CC BY
14DOI: 10.26442/00403660.2021.01.200591 © Коллектив авторов, 2021
Влияние генетических маркеров на прогрессирование фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертонией и ожирением
A.A. Хидирова1, A.A. Яхонтов1, В.Н. Максимов2
1ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия; 2Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины - филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр "Институт цитологии и генетики"» Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, Россия
Резюме
Цель. Изучить значение полиморфизмов rs1378942 гена CSK и rs2200733 (хромосома 4q25) в прогрессировании фибрилляции предсердий (ФП) у мужчин с артериальной гипертонией (АГ) и абдоминальным ожирением (АО).
Материалы и методы. В обсервационном когортном исследовании наблюдались 116 мужчин в возрасте 45-65 лет. Из них 57 пациентов с ФП, АГ и АО и группа контроля в числе 59 пациентов с ФП, АГ и без АО. Тестирование полиморфизма rs1378942 гена CSK и rs2200733 хромосомы 4q25 с помощью полимеразной цепной реакции с полиморфизмом длин рестрикционных фрагментов. Все статистические расчеты проводили в программе Rstudio (version 0.99.879 - ©2009-201 6 RStudio, Inc., USA).
Результаты. Средний возраст всех исследуемых пациентов составил 53,3±7,1 года. При разделении пациентов с ФП и АГ на группы по признаку наличия/отсутствия АО оказалось, что в подгруппах носителей разных генотипов полиморфизма rs1378942 гена CSK имеются достоверные различия по индексу массы тела (ИМТ): в группе с нормальным ИМТ наблюдается повышение показателя в ряду генотипов СС, АС, АА. Самое высокое значение ИМТ у носителей генотипа СС (р<0,03) в группе с АО. В подгруппах носителей разных генотипов rs2200733 хромосомы 4q25 - у СС наибольший ИМТ (р<0,05). Доказали, что в группе с АО прогрессирование ФП происходило в 2,57 раза чаще, чем в группе без АО (р<0,003).
Заключение. У мужчин с ФП и АГ однонуклеотидные полиморфизмы rs1378942 гена CSK и rs2200733 хромосомы 4q25 ассоциированы с ИМТ. Гетерозиготный генотип АС rs1378942 в гене CSK достоверно чаще встречается у больных, независимо от наличия АО. В группе с АО прогрессирование ФП происходило в 2,57 раза чаще, чем в группе без АО.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, гипертоническая болезнь, абдоминальное ожирение, полиморфизм, rs1378942, ген, CSK, rs2200733
Для цитирования: Хидирова Л.Д., Яхонтов Д.А., Максимов В.Н. Влияние генетических маркеров на прогрессирование фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертонией и ожирением. Терапевтический архив. 2021; 93 (1): 41-43. DOI: 10.26442/00403660.2021.01.200591
Features of genetic manifestations in patients with abdominal obesity during atrial fibrillation in combination with arterial hypertension
L.D. Hidirova1, D.A. Yakhontov1, V.N. Maksimov2 'Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia;
institute of Internal and Preventive Medicine - branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Novosibirsk, Russia
Aim. To study the significance of the rs1 378942 polymorphisms of the CSK gene and rs2200733 (chromosome 4q25) in the progression of AF in men with AH and AO.
Materials and methods. In an observational cohort study, 11 6 men aged 45-65 years were followed. Of these, 57 patients with AF, AH and AO and a control group including 59 patients with AF, AH and without AO. Testing of polymorphism rs1 378942 of the CSK gene and rs2200733 of chromosome 4q25 using polymerase chain reaction with restriction fragment length polymorphism. All statistical calculations were performed using the Rstudio program (version 0.99.879 - ©2009-201 6 RStudio, Inc., USA).
Results. The average age of all studied patients was 53.3±7.1 years. When dividing patients with AF and AH into groups based on the presence/absence of AO, it turned out that in the subgroups of carriers of different genotypes of the rs1378942 polymorphism of the CSK gene there are significant differences in BMI: in the group with BMI, there is an increase in the indicator in the series of CC, AC, AA genotypes. The highest BMI value in carriers of the CC genotype (p<0.03) was in the group with AO. In the subgroups of carriers of different rs2200733 genotypes of chromosome 4q25, CC has the highest BMI (p<0.05). It was proved that in the group with AO, the progression of AF occurred 2.57 times more often than in the group without AO (p<0.003).
conclusion. In men with AF and AH, single nucleotide polymorphisms rs1 378942 of the CSK gene and rs2200733 of chromosome 4q25 are associated with BMI. The heterozygous genotype AC rs1 378942 in the CSK gene is significantly more common in patients, regardless of the presence of AO. In the group with AO, the progression of AF occurred 2.57 times more often than in the group without AO.
Keywords: atrial fibrillation, hypertension, obesity, rs1378942 polymorphism of the CSK gene, rs2200733 chromosome 4q25
For citation: Hidirova L.D., Yakhontov D.A., Maksimov V.N. Features of genetic manifestations in patients with abdominal obesity during atrial fibrillation in combination with arterial hypertension. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021; 93 (1): 41-43. DOI: 10.26442/00403660.2021.01.200591
АГ - артериальная гипертония АО - абдоминальное ожирение
Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) увеличилась за последние 20 лет более чем в 2 раза, а госпитализация по поводу ФП выросла на 66% [1]. В настоящее время существует много клинических исследований, посвя-
ИМТ - индекс массы тела ФП - фибрилляция предсердий
щенных изучению факторов риска возникновения ФП, в том числе и основного фактора артериальной гипертонии (АГ), который способствует гипертрофии желудочков и дистрофии предсердий [2]. Важно то, что тенденция к увеличению
A.A. Хидирова и соавт.
частоты аритмии не исчезает, и, более того, склонность к прогрессированию увеличивается. Подсчитали, что 2,2 млн жителей США имели пароксизмальную или персистентную форму ФП, которая в течение 5 лет перешла в хроническую у 67% больных. В Европе, население которой составляет около 513 млн человек, регистрируется 8,2 млн больных, страдающих ФП, риск прогрессирования ФП составляет 1:4 для мужчин и женщин в возрасте 40 лет и старше [3, 4]. Однако прогрессированию этой формы аритмии не уделяется достаточного внимания [5]. Прогнозируют, что число лиц с этой аритмией в США увеличится с 2,5 млн в начале 2000-х годов до 15 млн в 2050 г. Ожирение является одним из важных факторов риска АГ и способствует ремоделиро-ванию и развитию фиброза миокарда [6-9]. При абдоминальном ожирении (АО) формируется дилятация полостей сердца [10, 11]. Следовательно, и АГ, и АО способствуют дисфункции миокарда [12, 13], развитию электрической нестабильности и появлению ФП, а при нерациональном ведении - и прогрессированию в хроническую форму [14]. Пропорционально росту массы тела увеличивается сердечный выброс. При таких изменениях гемодинамики можно ожидать роста массы миокарда. Вероятность развития гипертрофии левого желудочка возрастает с 5,5% у лиц с нормальной массой тела до 29,9% - у лиц с ожирением [15]. Присоединение к ожирению АГ повышает риск возникновения гипертрофии левого желудочка более чем в 4 раза. По мере новых открытий в области генетики группа идиопатической ФП становится каждый раз все меньше. В нескольких крупных исследованиях изучали влияние полиморфизма ге1378942 гена CSK на развитие различных патологических процессов [16, 17]. В Российской Федерации также подтверждена роль данного полиморфизма гена CSK в формировании гипертонической болезни [18]. Выявлена важная роль полиморфизмов ге1378942 гена CSK и ге2200733 хромосомы 4q25 в возникновении сосудистой дисфункции у больных с АО [19].
Цель исследования - изучить значение полиморфизмов ге1378942 гена CSK и ге2200733 (хромосома 4q25) в прогрес-сировании ФП у мужчин с АГ и АО.
Материалы и методы
В обсервационном когортном исследовании наблюдались 116 мужчин, средний возраст которых составил 53,3±7,1 года. Из них - 57 пациентов с ФП (пароксизмальная и персистирую-щая форма), АГ (II стадия) и АО, а также группа контроля в числе 59 пациентов с ФП, АГ и без АО. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» (протокол №109 от 20.09.2018). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с международными этическими требованиями Всемирной организации здравоохранения (Женева, 1993). Пациентов распределили на 2 группы: 1-я - с нормальным индексом массы тела (ИМТ) и 2-я - с АО, а в дальнейшем отследили прогрессирование ФП (переход пароксизмальной ФП в хроническую форму ФП) на протяжении 1 года. В работе оценивались клинические, антро-
Сведения об авторах:
Яхонтов Давыд Александрович - д.м.н., проф. каф. фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО НГМУ. ORCID: 0000-0003-4735-5178
Максимов Владимир Николаевич - д.м.н., проф., зав. лаб. молекулярно-ге-нетических исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ - филиала ИЦиГ СО РАН. ORCID: 0000-0002-7165-4496
• ФП+АГ+АО • ФП+АГ без АО
Частота прогрессирования ФП в группах с АО и без него.
пометрические и лабораторные показатели, результаты инструментальной диагностики: ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиография. Выделение ДНК из лейкоцитов крови проводили методом фенол-хлороформной экстракции. Полиморфизмы rs1378942 в гене CSK и rs2200733 тестировали с помощью полимеразной цепной реакции.
Статистический анализ проводили с использованием непараметрических критериев Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса, проверку числовых данных на нормальность распределения -с помощью тестов Шапиро-Уилка, Андерсона-Дарлинга, Лил-лиефорса, Шапиро-Франсиа. Для сравнения бинарных и категориальных показателей применяли точный двусторонний критерий Фишера. Проверку статистических гипотез проводили при критическом уровне значимости р=0,05 (version 0.99.879 - ©2009-2016 RStudio, Inc., USA, 250 Northern Ave, Boston, MA 02210 844-448-121, info@rstudio.com). Статистические данные представлены в виде M±SD, где M - среднее значение, SD - стандартное отклонение.
Результаты
Установили, что в группе с ФП+АГ+АО прогрессирова-ние ФП происходило в 2,57 раза чаще, чем в группе без АО (р<0,003); см. рисунок.
Доказали, что при разделении пациентов с ФП и АГ на группы по признаку наличия/отсутствия АО оказалось, что в подгруппах носителей разных генотипов полиморфизма rs1378942 гена CSK (табл. 1), имеются достоверные различия по среднему уровню ИМТ, а в группе с нормальным иМТ наблюдается повышение показателя в ряду генотипов СС, АС, АА. Самое высокое значение ИМТ - у носителей генотипа СС (р<0,03) в группе ФП+АГ+АО.
При сравнении среднего уровня ИМТ в подгруппах носителей разных генотипов rs2200733 показано, что у носителей генотипа СС самый большой ИМТ в группе пациентов с АО, пограничный уровень значимости (р>0,053); табл. 2.
Таким образом, в ходе исследования доказали, что в группе больных с ФП, АГ и АО при сравнении с группой контроля отмечается повышение частоты генотипа АА (24,17% относительно 6,23%, р=0,035).
Контактная информация:
Хидирова Людмила Даудовна - к.м.н., доц. каф. фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО НГМУ. Тел.: +7(923)112-92-18; e-mail: h_ludmila73@mail.ru; ORCID: 0000-00021250-8798
Генетические маркеры фибрилляции предсердий
Таблица 1. Средние уровни ИМТ у носителей разных генотипов полиморфизма ^1378942 гена CSK при нормальном ИМТ и АО
Фенотип АА АС СС р
Нормальный ИМТ 27,43±0,35 26,38±0,22 26,01±0,21 <0,015
АО 30,48±2,80 28,89±0,70 36,82±0,53 <0,03
Примечание. Здесь и далее в табл. 2: различия достоверны (при р<0,05) по и-критерию Манна-Уитни.
Таблица 2. Средние уровни ИМТ у носителей разных генотипов полиморфизма ^2200733 при нормальном ИМТ и АО Фенотип СС СТ ТТ р
Нормальный ИМТ 22,41±0,33 19,38±0,18 24,3±0,21 <0,05
АО 33,16±1,8 31,89±0,69 0 >0,053
Заключение
Генетические исследования у пациентов с ФП только начались, но уже сейчас ясно, что заболевание имеет выраженный патогенетический полиморфизм, и большинство людей с данной патологией не имеют каких-либо специфических мутаций. В исследовании впервые выявили, что у мужчин с ФП и АГ однонуклеотидного поли-
морфизма ге1378942 гена CSK и ге2200733 хромосомы 4q25 ассоциированы с ИМТ. Гетерозиготный генотип АС ге1378942 в гене CSK достоверно чаще встречается у больных, независимо от наличия АО, а в группе с АО про-грессирование ФП происходило в 2,57 раза чаще, чем в группе без АО.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
литература/references
1. Narkiewicz K. Obesity and hypertension - the issue is more complex than we thought. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(2):264-7. doi: 10.1093/ndt/gfi290
2. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий». М., 2017 [Clinical recommendations "Diagnosis and treatment of atrial fibrillation". Moscow, 2017 (In Russ.)].
3. Thomas F, Bean K, Pannier B, et al. Cardiovascular mortality in overweight subjects. The key role of associated risk factors. Hypertension. 2005;46:654-63. doi: 10.1161/01.HYP.0000184282.51550.00
4. Хидирова Л.Д., Яхонтов Д.А., Куропий Т.С., Зенин С.А. Фибрилляция предсердий в сочетании с артериальной гипертонией и парадокс ожирения. Евразийский кардиологический журн. 2019;25(1):121-39 [Khidirova LD, Yakhontov DA, Kurope TS, Ze-nin SA. Atrial fibrillation in combination with arterial hypertension and obesity paradox. Eurasian Heart Journal. 2018;25(1):121-39 (In Russ.)].
5. Татарский Б.А., Баталов P.E., Попов С.В. Фибрилляция предсердий: патофизиологические подходы к выбору антиаритмической терапии. Томск: STT, 2013 [Tatarsky BA, Batalov RE, Popov SV. At-rial fibrillation: pathophysiological approaches to the choice of anti-arrhythmic therapy. Tomsk: STT, 2013 (In Russ.)].
6. Unger RH. Lipotoxic diseases. Annu Rev Med. 2002;53:319-36. doi: 10.1146/annurev.med.53.082901. 104057
7. Unger RH, Scherer PE. Gluttony, sloth and metabolic syndrome: a ro-admap to lipotoxisity. Endocrinol Metab. 2010;21(6):345-52. doi: 10.1016/j .tem.2010.01.009
8. Brugada R, Hong K, Dumaine R, et al. Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG. Circulation. 2014;109:30-5. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.106.668392
9. Шульман В.А., Никулина С.Ю., Аксютина Н.В. и др. Первое российское исследование ассоциации полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 с развитием изолированной фибрилляции предсердий. Рос. кардиол. журн. 2016;10:28-31 [Shulman VA, Nikulina SY, Aksyutina NV, et al. First Russia-based study of polymorphism rs2200733 chromosome 4q25 association with development of the lone atrial fibrillation. Russian Journal of Cardiology. 2016;10:28-31 (In Russ.)]. doi: 10.15829/1560-4071-2016-10-28-31
10. Jennsen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society.
JACC. 2014;63(25):2985-3023. Available at: https:www.acc./guideli-nes. doi: 10.1161/01.cir.0000437739.71477.ee
11. Coutinho T, Goel K, Correa de Sa D, et al. Combining Body Mass Index With Measures of Central Obesity in the Assessment of Mortality in Subjects With Coronary Disease: Role of "Normal Weight Central Obesity". J Am Coll Cardiol. 2013;61(5):553-60. doi: 10.1016/jjacc.2012.10.035
12. Sandhu RK, Ezekowitz J, Andersson U, et al. The "obesity paradox" in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) trial. Eur Heart J. 2016;37:2869-78. doi: 10.1093/eurheartj/ehw124
13. Littleton SW, Mokhlesi B. The pickwickian syndrome-obesity hypoventilation syndrome. Clin Chest Med. 2009; 30(3):467-78. doi: 10.1093/eurheartj/ehw 124
14. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension. JHypertens. 2013;21:1011-53. doi: 10.1097/HJH.0000000000000466
15. The Expert Panel. Third Report of the National cholesterol in Educational Program [NCEP] Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults [Adult Treatment Panel III] FinalReport. Circ. 2012;106:3143-421. doi: 10.1016/j.cccn.2004.08.012
16. Zafrir B, Adir Y, Shehadeh W, et al. The association between obesity, mortality and filling pressures in pulmonary hypertension patients; the «obesity paradox». Respir Med. 2013;107(1):139-46. doi: 0.1016/j.rmed.2012.10.019
17. Kirchhof P, Bax J, Blomstrom-Lundquist C, et al. Early and comprehensive management of atrial fibrillation: executive summary of the proceedings from the 2nd AFnEt-EHRA consensus conference 'research perspectives in AF. Eur Heart J. 2009;30(24):2969-77. doi: 10.1093/eurheartj/ehp235
18. Rai R, Sharma KL, Misra S. CYP17 polymorphism [rs743572] is associated with increased risk of gallbladder cancer in tobacco users. Tumour Biol. 2014;35(7):6531-7. Available at: https:link.springer.com/article/ 10.1007%2Fs13277-014-1876-2. doi: 10.1007/s13277-014-1876-2
19. Goodloe AH, Herron KJ, Olson TM. Uncovering an intermediate pheno-type associated with rs2200733 at 4q25 in lone atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2014;107(12): 1802-5. doi: 10.1016%2Fj.amjcard.2013.08.045
Поступила 28.02.2019
