была оценена относительно нормальных
клеток костного мозга и трансформирована в балльный эквивалент: 1 — «-»; 2 — «-/+»; 3 — «dim»; 4 — «+/-»; 5 — «+»; 6 — «high». Дендрограмма была построена с помощью метода "ward.D2" в R 3.4.4. Сравнение доли опухолевых клеток выполнялось методом Краскела-Уоллиса. Продолжительность безрецидивной выживаемости (БРВ) оценивалась с помощью метода Каплана - Мейера, сравнение кривых выживаемости выполнялось с помощью теста log-rank. Значимыми признавались отличия при р < 0,05.
Результаты и обсуждение. Среди больных В-ОЛЛ на +70-Й день протокола МОБ не обнаруживалась у 48 (60%), а у 32 (40%) МОБ детектировалась. БРВ была короче у больных с наличием МОБ (медиана 29,5 мес. против медиана не достигнута, р=0,004). Кластерный анализ позволил выделить 3 группы МОБ-позитивных больных В-ОЛЛ на +70-Й день (рис. 1а). В кластер I (п=12) вошли случаи CD10+ МОБ, а во II (п=10) и III (п=10) кластеры — CD10- МОБ. Экспрессия CD38 и CD58 была
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2022; ТОМ 67; №2 |
выше во II кластере, чем в III. Доли остаточных опухолевых клеток значимо не отличались во всех трех кластерах: в I кластере медиана МОБ составила 0,181%, во II — 0,101%, в III — 0,162% (р = 0,2) (рис. 16). БРВ больных В-ОЛЛ зависела от принадлежности остаточной опухолевой популяции к полученным кластерам. Медиана БРВ не достигалась у больных с клетками МОБ кластера III, у больных с МОБ II кластера медиана БРВ достигалась через 17,6 мес., а у больных с МОБ I кластера — через 34,7 мес. (рис. 1в).
Заключение. МОБ в конце индукции является важным прогностическим фактором у больных В-ОЛЛ. Иммунофенотип остаточных бластов ассоциирован с продолжительностью БРВ. Худшая БРВ определялась в случае отсутствия экспрессии CD10, но относительно высокой экспрессией CD58 и CD38 на остаточных опухолевых клетках.
Демидова Е. Ю., Селиванова Д. С., Саломашкина В. В., Цветаева Н. В., Меликян А. Л ., Марьина С. А., Петрова Н. А., Сурин В. Л.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ БЕТА-ТАЛАССЕМИИ В РОССИИ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Бета-талассемия — моногенное наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежат точечные мутации или масштабные делеции, затрагивающие ген бета-глобина (НВВ) и приводящие к уменьшению или полному прекращению синтеза бета-цепей гемоглобина. Частота встречаемости бета-талассемии в мире неравномерна. Регионы с высокой встречаемостью талассемии образуют так называемый «талас-семический пояс». На большей части России талассемия редкое заболевание. Исключением является относительно небольшой северокавказский регион. Однако миграционные процессы становятся все более интенсивными и вносят существенные изменения в распределение наследственных заболеваний. Для России харак-терноусиление центростремительной миграции как ближней, так и из-за рубежа. Таким образом, встречаемость талассемии увеличивается за счет притока мигрантов как с Северного Кавказа, так и из зарубежных стран с высокой встречаемостью талассемии. Это делает популяционное изучение талассемии важным с практической точки зрения.
Цель работы. Целью нашей работы было получить актуальные данные о частоте встречаемости и спектре мутаций в гене НВВ в России.
Материалы и методы. В исследование включены 685 неродственных пациентов, которые были направлены на обследование в НМИЦ гематологии в 1999—2021 гг. Пациенты имели различный национальный состав: 287 пациентов из стран Закавказья; 207— из русских семей, которые (с их слов) не имели в роду северокавказских или иностранных родственников, 29 — из северокавказского региона России;14— из Центральной Азии; 1 из Африки;
2 — Восточная Европа; 4 — Индокитай; 141 — пациенты с неустановленной национальной принадлежностью и из смешанных семей. Спектр генетических дефектов представлен 50 мутациями. Четыре из них являются новыми для мировой популяции. Это с.-
4_2ае1САССАТСД с.142_142аир, с.150ае1С, с.39баеЮ В резидентной популяции (русские).
Результаты и обсуждение. Из 50 выявленных нарушений в резидентной популяции встречаются только 27. Остальные 23 характерны только для мигрантов. Таким образом, только за последнее время за счет притока мигрантов спектр мутаций расширился почти в два раза и эти мутации еще не успели ассимилироваться. Кроме того, изменились мажорные мутации. Если среди резидентов наиболее распространенной является замена с.316-197С>Т, которая не встречается среди мигрантов (19,9% в резидентной популяции), то в общей совокупности наибольшее распространение получает мутация c.25_26delAA (15% в резидентной популяции, 33,3% в общей выборке). Также значительно большее распространение в России за счет притока иммигрантов получают мутации с.93-2Ю>А, с.315+Ю>А, с.45С>А. Приток этих мутаций, вероятно, происходит давно, и они в значительном количестве встречаются и у людей, относящих себя к русской популяции. Отдельный интерес представляет мутация с.316-106С>С, которая у всех резидентных пациентов, в отличие от пациентов из Закавказья, сочетается с очень редким полиморфизмом с.-31С>Т. Аналогичное сочетание ранее встречалось только в Болгарии и Испании.
Заключение. Влияние миграции значительно увеличивает спектр и изменяет частоту встречаемости мутаций.
Димитриева О. С., Яструбинецкая О. И., Зозуля Н. И.
НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОФИЛИЕЙ А
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Достаточная обеспеченность препаратами факторов свертывания крови позволила существенно повысить качество и продолжительность жизни пациентов с гемофилией. С появлением заместительной терапии концентратами факторов свертывания крови пациенты имеют возможность получать полноценную медицинскую помощь. Однако, несмотря на достижения в терапии, остаются нерешенные вопросы в лечении данной когорты пациентов.
Цель работы. Проанализировать текущие подходы к терапии взрослых пациентов с гемофилией А, выявить имеющиеся нерешенные проблемы и возможные пути их решения.
Материалы и методы. Проведен онлайн-опрос 100 пациентов с гемофилией А различной тяжести старше 18 лет, проживающих в Москве и Московской области. Средний возраст пациентов
составил 40 лет. У большей части пациентов (70%), включенных в опрос, была диагностирована гемофилия А тяжелой формы. Средняя форма тяжести отмечалась у 21 пациента, легкая форма — у9 пациентов.
Результаты и обсуждение. Более половины респондентов (73%) получают заместительную терапию плазматическими факторами, 42% пациентов вводят препараты 3 раза в неделю и чаще. Более половины пациентов во всех возрастных группах с гемофилией А отмечают сохранение болей и ограничение подвижности суставов, у 70% пациентов частота кровотечений в суставы составила 4 и более раз за последний год, 47% пациентов с гемофилией А частично удовлетворены или не удовлетворены своим состоянием здоровья, 92% пациентов хотели быулучшить качество жизни. При этом около 1/3 пациентов хотели бы уменьшить частоту
