CC BY
46
Влияние ДНК-тропных антиканцерогенных соединений на механизмы регуляции экспрессии генов
CV
К.И. Кирсанов1, 2, О.А. Власова1, Т.И. Фетисов1, Р.Г. Зенков1, о
Е.А. Лесовая1, 3, Г.А. Белицкий1, К. Гурова4, М.Г. Якубовская1 о
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Z
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; q.
2ФГАОУВО «Российский университет дружбы народов»; Россия, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; 2
3ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова» Минздрава России; g
Россия, 390026 Рязань, ул. Высоковольтная, 9;
4Онкологический центр Розвел Парк; США, штат Нью Йорк, Park ®
Контакты: Кирилл Игоревич Кирсанов [email protected]
Обзор посвящен анализу молекулярных механизмов действия ряда природных ДНК-тропных соединений с установленной антиканцерогенной активностью. Приведены данные исследований антиканцерогенного действия этих соединений в экспериментах in vivo, рассмотрены механизмы их связывания с ДНК, влияния на метилирование ДНК и модификацию гистонов, способность к ингибированию функций ферментов «домашнего хозяйства». Кроме того, проанализированы возможные эффекты этих соединений на характеристики дуплекса ДНК, что должно иметь значение для эпигенетической регуляции экспрессии генов и формирования топологически ассоциированных доменов.
Ключевые слова: ДНК-тропные вторичные метаболиты растений, антиканцерогенное действие природных низкомолекулярных соединений, интеркаляция ДНК, эпигенетическая регуляция экспрессии генов, дестабилизация хроматина
Для цитирования: Кирсанов К.И., Власова О.А., Фетисов Т.И. и др. Влияние ДНК-тропных антиканцерогенных соединений на механизмы регуляции экспрессии генов. Успехи молекулярной онкологии 2018;5(4):41—63.
DOI: 10.17650/2313-805X-2018-5-4-41-63
Influence of DNA-binding compounds with cancer preventive activity on the mechanisms of gene expression regulation
K.I. Kirsanov1'2, O.A. Vlasova1, T.I. Fetisov1, R.G. Zenkov1, E.A. Lesovaya1,3, G.A. Belitsky1, K. Gurova4, M.G. Yakubovskaya1
'N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia;
24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia; 2Peoples' Friendship University of Russia; 6Miklukho-Maklay St., Moscow 117198, Russia; 3I.P. Pavlov Ryazan State Medical University; 9, Vysokovol'tnaya St., 390026Ryazan, Russia; 4Roswell Park Cancer Institute; Buffalo, NY, USA
The presented review is devoted to the analysis of molecular mechanisms of action for different natural DNA-tropic compounds with established tumor preventive activity. Here we present their cancer preventive effects observed in vivo, mechanisms of DNA binding, influence on epigenetic regulation and "housekeeping" protein function. Additionally, the influence of these compounds on DNA helix parameters is discussed that should impact on epigenetic regulation of gene expression andformation of topologically associated domains.
Key words: DNA-tropic secondary plant metabolites, cancer preventive activity of natural small molecules, DNA intercalation, epigenetic regulation of gene expression, chromatin destabilization
For citation: Kirsanov K.I., Vlasova O.A., Fetisov T.I. et al. Influence of DNA-binding compounds with cancer preventive activity on the mechanisms of gene expression regulation. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2018;5(4):41—63.
и
Ш
u
Введение
Одним из наиболее значимых факторов, определяющих риск развития онкологических заболеваний, является пищевой рацион. Результаты подавляющего большинства эпидемиологических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что при активном потреблении растительной пищи наблюдается
существенное снижение онкозаболеваемости [1]. Это связано с тем, что кроме жизненно необходимых соединений, обеспечивающих процессы биосинтеза, фрукты и овощи включают так называемые фитонутриен-ты — вторичные метаболиты растений, обладающие антиканцерогенным действием у животных и человека. В качестве 3 основных классов вторичных метаболитов
CV
us
растений принято выделять изопреноиды (терпены), фенольные соединения (гидролизуемые танины и фе-нилпропаноиды) и азотсодержащие соединения (алкалоиды, полиамины, гетероциклические ароматические соединения) [2]. Более подробная классификация вторичных метаболитов растений с соответствующими примерами соединений приведена в табл. 1.
Появление путей биосинтеза этих соединений растениями было эволюционно обусловлено необходи-
мостью развития различных защитных и регуляторных механизмов (табл. 2) [3].
В настоящее время известно более 100 тыс. вторичных метаболитов растений, выполняющих следующие функции:
♦ защита от ультрафиолетового повреждения путем придания растению или его частям окраски;
♦ адаптация растений к температурным колебаниям;
Таблица 1. Химическая классификация вторичных метаболитов растений с примерами соединений Table 1. Chemical classification of secondary plant metabolites with examples of compounds
И Ш
u
X ш
и
Группы/подгруппы вторичных метаболитов растений Groups/subgroups of secondary plant metabolites Примеры соединений
(C ед) (Cs u)) Гемитерпены Hemiterpenes Ментол, карвон, борнеол, камфара Menthol, carvone, borneol, camphor
(C5H8)2 Монотерпеноиды Monoterpenoids Мирцен, лимонен Myrcene, limonene
Изопреноиды (терпены) С15Н24-С15Н32 Сесквитерпены Sesquiterpenes Фарнезол Farnesol
Isoprenoids (terpenes) (C10H16)2 Дитерпены Diterpenes Фитол, ретинол Phytol, retinol
(C10H16)3 Тритерпены Triterpenes Лупеол, гинсеносид Lupeol, ginsenoside
(ЦЦ^ Политерпены Polyterpenes Каротин Carotene
Алкалоиды Alkaloids Морфин, кофеин, кокаин, стрихнин, хинин,никотин Morphine, caffeine, cocaine, strychnine, quinine, nicotine
Азотсодержащие соединения Вторичные Nitrogen-containing compounds метаболиты растений (фито-нутриенты) Secondary plant metabolites (phytonutrients) Полиамины Polyamines Олеил диамин Oleyl diamine
Гетероциклические ароматические соединения Heterocyclic aromatic compounds Хинин, морфин, акрихин, пирамидон Quinine, morphine, acrichine, pyrimidone
С6 Фенолы фенолгли-козиды Phenolic glycosides Салидрозид Salidroside
С6-С1 Фенолальдегиды Phenolic aldehydes Фенолкарбоновые кислоты Phenolcarboxylic acids Ванилин, кислоты: салициловая, галловая Vanillin; salicylic, gallic acids
^ С одним Фенольные , бензольным соединения Phenolic кольцом compounds W one . benzene ring С -С С6 С2 Фенолоспирты Phenols Фенилуксусные кислоты Phenylacetic acids п-тирозол p-tyrosol
С6-С3 Фенилпропаноиды (гидроксикоричные кислоты) Phenylpropanoids (hydroxycinnamic acids) Оксикоричные кислоты, кумари-ны, хромоны Oxycinnamic acids, coumarins, chromones
(С6-С3)2 Лигнаны Lignans Подофиллотоксин, арктиин Podophyllotoxin, arctiine
Окончание табл. 1 End of table 1
Группы/подгруппы вторичных метаболитов растений Groups/subgroups of secondary plant metabolites Примеры соединений Examples of compounds
С6 С1 C6 Бензофеноны, дибензо-у-пироны Benzophenones, dibenzo-y-pyrones Ксантон Xanthone
С6 С2 C6 Фитоалексины (стильбены) Phytoalexins (stilbenes) Ресвератрол Resveratrol
Катехи-ны Catechins EGCG, танин EGCC, tannin
Лейкоан- тоциани- дины Leucoan- thocyani- dins Лейкоцианидин, лейкодельфини-дин Leucocyanidln, leucodelphinidin
Флавано-ны Flavanones Нарингин, нарингенин Naringin, naringenin
С двумя бензольными кольцами With two benzene rings Дигидро-халконы Dihydro-chalcones
Флавоно- Халконы Chalcones Арбутин Arbutin
Вторичные метаболиты .,4 „ ,, Фенольные растении (фито- соединения нУтРиенты) phenolic Secondary р1аМ compounds metabolites (phytonutrients) с6-с3-с6 иды Flavonoids Антоциа-ны и антоциа-нидины Anthocya-nins and anthocy-anidins Цианидин Cyanidin
Флавано-лы Flavanols Кемпферол, кверцетин, рутин Kaempferol, quercetin, rutin
Флавоны Flavons Апигенин, тангеретин Apigenin, tangeretin
Изофла-воноиды Isoflavo-noids Генистеин, генестин Genistein, genestine
Ауроны Aurones Ауроны Aurones
Бензохиноны Benzoquinones 1,4-бензохинон 1,4-benzoquinone
Хиноны Quinones Нафтохиноны Naphthoquinones Лавсон, лапачол Lawsone, lapachole
Антрахиноны Anthraquinones Ализарин, перкин Alizarine, perkin
Полимерные фенольные соединения Polymeric phenolic (C6-Ci)n (C6-C2)n Гидролизуемые танины Hydrolysable tannins
(С6-С3-C6)n Конденсированные танины Condensed tannins Танин Tannin
compounds (С6 Сз)П Лигнины Lignins
cv
CS
и ш U
X ш
и
CV
us
и ш U
Таблица 2. Появление вторичных метаболитов растений в эволюции Table 2. Appearance of secondary plant metabolites during evolution
Временная шкала, млн лет
Time scale, millions of years
0-23,0
23,0-65,5
65,6-145,5
Кайнозойская Cainozoic
Mesozoic
Период
Неогеновый Neogene
Палеогеновый Paleogene
Меловой Cretaceous
Этап 1
Development stage
Растения
145,5—199,6 Мезозойская Юрский
199,6-251,0
Jurassic
Триасовый Triassic
Появление цветов и плодов
Appearance of flowers and fruits
Появление семян Appearance of seeds
Голосемянные Gymnosperms
Покрытосемянные Angiosperms
Эволюционный шаг в биосинтезе вторичных метаболитов
Evolutional step in biosynthesis of secondary metabolites
Биосинтез летучих биофлавоноидов, выполняющих функции защиты и привлечения опылителей Biosynthesis of volatile bioflavonoids for protection and attraction of pollinators
Биосинтез танинов, выполняющих защитную функцию
Biosynthesis of tannins for protection
X ш
и
251,0-299,0
299,0-359,2
359,2-416,0
Пермский Permian
Каменноугольный
Carboniferous
Девонский Devonian
Развитие корневой системы
Root system development
Папоротники и хвощи Ferns and horsetails
Развитие органов растения
Plant organ development
Биосинтез изофлавонои-дов как средства защиты от микробных инфекций Biosynthesis of isoflavonoids for protection against microbial infections
Биосинтез терпенов, полифенолов, алкалоидов для защиты от травоядных
Biosynthesis of terpenes, polyphenols, alkaloids for protection against herbivores
416,0-443,7
443,7-488,3
Палеозойская Paleozoic
Силурийский Silurian
Ордовикский Ordovician
Появление много-клеточности, специализация тканей, появление систем транспорта веществ
Appearance of multicel-lularity, tissue specialization, compound transport
Печеночные мхи Hepatics
Биосинтез лигнина как компонента, обеспечивающего упругость и сохранение формы Biosynthesis of lignin as a component providing elasticity and allowing to retain shape
488,3-542,0
Кембрийский Cambrian
Появление зеленых водорослей Appearance of green algae
Красные и зеленые
водоросли
Red and green algae
Биосинтез фенилпропа-ноидов, преимущественно флавоноидов, и пентадиеновой кислоты - защита от ультрафиолетовых лучей Biosynthesis of phenylpro-panoids, mainly flavonoids, and pentadienoic acid for protection against UV radiation
ДНК / DNA
Изменение параметров дуплекса ДНК / Changes in DNA duplex parameters
Стабилизация альтернативной структуры ДНК / Stabilization of alternative DNA structure
Снижение гибкости дуплекса / Decreased duplex flexibility
Конкурентное ингабирование соединением взаимодействия ДНК с белками / The compound competitively inhibits DNA interactions with proteins
Возможные механизмы влияния фитонутриентов на процесс компактизации ДНК Possible mechanisms of phytonutrients' action on DNA compactization process
cv
CS
и ш u
♦ обеспечение устойчивости к различным физическим воздействиям;
♦ защита от насекомых и животных, использующих растения в качестве пищи;
♦ привлечение насекомых-опылителей;
♦ регуляция межклеточных взаимодействий;
♦ регуляция процессов дифференцировки.
Коэволюция флоры и фауны складывалась таким
образом, что пищевой рацион животного мира во все исторические периоды определялся не только калорийностью потребляемых растений, но и другими их свойствами, способствовавшими сохранению вида. В частности, положительным фактором селекции было потребление растительной пищи, содержавшей вещества, повышающие жизнеспособность и, в частности, сопротивляемость внешним факторам. Это же определило и пищевые предпочтения в эволюции человека, которые сохранились до настоящего времени.
Биологическая активность вторичных метаболитов, содержащихся в экстрактах различных растений, активно использовалась в народной медицине. В середине прошлого столетия начались активный анализ химического состава этих экстрактов и экспериментальные исследования действия их компонентов на организм человека. Природные полифенолы оказались наиболее многочисленной группой вторичных метаболитов, их число насчитывает более 8000 соединений, и около 300 из них обладает различными лечебными эффектами. В свою очередь, наиболее многочисленная
группа природных полифенолов — биофлавоноиды. Описанию различных механизмов действия фитонут-риентов, в том числе антиканцерогенных, посвящен целый ряд обзоров, в которых авторы отмечают способность природных полифенолов взаимодействовать с различными биомолекулами клетки и влияние на сигнальные пути регуляции транскрипции [4, 5]. Однако важным аспектом, который до настоящего времени в этих исследованиях не рассматривался, является взаимосвязь эффектов природных полифенолов с их способностью взаимодействовать с ДНК.
Следует отметить, что одним из наиболее значимых достижений последних 2 десятилетий является прогресс в понимании роли трехмерной организации эукарио-тического генома в регуляции его активности [6]. Установлено, что в опухолевых клетках, наряду с появлением генных мутаций и нарушениями эпигенетической регуляции транскрипции, изменяется процесс формирования топологически ассоциированных доменов. Понятно, что ДНК-тропные малые молекулы, которыми являются многие вторичные метаболиты растений, взаимодействуя с ДНК, могут изменять стериче-ские характеристики дуплекса, влиять на его гибкость, экранировать определенные позиции по малой бороздке ДНК, конкурентно ингибируя работу ферментов «домашнего хозяйства». Кроме того, мишенью малых молекул этого класса могут быть альтернативные структуры ДНК, например G-квадруплексы, стабилизируемые этими соединениями при взаимодействии
х ш
и
CV
us
(см. рисунок). Наши знания в этой области исследований еще недостаточны и весьма разнородны. Тем не менее их сопоставление и систематизация необходимы для более направленного проведения последующих исследований механизмов действия антиканцерогенных природных полифенолов и разработки на их основе новых противоопухолевых препаратов.
Антиканцерогенное действие вторичных метаболитов растений
Для оценки антиканцерогенной активности природных малых молекул эксперименты проводили с применением моделей спонтанного и химически-индуциро-
ванного канцерогенеза на грызунах. Противоопухолевую активность соединений оценивали по их влиянию на рост перевиваемых опухолей на линейных мышах или на рост ксенографтов, получаемых при использовании клеток опухолевых линий человека (табл. 3).
У самок крыс сок цитрусовых, а также выделенные из него нарингенин и его гликозид нарингин значительно снижали частоту возникновения и размеры опухолей молочной железы, индуцированных 7,12-диметилбенз(а)антраценом [7]. Защитное действие изофлавонов сои, в том числе генистеина, на той же модели у взрослых крыс было относительно слабым. Скармливание же генистеина беременным животным
и ш u
Таблица 3. Антиканцерогенное действие фитонутриентов Table 3. Antitumor effect of phytonutrients
X ш
и
Вещество Compound Антиканцерогенный эффект Antitumor effect Модель Источник Source
Уменьшает рост опухолеИ на 71 % (p <0,05) Decreases tumor growth by 71 % (p <0.05) Индуцированный азоксиметаном колорек-тальный рак у самцов крыс (KAD) Azoxymethane-induced colorectal cancer in male rats (KAD) [8]
Эпигаллакатехин галлат (EGCG) Epigallocatechin gallate (EGCG) Уменьшает эпителиально-мезенхимальныИ переход (уменьшает ERK5) Decreases epithelial-mesenchymal transition (decreases ERK5) Индуцированный табачным дымом рак желудка у мышей (BALB/c) Tobacco smoke-induced stomach cancer in mice (BALB/c) [9]
Уменьшает все стадии канцерогенеза Decreases all carcinogenesis stages Индуцированный N-нитрозодиэтиламином канцерогенез у мышей N-nitrosodiethylamine-induced carcinogenesis in mice [10, 11]
Кемпферол Kaempferol Уменьшает рост опухолеИ Decreases tumor growth Рак кожи у мышей, индуцированный ультрафиолетом UV-induced skin cancer in mice [12]
Уменьшение роста опухолеИ сопоставимо с деИствием иринотекана Decrease in tumor growth is comparable to irinotecan effect Индуцированный 1,2-диметилгидразином колоректальный рак у крыс Wistar 1,2-dimethylhydrazine-induced colorectal cancer in Wistar rats [б]
Уменьшает рост опухолеИ Decreases tumor growth Опухоли кишечника, вызываемые азоксиметаном Azoxymethane-induced intestinal cancers [13]
Aктивный ингибитор Active inhibitor Опухоли толстой кишки, вызываемые диметилгидразином у мышей Dimethylhydrazine-induced colon tumors in mice [14]
Кверцетин Quercetin Aктивный ингибитор Active inhibitor Генотоксический стресс, индуцированный бензо(а)пиреном Benzo[a]pyrene-induced genotoxic stress [14]
Значительно уменьшает размер опухоли и количество папиллом Significantly decreases tumor size and number of papillomas Опухоли кожи у мышей, индуцированные 7,12-диметилбенз(а)антраценом 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced skin tumors in mice [15]
Предотвращает прогрессирование рака предстательноИ железы, ингибируя сигналь-ныИ путь EGFR и регулируя молекулы клеточноИ адгезии Prevents prostate cancer progression by inhibition of EGFR-signaling pathway and regulation of cellular adhesion Опухоли предстательной железы у самцов крыс Sprague-Dawley Prostate cancers in male Sprague-Dawley rats [16]
Продолжение табл. 3 Continuation of table 3
Вещество Compound Антиканцерогенный эффект Модель Model Источник Source
Физетин Fisetin Снижает рост опухолей на 36 % Decreases tumor growth by 36 % Ксенографты, клетки HCT116 аденокарци-номы толстой кишки Xenografts, HCT116 cells of colon adenocarcinoma [17]
Значительно снижает частоту возникновения и размеры опухолей молочной железы Significantly decreases incidence and size of breast tumors Опухоли молочной железы, индуцированные 7,12-диметилбенз(а)антраценом у крыс Sprague-Dawley 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced breast tumors in Sprague-Dawley rats [18, 19]
Нарингенин Naringenin Активный ингибитор Active inhibitor Опухоли толстой кишки у крыс Wistar, индуцированные 1,2-диметилгидразином 1,2-dimethylhydrazine-induced colon cancers in Wistar rats [19]
Ингибитор Inhibitor Плоскоклеточные карциномы ротовой полости, индуцированные 7,12-диметилбенз(а)антраценом 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced squamous cell carcinomas of the oral cavity [20]
Оказывает гастропротекторный эффект Gastroprotective effect Опухоли желудка у самцов крыс Wistar, индуцированные N-метил-М'-нитро-М-ни-трозогуанидином N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine-induced stomach tumors in male Wistar rats [21]
Апигенин Apigenin Значительно уменьшает объем карциномы, а также интенсивность и злокачественность опухолей Significantly decreases carcinoma size as well as tumor intensity and malignancy Плоскоклеточные карциномы полости рта у хомяков, индуцированные 7,12-диметилбенз(а)антраценом 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced squamous cell carcinomas of the oral cavity in hamsters [22]
Уменьшает количество опухолей, размер и частоту дисплазий Decreases tumor size and number, dysplasia rate Опухоли толстой кишки, индуцированные бензо(а)пиреном, у мышей Apc Min/+ Benzo[a]pyrene-induced colon tumors in Apc Min/+ mice [23]
Ресвератрол Resveratrol Значительно уменьшает объем опухоли и частоту их появления Significantly decreases tumor size and incidence Опухоли молочной железы у самцов крыс Sprague-Dawley, индуцированные N-метил-N-нитрозомочевиной N-methyl-N-nitrosourea-induced breast tumors in male Sprague-Dawley rats [24]
Эффективно уменьшает частоту и злокачественность опухолей Effectively decreases tumor incidence and malignancy Опухоли щитовидной железы, индуцированные ^метил-^нитрозомочевиной N-methyl-N-nitrosourea-induced thyroid tumors [24]
Активный ингибитор Active inhibitor Опухоли толстой кишки, индуцированные диметилгидразином у мышей Dimethylhydrazine-induced colon cancer in mice [14]
Куркумин Curcumin Активно уменьшает частоту появления опухолей и объем опухолей Effectively decreases tumor incidence and size Опухоли кожи, индуцированные 12BA- диметилбенз(а)антраценом/кротоновым маслом 12BA-dimethylbenz(a)anthracene/croton oil-induced skin tumors [25]
Кумарин Coumarin Полностью предотвращает образование опухоли Fully prevents tumor development Плоскоклеточные карциномы ротовой полости у хомяков, индуцированные 7,12-диметилбенз(а)антраценом 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced squamous cell carcinomas of the oral cavity in hamsters [26]
Ингибирует образование аддуктов диметил-бензантрацена с ДНК Inhibits formation of dimethylbenzenthracene-DNA adduct Карциномы молочной железы, индуцированные 7,12-диметилбенз(а)антраценом 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced breast carcinomas [27]
cv
CS
и ш U
X ш
и
Окончание табл. 3 End of table 3
cv
us
и ш u
X ш
и
Вещество Compound Антиканцерогенный эффект Antitumor effect Модель Model Источник Source
Генистеин Genistein Слабое защитное воздействие, однако при скармливании генистеина беременным самкам существенное появление резистентности у потомства к индуктору опухолей Weak protective effect but feeding genistein to pregnant females results in significant resistance to tumor inducer in their offspring Опухоли молочной железы, индуцированные 7,12-диметилбенз(а)антраценом у крыс Sprague-Dawley 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced breast tumors in Sprague-Dawley rats [28]
Активный ингибитор Active inhibitor Опухоли кишечника, индуцированные азоксиметаном Azoxymethane-induced intestinal tumors [29]
Гинсеносиды Ginsenosides Гинсеносид Rp1 значительно снижает число опухолей Ginsenoside Rp1 significantly decreases number of tumors Опухоли кожи у самцов швейцарских мышей-альбиносов, индуцированные 7,12-диметилбенз(а)антраценом 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced skin tumors in male Swiss albino mice [30]
Значительное уменьшение размеров опухолей в комбинации со стандартным химиотерапевтическим препаратом, 5-фторурацилом Significant decrease in tumor size in combination with standard chemotherapeutic drug 5-fluorouracil Опухоли толстой кишки, индуцированные азоксиметаном у самцов крыс Wistar Azoxymethane-induced colon tumors in male Wistar rats [31]
Тимохинон Thymoquinone Значительное снижение опухолей в комбинации с витамином D Significant tumor decrease in combination with vitamin D Опухоли кишечника, индуцированные азоксиметаном Azoxymethane-induced intestinal tumors [32]
Уменьшение числа крупных полипов Decrease in large polyp number Аденоматозный полипоз у мышей Apc Min/+ Adenomatous polyposis in Apc Min/+ mice [32]
Существенное уменьшение количества опухолей Significant decrease in tumor number Плоскоклеточные карциномы ротовой полости у хомяков, индуцированные 7,12-диметилбенз(а)антраценом 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced squamous cell carcinomas of the oral cavity in hamsters [33]
Ингибитор развития опухолей кишечника Inhibitor of intestinal tumor development Опухоли толстой кишки у мышей Apc Min/+ Colon tumors in Apc Min/+ mice [34]
Берберин Berberine Полное предотвращение развития опухолей Full prevention of tumor development Плоскоклеточные карциномы ротовой полости у хомяков, индуцированные 7,12-диметилбенз(а)антраценом 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced squamous cell carcinomas of the oral cavity in hamsters [35]
Ингибитор роста опухолей Inhibitor of tumor growth Ксенографты рака легкого A549 Lung cancer xenografts A549 [36]
значительно повышало резистентность их потомства к канцерогенному действию 7,12-диметилбенз(а)ан-трацена. Такой же эффект наблюдался, если генистеин давали крысятам на 2-4-й дни после рождения. В то же время на уже развившуюся гормонозависимую опухоль молочной железы генистеин, который является фито-эстрогеном, оказывал стимулирующее действие [37]. Кумарин оказывал свое действие за счет ингибирова-ния образования аддукта 7,12-диметилбенз(а)антраце-
на с ДНК [27]. При этом на модели канцерогенеза молочной железы у самцов крыс Sprague-Dawley, индуцированный К-метил-N нитрозомочевиной, показано, что ресвератрол значительно уменьшал объем опухолей и частоту их появления [24].
На модели опухолей кишечника, индуцированных азоксиметаном или 1,2-диметилгидразином, активными ингибиторами оказались кверцетин, генистеин, эпигаллакатехин галлат (EGCG), тимохи-
нон, кемпферол, нарингенин, куркумин, а также комплексные продукты из сои и кожицы цитрусовых [8, 31]. Под действием ресвератрола и берберина при индукции рака толстой кишки у мышей Apc Min/ + бензо(а)пиреном наблюдалось уменьшение частоты дисплазий, количества и размеров опухолей [23, 34].
Для нарингенина, апигенина, кумарина, тимо-хинона и берберина продемонстрировано значительное ингибирование прогрессии опухолей при индукции плоскоклеточной карциномы у хомяков 7,12-диметилбенз(а)антраценом [20, 22, 26].
Эти соединения также ингибировали возникновение опухолей кожи у мышей, индуцированных бенз(а)-пиреном или 7,12-диметилбензантраценом, опухолей ротовой полости у крыс, индуцированных 4-хинолин-1-оксидом, опухолей легких, индуцированных бенз(а)-пиреном [10, 15, 25].
Взаимодействие вторичных метаболитов растений с ДНК
Способность фитонутриентов взаимодействовать с ДНК связана с тем, что большинство из них содержат бензольные кольца, соединенные между собой углеродной цепочкой. Такая структура за счет плоских ароматических фрагментов позволяет этим соединениям интеркалировать между парами оснований ДНК. С помощью методов ультрафиолетовой спектроскопии и вискозиметрии установлено, что связывание флаво-ноидов с ДНК происходит при их добавлении в водный раствор ДНК клеток тимуса теленка (Ct-ДНК) при физиологических условиях (Трис-HCl, pH 7,4) (табл. 4). Тушение флуоресценции в системе ДНК-EtBr, свидетельствующее об интеркаляции соединений, наблюдалось для EGCG [38], кемпферола, кверцетина [39, 40], нарингенина [41—43], апигенина, ресвератрола, гинсеносида Rb, генистеина [41, 43] и т. д. Более того, продемонстрировано, что при взаимодействии этих соединений с ДНК происходит частичное раскручивание спирали и нарушение конформационной структуры ДНК. Для куркумина [44] и кумарина [45] показана их способность взаимодействовать с узкой бороздкой ДНК. Для EGCG [46], нарингенина [47], куркумина [48], тимохинона [49] и димера алкалоида берберина [49], помимо связывания с двуцепочечной ДНК, обнаружена их способность связываться с G-квадруплексами. Более того, было показано, что фи-зетин и сангвинарин не только взаимодействуют с неканоническими структурами ДНК, но и в значительной степени стабилизируют их [50].
Влияние фитонутриентов на ДНК-топоизомеразы 1-го и 2-го типов, а также на структуру хроматина
Характерной особенностью фитонутриентов является их способность ингибировать топоизомеразы 1-го и 2-го типов (TOPI, TOPII) — ферменты, устраняющие сверхспирализацию дуплекса ДНК путем внесения
одно- и двуцепочечных разрывов с последующим ли-гированием.
Анализ возможных эффектов 300 растительных соединений (алкалоидов, флавоноидов и терпеноидов) на TOPI и TOPIIß проведен методом молекулярного докинга. Куркумин по результатам этого анализа оказался самым мощным ингибитором для всех вышеперечисленных ферментов [51]. С использованием им-мунофлуоресцентного анализа in vivo было показано, что куркумин ингибирует взаимодействие TOPI и TOPII (а, ß) с ДНК в клетках лейкоза человека K562 [52], причем уровень ингибирования этих комплексов куркумином был выше, чем соответствующие характеристики стандартных ингибиторов [53].
На клетках лейкоза человека HL-60 показано, что кверцетин и близкие ему по структуре апигенин и кемпферол ингибируют повторное лигирование ДНК, катализируемое TOPI. В отличие от камптотецина, эти соединения не препятствуют расщеплению ДНК, однако образование тройного комплекса с TOPI и ДНК во время реакции расщепления ингибирует этап лиги-рования [54]. Результаты исследований на клеточных линиях человека (HepG2, MCF-7, BGC823) и линии клеток яичника китайского хомячка AA8 подтвердили способность кверцетина и кверцетина-3-О-глюкозида (Q3G) активно ингибировать также TOPII [55], а данные исследования на клеточной линии CTLL-2 — инги-бирование TOPII апигенином [56]. Дозовая и временная зависимость ингибирования обоих ферментов была продемонстрирована для физетина на клетках лейкоза человека K562 [57].
Ресвератрол, связываясь с комплексом TOPII и ДНК, является ингибитором этого фермента [58]. Это также характерно для тимохинона [59]. Для гени-стеина механизм ингибирования TOPII связан с регуляцией факторов транскрипции Sp1, Sp3, и это может служить причиной апоптоза в клетках линии HeLa [60]. В то же время в клеточной линии рака толстой кишки HT-29, несмотря на ингибирование генистеином TOPII, апоптоз не индуцируется.
EGCG и связанные с ним катехины в листьях зеленого чая эпимеризуются в водном растворе при нагревании. Эпимеризация инвертирует стереохимию связи, которая соединяет B- и C-кольца и преобразует EGCG в галлокатехин галлат (GCG). Оба эти соединения EGCG и GCG способны ингибировать TOPII (а, ß) на стадии лигирования расщепленной ДНК [61].
Нарингенин и берберин также являются ингибиторами TOPI [62].
Исследования по взаимодействию фитонутриентов с хроматином и его структурными компонентами, в частности гистонами, малочисленны. Для сангвина-рина были оценены параметры связывания с хроматином с использованием методов флуоресценции, кругового дихроизма и калориметрии. Значение Kd сангвинарина с хроматином, полученным из клеток линии HeLa, составляло 8,8 х 10-6 М [63]. Среднее вре-
CV
CS
и ш u
X ш
и
CV
us
Таблица 4. Типы взаимодействия антиканцерогенных фитонутриентов с ДНК Table 4. Types of interactions between anticarcinogenic phytonutrients and DNA
Ka с дуплексом Сиквенс-специфичность связывания
Вещество Тип взаимодействия Источник
Compound Interaction type Source
Ka with DNA duplex DNA-binding sequence specificity
Эпигаллакатехин галлат (EGCG) Epigallocatechin gallate (EGCG) Интеркаляция Intercalation 1,1 x 105 М-1 Малая селективность Low selectivity [38, 64]
Кемпферол Kaempferol Интеркаляция Intercalation 3,6 x 104 М-1 - [39, 40]
Кверцетин Quercetin Интеркаляция, сродство к G-квад-руплексам Intercalation, affinity to G-quadruplexes 7,25 x 104 М-1 Триплет GGC-часть центрального тетрамера (GGCC) GCG-triplet of the central tetramer (GGCC) {25580618 [39, 40, 65, 66]
Физетин Fisetin Стабилизация G-квадруплексов Stabilization of G-quadruplexes - Связывание по диагональной петле G-квадруплексов Binding with the G-quadruplex diagonal loop [47, 67]
Нарингенин Naringenin Интеркаляция, взаимодействие с G-квадруплексами Intercalation, interaction with G-quadru-plexes 3,1 x 103 М-1 - [41, 47]
Апигенин Apigenin Интеркаляция Intercalation 6,4 x 104 М-1 GC-регионы GC-regions {27658199 [41, 43, 68]
Ресвератрол Resveratrol Интеркаляция Intercalation 5,49 x 103 М-1 (T = 17 °C) 1,9 x 103 М-1 (T = 37 °C) - [43]
Сангвинарин Sanguinarine Интеркаляция, стабилизация G-квадруплексов Intercalation, stabilization of G-quadru- plexes ~1 x 106 М-1 GC-регионы GC-regions {23494169 [69]
Куркумин Curcumin Связывание с узкой бороздкой ДНК Binding to minor DNA groove ~1 x 106 М-1 GC-регионы GC-regions {15480453 [44, 70]
Кумарин Coumarin Связывание с узкой бороздкой ДНК Binding to minor DNA groove - {25372021 [45, 71]
Генистеин Genistein Интеркаляция Intercalation 1,9 x 105 М-1 - [42]
Гинсеносид Ginsenoside Интеркаляция Intercalation - - [72]
Тимохинон Thymoquinone Интеркаляция, стабилизация G-квадруплексов Intercalation, stabilization of G-quadruplexes - G-квадруплексы 5'-AGGG(TTAGGG)3-3' 5'-AGGG(TTAGGG)3-3' G-quadruplexes [49]
Берберин Berberine Интеркаляция, стабилизация G-квадруплексов Intercalation, stabilization of G-quadruplexes ~1 x 104 М-1 AT-регионы AT-regions {12538015 d(CGTACG) {21431128 [73-75]
И Ш
u
X ш
и
мя жизни комплексов с сангвинарином уменьшалось в следующем порядке: хромосомная ДНК (10,6 нс) > хроматин (8,8 нс) > мононуклеосома (6,3 нс). Снижение флуоресценции сангвинарина свидетельствует о его ассоциации с гистонами с сопоставимым сродством. Это подтверждается путем оценки изменения энтальпии и энтропии с понижением температуры по порядку: мононуклеосомы > хроматин > хромосомная ДНК. Влияние сангвинарина на структуру натив-ного хроматина, мононуклеосом и хромосомную ДНК исследовали с помощью кругового дихроизма. Отмеченные изменения в спектрах хроматина и мононук-леосом (от 300 до 230 нм) также свидетельствуют об образовании комплексов с лигандом. Более того, с помощью конфокальной и атомно-силовой микроскопии было продемонстрировано, что обработка клеток HeLa сангвинарином приводила к агрегации хроматина в отдельные крупные локусы [63].
Также с использованием различных методов спек-трофотометрии, термической денатурации и равновесного диализа для натурального алкалоида берберина было показано, что его связывание с нуклеосомами имеет Kd 5,57 х 10—3 М. Связывание берберина с нук-леосомами уменьшало поглощение при 210 и 260 нм, а также вызывало гипохромность в профилях тепловой денатурации, и его сродство к нуклеопротеидной структуре нуклеосом было намного выше, чем к свободной ДНК. Берберин также проявлял высокое сродство к гистону H1 в растворе с Kd 3,61 х 10—3 М [76].
Влияние фитонутриентов на ферменты эпигенетической регуляции и эпигенетические маркеры
Фитонутриенты могут препятствовать процессу канцерогенеза благодаря влиянию на эпигенетическую регуляцию транскрипции (табл. 5). Этот подход рассматривается как важная цель в терапии рака в связи с обратимой природой эпигенетически опосредованного «молчания» генов. Метилирование (присоединение метильной группы к цитозину в составе CpG-ди-нуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца) промоторной области гена, как правило, приводит к подавлению экспрессии соответствующего гена. При инициации канцерогенеза одним из этапов трансформации клетки является изменение паттернов метилирования, что приводит к активации онкогенов в результате гипометилирования их промоторов и инактивации генов супрессоров опухолевого роста в результате аберрантного метилирования. Ингибиторы данных ферментов — предмет исследований, направленных на совершенствование лечения и профилактики онкологических заболеваний.
В клетках MCF-7 и HL-60 EGCG частично восстанавливает гиперметилированный статус гена RECK и понижает экспрессию гена hTERT. Однако для этого соединения также показано деметилирование промотора гена WIF-1 и восстановление его экспрессии
в клеточных линиях H460 и А549, реактивация известных генов-супрессоров опухолей (TSG) в клетках HeLa и геновp16INK4a и CIP1/p21 в клетках A431. Метилирование гена p16INK4A также успешно восстанавливается после 120 ч обработки кверцетином в клеточной линии RKO, а генов MGMT, RARfi, p21, E-cadherin, DAPK1 — после обработки генистеином. Реактивация гена RARfi2 куркумином и генистеином происходит в клетках SIHA и HeLa. Было показано, что с увеличением уровня сывороточного транс-ресвератрола у женщин с повышенным риском рака молочной железы, метилирование RASSF-1a уменьшается путем ингиби-рования активности ДНК-метилтрансфераз.
Ингибиторами ДНК-метилтрансферазы DNMT1 в клетках HCT116 и A431 являются апигенин и EGCG; в клетках MCF-7 и MDA-MB-231 — ресвератрол, ге-нистеин, куркумин; в клетках MV4-11, SiHa — тимо-хинон; в клетках множественной миеломы человека U266 - берберин [77-79].
Ингибиторы DNMT3a и DNMT3b: апигенин и EGCG — в клетках HeLa и A431; кверцетин и физе-тин — в клетках A431; генистеин и берберин — в клетках множественной миеломы человека U266. Кем-пферол индуцирует деградацию DNMT3B путем убиквитинирования [80—83].
Фитонутриенты также активно влияют на модификацию гистонов. Так, гистоновые деацетилазы в экспериментах in vitro ингибируют следующие соединения: кемпферол, EGCG, апигенин, ресвератрол, тимохинон, куркумин, берберин и генистеин [84—87]. В частности, при обработке апигенином происходит гиперацетилирование гистона H3 в промоторе р21 (WAF1/CIP1), вызывающее остановку клеточного цикла в фазе G2/M и апоптоз как в клетках MDA-MB-231 линии рака молочной железы, так и в клетках рака предстательной железы человека PC-3 и 22Rv1. Тимо-хинон индуцирует ацетилирование гистона H4 (лизин 12), а куркумин повышает уровни ацетилирования H3K18 и H4K16. Было показано, что ресвератрол до-зозависимо ингибирует все 11 HDAC класса I, II и IV в клеточных линиях аденокарцином печени HepG2, Нер3В и HuH7. EGCG увеличивал уровни ацетилирования лизина 9 и 14 гистона H3 (H3-Lys 9 и 14) и ацетилирования лизина 5, 12 и 16 гистона H4, но уменьшал уровни метилирования H3-Lys 9 в клетках A431.
Для сангвинарина, кверцетина и физетина показана их способность ингибировать гистоновые ацетил-трасферазы, а для генистеина, напротив, повышать их активность [63, 88].
При изучении влияния фитонутриентов на ферменты таких гистоновых модификаций, как метилирование и фосфорилирование, установлено, что кверцетин (в клетках HEK293, HepG2 и FAO), куркумин и ресвератрол (в клеточных линиях НЕК293, HepG2) способны ингибировать активность лизин-специфичной гистоновой деметилазы I [88], а апигенин и сангвинарин — гистоновых метилтрасфераз HMT
CV
ев
и ш u
X ш
и
CV
us
Таблица 5. Влияние фитонутриентов на ферменты эпигенетической регуляции транскрипции Table 5. Effect ofphytonutrients on the enzymes of epigenetic regulation of transcription
Вещество Взаимодействие с ДНК- метилтрансфера- Источник информации Влияние на модификации гистонов Источник информации
Compound p зами
Interaction with DNA Source Effect on histone modification Effect on histone modification Source
methyltransferases
Эпигаллакатехин галлат (EGCG) Epigallocatechin gallate (EGCG) 1 DNMT1, DNMT3a, DNMT3b (HeLa, A431) [77, SO, S4, S9] | HDAC (HeLa, A431, HCT116); | HMT (A431) [80, 84, 89]
Кемпферол Kaempferal 1 DNMT3b [Sl] | HDAC (HepG2, НСТ116) [85]
Кверцетин Quercetin 1 DNMT1 [77] | HAT, LSD1 (HEK293, HepG2, FAO) [88, 90]
Физетин Fisetin Ингибитор DNMT1 DNMT1 inhibitor [77] | киназы Aurora B и HAT | Aurora B and HAT kinases [91-93]
Апигенин Apigenin 1 DNMT1, DNMT3a, DNMT3b [S2] | HDAC (в клеточных линиях MDA-MB-231, LNCaP) | HDAC (in MDA-MB-231, LNCaP cell lines) [86, 94]
Ресвератрол Resveratrol 1 DNMT1, DNMT3a и DNMT3b (in vivo модель рака молочной железы) 1 DNMT1, DNMT3a and DNMT3b (in vivo breast cancer model) [95] | 11 HDAC (HepG2, Нер3В, HuH7 и клетках крови человека) | 11 HDAC (HepG2, Нер3В, HuH7 and human blood cells) | LSD1 (НЕК293, HepG2, FAO) [88]
Сангвинарин Sanguinaгine - - | G9a, HAT [63]
Куркумин Cuгcumin 1 DNMT1, DNMT3a, DNMT3b (MV4-11, SiHa) [7S] | HDAC (MCF-7, SIHA, SiHaR) [87, 96, 97]
Генистеин Genistein 1 DNMT1, DNMT3a, DNMT3b (MCF-7, MDA-MB-231; DU-145, LNCaP) [9S-101] Активатор HAT, ингибитор HDAC (в клеточных линиях А498, ACHN и НЕК-293) HAT activator, HDAC inhibitor (А498, ACHN and НЕК-293 cell lines) Активатор EZH2 (в клеточных линиях MCF-7 и MDA-MB 231) EZH2 activator (MCF-7 and MDA-MB 231 cell lines) [102-104]
Тимохинон Thymoquinone 1 DNMT1 [79] Ингибитор HDAC (в клеточных линиях AsPC-1 и MiaPaCa-2) HDAC inhibitor (AsPC-1 and MiaPaCa-2 cell lines) [105, 106]
Берберин Beгbeгine 1 DNMT1, DNMT3a, DNMT3b (U266) [S3] | EZH2, HDAC (A549) [107, 108]
И Ш
u
X ш
и
Примечание. { — снижение активности ферментов. В скобках указаны линии клеток, используемые в эксперименте. Note. I denotes decreased enzyme activity. Cell lines used in the experiment are noted in brackets.
и ЕНМТ. Причем сангвинарин ингибирует Н3К9 метилирование по G9a и метилирование Н3К4 и H3R17, а апигенин и EGCG снижают активность триметилирования Н3К27 в гистоне Н3. Генистеин также индуцирует снижение триметилирования ги-стона Н3: Н3К27те3, Н3К9те3, Н3К4те3, а бербе-рин — снижение Н3К4те3, Н3К27те3 и Н3К36те3 [107]. Уменьшение фосфорилирования гистона Н3 по серину 10 наблюдается при действии физетина и ресвератрола [91].
Влияние фитонутриентов на сигнальные пути
Несмотря на различия антиканцерогенных ДНК-тропных вторичных метаболитов растений по их химической структуре, во взаимодействии с ДНК и влиянии на ферменты «домашнего хозяйства», по интегральному эффекту на сигнальные пути клетки эти соединения могут иметь весьма близкие характеристики, хотя каждое из соединений имеет свои особенности. Рассмотрим влияние фитонутриентов на отдельные сигнальные пути клетки (табл. 6).
CV
CS
Таблица 6. Влияние фитонутриентов на активность сигнальных путей Table 6. Effect ofphytonutrients on the activity of signaling pathways
Вещество Compound MAPK/ERK MAPK/ JNK MAPK/ p38 Wnt PI3K/AKT/ mTOR NF-kB Notch Shh/ Gli
Кверцетин Quercetin
Куркумин Curcumin
Ресвератрол Resveratrol
Генистеин Genistein
Апигенин Apigenin
и ш u
I активности MEK-1 и Raf-1
I MEK-1 and Raf-1 activity
tI
|активности ERK1/2 I ERK1/2 activity
I активности ERK 1/2; I ERK 1/2 activity;
f экспрессии MKP-1 через cAMP-PKA f MKP-1
expression through cAMP-PKA
Не влияет No effect
|аккумуляции Р-катенина в ядре; | P-catenin nuclear accumulation;
| экспрессии некодирующей РНК MALAT1 | MALAT1 non-coding RNA expression
I Wnt путем t экспрессии DKK1 I Wnt through t DKK1 expression
| активности 4активности
PI3K и CK2 IKKa и IKKp
4 PI3K and I IKKa and
CK2 activity IKKp activity
4 активности
mTOR-ка-
скада путем T
экспрессии
AMPK 4
4 mTOR-
cascade activity
due to T AMPK
expression
|активности mTOR путем f экспрессии AMPK I mTOR activity through f AMPK expression
I активности mTOR путем t экспрессии PTEN I mTOR through t PTEN expression
tI
x ш
и
4 Wnt-блока транспорта Р-катенина в ядро и его деградации за счет активации аутофагии в результате ингиби-рования AKT/mTOR 4 Wnt-inhibition of p-catenin nuclear transport and its degradation through autophagia activation due to AKT/mTOR inhibition
4 активности PI3K и 4 активности mTOR путем T экспрессии AMPK 4 PI3K activity and 4 mTOR activity through T AMPK expression
I активности IKKa и IKKß I IKKa and IKKß
expression
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
Окончание табл. 6 End of table 6
cv
us
и ш u
X ш
и
Вещество Compound MAPK/ERK MAPK/ JNK MAPK/ p38 Wnt PI3K/AKT/ mTOR NF-kB Notch Shh/ Gli
Нарингенин Naringenin - - - - I I - -
Физетин Fisetin I I I I I mTOR I - -
Кемпферол Kaemferol I - - I I активности PI3K I PI3K activity I - -
Эпигаллакате-хин галлат (EGCG) Epigallocatechin gallate (EGCG) I t t I I I I I
Сангвинарин Sanguinarine tI t t I - I - -
Тимохинон Thymoquinone I t t I I I - -
Гинзенозид Rb1 Ginsenoside Rb1 - - - - - - - -
Берберин Berberine I - - - I - -
Кумарин Coumarin - - - - - - - -
Примечание. 4 — снижение активности сигнального пути; T — увеличение активности сигнального пути; T4 — данные неоднозначны;«—» — нет данных.
Note. 4 — decreased activity of a signaling pathway; T — increased activity of a signaling pathway; T4 — ambiguous data; "—" — no data.
Изменения митогенактивируемого протеинкиназного (МАРК) сигнального пути при действии вторичных метаболитов растений. Нарушения МАРК-сигнального пути, включающего несколько сигнальных каскадов, часто наблюдаются в клетках злокачественных новообразований. Эти нарушения приводят к сбоям в контроле клеточного роста, пролиферации, дифференциров-ки, апоптоза и выживания клеток. В связи с этим компоненты данного сигнального пути представляют большой интерес как мишени противоопухолевой терапии [109, 110]. Влияние фитонутриентов на MAPK-каскады изучали in vitro на различных линиях клеток. Было выявлено ингибирующее воздействие на каскад MEK1 /2-ERK1 /2 со стороны следующих соединений: кверцетина [111], куркумина [112], ресвератрола [113, 114], генистеина [115], физетина [116], кемпферола [117], EGCG [118], сангвинарина [119], тимохинона [120], берберина [121]. При этом данный эффект может быть обусловлен взаимодействием соединений как с ДНК, так и белками клетки. Например, кверцетин способен связываться с киназами MEK-1 и Raf-1. В результате снижается каталитическая активность фермента и, соответственно, уровень фосфорилирования ни-
жележащего звена - ERK1/2 [122]. Для куркумина также показана способность подавлять каталитическую активность киназ ERK1/2 [112]. В то же время ресве-ратрол ингибирует ERK1/2 посредством повышения экспрессии MKP-1 (MAP kinase phosphatase-1) через cAMP-PKA-зависимый механизм [113].
Оказалось, что под действием некоторых из перечисленных веществ возможна, напротив, активация каскада ERK. Например, куркумин способен вызывать остановку клеточного цикла в фазе G2/ M и запускать клеточную гибель, основанную на аутофагии, в 2 линиях клеток глиобластомы - U87-MG и U373-MG. Показано, что данный эффект основан на активации каскада ERK1/2 [ 123]. Ресвератрол также продемонстрировал активирующее влияние на сигнальный путь ERK за счет повышения уровня фос-форилированной формы ERK1 и ERK2 в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека HepG2, вызывая увеличение количества белка ERK в ядре [124]. Интересно, что сангвинарин не только ингибирует, но и активирует каскад ERK. Так, он вызывал аутофагию в клетках глиобластомы человека U87-MG и U118-MG за счет АФК-зависимой активации
ERK1/2 [125]. Кроме того, активация сигнального пути ERK1/2 при обработке сангвинарином обнаружена в клетках гладких мышц сосудов и сопряжена с ингибированием клеточного роста и остановкой клеточного цикла [126].
Воздействие фитонутриентов на другие каскады в составе МАРК-пути (ШК и р38) изучено в меньшей степени и характеризуется большей разнонаправлен-ностью. Установлено, что кверцетин подавляет Н202-индуцируемую активацию ЖК-каскада, но не оказывает влияния на каскад тирозинкиназы р38 [127]. Куркумин ингибирует активацию ШК-сигнального пути, вызываемую различными стрессовыми факторами, канцерогенами и опухолевыми промоторами
[128]. В клетках аденокарциномы молочной железы человека SK-BR-3 ресвератрол снижал содержание фосфорилированных форм киназ ШК и р38, таким образом подавляя сигнальные пути, активированные доцетакселом [114]. Физетин понижал уровень фосфорилированных киназ ШК1 и ШК2 в клетках аденокарциномы предстательной железы человека РС-3
[129]. В другом исследовании было обнаружено, что данное соединение подавляет каскад р38 в клетках рака шейки матки, что приводит к ингибированию миграции и инвазии [130]. Сходный эффект физетина был выявлен в клетках аденокарциномы молочной железы человека MCF-7, где также происходило подавление инвазии за счет негативной регуляции р38
[131]. EGCG способен активировать сразу 2 вида МАРК-путей (ЖК и р38) в различных линиях клеток
[132]. Такое же влияние наблюдалось при действии сангвинарина на клетки линии аденокарциномы толстой кишки НСТ116 [133] и тимохинона — на линии клеток аденокарциномы толстой кишки LoVo [120].
Влияние вторичных метаболитов растений на сигнальный путь Wnt/p-катенин. Сигнальный путь Wnt/p-катенин играет важную роль в морфогенезе, формировании тканей и поддержании их гомеостаза, поскольку основной функцией данного каскада является регуляция деления и дифференцировки клеток. Нарушения Wnt-сигнального пути ассоциированы с рядом заболеваний, включая злокачественные опухоли, и обнаруживаются преимущественно при раке толстой кишки, раке молочной железы, опухолях печени, десмоидных и адренокортикальных опухолях и лейкозах. Отклонения в функционировании данного каскада приводят к избыточной пролиферации и активации миграции опухолевых клеток, а также к приобретению свойств стволовой клетки [134].
Изучение воздействия фитонутриентов на сигнальный путь Wnt указывает на преобладание ингибирую-щего эффекта. Так, различными способами (определение содержания р-катенина в клетках, измерение ядерной фракции р-катенина, определение уровня экспрессии таргетных генов Wnt-пути, регистрация транскрипционной активности TCF/LEF с помощью конструкций с репортерными генами) было выявлено
подавление каскада под влиянием ресвератрола [135], генистеина [136], апигенина [137], физетина [138], EGCG [139], тимохинона [140], берберина [141], кем-пферола [ 142], кверцетина [ 143], куркумина [ 144], сан-гвинарина [145]. Для ресвератрола также показана способность не только подавлять, но и активировать сигнальный путь Wnt. Результаты исследования показали, что в 4 линиях клеток глиобластомы человека (GBM2, G166, GBM7 и G179) ресвератрол вызывает повышение экспрессии гена WNT1, кодирующего ли-ганд сигнального пути, и гена-мишени c-MYC [146]. В другой работе было обнаружено, что обработка клеток эндотелия человека ресвератролом вызывает увеличение ядерной фракции ß-катенина, а также повышает транскрипционную активность TCF/LEF в тесте с применением плазмиды TOPflash/FOPflash [146].
Для нескольких фитонутриентов определены мишени внутри сигнального пути и вероятный механизм подавления каскада. Так, ресвератрол в клетках карциномы толстого кишечника LoVo и HCT116 препятствовал накоплению ß-катенина в ядре, при этом общий клеточный уровень данного белка не изменялся. Подавление каскада может быть также обусловлено дозозависимым понижением синтеза длинной неко-дирующей РНК MALAT1, которая совместно с ß-катенином обеспечивает повышение уровня транскрипции генов-мишеней сигнального пути [135]. При обработке клеток аденокарциномы толстой кишки HCT15 апигенином также блокируется транспорт ß-катенина в ядро [137]. В другой работе, проведенной на линиях клеток HCT116, показано, что деградация ß-катенина под влиянием апигенина происходит за счет активации аутофагии, индуцируемой в результате ингибирования сигнального пути Akt/mTOR [147]. При изучении механизма действия генистеина было установлено, что в клетках аденокарциномы толстой кишки это соединение повышает уровень экспрессии антагониста Wnt-каскада — гена DKK1 (Dickkopf-related) путем увеличения уровня ацетилирования ги-стона H3 в промоторном участке гена [136].
Влияние вторичных метаболитов растений на сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR. Сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR является важнейшим компонентом регуляции клеточного роста, пролиферации, выживания клеток, миграции и дифференцировки. Аббер-рантная активация данного пути обнаружена в различных типах злокачественных новообразований: глиомах, менингиомах, меланомах, раке почки, печени, матки, яичника, молочной, предстательной и щитовидной желез [148]. Снижение активности PI3K /Akt/mTOR, регистрируемое как уменьшение содержания в клетках фосфорилированной формы белка Akt, способны вызывать следующие фитонут-риенты: кверцетин [111, 149], куркумин [123], ресвератрол [150], генистеин [151], апигенин [152], нарин-генин [153], физетин [129, 154], кемпферол [155], EGCG [139], тимохинон [140].
CV
CS
и ш u
X ш
и
CV
us
и ш U
X ш
и
Обнаружено, что кверцетин взаимодействует с АТФ-связывающим сайтом киназы PI3K (phosphoinositide 3 kinases), таким образом ингибируя ее каталитическую активность и предотвращая тран-сдукцию сигнала к нижележащим звеньям [149]. Еще одной мишенью кверцетина служит киназа CK2 (casein kinase 2). Данный фермент способен активировать каскад PI3K/Akt двумя способами: 1) осуществляет гиперфосфорилирование белка Akt по аминокислотному остатку Ser129; 2) катализирует фосфорилирование PTEN (негативного регулятора каскада) по кластеру сериновых/треониновых остатков на C-конце белка и таким образом инактивирует фосфатазу PTEN [156]. Кверцетин является прямым ингибитором CK2, связывающимся с ферментом и блокирующим его работу [157]. Такой же механизм действия был описан при изучении апигенина и кем-пферола — эти фитонутриенты подавляют PI3K за счет связывания с АТФ-связывающим доменом белка, конкурируя с молекулами АТФ за взаимодействие с данным сайтом [158]. Механизм подавления PI3K/Akt определен также для генистеина: это соединение инактивирует данный каскад опосредованно через повышение экспрессии негативного регулятора сигнального пути PI3K/Akt — фосфатазы PTEN [151]. Экспрессия гена mTOR, эфферентного звена сигнального пути по отношению PI3K/Akt, также инактиви-руется. Тем не менее некоторые фитонутриенты способны подавлять mTOR через PDK/Akt-независимые механизмы. Так, куркумин является прямым ингибитором mTOR, затрагивая оба комплекса данного пути: mTOR-mLST8-raptor и mTOR-mLST8-rictor. Куркумин индуцирует диссоциацию raptor и rictor от mTOR, что выгодно отличает его от классического ингибитора рапамицина, который способен вызывать диссоциацию только raptor, в то время как второй комплекс нечувствителен к рапамицину [159]. Кроме того, кур-кумин, апигенин и ресвератрол снижают активность mTOR-каскада путем повышения экспрессии негативного регулятора — протеинкиназы AMPK (AMP activated protein kinase) [160].
Влияние фитонутриентов на сигнальный путь NF-kB. Сигнальный путь NF-kB активируется при действии некоторых цитокинов, стрессовых факторов, при активации клеточных протоонкогенов и вирусных онкогенов, а также в присутствии патогенных частиц. Он осуществляет регуляцию воспаления, пролиферации и выживания клеток. Ключевым элементом данного каскада являются гетеро- и гомодимеры белков семейства транскрипционных факторов NF-kB. В отсутствие сигнала они находятся в составе неактивного комплекса с негативными регуляторами IkB. Под влиянием активирующих сигналов киназы IKK фосфорилируют 1кВа и направляют его на деградацию в протеасомах. Димеры NF-kB высвобождаются из неактивного комплекса и транслоцируются в ядро. Под их контролем находятся антиапоптотические гены (Bcl-2, Bcl-xL,
survivin, XIAP и др.), гены контроля клеточного цикла (cyclin D1), гены воспалительных цитокинов, а также ген COX-2, продукт которого способствует индукции воспаления, подавлению апоптоза, метастазированию и ангиогенезу [161].
Общее свойство фитонутриентов - способность подавлять сигнальный путь NF-kB. Такой эффект показан для кверцетина [162], куркумина [163], ресвера-трола [164], генистеина [165], апигенина [166], нарин-генина [167], физетина [138], кемпферола [168], EGCG [169], сангвинарина [170], тимохинона [171] и бербе-рина [172]. Ингибирующее действие продемонстрировано посредством регистрации фосфорилирования и деградации IKBa для кверцетина, куркумина, апиге-нина, нарингенина, физетина, кемпферола, EGCG, сангвинарина, тимохинона и берберина. Также подавление каскада NF-kB показано на стадии транслокации NF-kB-p65 в ядро при изучении влияния ресвератро-ла, генистеина, апигенина, физетина, кемпферола, EGCG, сангвинарина и берберина.
Для некоторых фитонутриентов были определены мишени внутри сигнального пути и вероятный механизм подавления каскада. Известно, что кверцетин напрямую ингибирует каталитическую активность киназ IKKa и IKKp. Кинетика реакции в присутствии кверцетина указывает, что действие фитонутриента не ограничивается конкуренцией с АТФ за сайт связывания. Ингибирующий эффект IKKa и IKKp ослабляется по мере увеличения концентрации субстрата IKBa. В совокупности эти данные указывают на то, что сайт связывания кверцетина перекрывается с АТФ-и IKBa-связывающими сайтами IKK [173].
Влияние фитонутриентов на сигнальный путь Notch. Сигнальный путь Notch отвечает за регуляцию клеточной пролиферации, выживания, апоптоза и дифферен-цировки, в связи с чем данный каскад является критически важным в процессе морфогенеза и поддержании гомеостаза тканей. Нарушения функционирования каскада Notch проявляются на различных стадиях канцерогенеза. Важно, что сигнальный путь Notch может обладать либо проонкогенной, либо антиканцерогенной активностью в зависимости от гистологического контекста - типа клеток, экспрессирующих рецепторы Notch. Так, при гепатоцеллюлярной карциноме, медуллярном раке щитовидной железы, раке шейки матки, мелкоклеточном раке легкого, раке кожи ингибирова-ние сигнального пути Notch приводит к активации пролиферации. В то же время при большинстве злокачественных новообразований проонкогенным фактором является гиперактивация сигнального пути Notch [174].
Воздействие фитонутриентов на каскад Notch исследовано в меньшей степени по сравнению с вышеупомянутыми сигнальными путями. Ингибирующее действие на сигнальный путь Notch оказывает EGCG, о чем свидетельствует снижение репортерной активности в люци-феразном тесте в клетках опухоли головы и шеи [175]. Также о возможном подавлении каскада Notch говорит
снижение экспрессии таргетного гена HES1 и генов Notchl, Notch2 и JAG1 (гены, кодирующие компоненты каскада) в клетках рака толстой кишки при обработке EGCG [176]. Еще один фитонутриент — куркумин — снижает активность сигнального пути в клетках рака пищевода [177]. Ресвератрол также демонстрирует ингибиру-ющий эффект, на что указывает снижение экспрессии генов HES1, Notchl и Notch2 в клетках карциномы шейки матки HeLa и SiHa [178]. С другой стороны, обнаружено, что ресвератрол вызывает активацию каскада Notch в клетках карциномы щитовидной железы, что ассоциировано с повышением экспрессии маркеров дифферен-цировки [179]. Кроме того, активация сигнального пути Notch под действием ресвератрола выявлена в клетках глиобластомы и сопряжена с индукцией апоптоза [180].
Влияние фитонутриентов на сигнальный путь Hedgehog. Сигнальный путь Hedgehog/GLI (glioma-associated oncogene homolog) важен для контроля пролиферации, дифференцировки клеток, формирования тканей. Он является одним из основных регуляторов дифференцировки в эмбриональном развитии. Во взрослом организме он поддерживает самообновление стволовых клеток (гемопоэтических, нейральных и др.), а также участвует в регенерации тканей. В связи с перечисленными функциями Hedgehog/Gli его аберрантная активация приводит к приобретению клетками стволового фенотипа и, таким образом, к формированию опухолевых стволовых клеток. Дисре-гуляция данного сигнального пути обнаружена
в различных типах злокачественных новообразований: раке легкого, поджелудочной железы, молочной железы, яичника, предстательной железы, медуллобла-стомах, а также лейкозах [181].
Многие фитонутриенты демонстрируют способность подавлять сигнальный путь Hedgehog/GLI. Это характерно для ресвератрола, генистеина, апигенина, куркумина, кверцетина, EGCG: при обработке клеток данными соединениями регистрируется снижение экспрессии компонентов каскада Hedgehog/GLI [182]. По данным репортерного люциферазного теста, кем-пферол также снижает экспрессию таргетных генов Hedgehog/GLI [183].
Заключение
Экспериментальные данные, накопленные за последние годы, свидетельствуют о том, что ДНК-тропные фитонутриенты, такие как куркумин, кверцетин, ресвератрол и другие рассмотренные в данном обзоре соединения, обладают большим потенциалом влияния на различные системы регуляции экспрессии генов. ДНК-тропные соединения, обладая высокой аффинностью к ДНК, вызывают изменения характеристик дуплекса ДНК и влияют на функционирование белков метаболизма ДНК, что в конечном итоге вносит вклад в изменения всей системы сигнальных путей в клетке. Эти данные усиливают энтузиазм в отношении развития хемопро-филактики рака на основе сведений о молекулярных механизмах действия ДНК-тропных малых молекул.
CV
CS
и ш u
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
X ш
и
1. Wiseman M.J. Nutrition and cancer: prevention and survival. Br J Nutr 2018:1—7. DOI: 10.1017/S0007114518002222. PMID: 30213279.
2. Korkina L., Kostyuk V. Biotechnologically produced secondary plant metabolites for cancer treatment and prevention. Curr Pharm Biotechnol 2012;13(1):265-75. PMID: 21466424.
3. Delgoda R., Murray J.E. Evolutionary perspectives on the role of plant secondary metabolites. In: Pharmacognosy: Fundamentals, Applications and Strategies. 1st ed. Oxoford, UK: Academic Press, 2017. P. 93100. D01:10.1016/b9780128021040.00007x.
4. Белицкий Г.А., Кирсанов К.И., Лесо-вая Е.А., Якубовская М.Г. Механизмы антиканцерогенного действия флаво-ноидов 2014;1(1):56-68. DOI: 10.17650/ 2313805X.2014.1.1.5668. [Belitsky G.A., Kirsanov K.I., Lesovaya E.A. et al. Mechanisms of carcinogenesis prevention by fla-vonoids. Uspekhi molekulyarnoy onkolo-gii = Advances in Molecular Oncology 2014;1(1):56-68. (In Russ.)].
5. Tungmunnithum D., Thongboonyou A., Pholboon A. et al. Flavonoids and other
phenolic compounds from medicinal plants for pharmaceutical and medical aspects: an overview. Medicines (Basel) 2018;5(3). DOI: 10.3390/medi-cines5030093. PMID: 30149600.
6. Nirmala P., Ramanathan M. Effect of kaempferol on lipid peroxidation and antioxidant status in 1,2dimethyl hydrazine induced colorectal carcinoma in rats.
Eur J Pharmacol 2011;654(1):75-9. DOI: 10.1016/j.ejphar.2010.11.034.
7. Guthrie N., Carroll K.K. Inhibition
of mammary cancer by citrus flavonoids. Adv Exp Med Biol 1998;439:227-36.
8. Kochi T., Shimizu M., Shirakami Y. et al. Utility of Apcmutant rats with a colitis-associated colon carcinogenesis model for chemoprevention studies. Eur J Cancer Prev 2015;24(3):180-7. DOI: 10.1097/ CEJ.0000000000000063.
9. Lu L., Chen J., Tang H. et al. EGCG Suppresses ERK5 Activation to reverse tobacco smoketriggered gastric epithelialmesenchy-mal transition in BALB/c mice. Nutrients 2016;8(7). DOI: 10.3390/nu8070380.
10. Sur S., Pal D., Roy R. et al. Tea polyphenols EGCG and TF restrict tongue and
liver carcinogenesis simultaneously induced by Nnitrosodiethylamine in mice. Toxicol Appl Pharmacol 2016;300:34-46. DOI: 10.1016/j.taap.2016.03.016.
11. Sur S., Pal D., Mandal S. et al. Tea polyphenols epigallocatechin gallete and theaflavin restrict mouse liver carcinogen-esis through modulation of selfrenewal Wnt and hedgehog pathways. J Nutr Bio-chem 2016;27:32-42. DOI: 10.1016/j. jnutbio.2015.08.016.
12. Yao K., Chen H., Liu K. et al. Kaempferol targets RSK2 and MSK1 to suppress UV radiationinduced skin cancer. Cancer Prev Res (Phila) 2014;7(9):958-67.
DOI: 10.1158/19406207.CAPR140126.
13. Saleem T.H., Attya A.M., Ahmed E.A.
et al. Possible Protective effects of querce-tin and sodium gluconate against colon cancer induction by dimethylhydrazine in mice. Asian Pac J Cancer Prev 2015;16(14):5823-8.
14. Liu Y., Wu Y.M., Zhang P.Y. Protective effects of curcumin and quercetin during benzo(a)pyrene induced lung carcinogen-esis in mice. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015;19(9):1736-43.
CV
us
и ш U
X ш
и
15. Ali H., Dixit S. Quercetin attenuates
the development of 7, 12dimethyl benz(a) anthracene (DMBA) and croton oil-induced skin cancer in mice. J Biomed Res 2015;29(2):139-44. DOI: 10.7555/ JBR.29.20130025.
16. Firdous A.B., Sharmila G., Balakrishnan S. et al. Quercetin, a natural dietary flavo-noid, acts as a chemopreventive agent against prostate cancer in an in vivo model by inhibiting the EGFR signaling pathway. Food Funct 2014;5(10):2632-45.
DOI: 10.1039/c4fo00255e.
17. Kim J.A., Lee S., Kim D.E. et al. Fisetin, a dietary flavonoid, induces apoptosis
of cancer cells by inhibiting HSF1 activity through blocking its binding to the hsp70 promoter. Carcinogenesis 2015;36(6): 696-706. DOI: 10.1093/carcin/bgv045.
18. So F.V., Guthrie N., Chambers A.F. et al. Inhibition of human breast cancer cell proliferation and delay of mammary tu-morigenesis by flavonoids and citrus juices. Nutr Cancer 1996;26(2):167-81.
DOI: 10.1080/01635589609514473.
19. Rehman M.U., Rahman Mir M.U., Farooq A. et al. Naringenin (4,5,7trihydroxyflavanone) suppresses the development of precancerous lesions via controlling hyperproliferation and inflammation in the colon of Wistar rats. Environ Toxicol 2018;33(4):422-35. DOI: 10.1002/tox.22528.
20. Krishnakumar N., Sulfikkarali N.K., Manoharan S. et al. Raman spectroscopic investigation of the chemopreventive response of naringenin and its nanoparticles in DMBAinduced oral carcinogenesis. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spec-trosc 2013;115:648-53. DOI: 10.1016/j. saa.2013.05.076.
21. Ekambaram G., Rajendran P., Devaraja R. et al. Impact of naringenin on glycoprotein levels in NmethylN'nitroN-nitrosoguanidineinduced gastric carcino-genesis in rats. Anticancer Drugs 2008;19(9): 885-90. DOI: 10.1097/ CAD.0b013e32830ea1bc.
22. BaldasquinCaceres B., GomezGarcia F.J., LopezJornet P. et al. Chemopreventive potential of phenolic compounds in oral car-cinogenesis. Arch Oral Biol 2014;59(10):1101-7. DOI: 10.1016/j.ar-choralbio.2014.06.007.
23. Huderson A.C., Rekha Devi P.V., Niaz M.S. et al. Alteration of benzo(a)pyrene biotransformation by resveratrol in Apc (Min/+) mouse model of colon carcinogenesis. Invest New Drugs 2018.
DOI: 10.1007/s1063701806229.
24. Zheng X., Jia B., Song X. et al. Preventive potential of resveratrol in carcinogen-induced rat thyroid tumorigenesis. Nutrients 2018;10(3). DOI: 10.3390/ nu10030279.
25. Kooi O.K., Ling C.Y., Rodzi R. et al. Che-mopreventive activity of methanol extract of Melastoma malabathricum leaves
in DMBAinduced mouse skin carcinogenesis. Afr J Tradit Complement Altern Med 2014;11(4):66-70.
26. Baskaran N., Manoharan S., Karthikeyan S. et al. Chemopreventive potential of cou-marin in 7,12 dimethylbenz[a]anthracene induced hamster buccal pouch carcinogenesis. Asian Pac J Cancer Prev 2012;13(10):5273-9.
27. Prince M., Campbell C.T., Robertson T.A. et al. Naturally occurring coumarins inhibit 7,12dimethylbenz[a]anthracene DNA adduct formation in mouse mammary gland. Carcinogenesis 2006;27(6):1204-13. DOI: 10.1093/car-cin/bgi303.
28. Constantinou A.I., Mehta R.G., Vaughan A. Inhibition of NmethylNnitrosourea-induced mammary tumors in rats by
the soybean isoflavones. Anticancer Res 1996;16(6A):3293-8.
29. Lamartiniere C.A., Zhang J.X., Cotro-neo M.S. Genistein studies in rats: potential for breast cancer prevention and reproductive and developmental toxicity. Am J Clin Nutr 1998;68(6 Suppl):1400S-5S. DOI: 10.1093/ajcn/68.6.1400S.
30. Kumar A., Kumar M., Panwar M. et al. Evaluation of chemopreventive action of Ginsenoside Rp1. Biofactors 2006;26(1):29-43.
31. Kensara O.A., ElShemi A.G., Mohamed A.M. et al. Thymoquinone subdues tumor growth and potentiates the chemo-preventive effect of 5fluorouracil on
the early stages of colorectal carcinogen-esis in rats. Drug Des Devel Ther 2016;10:2239-53. DOI: 10.2147/DDDT. S109721.
32. Mohamed A.M., Refaat BA, ElShemi A.G. et al. Thymoquinone potentiates chemo-protective effect of Vitamin D3 against colon cancer: a preclinical finding.
Am J Transl Res 2017;9(2):774-90.
33. Rajkamal G., Suresh K., Sugunadevi G. et al. Evaluation of chemopreventive effects of Thymoquinone on cell surface gly-coconjugates and cytokeratin expression during DMBA induced hamster buccal pouch carcinogenesis. BMB Rep 2010;43(10):664-9. DOI: 10.5483/ BMBRep.2010.43.10.664.
34. Cao H., Song S., Zhang H. et al. Chemopreventive effects of berberine on intestinal tumor development in Apcmin/+ mice. BMC Gastroenterol 2013;13:163.
DOI: 10.1186/1471230X13163.
35. Manoharan S., Sindhu G., Vinothkumar V. et al. Berberine prevents 7,12dimethylbenz[a]anthraceneinduced hamster buccal pouch carcinogenesis:
a biochemical approach. Eur J Cancer Prev 2012;21(2):182-92. DOI: 10.1097/ CEJ.0b013e32834c9c3c.
36. James M.A., Fu H., Liu Y. et al. Dietary administration of berberine or Phelloden-dron amurense extract inhibits cell cycle progression and lung tumorigenesis. Mol
Carcinog 2011;50(1):1-7. DOI: 10.1002/ mc.20690.
37. Hsieh C.Y., Santell R.C., Haslam S.Z.
et al. Estrogenic effects of genistein on the growth of estrogen receptorpositive human breast cancer (MCF7) cells in vitro and in vivo. Cancer Res 1998;58(17):3833-8.
38. Ghosh K.S., Sahoo B.K., Jana D. et al. Studies on the interaction of copper complexes of (-)epicatechin gallate and (-)epigallocatechin gallate with calf thymus DNA. J Inorg Biochem 2008;102(9):1711-8. DOI: 10.1016/j. jinorgbio.2008.04.008.
39. Ghadirian P., Boyle P., Simard A. et al. Reported family aggregation of pancreatic cancer within a populationbased case-control study in the Francophone community in Montreal, Canada. Int J Pancreatol 1991;10(3-4):183-96.
40. Kanakis C.D., Tarantilis P.A., Polissiou M.G. et al. DNA interaction with naturally occurring antioxidant flavonoids quercetin, kaempferol, and delphinidin. J Biomol Struct Dyn 2005;22(6):719-24.
DOI: 10.1080/07391102.2005.10507038.
41. Nafisi S., Hashemi M., Rajabi M. et al. DNA adducts with antioxidant flavonoids: morin, apigenin, and naringin. DNA Cell Biol 2008;27(8):433-42. DOI: 10.1089/ dna.2008.0735.
42. Li H., Yu Y.Y., Hu X. et al. Research on the interactions between genistein and its glucosides with DNA. Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi 2008;28(8):1905-9.
43. Zhang S., Sun X., Jing Z. et al. Spectroscopic analysis on the resveratrolDNA binding interactions at physiological pH. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spec-trosc 2011;82(1):213-6. DOI: 10.1016/j. saa.2011.07.037.
44. Zsila F., Bikadi Z., Simonyi M. Circular dichroism spectroscopic studies reveal pH dependent binding of curcumin in the minor groove of natural and synthetic nucleic acids. Org Biomol Chem 2004;2(20):2902-10. DOI: 10.1039/ B409724F.
45. Rehman S.U., Sarwar T., Husain M.A. et al. Studying noncovalent drugDNA interactions. Arch Biochem Biophys 2015;576:49-60. DOI: 10.1016/j. abb.2015.03.024.
46. Mikutis G., Karakose H., Jaiswal R. et al. Phenolic promiscuity in the cell nucleus -epigallocatechingallate (EGCG) and theaflavin3,3'digallate from green and black tea bind to model cell nuclear structures including histone proteins, double stranded DNA and telomeric quadruplex DNA. Food Funct 2013;4(2):328-37. DOI: 10.1039/c2fo30159h.
47. Bhattacharjee S., Chakraborty S., Sengup-ta P.K. et al. Exploring the interactions
of the dietary plant flavonoids fisetin and naringenin with gquadruplex and duplex DNA, showing contrasting binding behavior: spectroscopic and molecular modeling
approaches. J Phys Chem B 2016;120(34):8942-52. DOI: 10.1021/acs. jpcb.6b06357.
48. Pattanayak R., Basak P., Sen S. et al. Interaction of KRAS Gquadruplex with natural polyphenols: a spectroscopic analysis with molecular modeling. Int J Biol Macromol 2016;89:228-37. DOI: 10.1016/j. ijbiomac.2016.04.074.
49. Salem A.A., El Haty I.A., Abdou I.M. et al. Interaction of human telomeric Gquadruplex DNA with thymoquinone: a possible mechanism for thymoquinone anticancer effect. Biochim Biophys Acta 2015;1850(2):329-42. DOI: 10.1016/j. bbagen.2014.10.018.
50. Wen L.N., Xie M.X. Spectroscopic investigation of the interaction between Gquadruplex of KRAS promoter sequence and three isoquinoline alkaloids. Spectro-chim Acta A Mol Biomol Spectrosc 2017;171:287-96. DOI: 10.1016/j. saa.2016.08.013.
51. Singh S., Awasthi M., Pandey V.P. et al. Plant derived anticancerous secondary metabolites as multipronged inhibitor
of COX, Topo, and aromatase: molecular modeling and dynamics simulation analyses. J Biomol Struct Dyn 2017;35(14):3082-97. DOI: 10.1080/07391102.2016.1241720.
52. LopezLazaro M., Willmore E., Jobson A. et al. Curcumin induces high levels
of topoisomerase I and IIDNA complexes in K562 leukemia cells. J Nat Prod 2007;70(12):1884-8. DOI: 10.1021/ np070332i.
53. Kumar A., Bora U. Molecular docking studies of curcumin natural derivatives with DNA topoisomerase I and IIDNA complexes. Interdiscip Sci 2014;6(4): 285-91. DOI: 10.1007/s1253901200486.
54. Boege F., Straub T., Kehr A. et al. Selected novel flavones inhibit the DNA binding
or the DNA religation step of eukaryotic topoisomerase I. J Biol Chem 1996;271(4):2262-70.
55. Cantero G., Campanella C., Mateos S.
et al. Topoisomerase II inhibition and high yield of endoreduplication induced by the flavonoids luteolin and quercetin. Mutagenesis 2006;21(5):321-5. DOI: 10.1093/ mutage/gel033.
56. Azuma Y., Onishi Y., Sato Y. et al. Effects of protein tyrosine kinase inhibitors with different modes of action on topoisomerase activity and death of IL2dependent CTLL2 cells. J Biochem 1995;118(2):312-8.
57. LopezLazaro M., Willmore E., Austin C.A. The dietary flavonoids myricetin and fise-tin act as dual inhibitors of DNA topoi-somerases I and II in cells. Mutat Res 2010;696(1):41-7. DOI: 10.1016/j. mrgentox.2009.12.010.
58. Demoulin B., Hermant M., Castrogiovanni C. et al. Resveratrol induces DNA damage in colon cancer cells by poisoning topoisomerase II and activates the ATM
kinase to trigger p53dependent apoptosis. Toxicol In Vitro 2015;29(5):1156-65. DOI: 10.1016/j.tiv.2015.04.015.
59. Ashley R.E., Osheroff N. Natural products as topoisomerase II poisons: effects of thymoquinone on DNA cleavage mediated by human topoisomerase IIalpha. Chem Res Toxicol 2014;27(5):787-93.
DOI: 10.1021/tx400453v.
60. Ravindranath M.H., Muthugounder S., Presser N. et al. Anticancer therapeutic potential of soy isoflavone, genistein. Adv Exp Med Biol 2004;546:121-65.
61. Timmel M.A., Byl J.A., Osheroff N. Epimerization of green tea catechins during brewing does not affect the ability to poison human type II topoisomerases. Chem Res Toxicol 2013;26(4):622-8. DOI: 10.1021/tx4000667.
62. Topcu Z., Ozturk B., Kucukoglu O. et al. Flavonoids in Helichrysum pamphylicum inhibit mammalian type I DNA topoisomerase. Z Naturforsch C 2008;63(1-2): 69-74.
63. Selvi B.R., Pradhan S.K., Shandilya J.
et al. Sanguinarine interacts with chroma-tin, modulates epigenetic modifications, and transcription in the context of chromatin. Chem Biol 2009;16(2):203-16. DOI: 10.1016/j.chembiol.2008.12.006.
64. GalindoMurillo R., Cheatham T.E. 3rd. Computational DNA binding studies
of (-)epigallocatechin3gallate. J Biomol
Struct Dyn 2017:1-13.
DOI: 10.1080/07391102.2017.1389306.
65. Tawani A., Mishra S.K., Kumar A. Structural insight for the recognition of Gquadruplex structure at human cmyc promoter sequence by flavonoid Quercetin. Sci Rep 2017;7(1):3600.
DOI: 10.1038/s41598017039063.
66. Mitrasinovic P.M. Sequencedependent binding of flavonoids to duplex DNA. J Chem Inf Model 2015;55(2):421-33. DOI: 10.1021/ci5006965.
67. Sengupta B., Pahari B., Blackmon L. et al. Prospect of bioflavonoid fisetin as a quadruplex DNA ligand: a biophysical approach. PLoS One 2013;8(6):e65383. DOI: 10.1371/journal.pone.0065383.
68. Kanwal R., Datt M., Liu X. et al. Dietary flavones as dual inhibitors of DNA methyl-transferases and histone methyltransferases. PLoS One 2016;11(9):e0162956.
DOI: 10.1371/journal.pone.0162956.
69. Banerjee A., Singh J., Dasgupta D. Fluorescence spectroscopic and calorimetry based approaches to characterize the mode of interaction of small molecules with DNA. J Fluoresc 2013;23(4):745-52. DOI: 10.1007/s1089501312110.
70. Basu A., Kumar G.S. Biophysical studies on curcumindeoxyribonucleic acid interaction: spectroscopic and calorimetric approach. Int J Biol Macromol 2013;62:257-64. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2013.09.003.
71. Sun H., Fan H., Peng X. Quantitative DNA interstrand crosslink formation by coumarin
and thymine: structure determination, sequence effect, and fluorescence detection. J Org Chem 2014;79(23):11359-69. DOI: 10.1021/jo5014756.
72. Wu D., Chen Z. Study on the interaction between ginsenoside Rh2 and calf thymus DNA by spectroscopic techniques. Luminescence 2015;30(8):1212-8.
DOI: 10.1002/bio.2883.
73. Li X.L., Hu Y.J., Wang H. et al. Molecular spectroscopy evidence of berberine binding to DNA: comparative binding and thermodynamic profile of intercalation. Biomacromolecules 2012;13(3):873-80. DOI: 10.1021/bm2017959.
74. Ferraroni M., Bazzicalupi C., Bilia A.R. et al. XRay diffraction analyses of the natural isoquinoline alkaloids Berberine and Sanguinarine complexed with double helix DNA d(CGTACG). Chem Commun (Camb) 2011;47(17):4917-9.
DOI: 10.1039/c1cc10971e.
75. Mazzini S., Bellucci M.C., Mondelli R. Mode of binding of the cytotoxic alkaloid berberine with the double helix oligonucle-otide d(AAGAATTCTT)(2). Bioorg Med Chem 2003;11(4):505-14.
76. RabbaniChadegani A., Mollaei H., Sar-golzaei J. Investigation of the interaction between berberine and nucleosomes in solution: spectroscopic and equilibrium dialysis approach. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc 2017;173:418-24. DOI: 10.1016/j.saa.2016.09.052.
77. Lee W.J., Shim J.Y., Zhu B.T. Mechanisms for the inhibition of DNA methyltransfer-ases by tea catechins and bioflavonoids. Mol Pharmacol 2005;68(4):1018-30. DOI: 10.1124/mol.104.008367.
78. Parashar G., Parashar N.C., Capalash N. Curcumin causes promoter hypomethyl-ation and increased expression of FANCF gene in SiHa cell line. Mol Cell Biochem 2012;365(1-2):29-35. DOI: 10.1007/ s110100121240z.
79. Pang J., Shen N., Yan F. et al. Thymoqui-none exerts potent growthsuppressive activity on leukemia through DNA hyper-methylation reversal in leukemia cells. Oncotarget 2017;8(21):34453-67. DOI: 10.18632/oncotarget.16431.
80. Nandakumar V., Vaid M., Katiyar S.K. (-)Epigallocatechin3gallate reactivates silenced tumor suppressor genes, Cip1/p21 and p16INK4a, by reducing DNA meth-ylation and increasing histones acetylation in human skin cancer cells. Carcinogenesis 2011;32(4):537-44. DOI: 10.1093/carcin/ bgq285.
81. Qiu W., Lin J., Zhu Y. et al. Kaempferol modulates DNA methylation and down-regulates DNMT3B in bladder cancer. Cell Physiol Biochem 2017;41(4): 1325-35. DOI: 10.1159/000464435.
82. ParedesGonzalez X., Fuentes F., Su Z.Y. et al. Apigenin reactivates Nrf2 anti-oxidative stress signaling in mouse skin epidermal JB6 P + cells through epi-
cv
CS
и
Ш
u
X ш
и
CV
us
и ш U
X ш
и
genetics modifications. AAPS J 2014;16(4):727-35. DOI: 10.1208/ s1224801496138.
83. Qing Y., Hu H., Liu Y. et al. Berberine induces apoptosis in human multiple myeloma cell line U266 through hypomethyl-ation of p53 promoter. Cell Biol Int 2014;38(5):563-70.
84. Moseley V.R., Morris J., Knackstedt R.W. et al. Green tea polyphenol epigallocate-chin 3gallate, contributes to the degradation of DNMT3A and HDAC3 in HCT 116 human colon cancer cells. Anticancer Res 2013;33(12):5325-33.
85. Berger A., Venturelli S., Kallnischkies M. et al. Kaempferol, a new nutritionderived paninhibitor of human histone deacety-lases. J Nutr Biochem 2013;24(6):977-85. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2012.07.001.
86. Pandey M., Kaur P., Shukla S. et al. Plant flavone apigenin inhibits HDAC and remodels chromatin to induce growth arrest and apoptosis in human prostate cancer cells: in vitro and in vivo study. Mol Car-cinog 2012;51(12):952-62. DOI: 10.1002/ mc.20866.
87. Collins H.M., Abdelghany M.K., Mess-mer M. et al. Differential effects of garcin-ol and curcumin on histone and p53 modifications in tumour cells. BMC Cancer 2013;13:37. DOI: 10.1186/147124071337.
88. Abdulla A., Zhao X., Yang F. Natural polyphenols inhibit lysinespecific demethylase 1 in vitro. J Biochem Pharmacol Res 2013;1(1):56-63.
89. Khan M.A., Hussain A., Sundaram M.K. et al. (—)Epigallocatechin3gallate reverses the expression of various tumorsuppressor genes by inhibiting DNA methyltransfer-ases and histone deacetylases in human cervical cancer cells. Oncol Rep 2015;33(4):1976-84. DOI: 10.3892/ or.2015.3802.
90. Xiao X., Shi D., Liu L. et al. Quercetin suppresses cyclooxygenase2 expression and angiogenesis through inactivation of P300 signaling. PLoS One 2011;6(8):e22934. DOI: 10.1371/journal.pone.0022934.
91. Salmela A.L., Pouwels J., Varis A. et al. Dietary flavonoid fisetin induces a forced exit from mitosis by targeting the mitotic spindle checkpoint. Carcinogenesis 2009;30(6):1032-40. DOI: 10.1093/car-cin/bgp101.
92. Smith M.L., Murphy K., Doucette C.D. et al. The dietary flavonoid fisetin causes cell cycle arrest, caspasedependent apop-tosis, and enhanced cytotoxicity of che-motherapeutic drugs in triplenegative breast cancer cells. J Cell Biochem 2016;117(8):1913-25.
DOI: 10.1002/jcb.25490.
93. Kim H.J., Kim S.H., Yun J.M. Fisetin inhibits hyperglycemiainduced proinflam-matory cytokine production by epigenetic mechanisms. Evid Based Complement Alternat Med 2012;2012:639469.
DOI: 10.1155/2012/639469.
94. Tseng T.H., Chien M.H., Lin W.L. et al. Inhibition of MDAMB231 breast cancer cell proliferation and tumor growth by api-genin through induction of G2/M arrest and histone H3 acetylationmediated p21(WAF1/CIP1) expression. Environ Toxicol 2017;32(2):434-44.
DOI: 10.1002/tox.22247.
95. Qin W., Zhang K., Clarke K. et al. Me-thylation and miRNA effects of resveratrol on mammary tumors vs normal tissue. Nutr Cancer 2014;66(2):270-7.
DOI: 10.1080/01635581.2014.868910.
96. Lee S.J., Krauthauser C., Maduskuie V. et al. Curcumininduced HDAC inhibition and attenuation of medulloblastoma growth in vitro and in vivo.
BMC Cancer 2011;11:144. DOI: 10.1186/1471240711144.
97. Roy M., Mukherjee S. Reversal of resistance towards cisplatin by curcumin
in cervical cancer cells. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15(3):1403-10.
98. Sanaei M., Kavoosi F., Roustazadeh A. et al. Effect of genistein in comparison with trichostatin A on reactivation
of DNMTs Genes in hepatocellular carcinoma. J Clin Transl Hepatol 2018;6(2):141-6. DOI: 10.14218/ JCTH.2018.00002.
99. Sundaram M.K., Ansari M.Z., Al Mutery A. et al. Genistein induces alterations of epigenetic modulatory signatures in human cervical cancer cells. Anticancer Agents Med Chem 2018;18(3):412-21. DOI: 10.2 174/1871520617666170918142114.
100. Xie Q., Bai Q., Zou L.Y. et al. Genistein inhibits DNA methylation and increases expression of tumor suppressor genes in human breast cancer cells. Genes Chromosomes Cancer 2014;53(5):422-31. DOI: 10.1002/gcc.22154.
101. KarsliCeppioglu S., Ngollo M., Adjakly M. et al. Genomewide DNA methylation modified by soy phytoestrogens: role for epigenetic therapeutics in prostate cancer? OMICS 2015;19(4):209-19.
DOI: 10.1089/omi.2014.0142.
102. Majid S., Dar A.A., Shahryari V. et al. Genistein reverses hypermethylation and induces active histone modifications in tumor suppressor gene BCell translocation gene 3 in prostate cancer. Cancer 2010;116(1):66— 76. DOI: 10.1002/cncr.24662.
103. Majid S., Dar A.A., Ahmad A.E. et al. BTG3 tumor suppressor gene promoter demethylation, histone modification and cell cycle arrest by genistein in renal cancer. Carcinogenesis 2009;30(4):662-70. DOI: 10.1093/carcin/bgp042.
104. Dagdemir A., Durif J., Ngollo M. et al. Histone lysine trimethylation or acetyla-tion can be modulated by phytoestrogen, estrogen or antiHDAC in breast cancer cell lines. Epigenomics 2013;5(1):51-63. DOI: 10.2217/epi.12.74.
105. Relles D., Chipitsyna G.I., Gong Q. et al. Thymoquinone promotes pancreatic cancer
cell death and reduction of tumor size through combined inhibition of histone deacetylation and induction of histone acet-ylation. Adv Prev Med 2016;2016:1407840. DOI: 10.1155/2016/1407840.
106. Attoub S., Sperandio O., Raza H. et al. Thymoquinone as an anticancer agent: evidence from inhibition of cancer cells viability and invasion in vitro and tumor growth in vivo. Fundam Clin Pharmacol 2013;27(5):557-69. DOI: 10.1111/j.14728206.2012.01056.x.
107. Shahabipour F., Caraglia M., Majeed M. et al. Naturally occurring anticancer agents targeting EZH2. Cancer Lett 2017;400:325-35. DOI: 10.1016/j.can-let.2017.03.020.
108. Kalaiarasi A., Anusha C., Sankar R. et al. Plant isoquinoline alkaloid berberine exhibits chromatin remodeling by modulation of histone deacetylase to induce growth arrest and apoptosis in the A549 cell line. J Agric Food Chem 2016;64(50):9542-50. DOI: 10.1021/acs. jafc.6b04453.
109. Kim E.K., Choi E.J. Compromised MAPK signaling in human diseases: an update. Arch Toxicol 2015;89(6):867-82. DOI: 10.1007/s0020401514722.
110. Burotto M., Chiou V.L., Lee J.M. et al. The MAPK pathway across different malignancies: a new perspective. Cancer 2014;120(22):3446-56. DOI: 10.1002/ cncr.28864.
111. Spencer J.P., RiceEvans C., Williams R.J. Modulation of prosurvival Akt/protein ki-nase B and ERK1/2 signaling cascades by quercetin and its in vivo metabolites underlie their action on neuronal viability.
J Biol Chem 2003;278(37):34783-93. DOI: 10.1074/jbc.M305063200.
112. Chun K.S., Keum Y.S., Han S.S. et al. Curcumin inhibits phorbol esterinduced expression of cyclooxygenase2 in mouse skin through suppression of extracellular signalregulated kinase activity and NFkappaB activation. Carcinogenesis 2003;24(9):1515-24. DOI: 10.1093/car-cin/bgg107.
113. Andrews C.S., Matsuyama S., Lee B.C.
et al. Resveratrol suppresses NTHiinduced inflammation via upregulation of the negative regulator MyD88 short. Sci Rep 2016;6:34445. DOI: 10.1038/ srep34445.
114. Vinod B.S., Nair H.H., Vijayakurup V.
et al. Resveratrol chemosensitizes HER2-overexpressing breast cancer cells to docetaxel chemoresistance by inhibiting docetaxelmediated activation of HER2Akt axis. Cell Death Discov 2015;1:15061. DOI: 10.1038/cddiscovery.2015.61.
115. Huang W., Wan C., Luo Q. et al. Genisteininhibited cancer stem celllike properties and reduced chemoresistance of gastric cancer. Int J Mol Sci 2014;15(3):3432-43. DOI: 10.3390/ ijms15033432.
116. Pal H.C., Sharma S., Strickland L.R. et al. Fisetin inhibits human melanoma cell invasion through promotion of mesenchymal to epithelial transition and by targeting MAPK and NFkappaB signaling pathways. PLoS One 2014;9(1):e86338. DOI: 10.1371/journal.pone.0086338.
117. Luo H., Rankin G.O., Juliano N. et al. Kaempferol inhibits VEGF expression and in vitro angiogenesis through a novel ERK-NFkappaBcMycp21 pathway. Food Chem 2012;130(2):321-8. DOI: 10.1016/j.food-chem.2011.07.045.
118. Shankar S., Marsh L., Srivastava R.K. EGCG inhibits growth of human pancreatic tumors orthotopically implanted
in Balb C nude mice through modulation of FKHRL1/FOXO3a and neuropilin. Mol Cell Biochem 2013;372(1-2):83-94. DOI: 10.1007/s110100121448y.
119. De Stefano I., Raspaglio G., Zannoni G.F. et al. Antiproliferative and antiangiogenic effects of the benzophenanthridine alkaloid sanguinarine in melanoma. Biochem Pharmacol 2009;78(11):1374-81.
DOI: 10.1016/j.bcp.2009.07.011.
120. Chen M.C., Lee N.H., Hsu H.H. et al. Inhibition of NFkappaB and metastasis
in irinotecan (CPT11)resistant LoVo colon cancer cells by thymoquinone via JNK and p38. Environ Toxicol 2017;32(2): 669-78. DOI: 10.1002/tox.22268.
121. Hamsa T.P., Kuttan G. Berberine inhibits pulmonary metastasis through down-regulation of MMP in metastatic B16F10 melanoma cells. Phytother Res 2012;26(4):568-78. DOI: 10.1002/ ptr.3586.
122. Hou D.X., Kumamoto T. Flavonoids as protein kinase inhibitors for cancer che-moprevention: direct binding and molecular modeling. Antioxid Redox Signal 2010;13(5):691-719. DOI: 10.1089/ ars.2009.2816.
123. Aoki H., Takada Y., Kondo S. et al. Evidence that curcumin suppresses the growth of malignant gliomas in vitro and in vivo through induction of autophagy: role
of Akt and extracellular signalregulated kinase signaling pathways. Mol Pharmacol 2007;72(1):29-39. DOI: 10.1124/ mol.106.033167.
124. Parekh P., Motiwale L., Naik N. et al. Downregulation of cyclin D1 is associated with decreased levels of p38 MAP kinases, Akt/PKB and Pak1 during chemopreven-tive effects of resveratrol in liver cancer cells. Exp Toxicol Pathol 2011;63(1-2): 167-73. DOI: 10.1016/j.etp.2009.11.005.
125. Pallichankandy S., Rahman A., Thayyul-lathil F. et al. ROSdependent activation of autophagy is a critical mechanism for the induction of antiglioma effect of san-guinarine. Free Radic Biol Med 2015;89:708-20. DOI: 10.1016/j.freerad-biomed.2015.10.404.
126. Lee B., Lee S.J., Park S.S. et al. Sanguinarineinduced G1phase arrest
of the cell cycle results from increased p27KIP1 expression mediated via activation of the Ras/ERK signaling pathway in vascular smooth muscle cells. Arch Biochem Biophys 2008;471(2):224-31. DOI: 10.1016/j.abb.2008.01.008.
127. Ishikawa Y., Kitamura M. Antiapoptotic effect of quercetin: intervention in the JNK and ERKmediated apoptotic pathways. Kidney Int 2000;58(3):1078-87. DOI: 10.1046/j.15231755.2000.00265.x.
128. Chen Y.R., Tan T.H. Inhibition of the cJun Nterminal kinase (JNK) signaling pathway by curcumin. Oncogene 1998;17(2):173-8. DOI: 10.1038/sj.onc.1201941.
129. Chien C.S., Shen K.H., Huang J.S. et al. Antimetastatic potential of fisetin involves inactivation of the PI3K/Akt and JNK signaling pathways with downregulation of MMP2/9 expressions in prostate cancer PC3 cells. Mol Cell Biochem 2010; 333(1-2):169-80. DOI: 10.1007/s11010-0090217z.
130. Chou R.H., Hsieh S.C., Yu Y.L. et al. Fisetin inhibits migration and invasion of human cervical cancer cells by down-regulating urokinase plasminogen activator expression through suppressing the p38 MAPKdependent NFkappaB signaling pathway. PLoS One 2013;8(8):e71983. DOI: 10.1371/journal.pone.0071983.
131. Noh E.M., Park Y.J., Kim J.M. et al. Fisetin regulates TPAinduced breast cell invasion by suppressing matrix metalloproteinase9 activation via
the PKC/ROS/MAPK pathways. Eur J Pharmacol 2015;764:79-86. DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.06.038.
132. Koh Y.W., Choi E.C., Kang S.U. et al. Green tea (-)epigallocatechin3gallate inhibits HGFinduced progression in oral cavity cancer through suppression
of HGF/cMet. J Nutr Biochem 2011;22(11):1074-83. DOI: 10.1016/j. jnutbio.2010.09.005.
133. Han M.H., Kim G.Y., Yoo Y.H. et al. Sanguinarine induces apoptosis in human colorectal cancer HCT 116 cells through ROSmediated Egr1 activation and mito-chondrial dysfunction. Toxicol Lett 2013;220(2):157-66. DOI: 10.1016/j.tox-let.2013.04.020.
134. Ramakrishnan A.B., Cadigan K.M. Wnt target genes and where to find them. F1000Res 2017;6:746. DOI: 10.12688/ f1000research.11034.1.
135. Ji Q., Liu X., Fu X. et al. Resveratrol inhibits invasion and metastasis of colorectal cancer cells via MALAT1 mediated Wnt/ betacatenin signal pathway. PLoS One 2013;8(11):e78700. DOI: 10.1371/journal. pone.0078700.
136. Wang H., Li Q., Chen H. Genistein affects histone modifications on Dickkopf-related protein 1 (DKK1) gene in SW480 human colon cancer cell line. PLoS One 2012;7(7):e40955. DOI: 10.1371/journal. pone.0040955.
137. Xu M., Wang S., Song Y.U. et al. Apigenin suppresses colorectal cancer cell proliferation, migration and invasion via inhibition of the Wnt/betacatenin signaling pathway. Oncol Lett 2016;11(5):3075-80.
DOI: 10.3892/ol.2016.4331.
138. Suh Y., Afaq F., Johnson J.J. et al. A plant flavonoid fisetin induces apoptosis in colon cancer cells by inhibition of COX2 and Wnt/EGFR/NFkappaBsignaling pathways. Carcinogenesis 2009;30(2):300-7. DOI: 10.1093/carcin/bgn269.
139. Thangapazham R.L., Passi N., Mahesh-wari R.K. Green tea polyphenol and epigal-locatechin gallate induce apoptosis and inhibit invasion in human breast cancer cells. Cancer Biol Ther 2007;6(12):1938-43.
140. Hsu H.H., Chen M.C., Day C.H. et al. Thymoquinone suppresses migration
of LoVo human colon cancer cells by reducing prostaglandin E2 induced COX2 activation. World J Gastroenterol 2017;23(7):1171-9. DOI: 10.3748/wjg. v23.i7.1171.
141. Albring K.F., Weidemuller J., Mittag S. et al. Berberine acts as a natural inhibitor of Wnt/betacatenin signaling - identification of more active 13arylalkyl derivatives. Biofactors 2013;39(6):652-62.
DOI: 10.1002/biof.1133.
142. Park S., Choi J. Inhibition of betacatenin/ Tcf signaling by flavonoids.
J Cell Biochem 2010;110(6):1376-85. DOI: 10.1002/jcb.22654.
143. Shan B.E., Wang M.X., Li R.Q. Quercetin inhibit human SW480 colon cancer growth in association with inhibition of cyclin D1 and survivin expression through Wnt/betacatenin signaling pathway. Cancer Invest 2009;27(6):604-12.
DOI: 10.1080/07357900802337191.
144. Zhang Z., Chen H., Xu C. et al. Curcumin inhibits tumor epithelialmesenchymal transition by downregulating the Wnt signaling pathway and upregulating NKD2 expression in colon cancer cells. Oncol Rep 2016;35(5):2615-23. DOI: 10.3892/ or.2016.4669.
145. Yang J., Fang Z., Wu J. et al. Construction and application of a lung cancer stem cell model: antitumor drug screening and molecular mechanism of the inhibitory effects of sanguinarine. Tumour Biol 2016;37(10):13871-83. DOI: 10.1007/ s1327701651525.
146. Cilibrasi C., Riva G., Romano G. et al. Resveratrol impairs glioma stem cells proliferation and motility by modulating the wnt signaling pathway. PLoS One 2017;12(1):e0169854. DOI: 10.1371/jour-nal.pone.0169854.
147. Lin C.M., Chen H.H., Lin C.A. et al. Apigenininduced lysosomal degradation of betacatenin in Wnt/betacatenin signaling. Sci Rep 2017;7(1):372. DOI: 10.1038/ s4159801700409z.
148. Yu J.S., Cui W. Proliferation, survival and metabolism: the role of PI3K/AKT/
cv
CS
и ш u
X ш
и
CV
us
и ш U
X ш
и
mTOR signalling in pluripotency and cell fate determination. Development 2016;143(17):3050-60. DOI: 10.1242/ dev.137075.
149. Walker E.H., Pacold M.E., Perisic O. et al. Structural determinants of phosphoinosit-ide 3kinase inhibition by wortmannin, LY294002, quercetin, myricetin, and stau-rosporine. Mol Cell 2000;6(4):909-19.
150. Zhou C., Ding J., Wu Y. Resveratrol induces apoptosis of bladder cancer cells via miR21 regulation of the Akt/Bcl2 signaling pathway. Mol Med Rep 2014;9(4): 1467-73. DOI: 10.3892/mmr.2014.1950.
151. Liu Y.L., Zhang G.Q., Yang Y. et al. Genistein induces G2/M arrest in gastric cancer cells by increasing the tumor suppressor PTEN expression. Nutr Cancer 2013;65(7):1034-41.
DOI: 10.1080/01635581.2013.810290.
152. Zhao G., Han X., Cheng W. et al. Apigen-in inhibits proliferation and invasion, and induces apoptosis and cell cycle arrest in human melanoma cells. Oncol Rep 2017;37(4):2277-85. DOI: 10.3892/ or.2017.5450.
153. Park J.H., Jin C.Y., Lee B.K. et al. Narin-genin induces apoptosis through downreg-ulation of Akt and caspase3 activation in human leukemia THP1 cells. Food Chem Toxicol 2008;46(12):3684-90.
DOI: 10.1016/j.fct.2008.09.056.
154. Khan N., Afaq F., Khusro F.H. et al. Dual inhibition of phosphatidylinositol 3kinase/ Akt and mammalian target of rapamycin signaling in human nonsmall cell lung cancer cells by a dietary flavonoid fisetin.
Int J Cancer 2012;130(7):1695-705. DOI: 10.1002/ijc.26178.
155. Luo H., Rankin G.O., Liu L. et al. Kaempferol inhibits angiogenesis and VEGF expression through both HIF dependent and independent pathways in human ovarian cancer cells. Nutr Cancer 2009;61(4):554-63.
DOI: 10.1080/01635580802666281.
156. Guerra B. Protein kinase CK2 subunits are positive regulators of AKT kinase. Int J Oncol 2006;28(3):685-93.
157. Lolli G., Cozza G., Mazzorana M. et al. Inhibition of protein kinase CK2 by flavonoids and tyrphostins. A structural insight. Biochemistry 2012;51(31):6097-107. DOI: 10.1021/bi300531c.
158. Tong X., Pelling J.C. Targeting the PI3K/ Akt/mTOR axis by apigenin for cancer prevention. Anticancer Agents Med Chem 2013;13(7):971-8.
159. Beevers C.S., Chen L., Liu L. et al. Cur-cumin disrupts the Mammalian target
of rapamycinraptor complex. Cancer Res 2009;69(3):1000-8. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN082367.
160. Liu Y., Tong L., Luo Y. et al. Resveratrol inhibits the proliferation and induces the apoptosis in ovarian cancer cells via inhibiting glycolysis and targeting AMPK/ mTOR signaling pathway. J Cell Biochem
2018;119(7):6162-72. DOI: 10.1002/ jcb.26822.
161. Hoesel B., Schmid J.A. The complexity of NFkappaB signaling in inflammation and cancer. Mol Cancer 2013;12:86. DOI: 10.1186/147645981286.
162. Vidya Priyadarsini R., Senthil Murugan R., Maitreyi S. et al. The flavonoid quercetin induces cell cycle arrest and mitochondria-mediated apoptosis in human cervical cancer (HeLa) cells through p53 induction and NFkappaB inhibition. Eur J Pharmacol 2010;649(1-3):84-91. DOI: 10.1016/j. ejphar.2010.09.020.
163. Plummer S.M., Holloway K.A., Man-son M.M. et al. Inhibition of cyclo-oxygenase 2 expression in colon cells by the chemopreventive agent curcumin involves inhibition of NFkappaB activation via the NIK/IKK signalling complex. On-cogene 1999;18(44):6013-20.
DOI: 10.1038/sj.onc.1202980.
164. Cianciulli A., Calvello R., Cavallo P. et al. Modulation of NFkappaB activation
by resveratrol in LPS treated human intestinal cells results in downregulation of PGE2 production and COX2 expression. Toxicol In Vitro 2012;26(7):1122-8. DOI: 10.1016/j.tiv.2012.06.015.
165. Li Y.S., Wu L.P., Li K.H. et al. Involvement of nuclear factor kappaB (NFkappaB) in the downregulation
of cyclooxygenase2 (COX2) by genistein in gastric cancer cells. J Int Med Res 2011;39(6):2141-50. DOI: 10.1177/147323001103900610.
166. Shukla S., Kanwal R., Shankar E. et al. Apigenin blocks IKKalpha activation and suppresses prostate cancer progression. Oncotarget 2015;6(31):31216-32. DOI: 10.18632/oncotarget.5157.
167. Subramanian P., Arul D. Attenuation of NDEAinduced hepatocarcinogenesis by naringenin in rats. Cell Biochem Funct 2013;31(6):511-7. DOI: 10.1002/cbf.2929.
168. Lee S., Kim Y.J., Kwon S. et al. Inhibitory effects of flavonoids on TNFalphainduced IL8 gene expression in HEK 293 cells. BMB Rep 2009;42(5):265-70.
169. Chen L., Zhang H.Y. Cancer preventive mechanisms of the green tea polyphenol (-)epigallocatechin3gallate. Molecules 2007;12(5):946-57.
170. Park S.Y., Jin M.L., Kim Y.H. et al. San-guinarine inhibits invasiveness and the MMP9 and COX2 expression in TPA-induced breast cancer cells by inducing HO1 expression. Oncol Rep 2014;31(1): 497-504. DOI: 10.3892/or.2013.2843.
171. Sakalar C., Yuruk M., Kaya T. et al. Pronounced transcriptional regulation
of apoptotic and TNFNFkappaB signaling genes during the course of thymoquinone mediated apoptosis in HeLa cells. Mol Cell Biochem 2013;383(1-2): 243-51. DOI: 10.1007/s110100131772x.
172. Yu M., Tong X., Qi B. et al. Berberine enhances chemosensitivity to irinotecan in
colon cancer via inhibition of NFkappaB. Mol Med Rep 2014;9(1):249-54. DOI: 10.3892/mmr.2013.1762.
173. Peet G.W., Li J. IkappaB kinases alpha and beta show a random sequential kinetic mechanism and are inhibited by stauro-sporine and quercetin. J Biol Chem 1999;274(46):32655-61.
174. Wang Z., Li Y., Ahmad A. et al. Targeting Notch signaling pathway to overcome drug resistance for cancer therapy. Biochim Biophys Acta 2010;1806(2):258-67.
DOI: 10.1016/j.bbcan.2010.06.001.
175. Lee S.H., Nam H.J., Kang H.J. et al. Epigallocatechin3gallate attenuates head and neck cancer stem cell traits through suppression of Notch pathway. Eur J Cancer 2013;49(15):3210-8. DOI: 10.1016/j. ejca.2013.06.025.
176. Jin H., Gong W., Zhang C. et al. Epigal-locatechin gallate inhibits the proliferation of colorectal cancer cells by regulating Notch signaling. Onco Targets Ther 2013;6:145-53. DOI: 10.2147/OTT. S40914.
177. Subramaniam D., Ponnurangam S., Ra-mamoorthy P. et al. Curcumin induces cell death in esophageal cancer cells through modulating Notch signaling. PLoS One 2012;7(2):e30590. DOI: 10.1371/journal. pone.0030590.
178. Zhang P., Li H., Yang B. et al. Biological significance and therapeutic implication of resveratrolinhibited Wnt, Notch and STAT3 signaling in cervical cancer cells. Genes Cancer 2014;5 (5-6):154-64. DOI: 10.18632/gene-sandcancer.15.
179. Yu X.M., JaskulaSztul R., Ahmed K.
et al. Resveratrol induces differentiation markers expression in anaplastic thyroid carcinoma via activation of Notch1 signaling and suppresses cell growth. Mol Cancer Ther 2013;12(7):1276-87. DOI: 10.1158/15357163.MCT120841.
180. Lin H., Xiong W., Zhang X. et al. Notch1 activationdependent p53 restoration contributes to resveratrolinduced apoptosis in glioblastoma cells. Oncol Rep 2011;26(4):925-30. DOI: 10.3892/ or.2011.1380.
181. Li Y., Maitah M.Y., Ahmad A. et al. Targeting the Hedgehog signaling pathway for cancer therapy. Expert Opin Ther Targets 2012;16(1):49-66.
DOI: 10.1517/14728222.2011.617367.
182. Tang A.Q., Cao X.C., Tian L. et al. Api-genin inhibits the selfrenewal capacity of human ovarian cancer SKOV3derived sphereforming cells. Mol Med Rep 2015;11(3):2221-6. DOI: 10.3892/ mmr.2014.2974.
183. Hosoya T., Arai M.A., Koyano T. et al. Naturally occurring smallmolecule inhibitors of hedgehog/GLImediated transcription. Chembiochem 2008;9(7): 1082-92. DOI: 10.1002/cbic.200700511.
Вклад авторов 00
К.И. Кирсанов*: проведение системного анализа и обобщение данных, подготовка текста обзора; в
О.А. Власова*: подготовка раздела по антиканцерогенной активности фитонутриентов и их взаимодействию с ДНК; CV Т.И. Фетисов, Р.Г. Зенков: подготовка раздела по влиянию растительных полифенолов на сигнальные пути;
Е.А. Лесовая: подготовка раздела по влиянию растительных полифенолов на ферменты «домашнего хозяйства» и эпигенетической регуля- ^ ции;
Г.А. Белицкий: подготовка раздела по классификации растительных полифенолов;
К. Гурова: проведение системного анализа и обобщение данных; О
М.Г. Якубовская: определение структуры обзора, проведение системного анализа и обобщение данных. О
Authors' contributions ££
K.I. Kirsanov*: systemic analysis and data consolidation, manuscript preparation; О
O.A. Vlasova*: preparation of the section on anticarcinogenic activity of phytonutrients and their interaction with DNA; ОС T.I. Fetisov, R.G. Zenkov: preparation of the section on the effect of plant polyphenols on signalling pathways;
E.A. Lesovaya: preparation of the section on the effect of plant polyphenols on "housekeeping" enzymes and epigenetic regulation; Jj
G.A. Belitsky: preparation of the section on classification of plant polyphenols; ¡j^
K. Gurova: systemic analysis and data consolidation; в
M.G. Yakubovskaya: determination of review structure, systemic analysis and data consolidation. ®
ORCID авторов/ORCID of authors c/9
К.И. Кирсанов/К.1. Kirsanov: https://orcid.org/0000-0002-8599-6833 Е.А. Лесовая/E.A. Lesovaya: https://orcid.org/0000-0002-1967-9637 К. Гурова/K. Gurova: https://orcid.org/0000-0001-9189-0712 М.Г. Якубовская/M.G. Yakubovskaya: https://orcid.org/0000-0002-9710-8178
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант 17-15-01526). Financing The study was performed with financial support from the Russian Science Foundation (grant 17-15-01526).
U
*Равный вклад авторов/Equal contribution.
X ш
и
Статья поступила: 28.09.2018. Принята к публикации: 12.11.2018. Article received: 28.09.2018. Accepted for publication: 12.11.2018.
