CC BY
64
Раздел БИОЛОГИЯ и ЭКОЛОГИЯ
УДК 277.218
ВЛИЯНИЕ ФЛАВОНОИДОВ НА ЭКСПРЕССИЮ ГЕНОВ ЧЕЛОВЕКА
© Р. А. Зайнуллин1*, Э. К. Хуснутдинова2,А. Д. Ильина3, Р. В. Кунакова1, Б. И. Ялаев2
1Уфимский государственный нефтяной технический университет Россия, Республика Башкортостан, 450062 г. Уфа, ул. Космонавтов, 1.
Тел.:+7 (347) 2520532.
*Email: 5599032@mail.ru
2Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, проспект Октября, 71.
3Автономный университет штата Коауила Мексика, 25280 г. Сальтильо, бульвар В. Карранса и Хосе Карденас Вальдес.
Флавоноиды - гетероциклические соединения растительного происхождения, обладающие разнообразием физико-химических свойств и малой токсичностью. В настоящее время наблюдается возрастающий интерес к этим веществам в связи с универсальностью их фар-макотерапевтического применения в медицине, подтверждаемой различными эпидемиологическими исследованиями. Изучение профиля экспрессии различных генов человека и ее динамики под влиянием различных факторов позволяет определить не только свойства соединений, изучаемых в фармакотерапевтическом аспекте, но и позволяет проследить закономерности и возможности регуляции генов на молекулярном уровне под воздействием факторов питания. В обзоре рассмотрены и обобщены данные о влиянии флавоноидов на генетическую экспрессию человека, а также представлены выводы о перспективах использования флавоноидов при лечении распространенных заболеваний.
Ключевые слова: флавоноиды, гены, экспрессия,
В настоящее время наблюдается возрастающий интерес к флавоноидам в связи с универсальностью их фармакотерапевтического применения в медицине, подтверждаемой различными эпидемиологическими исследованиями [1-3]. Ряд флавонои-дов используется для профилактики сердечнососудистых заболеваний (дигидрокверцетин), онкологических заболеваний (генистеин), ожирения и диабета (генистеин и дайдзеин) [1; 4] (рис. 1-3). Рутин, кверцетин и дигидрокверцетин отнесены к важнейшим Р-витаминам и используются в качестве пищевых добавок [5].
Флавоноиды - это органические соединения, являющиеся продуктами вторичного метаболизма растений. Большая часть из них имеет фенил-хрома(е)новую структуру, состоящую из двух бензольных колец (А и В), которые соединены пирано-вым и пиррольным гетероциклом (кольцо С) [1].
По наличию или отсутствиюС2-С3 двойной связи, С4 карбонильной группы, положению и количеству гидроксильных групп, характеру присоединения кольца B к ^ или С3 углероду, флавоноиды можноразделить на 10-13 подклассов, среди которых основными являютсяхалконы, производные (дигидрофлавонолы (флавононолы), фла-вонолы, дигидрофлавононы (флавононы)); фла-ван-3,4-диолы (проантоцианиды и антоцианиди-ны), флавананы и их производные (флаван-3-олы (катехины)). Гораздо реже флавоноиды имеют структуру аурона (С6С:+2С6) или изофлавона (С6С2+]С6). В отдельные группы объединены изо-флавоноиды, которые отличаются от другихполо-жением фенильной группы, и неофлавоноиды, являющиеся производными 4-фенилкумарина [1].
профилактика, функциональное питание.
Для большинства флавоноидов характерны выраженные антиоксидантные свойства, защищающие клетку от повреждений наследственного и метаболического аппарата. В основе антиоксидант-ных свойств лежит их способность поглощать свободные радикалы и хелатировать ионы металлов, что благоприятно отражается на физиологических и биохимических показателях здоровья организма [3; 6]. Кроме того, отмечено что пища, богатая флавоноидами, способствует уменьшению числа воспалительных и онкологических заболеваний, снижает рисквозникновения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия. В то же время, данные исследованийпо влиянию флавоноидов на различных популяциях населения планетыотличаются и дают противоречивые выводы иразличается в разных исследованиях [7-8].
Известно, что отсутствие флавоноидов в пище не критично для организма, т. к. они выступают в роли дополнительных протективныхдля организма факторов и адаптогенов. Если для таких витаминов как С или Е показана обязательная норма присутствия в организме, то в случае флавоноидов, их отсутствие в пище не приводит к выраженному синдрому дефицита. Однако, большинство исследователей склонны полагать, что потребление растительных полифенолов так или иначе благоприятно действует на организм и должно быть рекомендовано к применению в качестве пищевых добавок и лекарственных препаратов. Поэтому, вопрос о влиянии флавоноидов на здоровье человека остается открытым и требует все более глубокого анализа с точки зрения различных наук для расширения возможностей применения данного класса соединений [1].
Рис. 2. Генистеин
Рис. 1. Дигидрокверцетин
Рис. 3. Дайдзеин
Флавоноиды исследуются в течение многих последних лет в качестве потенциальных фармако-терапевтических соединений. Определенная группа данных соединений может служить полезными пищевыми добавками, оказывая разностороннее влияние на состояние здоровья человека.В эту группу входят противораковые, противовирусные и противовоспалительные агенты, компоненты лекарственных препаратов для лечения некоторых генетических заболеваний (муковисцидозы, муко-полисахаридозы и др.), созданные на их основе антибиотики и многие другие [9-11]. Несмотря на повсеместное применение данного класса соединений в медицине, механизмы действия и их биологическая активность до конца не изучены, не исследованы в полной мере возможности применения и фар-макотерапевтические эффектына человеке [1; 12].
К настоящему времени накоплено немалодан-ных о влиянии флавоноидов на биологические системы у живых организмов. Так, например, хорошо описаны и проанализированы свойства фла-воноидов с точки зрения их антиоксидантной активности истабилизации клеточных мембран. Также, известно, что флавоноиды способны оказывать влияние на функционирование рецепто-ров,сопряженных с G-белками, тирозинкиназами ^'Ж), цитокинами, и интегринами, значительно влияя, таким образом, на передачу сигналов в клетке, а соответственно, на процессыметаболизмак-летки. А за последнее десятилетие, проведено множество исследований по изучению влияния растительных флавоноидов на экспрессию генов. Актуальность изучения экспрессии различных генов человека и ее изменений под влиянием различных факторов позволяет определить не только свойства соединений, изучаемых в фармакотерапевтическом аспекте, но и позволяет проследить закономерности и аспекты регуляции генов на молекулярном уровне. Вариативность и популяционный полиморфизм генов человека, в свою очередь, определяют разно-
образие ответов на действие факторов окружающей среды, что также расширяет сферу изучения экспрессии генов. Это приводит к необходимости развития инновационных методов профилактики и лечения заболеваний с учетом этногенетических и индивидуальных аспектов человека [13-16].
ВЛИЯНИЕ ФЛАВОНОИДОВ
НА ЭКСПРЕССИЮ ГЕНОВ ЧЕЛОВЕКА
Существует множество работ[17-44], посвященных исследованию флавоноидов на генетическую экспрессию и метаболические процессы в клетке. К сожалению, недостаточно широкоизуче-ны механизмы влияния флавоноидов на экспрессию генов. Все же, известно, что в основе механизма влияния флавоноидов на регуляцию транскрипции и трансляции генов лежат транскрипционные факторы и ферментные системы, чувствительные к флавоноидам, а также различные клеточные рецепторы (AhR-рецептор, G- сопряженныйрецептор и др.), которые,связываясь с флавоноидами, опосредуют изменения внутриклеточного сигналинга, приводя, таким образом, к изменению экспрессии генов [1; 17].
Тем не менее, имеются множество сведений, описывающих разнообразие эффектов влияния флавоноидов на генетическую экспрессию [17-44]. Так, в работе M. Moskot etal. [18]подробно описано влияние генистеина на изменение экспрессии некоторых генов. Результаты работы показали, что при внесении флавоноидов в среду выращиваемых /иу/7гоклеток,в клетке отмечается как повышение, так и снижение активности генов, однако для подавляющей частиклеток,было характерно снижение активности экспрессии генов. Обнаружено, что генистеин вызывает остановку клеточного цикла в опухолевых клетках и приводит к нарушению репликации ДНК в фибробластах человека. В основе этоголежит изменение экспрессии ключевых генов, вовлеченных в контроль клеточного цикла на различных стадиях регуляции репликации ДНК. Повышение экспрессии было установлено для генов СБКЫМ (ингибитор циклин-зависимой киназы
1А), CDKN1C (ингибитор циклин-зависимой кина-зы 1С), CDKN2B(ингибитор циклин-зависимой киназы 2В), GADD45A (блокада роста и ДНК). Напротив, понижение экспрессии было выявлено для генов Cdc7 (критически важный белок с киназной активностью для перехода из G1 в S-фазу, необходим для инициации репликации ДНК, сверхэкспрессия может быть связана с неопластической трансформацией), CDT1 (фактор репликации ДНК), МКМ2, MCM3, MCM4 (CDC21), MCM5 (CDC46), MCM6 (Mis5), MCM7 (CDC47), MCM8, MCM10, CDC45L (высококонсервативные белки поддержания минихромосом), POLE, POLE2 (субъединицы ДНК-полимеразы), TOP2A (топоизомераза ДНК 2а), BIRC5 (ингибитор апоптоза), CCNA1 (циклин А1), CCNB1 (циклин В1), CDK2 (циклин-зависимая киназа 2), PLK1 (протеинкиназа, инициация перехода фазы G2 к фазе M), TPX2 (фактор, вовлеченный в регуляцию сборки митотических веретен), CCNB2 (циклин В2), CCNB3 (циклин В3), CDC20 (активатор комплекса стимуляции анафазы (APC/C), большого комплекса из 11-13 субъединиц, который инициирует разделение хроматид и вход в анафазу), CCNA2 (циклин А2), CDK2 (цик-лин-зависимая киназа 2), CDKN2A (p16) (ингибитор циклин-зависимой киназы 2А), CDKN2C (p18) (ингибитор циклин-зависимой киназы 2С), CDKN2D (p19) (ингибитор циклин-зависимой киназы 2D), CHEK1 (CHK1) (серин/треонин специфическая киназа 1, координирует реакцию повреждения ДНК), CHEK2 (CHK2 / RAD53) (серин/треонин специфическая киназа 2), RB1 регулятор клеточного цикла, супрессор опухоли), TP53 (p53) (транскрипционный фактор, супрессор образования злокачественных опухолей), CENPA (протеин А центромеры), INCENP (внутренний белок центромеры), BUB1 (митотическая контрольная точка се-рин/треонин-протеинкиназы BUB1), TTK (протеинкиназа TTK). Таким образом, данноеисследование показало, что генистеин способен понижать экспрессию значительного числа генов, вовлеченных в регуляцию клеточной пролиферации, тем самым подавляя скорость неопластической трансформации клеток, и поэтому, является потенциальным противораковым агентом, с отсутствием негативного влияния на клетки нормального типа. Одной из гипотез [18],объясняющих механизм ингибирова-ния репликации ДНК, опосредованной генистеи-ном, является модель ингибирования активности топоизомераз, однако в данной работе это не было подтверждено. В то же время, показано, что гени-стеин опосредует значительное снижение активности хеликаз - белков, которые участвуют в контрольной S-фазе клеточного цикла. Исходя из этого, было предположено, что, возможно, эффекты влияния генистеина на ДНК не ограничиваются действием на топоизомеразы и, в свою очередь, включают ингибирующую активность экспрессии генов, необходимых для синтеза ДНК[18].
Также существенное влияние может оказывать кверцетин, который способен подавлять выраженную сверхэкспрессию белков Ras, тормозя, таким образом, процессы злокачественной трансформации клеток эпителия при раке толстой кишки или первичной колоректальной опухоли или, через тот же механизм,уменьшая экспрессию онкогенов в клетках нейробластомы [14]. В других исследованиях обнаружено, что кверцетин и генистеин подавляют транскрипцию циклооксигеназы-2 в опухолевых клетках толстой кишки человека [14]. Кроме того, генистеин также препятствует инвазии клеток рака молочной железы. В основе механизма лежит модуляция белков, вовлеченных в ростовые процессы и регуляции тканевого ингибитора ме-таллопротеиназы-9 (ММП-9). Также, было установлено, что флавоноиды либо понижают,либо повышают активность экспрессии генов семейства цитохромаСГЛА! и CYP1B1 в мышиных гепато-цитах в зависимости от дозирования и времени инкубации, приводя к различным эффектам. Квер-цетин вызывал зависимое от времени инкубации и дозирования повышение экспрессии мРНК. Кемп-ферол, мирицетин и кверцетин показаны как су-прессоры CYP1A1, хризин и нарингенин увеличивают экспрессию этого гена, а апигенин изначально подавляет, однако по мере длительного инкубирования в смеси повышает его экспрессию [17].
Как показывает работа C.Giulianietal. кверцетин подавляет функциюFRTL-5 клеток и, как предполагается, снижает экспрессию гена NIS, кодирующего трансмембранный белок, вовлеченный в процесс поглощения йода в щитовидной железе, и соответственно, способен негативно влиять на регуляцию гормонов этой железы [19]. Также обнаружено, что кверцетин является ингибитором экспрессии генов HSP70 и HSP27, кодирующих белки теплового шока, благодаря чему обсуждаетсяпер-спектива их применения при химиолучевой терапии опухолей в качестве селективных ингибиторов устойчивых к лучевой терапии опухолевых клеток [22]. В работе Madhavan et al. изучено и выявлено значительное повышение экспрессии гена Th-1 (Т-хелперы 1) и понижение экспрессии Th-2 (Т-хел-перы 2) в присутствии кверцетина [21].
Установлено влияние флавоноидов на активность белка HIF-1a - фактора, индуцируемого гипоксией и активируемого в физиологически важных системах регуляции дыхания клеток, обеспечивающего быстрые и адекватные ответы на гипок-сический стресс, опосредующего активацию генов, регулирующих процесс ангиогенеза, вазомоторный контроль, энергетический метаболизм, эритропоэз и апоптоз. Как показывает работа Anso E.etal. лю-теолин (рис.4), фисетин (рис.5) и кверцетин (рис.6) вызывают сильную индукцию фактора HIF-1a. В том же исследовании обнаружено, что апигенин, лютеолин и кверцетин снижали транскрипцию гена VEGF - фактора роста эндотелия сосудов [22].
HO.
OH
OH O Рис. 4. Лютеолин
OH,
O
Рис. 5. Фисетин
OH
„OH
HO.
OH
OH O
Рис. 6. Кверцетин
В работе RusakG.etal. [20] подробно исследовано влияние кверцетина, кемпферола, метилквер-цетагетина, мирицетина, изорамнетина и дигидрок-верцетина на экспрессиюгенов hsp90, hsp70A, hsp60 и hsp27(кодирующих белки теплового шока) в кло-нальных лейкемических клетках линии HL-60 в условиях теплового стресса. Было обнаружено, что кверцетин и дигидрокверцетин подавляют экспрессию гена hsp90 на 30 и 25% соответственно. В то же время, ингибирование экспрессии для гена hsp90было незначительным в присутствии изорам-нетина и мирицетина, тогда как кемпферол и ме-тилкверцетагетин не показали эффекта ингибиро-вания. Наиболее сильным ингибитором экспрессии гена hsp70 оказался кверцетин, который подавлял ее на 35%. Дигидрокверцетин оказался мощным индуктором гена hsp60, вызывая повышение уровня экспрессии более чем на 55% в условиях тепловой нагрузки. Для гена hsp27 кверцетин и кемпферол оказались значительными ингибиторами экспрессии в теплонагруженной и контрольной (без тепловой нагрузки) среде. При этом, в отсутствии теплового шока, кверцетин, кемпферол и мирицетин подавляли экспрессию hsp27 на 55%. Кверцетин и кемпферол показали ингибиторный эффект при тепловом шоке, тогда как подавление экспрессии гена hsp27 в стрессовых клетках, индуцированной мирицетином, было незначительным. Метилквер-цетагетин и изорамнетин не влияли на экспрессию гена hsp27 ни вопытных, ни в контрольных образцах. На основе сравнения эффектов и структурных особенностей, испытанных флавоноидов, был сделан вывод о том, что большую роль в ингибирова-нии играют двойные связи между С-2 и С-3 атомами, и этим обусловлено ингибирующее влияние кверцетина и дигидрокверцетина и неэффективность кемпферола и метилкверцетагетина. Кверце-тин, дигидрокверцетин, кемпферол и изорамнетин подавляли экспрессию генов белков теплового шока hsp70 после тепловой нагрузки, в то время как мирицетин и метилкверцетагетин не показали какого-либо существенного эффекта. Эти результаты свидетельствуют о том, что C-3' гидроксильные группы флавоноидов и двойная связь между C-2 и C-3 атомами не являются существенными для ин-гибирующей активности. Дополнительные С-5 или С-6 гидроксильные группы, возможно, являются дополнительными факторами ингибирования. Среди исследованных флавоноидовтолько дигидрок-
верцетин оказался значительным индукторомэкс-прессии гена hsp60. Актуальность изучения белков теплового шока и разработки способов их подавления заключается в том, что существует множество сообщений о том, что эти белки играют значительную роль при раке молочной железы и некоторых других онкологических заболеваниях, способствуя ускорению пролиферации клеток. Гены семейства HSP кодируют белки теплового шока, которые вовлечены в процессы регуляциивыживаемости клеток при тепловом стрессе,который возникает при комбинированной химиолучевой терапии пациентов с использованием гипертермии. В то же время, активность этих генов ассоциирована с большей выживаемостью опухолевых клеток. Именно по этой причине, скрининг ингибиторов растительного происхождения, способных селективно подавлять синтез этих белков с отсутствием побочных эффектов, является одним из перспективных направлений в онкологии [23].
Установлено, что транскрипционный фактор Nrf2 является главным регулятором активности антиоксидантных ферментов. Он инициирует экспрессию генов, содержащих в промоторной области регуляторный элемент ARE (антиоксидант-респонсивный элемент). Большое число генов, кодирующих антиоксидантные ферменты 2-ой фазы ксенобиотиков, относят к Nrf1/ARE-регулируемым. Пример этого - NAD(P)H-хиноно-ксиредуктаза (реализует антиоксидантную активность через ингибирование окислительно-восста-новительныхциклических трансформаций хинонов, снижая возможность генерации активных форм кислорода) (XP) и гемоксигеназа-1 (является лимитирующим звеном превращения прооксидантного гемма в билирубин, оказывающий антирадикальное действие в отношении супероксидных и перок-сильных радикалов) (ГО-1). Установлено, что фла-воноиды геспередин, кверцетин и эпигаллокате-хингаллат являются индукторами Nrf2/ARE и, по этой причине, могут изменять их концентрацию или соотношение в цитозоли,тем самым, влиять на антиоксидантную систему клетки. В работе А.С. Балакина и др. [24]по исследованию влияния этих веществ на предмет токсичности и прооксидантной активности у крыс линии Вистар, было обнаружено, что рутин и гесперидин являются индукторами ГО-1 (на 24-28%), а также то, что рутин при введении в рацион опосредует увеличение содержания
O
белка ХР. Был сделан вывод о том, что туу рутин и геспередин в высоких дозах как при раздельном, так и при совместном включении в рацион крыс не проявляли прооксидантную активность и не оказывали значительного влияния на экспрессию гена и белка транскрипционного фактора №£2 и обнаруженное при этом возрастание активности ГО-1 и ХР не связано с усилением генов Нтох1 и NQO1 [24].
Катехин зеленого чая- галлат эпигаллокатехи-на(БОСО)обладает выраженным действием против ожирения. Этот флавоноид подавляет адипогенез (процесс, который обеспечивает размножение ади-поцитов и созревание пред-адипоцитов в адипоци-ты, способные накапливать жиры) путем приостановки клеточного деления адипоцитов. Наблюдается ингибирование экспрессии генов, ответственных за превращение фибробластов в адипоциты: С/ЕРВ-а и РРЛЯ-у [25]. При этом, усвоение липидов пищи снижается и растет содержание липида в фекалиях [26]. В митохондриях скелетных мышц экспресси-руются гены, ответственные за окисление жирных кислот, т.е. активируются процессы «сжигания» жиров организмом [25], хотя по данным других исследователей эффект окисления жиров, скорее, можно отнести к действию кофеина, а не EGCG [28]. Полифенолы зеленого чая могут быть эффективны в нормализации уровня глюкозы, триглице-ридов и холестерина в крови. Они снижают содержание в плазме продуктов перекисного окисления липидов, повышают антиоксидантный статус плазмы: увеличивают концентрации су-пероксиддисмутазы и других ферментов антиок-сидантной системы [29].
Было обнаружено, что проантоцианидины виноградных косточек снижают концентрацию маркеров воспаления у животных, находящихся на диете, богатой жирами и углеводами. Снижается уровень Т№-а, Ш-6, маркеров макрофагов, повышается экспрессия адипонектина (гормон, который участвует в регуляции уровня глюкозы и расщепления жирных кислот) [30]. При этом наблюдается снижение процессов липогенеза в печени, экспрес-
сируется ряд генов, участвующих в гликогенезе, гликолизе и липидном обмене в печени [31].
Для полифенол-содержащих веществ разных видов растений обнаружены различные эффекты на экспрессию генов и в табл. 1 приведены примеры некоторых из них.
В настоящее время активно изучается влияние флавоноидов на экспрессию генов провоспа-лительных молекул Т№Б-а, 1Ь-1, 1Ь-6 в различных клетках организма. Установлено, что это явление основано на активации транскрипционного фактора, в которой принимают активное участие ферменты протеинкиназа С и митоген активированная протеинкиназа (МАРК). Усиление клеточного сигнала, работающего по каскадному принципу активации конкретных белков в определенной последовательности, модулирует активность таких транскрипционных факторов, как №Б-кВ и активатор белка-1 (АР-1). Процесс ингибирования факторов транскрипции приводит к блокированию синтеза цитокинов и их рецепторов, что, в свою очередь, приводит к подавлению воспалительных процессов. Для различных флавоноидов показана реализация данного механизма, тормозящего влияние на выработку про-воспалительных цитокинов (табл. 2) [34-43].
Известно, что риск онкологических заболеваний значительно снижается при употреблении пищи, богатой компонентами растительного происхождения и обогащенной соединениями, способных повышать эффективность системы детоксика-ции ксенобиотиков, антиоксидантную систему, систему регуляции внутриклеточной репарации и экспрессии генов [53-55]. Однако, когда речь идет о флавоноидах, многофакторность и сложные механизмы их влияния на живые системы, особенно с учетом межиндивидуальных различий в ответ на их потребление, не позволяет исследователям однозначно интерпретировать полученные данные, чтобы сделать выводы об эффекте влияния тех или иных флавоноидов на те или иные системы в организме [56].
Примеры влияния растительных полифенолов и полифенол-содержащих растительных продуктов на метаболический синдром через механизм изменения экспрессии генов
Полифенолы или их источник
Механизм действия
Таблица 1
Ссылка
Подавление экспрессии генов стеарил-КоА-десатуразы-1, снижение содержания липидов и сахара в крови (регуляция через РРЛИ-а и РОС1-а). Возможно применение для профилактики сахарного диабета 2-ого типа
Экспрессия белков семейства ТТР, оказывающих противовоспалительный эффект Экспрессия белков антиоксидантной системы, профилактика атеросклероза
Флавоноиды цитрусовых
Полифенолы корицы Масло семян рапса Флавоноиды плаунка
(Selaginella tamariscina) Экстракт батата (Ipomoea batatas)
Полифенолы черники
Антидиабетическая активность: снижение уровня глюкозы в крови, триглицеридов, холестерина, жирных кислот. Экспрессия белков антиоксидантной системы
Снижение секреции лептина, подавление экспрессии факторов воспаления и синтеза липидов, активация факторов липолиза
Снижение инсулинорезистентности, экспрессия РРЛИ, снижение веса печени, снижение веса тела и массовой доли жира, снижение содержания триглицеридов в крови
[32,33]
[34]
[35]
[36]
[37] [38,39]
Таблица 2
Ингибирование флавоноидами провоспалительных цитокинов различных клеток
Флавоноиды Клетки-мишени Индуктор воспаления Ингибируемый ген-мишень Литературный источник
Генистеин Мононуклеарные клетки периферической крови человека LPS IL-1 [34]
IL-6
TNF- a
LPS TNF- a [35]
Линейные мыши TNF- a
Апигенин Эндотелиальные клетки пупочной вены человека TNF-а IL-6 [36]
IL-8
Фибробласты десны человека LPS IL-1 [37]
IL-1
Вогонин, байкалеин Эпителиальные клетки сетчатки человека IL-1 IL-1IL-6 [38]
IL-8
Байкелин, байкалин Мононуклеарные клетки периферической крови человека Стафиллококковый энтеротоксин IL-1 MCP-1 [39]
MIP-1 TNF- aIL-6
Вогонин Линейные мыши LPS TNF-a [40]
TNF-a [41]
Кверцетин Линейные мыши LPS IL-1 [42]
IL-6
Лютеолин Линейные мыши LPS TNF-a [43]
TNF-a
Проканцерогенные соединения - это те соединения, которые под действием ферментов или других факторов могут перейти в активную форму, выступая в роли свободного радикала и превращаясь, таким образом, в канцероген. Превращение проканцерогенных соединений разделяется на ак-
тивирующую реакцию первой фазы детоксикации ксенобиотиков и детоксикацию второй фазы. Экспрессия генов, кодирующих белки первой и второй фазы системы детоксикации ксенобиотиков, во многом определяется активностью гена рецептор-ного белка AhR, который представляет собой ли-
ганд-активируемый транскрипционный фактор. После того как лиганд связывается с AhR, последний отщепляется от комплекса, димеризуется с ARNT и перемещается в ядро, где образует комплекс, который способен связываться с транскрипционными факторами генов-мишеней. При этом, установлено, что белок AhR может активироваться растительными флавоноидами. Установлено, что флавоноиды могут конкурировать с другими ли-гандами (полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), диоксины, индолы и др.) и связываться в цитоплазме с AhR-рецептором, проходить в ядро и там запускать альтернативную транскрипцию генов обеих фаз метаболизма ксенобиотиковю Так, например, показано, что при внесении кверце-тина в среду клеток invitro, подавляется экспрессия генов цитохрома Р450 и повышается экспрессия детоксицирующих - GSTP1, GSTM1, GCTM2 и GSTT2, что приводит к резкому уменьшению повреждений ДНК. Также известно, что нарингенин-предотвращает канцерогенное действие ПАУ, подавляя экспрессию гена изоформы CYP1B1 [57-59].
Заключение
В настоящее время, подавляющее большинство исследований флавоноидов направлено на изучение изменения профиля экспрессий генов, кодирующих функциональные компоненты регуляций клеточной пролиферации и деления, протоонкоге-нов и генов, кодирующих факторы стрессоустойчи-вости клеток. Отчасти, это определяется приоритетностью исследований, направленных на поиск соединений для их использования при разработке лекарственных препаратов для лечения онкологических заболевании, и отчасти - узкой спецификой и значительным объемом данных в онкогенетиче-ских исследованиях, основываясь на которых активно осуществляются, преимущественно в том же аспекте, другие молекулярно-генетические исследования. Большая часть исследований, проведенных для изучения изменений экспрессионного профиля, выполнены на популяциях человеческих клеток in vitro, которые с использованием различных подходов обрабатывались растворами растительных флавоноидов, и в дальнейшем, подвергались тщательному анализу изменений транскрип-томного и протеомного составов.
Исследования влияния флавоноидов на генетическую экспрессию у человека говорят о том, что флавоноиды растительного происхождения могут активно влиять на экспрессию генов в клетках и обладают избирательным и мягким действием, при этом их эффекты опосредованы различными механизмами. В основе избирательности этих соединений, при влиянии на экспрессионный про-филь,лежит способность флавоноидов селективно ингибировать продукты или транскрипцию генов, отвечающих за активную пролиферацию и деление клеток и, в то же время, повышать экспрессию генов, вовлеченных в подавление процессов не-
опластической трансформации. Хотя высокая активность в отношении экспрессионного профиля в клетках человека обнаружена не у всех изученных флавоноидов, но, был идентифицирован ряд соединений, которые проявляли чрезвычайную избирательность и высокую активность, такие как, гени-стеин, кверцетин, дигидрокверцетин, кемпферол, изорамнетин, апигенин и нарингенин, которые обладают различными эффектами и характером действия. Так, например, генистеин селективно подавляет экспрессию генов, кодирующих факторы репликации ДНК, белки-регуляторы перехода клеточных фаз, ингибиторы циклинзависимых киназ, протеинкаиназы и, в то же время, повышает экспрессию белков, вовлеченных в супрессию опухолевого роста, а для кверцетина показан еще более широкой спектр действия: он подавляет сверхэкспрессию белков, вовлеченных в регуляцию размножения клеток (Ras), повышает экспрессию генов семейства цитохрома Р450, кодирующих белки системы детоксикации ксенобиотиков, является активным ингибитором экспрессии генов теплового шока, влияя, таким образом, на процессы канцерогенеза и др.
Механизмы влияния флавоноидов на экспрессию генов, в большинстве случаев, остаются неясными, но, все же, прослежено, что в основе лежит способность этих соединений специфически связываться с трансмембранными рецепторами (AhR-, VEGF-рецепторы и др.) и влиять через них на внутриклеточные сигнальные системы, образовывать комплексы (на примере с AhR-рецептором), которые соединяются с ядерными транскрипционными факторами и, изменяют, таким образом, профиль экспрессии генов.
В целом, растительные флавоноиды и их производные способны подавлять канцерогенез на разных стадиях развития, а также проявлять селективное действие на различные гены, действуя в качестве супрессоров воспаления и промоторов системы детоксикации ксенобиотиков.
На современном этапе развития медицины и молекулярной генетики стало очевидным, что ряд заболеваний являются алиментарнозависимыми, и по этой причине, актуальными становятся нутриге-нетические и нутригеномные исследования, целью которых является изучение влияния наследственных факторов на специфику усвоения пищи и их влияния на различные процессы в клетках организма. Флавоноиды - класс растительных полифенолов, широко представленных в растительном сырье, являются неотъемлемой частью здорового питания и биологически активными соединениями, и в то же время, мало изученными с точки зрения влияния на генетическую экспрессию. И, по этой причине, представляется актуальным изучение флавоноидов в нутригенетических и нутригеном-ных исследованиях.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ №17-43-020483/17 (Поволжье).
ЛИТЕРАТУРА
1. Тараховский Ю.С., Ким Ю.А., Абдрасилов Б.С., Музафа-ров Е.Н. Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина. Пущино: Synchrobook, 2013. С. 310.
2. Кабиев О.К. Природные фенолы - перспективный класс противоопухолевых и радиопотенцирующих соединений. М.: Медицина, 1975. 190 с.
3. Shashank K., Abhay K. Chemistry and Biological Activities of Flavonoids: An Overview // The Scientific World Journal. 2013. Vol. 11-12,P. 1-16.
4. Ковалевская Е.Г. Оптимизация условий производства субстанции дигидрокверцетина, разработка лекарственного препарата на ее основе:автореф. дис. ... канд. фарм. на-ук.Пущино. 2014.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2005. 1216 c.
6. Hertog M.G., Feskens E.J., Hollman P.C. et al. Dietaryantiox-idant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zut-phen Elderly Study // Lancet. 1993.Vol. 342,№8878. P. 10071011.
7. Hertog M.G., Feskens E.J., Hollman P.C. et al. Dietary flavonoids and cancer risk in the Zutphen elderly study // Nutr. Cancer. 1994.Vol. 22,№2. P. 175-184.
8. Hertog M.G., Kromhout D., Aravanis C. et al. Flavonoid intake and long-term risk of coronary heart disease and cancer in the seven countries study // Arch. Intern. Med. 1995;Vol. 155,№4. P. 381-386.
9. Bissonnette E.Y., Tremblay G.M., Turmel V. et al. Coumarin-ic derivatives show anti-inflammatory effects on alveolar macrophages, but their anti-elastase activity is essential to reduce lung inflammation in vivo // Int. Immunopharmacol.
2009.Vol.9,№1. P. 49-54.
10. Moratinos M.M., Tevar E., Conde-Salazar L. Contact allergy to a cocobolo bracelet // Dermatitis.2005. Vol.16,№3. P. 139141.
11. Chahar M.K., Sanjaya Kumar D.S. et al. In vivo antioxidant and immunomodulatory activity of mesuol isolated from Me-sua ferrea L. seed oil// Int.Immunopharmacol.2012. Vol. 13,№4. P. 386-391.
12. ManolopoulosV.G., Ragia G., Tavridou A. Pharmacogenetics of coumarinic oral anticoagulants // Pharmacogenomics.2010. Vol. 11,№4. P. 493-496.
13. Oka M., Kimura Y., Itoh Y. et al. Brain pertussis toxin-sensitive G proteins are involved in the flavoxate hydrochlo-ride-induced suppression of the micturition reflex in rats // Brain Research. 1996.Vol.727,№1-2. P. 91-98.
14. ShIu-Ming Kuo. Flavonoids and Gene Expression in Mammalian Cells // Advances in ExperimentalMedicine and Biology. 2002. Vol. 505.P. 1-7.
15. Larsen C. A., Dashwood R.H., Bisson W.H. Tea catechins as inhibitors of receptor tyrosine kinases: mechanistic insights and human relevance // Pharmacological Research.
2010.Vol. 62.№6. P. 457-464.
16. Цыдендамбаев П.Б., Хышиктуев Б.С., Николаев С. М. Биологические эффекты флавоноидов // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2006. Т.6.№52. С.9-233.
17. Chatuphonprasert W., Kondo S., Jarukamjorn K., Kawasaki Y., Sakuma T., Nemoro N. Potent Modification of Inducible CYP1A1 Expression by Flavonoids // Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2010. Vol. 33.№10. P. 1698-1703.
18. Moskot M., Jakobliewicz-Banecka J., Smolinska E., Piotrows-ka E., Wegrzyn G., Gabig-Ciminska M. Effects of flavonoids on expression of genes involved in cell cycle regulation and DNA replication in human fibroblasts // Molecular and Cellular Biochemistry. 2015.Vol. 407.№1. P. 97-109.
19. Giuliani C., Noguchi Y., Harii N., Napolitano G., Tatone D., Bucci I., Piantelli M., Monaco F., Kohn L.D. The Flavonoid Quercetin Regulates Growth and Gene Expression in Rat FRTL-5 Thyroid Cells // Endocrinology. 2008.Vol. 149.№1.P. 84-92.
20. Rusak G., Gutzeit H.O., Ludwig-Müller J. Effects of Structurally Related Flavonoids on hsp Gene Expression in Human Promyeloid Leukaemia Cells // Food Technology and Biotechnology. 2002. Vol. 40.№4. P. 267-273.
21. Nair M.P.N., Kandaswami C., Mahajan S., Chadha K. C., Chawda R., Nair H., Kumard N., Nair R.E., Schwartz S.A. The flavonoid, quercetin, differentially regulates Th-1 (IFNy) and Th-2 (IL4) cytokine gene expression by normal peripheral blood mononuclear cells // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 2002. Vol. 1593,№1. P. 29-36.
22. Anso E., Zuazo A., Irigoyen M., Urdaci M.C., Rouzaut A., Martinez-Irujo J.J. The flavonoids apigenin, luteolin, fisetin and quercetin inhibit hypoxia-induced VEGF expression, which is associated with angiogenesis and cancer promotion // Biochem. Pharmacol. 2010.Vol. 79.№11. P. 1600-1609.
23. Moon Y.J., Zhang S., Brazeau D.A. and Morris M.E. Effects of the flavonoid biochanin A on gene expression in primary human hepatocytes and human intestinal cells // Mol. Nutr. Food Res. 2007. Vol. 51, №3. P. 317-323.
24. БалакинаА.С., ТрусовН.В., АвреньеваЛ.И., Гусева Г. В., АксеновИ.В., КравченкоЛ.В., Тутельян В. А. Влияниерутинаигесперидинанаэкспрессиюгена№12 иак-тивностьгемоксигеназы-1 иМАО(Р)Н-хинонокси-доредуктазыприихраздельномисовместномдействии // Во-просыпитания. 2016. №.3. С. 18-26.
25. Chan C. Y., Wei L., Castro-Munozledo F., Koo W. L. (-)-Epigallocatechin-3-gallate blocks 3T3-L1 adipose conversion by inhibition of cell proliferation and suppression of adipose phenotype expression // Life Sci. 2011. Vol. 89,№21-22. P. 779-785.
26. Chen Y.K., Cheung C., Reuhl K.R., Liu A.B., Lee M.J., Lu Y.P., Yang C.S. Effects of green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate on newly developed high-fat/Western-style diet-induced obesity and metabolic syndrome in mice // J. Agric. Food Chem.2011. Vol. 59№21. P. 11862-11871.
27. Sae-TanS., Grove K.A., Kennett M.J., Lambert J. D. (-)-Epigallocatechin-3-gallate increases the expression of genes related to fat oxidation in the skeletal muscle of high fat-fed mice // Food Funct. 2011. Vol. 2.№2. P.111-116.
28. Thielecke F., Rahn G., Bohnke J., Adams F., Birkenfeld A. L., Jordan J., Boschmann M. Epigallocatechin-3-gallate and postprandial fat oxidation in overweight/obese male volunteers: a pilot study // Eur. J. Clin Nutr.2010. Vol. 64, №7. P. 704-713.
29. Gao R., Wang Y., Wu Z., Ming J., Zhao G. Interaction of Barley beta-Glucan and Tea Polyphenols on Glucose Metabolism in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats // J. Food Sci. 2012. Vol. 77.№6. P. H128-H134.
30. Terra X., Pallares V., Ardevol A., Blade C., Fernandez-Larrea J., Pujadas G., Salvado J., Arola L., Blay M. Modulato-ry effect of grape-seed procyanidins on local and systemic inflammation in diet-induced obesity rats // J. Nutr. Biochem. 2011. Vol. 22.№4. P. 380-387.
31. Baiges I., Palmfeldt J., Blade C., Gregersen N., Arola L. Lipogenesis is decreased by grape seed proanthocyanidins according to liver proteomics of rats fed a high fat diet // Mol. Cell Proteomics. 2010. Vol. 9.№7. P. 1499-1513.
32. Nichols L. A., Jackson D. E., Manthey J. A., Shukla S. D., Holland L. J. Citrus flavonoids repress the mRNA for stea-royl-CoA desaturase, a key enzyme in lipid synthesis and obesity control, in rat primary hepatocytes // Lipids Health Dis. 2011. Vol. 10.№36. P. 1-5.
33. Mulvihill E.E., Huff M.W. Protection from Metabolic Dysre-gulation, Obesity, and Atherosclerosis by Citrus Flavonoids: Activation of Hepatic PGC1-alpha-Mediated Fatty Acid Oxidation //PPAR Research. 2012. P. 1-9.
34. Cao H., Anderson R.A. Cinnamon polyphenol extract regulates tristetraprolin and related gene expression in mouse adipocytes // J. Agric. Food Chem. 2011. Vol. 59.№6. P. 2739-2744.
35. Xu J., Zhou X., Deng Q., Huang Q., Yang J., Huang F. Rape-seed oil fortified with micronutrients reduces atherosclerosis risk factors in rats fed a high-fat diet // Lipids Health Dis. 2011. Vol.10,№96. P. 1-8.
36. Zheng X. K., Zhang L., Wang W. W., Wu Y. Y., Zhang Q. B., Feng W. S. Anti-diabetic activity and potential mechanism of total flavonoids of Selaginella tamariscina (Beauv.) Spring in rats induced by high fat diet and low dose STZ // Ethnophar-macol. 2011. Vol. 137.№1. P.662-668.
37. Ju J.H., Yoon H.S., Park H.J., Kim M.Y., Shin H.K., Park K.Y., Yang J.O., Sohn M.S., Do M.S. Anti-obesity and antioxidative effects of purple sweet potato extract in 3T3-L1 adipocytes in vitro // J. Med. Food. 2011. Vol. 14.№10. P. 10971106.
38. Seymour E.M., Tanone I.I., Urcuyo-Llanes D.E., Lewis S. K., Kirako-syan A., Kondoleon M.G., Kaufman P.B., Bolling S.F. Blueberry intake alters skeletal muscle and adipose tissue pe-roxisome proliferator-activated receptor activity and reduces insulin resistance in obese rats // J. Med. Food. 2011. Vol. 14.№12. P. 1511-1518.
39. Prior R.L., Wilkes E., Rogers R., Khanal R.C., Wu X., Howard L.R.Purified blueberry anthocyanins and blueberry juice alter development of obesity in mice fed an obesogenic high-fat diet // J. Agric. Food Chem. 2010. Vol. 58. P. 3970-3976.
40. Kim H.P., Son K.H., Chang H.W., Kang S.S.Anti-inflammatory plant flavonoids and cellular action mechanisms // Journal of Pharmacological Sciences. 2004.Vol. 96.№3. P. 229-245.
41. Birrell M.A., Mc Cluskie K., Wong S.S., Donnelly L.E., Barnes P.J., Belvisi M.G. Resveratrol, an extract of red wine, inhibits li-popolysaccharide induced airway neutrophilia and inflammatory mediators through an NF-kappaB-independent mechanism //The FASEB Journal. 2005.Vol. 19.№7. P. 840-841.
42. Азарова О.В., Галактионова Л.П. Флавоноиды: механизм противовоспалительного действия // Химия растительного сырья. 2012. №>4. С. 61-78.
43. Geng Y., Zhang B., Lotz M. Protein tyrosine kinase activation is required for lipopolysaccharide induction of cytokines in human blood monocytes // J. Immunol. 1993. Vol. 151,№12. P. 6692-6700.
44. Cho J.Y., Kim P.S., Park J., Yoo E.S., Baik K.U., Kim Y.-K. Inhibitor of tumor necrosis factor - a production in lipopoly-saccharide-stimulated RAW 264.7 cells from Amorpha fruti-cosa // J. Ethnopharmacol. 2000. Vol. 70.№2. P. 127-133.
45. Gerritsen M.E., Carley W.W., Ranges G.E., Shen C.P., Phan S.A., Ligon G.F., Perry C.A. Flavonoids inhibit cytokineinduced endo-thelial cell adhesion protein gene expression // American Journal of Pathology. 1995. Vol. 147№>2. P. 278-292.
46. Chung C.P., Park J.B., Bae K.W. Pharmacological effects of methanolic extract from the root of Scutellaria baicalensis and its flavonoids on human gingival fibroblasts // Planta Med. 1995. Vol. 61.№2. P. 150-153.
47. Nakamura N., Hayasaka S., Zhang X.Y., Nagaki Y., Matsu-moto M., Hayasaka Y., Terasawa K. Effects of baicalin, bai-calein and wogonin on interleukin-6 and interleukin-8 expres-
sion, and nuclear factor kappa-B binding activities induced by interleukin-1 beta in human retinal pigment epithelial cell line // Exp. Eye Res. 2003. Vol. 77.№2. P. 195-202.
48. Krakauer T., Li B.Q., Young H.A. The flavonoid baicalin inhibits superantigen-induced inflammatory cytokines and chemokines // FEBS Lett. 2001. Vol. 500.№1. P. 52-55.
49. Dien M.V., Takahashi K., Mu M.M., Koide N., Sugiyama T., Mori I., Yoshida T., Yokochi T. Protective effect of wogonin on endotoxin-induced lethal shock in D-galactosamine-sensitized mice // Microbiol. Immunol. 2001. Vol. 45..№11. P. 751-756.
50. Wadsworth T.L., McDonald T.L., Koop D.R. Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) and quercetin on lipopoly-saccharide - induced signaling pathways involved in the release of tumor necrosis factor-a // Biochem. Pharmacol. 2001. Vol. 62.№7. P. 963-974.
51. Cho S.Y., Park S.J., Kwon M.J., Jeong T.S., Bok S.H., Choi W.Y., Jeong W.I., Ryu S.Y., Do S.H., Lee C.S., Song J.C., Jeong K.S. Quercetin suppresses proinflammatory cytokines production through MAP kinases and NF-kappaB pathway in lipopolysaccharide-stimulated macrophage // Mol. Cell Bio-chem. 2003. Vol. 243.№1-2. P. 153-160.
52. Xagorari A., Roussos C., Papapetropoulos A. Inhibition of LPS-stimulated pathways in macrophages by the flavonoid luteolin // Br. J. Pharmacol. 2002. Vol. 136№>7. P. 1058-1064.
53. ЯлаевБ .И., Кунакова Р. В., Хуснутдинова Э. К. Здоровое питание XXI века: функциональные продукты питания и нутригеномика // Вестник АН РБ. 2016. Т. 21. №3. С. 5-15.
54. Егорова Е. Ю., Кунакова Р. В., Зайнуллин Р. А. Кофе, кофеин и генетика // Пиво и напитки. 2015. №6. С. 50-54.
55. Zaynullin R. A., Kunakova R. V., Khusnutdinova E. K., Yalaev B. I., Segura-Ceniceros E. P., Chavez-Gonzalez M. L., Martinez-HernandezJ.L., GernetM.V., BatashovE.S., IlyinaA. Di-hydroquercetin: knownantioxidant - newinhibitorofalpha-amylaseactivity // MedicinalChemistryResearch. 2017. P. 1-6.
56. Белицкий Г. А., Кирсанов К. И., Лесовая Е. А., Якубовская М. Г. Механизмы антиканцерогенного действия флавоноидов // Успехи молекулярной онкологии. 2014. №1. С. 56-68.
57. Lindsey S., Papoutsakis E. T. The evolving role of the aryl hydrocarbon receptor (AHR) in the normophysiology of hema-topoiesis // Stem Cell Rev. 2012. Vol. 8.№4. P. 1223-35.
58. Walsh A. A., Szklarz G. D., Scott E. E. Human cytochrome P450 1A1 structure and utility in understanding drug and xe-nobiotic metabolism // J. Biol. Chem. 2013. Vol. 288.№18. P.12932-43.
59. Wang B., Zhou S. F. Synthetic and natural compounds that interact with human cytochrome P450 1A2 and implications in drug development // Curr. Med. Chem. 2009. Vol. 16.№31. P. 4066-218.
Поступила в редакцию 20.12.2017 г.
EFFECT OF FLAVONOIDS ON EXPRESSION OF HUMAN GENES
© R. A. Zaynullin1*, E. K. Khusnutdinova2, A. D. Ilyina3, R. V. Kunakova1, B. I. Yalaev2
'Ufa State Petroleum Technological University 1 Kosmonavtov Street, 450062 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
2Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Science Center, RAS 71 Oktyabrya Avenue, 450054 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
3Chemistry School, Autonomous University of Coahuila V. Carranza e Ing. J. Cardenas V.Boulevard, 25280 Saltillo, Mexico.
Phone: +7 (347) 252 05 32.
*Email: 5599032@mail.ru
Flavonoids and their derivatives are heterocyclic compounds belonging to the class of plant polyphenols showing different physical and chemical properties and characterized by low toxicity and high biological activity. In recent years, the concept of personalized or predictive medicine, which is an innovative method of diagnosis and treatment based on knowledge of human individual genetic and functional characteristics,is actively discussed by the scientists from many countries. Early disease risks detection allows providingof optimal professional assistance, in particular nutritional support. The relevance of studying the expression of the different human genes and its changes under the influence of different factors allows one not only to determine the compound's properties, which are studied in pharmacological aspects, but also to see the patterns and aspects of gene regulation at the molecular level under the factors of nutritional influence. In this article, the effect of flavo-noids on expression of human genes and the relevance of using them in treatment of common diseases were discussed and the data was summarized. In particular, the results of molecular genetic studies of changes in genetic expression and metabolic processes in various populations of human cells and tissues in vitro and in vivo under the influence of flavonoids are described. The study of the effectof flavonoids on expression of genesopens the prospect for development of effective methods for prevention and treatment of various diseases at a personified level with the use of low-toxic and mass-produced plant metabolites of this class.
Keywords: flavonoids, genes, expression, prevention, nutritional supplements.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.
REFERENCES
1. TarakhovskiiYu. S., KimYu. A., AbdrasilovB. S., MuzafarovE. N. Flavonoidy: biokhimiya, biofizika, meditsina [Flavonoids: biochemistry, biophysics, medicine]. Pushchino: Synchrobook, 2013. Pp. 310.
2. Kabiev O. K. Prirodnye fenoly - perspektivnyi klass protivoopukholevykh i radiopotentsiruyushchikh soedinenii [Natural phenols are a promising class of anti-tumor and radio-potentiating compounds]. Moscow: Meditsina, 1975.
3. Shashank K., Abhay K. The Scientific World Journal. 2013. Vol. 11-12, Pp. 1-16.
4. Kovalevskaya E. G. Optimizatsiya uslovii proizvodstva substantsii digidrokvertsetina, razrabotka lekar-stvennogo preparata na ee os-nove: avtoref. dis. ... kand. farm. nauk. Pushchino. 2014.
5. Mashkovskii M. D. Lekarstvennye sredstva [Medicinal products]. Moscow: Novaya volna, 2005.
6. Hertog M. G., Feskens E. J., Hollman P. C. et al. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study. Lancet. 1993. Vol. 342, No. 8878. Pp. 1007-1011.
7. Hertog M. G., Feskens E. J., Hollman P. C. et al. Dietary flavonoids and cancer risk in the Zutphen elderly study. Nutr. Cancer. 1994. Vol. 22, No. 2. Pp. 175-184.
8. Hertog M. G., Kromhout D., Aravanis C. et al. Flavonoid intake and long-term risk of coronary heart disease and cancer in the seven countries study. Arch. Intern. Med. 1995; Vol. 155, No. 4. Pp. 381-386.
9. Bissonnette E. Y., Tremblay G. M., Turmel V. et al. Coumarinic derivatives show anti-inflammatory effects on alveolar macrophages, but their anti-elastase activity is essential to reduce lung inflammation in vivo. Int. Im-munopharmacol. 2009. Vol. 9, No. 1. Pp. 49-54.
10. Moratinos M. M., Tevar E., Conde-Salazar L. Dermatitis. 2005. Vol. 16, No. 3. Pp. 139-141.
11. Chahar M. K., Sanjaya Kumar D. S. et al. In vivo antioxi-dant and immunomodulatory activity of mesuol isolated from Mesua ferrea L. seed oil. Int. Immunopharmacol. 2012. Vol. 13, No. 4. Pp. 386-391.
12. Manolopoulos V. G., Ragia G., Tavridou A. Phar-macogenomics. 2010. Vol. 11, No. 4. Pp. 493-496.
13. Oka M., Kimura Y., Itoh Y. et al. Brain pertussis toxin-sensitive G proteins are involved in the flavoxate hydro-chloride-induced suppression of the micturition reflex in rats. Brain Research. 1996. Vol. 727, No. 1-2. Pp. 91-98.
14. ShIu-Ming Kuo. Flavonoids and Gene Expression in Mammalian Cells. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2002. Vol. 505. Pp. 1-7.
15. Larsen C. A., Dashwood R. H., Bisson W. H. Pharmacological Research. 2010. Vol. 62. No. 6. Pp. 457-464.
16. Tsydendambaev P. B., Khyshiktuev B. S., Nikolaev S. M. Byulleten' Vo-stochno-Sibirskogo nauchnogo tsentra Sibirskogo ot-deleniya Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2006. Vol. 6. No. 52. Pp. 9-233.
17. Chatuphonprasert W., Kondo S., Jarukamjorn K., Kawa-saki Y., Sakuma T., Nemoro N. Biologi-cal and Pharmaceutical Bulletin. 2010. Vol. 33. No. 10. Pp. 1698-1703.
18. Moskot M. Molecular and Cellular Biochemistry. 2015. Vol. 407. No. 1. Pp. 97-109.
19. Giuliani C., Noguchi Y., Harii N., Napolitano G., Tatone D., Bucci I., Piantelli M., Monaco F., Kohn L. D. Endocrinology. 2008. Vol. 149. No. 1. Pp. 84-92.
20. Rusak G., Gutzeit H. O., Ludwig-Müller J. Food Technol-ogy and Biotechnology. 2002. Vol. 40. No. 4. Pp. 267-273.
21. Nair M. P. N., Kandaswami C., Mahajan S., Chadha K. C., Chawda R., Nair H., Kumard N., Nair R. E., Schwartz S. A. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 2002. Vol. 1593, No. 1. Pp. 29-36.
22. Anso E., Zuazo A., Irigoyen M., Urdaci M. C., Rouzaut A. Biochem. Pharmacol. 2010. Vol. 79. No. 11. Pp. 1600-1609.
23. Moon Y. J., Zhang S., Brazeau D. A. and Morris M. E. Mol. Nutr. Food Res. 2007. Vol. 51, No. 3. Pp. 317-323.
24. Balakina A. S., Trusov N. V., Avren'eva L. I., Guse-va G. V., Aksenov I. V., Kravchenko L. V., Tutel'yan V. A. Voprosy pitaniya. 2016. No. .3. Pp. 18-26.
25. Chan C. Y., Wei L. Life Sci. 2011. Vol. 89, No. 21-22. Pp. 779-785.
26. Chen Y. K., Cheung C., Reuhl K. R., Liu A. B., Lee M. J., Lu Y. P., Yang C. S. J. Agric. Food Chem. 2011. Vol. 59. No. 21. Pp. 1186211871.
27. Sae-Tan S., Grove K. A., Kennett M. J., Lambert J. D. Food Funct. 2011. Vol. 2. No. 2. Pp. 111-116.
28. Thielecke F., Rahn G., Bohnke J., Adams F., Birkenfeld A. L., Jordan J., Boschmann M. Eur. J. Clin Nutr. 2010. Vol. 64, No. 7. Pp. 704-713.
29. Gao R., Wang Y., Wu Z., Ming J., Zhao G. J. Food Sci. 2012. Vol. 77. No. 6. P. H128-H134.
30. Terra X., Pallares V., Ardevol A., Blade C. J. Nutr. Biochem. 2011. Vol. 22. No. 4. Pp. 380-387.
31. Baiges I., Palmfeldt J., Blade C., Gregersen N., Arola L. Mol. Cell Proteomics. 2010. Vol. 9. No. 7. Pp. 1499-1513.
32. Nichols L. A., Jackson D. E., Manthey J. A., Shukla S. D., Holland L. J. Lipids Health Dis. 2011. Vol. 10. No. 36. Pp. 1-5.
33. Mulvihill E. E., Huff M. W. PPAR Research. 2012. Pp. 1-9.
34. Cao H., Anderson R. A. J. Agric. Food Chem. 2011. Vol. 59. No. 6. Pp. 2739-2744.
35. Xu J., Zhou X., Deng Q., Huang Q., Yang J., Huang F. Lipids Health Dis. 2011. Vol. 10, No. 96. Pp. 1-8.
36. Zheng X. K., Zhang L., Wang W. W., Wu Y. Y., Zhang Q. B., Feng W. S. Ethnopharmacol. 2011. Vol. 137. No. 1. Pp. 662-668.
37. Ju J. H., Yoon H. S., Park H. J., Kim M. Y., Shin H. K., Park K. Y., Yang J. O., Sohn M. S., Do M. S. J. Med. Food. 2011. Vol. 14. No.
10. Pp. 1097-1106.
38. Seymour E. M., Tanone I. I., Urcuyo-Llanes D. E., Lew-is S. K., Kirako-syan A., Kondoleon M. G., Kaufman P. B., Bolling S. F. J. Med. Food. 2011. Vol. 14. No. 12. Pp. 1511-1518.
39. Prior R. L., Wilkes E., Rogers R., Khanal R. C., Wu X., Howard L. R. J. Agric. Food Chem. 2010. Vol. 58. Pp. 3970-3976.
40. Kim H. P., Son K. H., Chang H. W., Kang S. S. Journal of Pharmacological Sciences. 2004. Vol. 96. No. 3. Pp. 229-245.
41. Birrell M. A., Mc Cluskie K., Wong S. S., Donnelly L. E., Barnes P. J., Belvisi M. G. The FASEB Journal. 2005. Vol. 19. No. 7. Pp. 840-841.
42. Azarova O. V., Galaktionova L. P. Khimiya ras-titel'nogo syr'ya. 2012. No. 4. Pp. 61-78.
43. Geng Y., Zhang B., Lotz M. J. Immunol. 1993. Vol. 151, No. 12. Pp. 6692-6700.
44. Cho J. Y., Kim P. S., Park J., Yoo E. S., Baik K. U., Kim Y.-K. J. Ethnopharmacol. 2000. Vol. 70. No. 2. Pp. 127-133.
45. Gerritsen M. E., Carley W. W., Ranges G. E., Shen C. P., Phan S. A., Ligon G. F., Perry C. A. American Journal of Pathology. 1995. Vol. 147. No. 2. Pp. 278-292.
46. Chung C. P., Park J. B., Bae K. W. Planta Med. 1995. Vol. 61. No. 2. Pp. 150-153.
47. Nakamura N., Hayasaka S., Zhang X. Y., Nagaki Y., Matsumoto M., Hayasaka Y., Terasawa K. Exp. Eye Res. 2003. Vol. 77. No. 2. Pp. 195-202.
48. Krakauer T., Li B.Q., Young H. A. FEBS Lett. 2001. Vol. 500. No. 1. Pp. 52-55.
49. Dien M. V., Takahashi K., Mu M. M., Koide N., Sugiya-ma T., Mori I., Yoshida T., Yokochi T. Microbiol. Immunol. 2001. Vol. 45. No.
11. Pp. 751-756.
50. Wadsworth T. L., McDonald T. L., Koop D.R. Biochem. Phar-macol. 2001. Vol. 62. No. 7. Pp. 963-974.
51. Cho S. Y., Park S. J., Kwon M. J., Jeong T. S., Bok S. H., Choi W. Y., Jeong W. I., Ryu S. Y., Do S. H., Lee C. S., Song J. C., Jeong K. S. Mol. Cell Biochem. 2003. Vol. 243. No. 1-2. Pp. 153-160.
52. Xagorari A., Roussos C. Br. J. Pharmacol. 2002. Vol. 136. No. 7. Pp. 1058-1064.
53. Yalaev B. I., Kunakova R. V., Khusnutdinova E. K. Vestnik AN RB. 2016. Vol. 21. No. 3. Pp. 5-15.
54. Egorova E. Yu., Kunakova R. V., Zainullin R. A. Pivo i napitki. 2015. No. 6. Pp. 50-54.
55. Zaynullin R. A., Kunakova R. V., Khusnutdinova E. K., Yalaev B. I. Medicinal Chemistry Research. 2017. Pp. 1-6.
56. Belitskii G. A., Kirsanov K. I., Lesovaya E. A., Yakubov-skaya M. G. Uspekhi molekulyarnoi onkologii. 2014. No. 1. Pp. 56-68.
57. Lindsey S., Papoutsakis E. T. Stem Cell Rev. 2012. Vol. 8. No. 4. Pp. 1223-35.
58. Walsh A. A., Szklarz G. D., Scott E. E. J. Biol. Chem. 2013. Vol. 288. No. 18. Pp. 12932-43.
59. Wang B., Zhou S. F. Curr. Med. Chem. 2009. Vol. 16. No. 31. Pp. 4066-218.
Received 20.12.2017.
