CC BY
39Ассоциация полиморфизмов хромосомы 4q25 у больных с фибрилляцией предсердий
В.А.Шульманв1, С.Ю.Никулина1, Е.Е.Поплавская1, В.Н.Максимов2, Н.В.Аксютина1, Б.В.Назаров1 'ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава России. 660022, Россия, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; 2ФГБНУ НИИ терапии и профилактической медицины. 630089, Россия, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, д. 175/1
В статье рассматривается вопрос о генетической детерминированности фибрилляции предсердий. В частности, показано, что редкий аллель Т полиморфизма ге2200733 на хромосоме 4q25 статистически чаще встречается (р=0,029) у больных с фибрилляцией предсердий по сравнению с данными контрольной группы. Обсуждается вопрос о функциональном значении данного полиморфизма в развитии электрической нестабильности миокарда предсердий. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, хромосома 4q25, ге2200733. ^^1тап3б@таП.ш
Для цитирования: Шульман В.А., Никулина С.Ю., Поплавская Е.Е. и др. Ассоциация полиморфизмов хромосомы 4q25 у больных с фибрилляцией предсердий. КардиоСоматика. 2016; 7 (2): 21-23.
Association of polymorphisms of chromosome 4q25 in patients with atrial fibrillation
V.A.ShulmanHl, S.Yu.Nikulina1, E.E.Poplavskaya1, V.N.Maksimov2, N.V.Aksyutina1, B.V.Nazarov1
'Prof. V.F.Voino-Yasenetski Krasnoyarsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian
Federation. 660022, Russian Federation, Krasnoyarsk, ul. Partizana Zhelezniaka, d. 1;
^Scientific research institute of therapy and prophylactic medicine. 630089, Russian Federation, Novosibirsk, ul. Borisa Bogatkova, d. 175/1
The article deals with the issue of genetic determination of atrial fibrillation. In particular, it is shown that a rare polymorphism rs2200733 T allele on chromosome 4q25 statistically more frequently (p=0,029) in patients with atrial fibrillation compared with the control group data. The question of the functional significance of this polymorphism in the development of electrical instability of the atrial myocardium is also addressed. Key words: atrial fibrillation, chromosome 4q25, rs2200733. Hshulman36@mail.ru
For citation: Shulman VA, Nikulina S.Yu., Poplavskaia E.E. et al. Association of polymorphisms of chromosome 4q2 5 in patients with atrial fibrillation. Cardiosomatics. 2016; 7 (2): 21-23.
Фибрилляция предсердий (ФП) - одно из наиболее распространенных нарушений сердечного ритма. Ее частота в общей популяции составляет 1-2% [1]. ФП существенно увеличивает смертность и инвалидизацию населения [1]. Хотя ФП ассоциирована со многими сердечно-сосудистыми заболеваниями, этиология ее остается малоизученной. В 1/3 случаев ФП возникает на фоне полного здоровья, так называемая изолированная ФП (lone atrial fibrillation).
За последние годы появляется все больше работ, подтверждающих гипотезу генетической детерминированности ФП [1]. Количество изученных генетических предикторов ФП постоянно возрастает, что дает право говорить о генетическом полиморфизме ФП. В то же время за последние годы наиболее пристальное внимание исследователей обращено на ассоциацию ФП с однонуклеотидным полиморфизмом (ОНП) rs2200733 в хромосоме 4q25. Эта ассоциация воспроизведена на больших группах пациентов как европейской [2-10], так и азиатской [11] популяций. В связи с тем, что данные о российских исследованиях ОНП у больных с ФП в литературе отсутствуют, нами проведено молекулярно-генетическое исследование с целью определить роль полиморфизма rs2200733 на хромосоме 4q25 в развитии ФП в российской популяции, в частности города Красноярска.
Материалы и методы
Нами было обследовано: 76 пациентов с ФП и 73 человека без сердечно-сосудистой патологии. В основной группе у 33 (43,4%) пациентов наблюдалась изолированная ФП, у 43 (56,6%) ФП возникла на фоне гипертонической болезни и/или ИБС (стенокардия II—ill ф. кл.). У 82,9% пациентов диагностирована пароксизмальная форма ФП, у 17,1% - постоянная форма ФП. Медиана возраста пациентов составила 52,0 года [44,0; 63,0] и статистически значимо не отличалась от медианы возраста лиц контрольной группы - 52,0 года [45,5; 63,5].
Всем обследуемым проводились клинико-инстру-ментальные и лабораторные исследования: электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография, холтеров-ское ЭКГ-мониторирование, тест с физической нагрузкой, чреспищеводная стимуляция левого предсердия при пароксизмальной форме ФП, анализ крови на гормоны щитовидной железы. Всем обследованным проведено молекулярно-генетическое исследование. Статистическая обработка материала осуществлялась с использованием пакета прикладных программ Excel, Statistica for Windows 7,0 и IBM SPSS 20.
При нормальном распределении показателей использована описательная статистика, представленная в виде среднего значения и стандартной ошибки
Рис. 1. Распространенность генотипов полиморфизма локуса ге2200733 хромосомы 4я25 у больных с ФП и лиц контрольной группы,%.
64,38
■ Пациенты с ФП П Контроль
ffcO.Oae -1579
4,11
Рис. 3. Частота встречаемости аллелей полиморфизма ге2200733 у больных с ФП и лиц контрольной группы, %.
Рис. 2. ОШ частоты генотипов полиморфизма ге2200733 (СС+СТ относительно ТТ).
0,1 1,4 12,4
♦ Пациенты с ФП/контроль
0 0.S 1,9 В й» 3 3,1 * 4,9 5 £.5 Я fiS 7 7Д a S.S 9 SiS 1« юл 11 11,5 12 1%s >9 ЮД
Рис. 4. ОШ частоты встречаемости аллелей C/Т ОНП rs2200733.
1,1 1,9 3,2
♦ Пациенты с ФП/контроль
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4
среднего. Достоверность различий нормально распределенных показателей в сравниваемых группах определялась с использованием критерия Стъюдента (^критерия). Для определения статистической значимости отличий между качественными признаками применяли критерий с2. Для оценки ассоциации между определенными генотипами и риском развития заболевания подсчитывали отношение шансов (ОШ). Подсчет проводили по стандартной формуле:
ОШ = (axd) / (Ьхс),
где а - частота аллели (генотипа) в выборке больных, Ь - частота аллели (генотипа) в контрольной группе, с - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в выборке больных, d - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в контрольной выборке.
ОШ указаны с 95% доверительным интервалом (Д.Поллард, 1982).
Результаты
Как видно из представленных данных (рис. 1), гомозиготный генотип по редкому аллелю Т локуса ге2200733 хромосомы 4q25 статистически значимо преобладал в группе больных с ФП при сравнении с контрольной группой (15,79% относительно 4,11%; р=0,03б).
Согласно ОШ наличие генотипа ТТ увеличивает риск развития ФП в 1,38 раза (рис. 2).
Редкий аллель Т полиморфизма ге2200733 статистически значимо преобладала в группе больных с ФП при сравнении с лицами контрольной группы (31,58% относительно 19,86%; р=0,029); рис. 3.
ОШ показывает, что наличие аллели Т увеличивает риск развития ФП в 1,86 раза (рис. 4).
Из сказанного следует, что наличие аллеля Т и генотипа ТТ по редкому аллелю имеет связь с развитием ФП независимо от этиологии ее возникновения.
Обсуждение
Таким образом, наши данные, полученные впервые с помощью российской популяции, подтверждают полученные ранее результаты целого ряда авторов [2-11], указывающих на то, что генотип ТТ и аллель Т полиморфизма ге2200733 хромосомы 4q25 могут служить предикторами возникновения ФП.
До настоящего времени остается неясным вопрос о функциональном значении рассматриваемого генетического полиморфизма в развитии электрической нестабильности миокарда предсердий, поскольку связь между ОНП ге2200733 и какими-либо структурными изменениями в сердце отсутствует [5]. Наиболее консенсусная гипотеза, объясняющая связь локуса 4q25 с электрической нестабильностью в предсердиях, заключается в следующем: локус 4q25 расположен на расстоянии 7000 пар оснований от гена РГГХ2, который кодирует фактор транскрипции и участвует в эмбриональном развитии лево-правой асимметрии сердца. Делеция РГГХ2 приводит к нарушению формирования так называемых миокардиальных манжет вокруг устьев легочных вен. Миоциты этих манжет обладают спонтанной электрической активностью в отличие от мио-цитов левого предсердия. Мыши с делецией аллели РГТХ2 показали повышенную восприимчивость к ФП. Таким образом, есть основание предполагать, что полиморфизм ге2200733 локуса 4q25 влияет на электрическую активность «миокардиальных ман-
жет» вокруг устьев легочных вен. Роль этого субстрата в развитии ФП в последнее время не вызывает сомнения [12, 13].
Таким образом, в соответствии с обширными литературными, а также полученными нами данными, ОНП ТТ rs2200733 хромосомы 4q25 в настоящее время становится важнейшим генетическим предиктором возникновения ФП. Определение этого генетического полиморфизма в клинике, по-видимому, позволит значительно более точно определять риск возникновения ФП у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также у здоровых лиц.
Литература/References
1. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Рос. кардиол. журн. 2013; 4 (Прил. 3). / Diagnostika i lechenie fibrittiatsii predserdii. Rekomendatsii RKO, VNOA iASSKh. Ros. kardiol. zhurn. 2013; 4 (Pril. 3). [in Russian]
2. Gudbjartsson DF, Arnar DO, Helgadottir A et al. Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25. Nature 2007; 448 (7151): 353-7.
3. Ferran A, Alegret JM, Subirana I et al. Association between rs2200733 and rs7193343 genetic variants and atrial fibrillation in a Spanish population, and meta-analysis of previous studies. RevEsp Cardiol (EnglEd) 2014; 67 (10): 822-94. Mohanty S, SantangeliP, BaiR et al. Variant rs2200733 on chromosome 4q25 confers increased risk of atrial fibrillation: evidence from a meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol 2013; 24 (2): 155-61.
5. Olesen MS, Holst AG, Jabbari J et al. Genetic loci on chromosomes 4q25, 7p31, and 12p12 are associated with onset of lone atrial fibrillation before the age of 40 years. Can J Cardiol 2012; 28 (2): 191-56. Kiliszek M, Franaszczyk M, Kozluk E et al. Association between variants on chromosome 4q25, I6q22 and 1q21 and atrial fibrillation in the Polish population. PLoS One 2011; 6 (7): e2 1 790.
7. Goodloe AH, Herron KJ, Olson TM. Uncovering an intermediate phenotype associated with rs2200733 at 4q25 in lone atrial fibrillation. Am J Cardiol 2011; 107 (12): 1802-5.
8. Lubitz SA, Sinner MF, Lunetta KL et al. Independent susceptibility markers for atrialfibrillation on chromosome 4q25. Circulation 2010; 122 (10): 976-84.
9. Lee KT, Yeh HY, Tung CP et al. Association ofRS2200733 but not RS10033464 on 4q25 with atrial fibrillation based on the recessive model in a Taiwanese population. Cardiology 2010; 116 (3): 151-6.
10. Viviani Anselmi C, Novelli V, Roncarati R et al. Association of rs2200733 at 4q25 with atrial flutter/fibrillation diseases in an Italian population. Heart2008; 94 (11): 1394-6.
11. Shi L, Li C, Wang C et al. Assessment of association of rs2200733 on chromosome 4q25 with atrial fibrillation and ischemic stroke in a Chinese Han population. Hum Genet2009; 126 (6): 843-9.
12. Kirchhof P, BaxJ, Blomstrom-Lundquist C et al. Early and comprehensive management of atrial fibrillation: executive summary of the proceedings from the 2nd AFNET-EHRA consensus conference 'research perspectives in AF'. Eur HeartJ2009; 30 (24): 2969-77.
13. Page SP, Siddiqui MS, Finlay M et al. Catheter ablation for atrialfib-rillation on uninterrupted warfarin: can it be done without echo guidance?J Cardiovasc Electrophysiol 2011; 22 (3): 265-70.
Сведения об авторах
Шульман Владимир Абрамович - д-р. мед. наук, проф. каф. внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого. E-mail: shulman36@mail.ru
Никулина Светлана Юрьевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. внутренних болезней № 1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого. E-mail: nicoulina@mail.ru
Поплавская Елена Евгеньевна - ординатор каф. внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО КрасГМУ. E-mail: alenka21121@mail.ru
Максимов Владимир Николаевич - зав. лаб. молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБНУ НИИТПМ. E-mail: medik11@mail.ru
Аксютина Наталья Валерьевна - канд. мед. наук, ассистент каф. внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого. E-mail: aks-n-v@yandex.ru
Назаров Борис Васильевич - канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого
*
