Модулирование образования активных форм азота ингредиентами растительных продуктов при ингибировании канцерогенеза Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CV

es

Модулирование образования активных форм азота ингредиентами растительных продуктов при ингибировании канцерогенеза

as В.П. Дерягина1, В.П. Реутов2

к ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

3 Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24;

§ 2ФГБУН «Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН»; Россия, 117485 Москва, ул. Бутлерова, 5а ш

ёэ Контакты: Валентина Петровна Дерягина [email protected] S

~ В обзоре анализируются данные литературы и результаты собственных исследований о роли активных форм азота (NO, NO2,

Ц N2O) в инициации и прогрессии опухолей. Анализируется возможность модуляции активности индуцибельной NO-синтазы био-

Z логически активными компонентами растительных продуктов и их влияние на канцерогенез. Обсуждаются возможные меха-

в> низмы неоднозначного действия NO и продуктов его метаболизма в канцерогенезе. Обобщение и анализ этих данных позволили

4 сформулировать некоторые принципы применения веществ, модулирующих активность индуцибельной NO-синтазы и влияющих «... на образование NO и продуктов его метаболизма при ингибировании канцерогенеза.

as Ключевые слова: оксид азота, активные формы оксида азота, индуцибельная NO-синтаза, цикл оксида азота, канцерогенез,

о биологически активный компонент растительных продуктов

Для цитирования: Дерягина В.П., Реутов В.П. Модулирование образования активных форм азота ингредиентами растительных в продуктов при ингибировании канцерогенеза. Успехи молекулярной онкологии 2019;6(1):18—36.

сс DOI: 10.17650/2313-805X-2019-6-1-18-36 а»

e; Modulation of the formation of active forms of nitrogen by ingredients of plant products in the inhibition of

Ц carcinogenesis

V.P. Deryagina1, V.P. Reutov2

'N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse,

Moscow 115478, Russia;

2Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology of the Russian Academy of Sciences; 5a Butlerova St., Mosrnw 117485, Russia

The review analyzes literature data and the results of our own research on the role of reactive nitrogen species (NO, NO, N2O) in the initiation and progression of tumors. The possibility of modulating the activity of inducible NO synthase by the biologically active components of plant products and their effect on carcinogenesis is analyzed. Possible mechanisms of the ambiguous action of NO and its metabolic products in the mechanisms of carcinogenesis are discussed. The generalization and analysis of these data allowed us to formulate some principles for the use of substances that modulate the activity of inducible NO synthase and affect the formation of NO and its metabolic products in inhibiting carcinogenesis.

Key words: nitric oxide, active forms of nitric oxide, inducible NO-synthase, cycle of nitric oxide, carcinogenesis, biologically active component of plant products

For citation: Deryagina V.P., Reutov V.P. Modulation of the formation of active forms of nitrogen by ingredients of plant products in the inhibition of carcinogenesis. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2019;6(1):18—36.

x ш

и

Введение

Оксид азота (NO), продуцируемый NO-синтазами (NOS), — свободный радикал, участвует в регуляции жизненно важных физиологических функций, в том числе вазодилатации, нейротрансмиссии, иммунных реакциях и др. При некоторых патологических состояниях, включая рак, наиболее часто регистрируют увеличение экспрессии одной из изоформ NOS — Са2+-независимой индуцибельной NOS (iNOS) [1]. Результаты клинических исследований показали, что экс-

прессия iNOS положительно коррелирует с прогрессией при опухолях легких, предстательной железы, молочной железы, мочевого пузыря, ротовой полости, пищевода, желудка и толстой кишки [2]. Высокие концентрации N0, достигающие микромолярных уровней, способствуют образованию активных форм N0 (АФ^) - N203, N02, 0^0- и др., которые могут вызвать повреждение ДНК, активацию онкогенов, подавление активности репарирующих ДНК ферментов, химическую модификацию белков (содержащих

гем-, тиоловые, тирозиновые остатки или металлы переменной валентности и др.), а также оказывают цитостатическое и цитотоксическое действия на опухолевые клетки [3]. На протяжении нескольких лет N0 рассматривалась в основном как онкогенная молекула, но в последние годы анализируются механизмы противоопухолевого действия N0 с участием иммунных клеток в инициировании апоптоза и влияния на адгезионные свойства молекул.

В некоторых эпидемиологических исследованиях приведены убедительные доказательства наличия тесной обратной связи увеличения потребления овощей, фруктов, цельных злаков, бобовых, специй с риском развития онкологических заболеваний [4, 5]. Результаты экспериментальных исследований подтверждают, что многие биологически активные компоненты растительных продуктов (БАКРП): флавоноиды, феноль-ные кислоты, индолы, ретиноиды, витамины и др. — могут модулировать метаболизм ксенобиотиков, изменять активность ферментов, репарирующих ДНК, ингибировать клеточную пролиферацию, замедляя рост опухолей [5—7]. Можно ожидать, что эффекты БАКРП с присущим им антиоксидантным потенциалом затронут N0-сигнальные пути через прямое взаимодействие с N0 и его активными формами, нивелируя их действие или через блокирование факторов, влияющих на образование N0: ядерного фактора кВ (NF-кB), активатора белка 1 (АР-1) или митогенакти-вирующих протеинкиназ (МАРК) и др.

Цель работы — краткий обзор путей, модулирующих активность iN0S, а также анализ противоопухолевых эффектов БАКРП с позиции их влияния на экспрессию iN0S и другие факторы, задействованные в канцерогенезе.

Влияние экзогенных окислов азота и их солей на организм

Окислы азота, нитраты (НА) и нитриты (НИ) — повсеместно распространенные соединения, участвующие в круговороте азота в биосфере, при поступлении в организм в количествах, существенно превышающих допустимые уровни, могут оказывать токсическое, мутагенное, иммуносупрессивное действия. Выбросы транспорта, промышленных предприятий, химизация сельского хозяйства являются основными причинами повышенной нагрузки этих соединений на человека [8, 9]. Окислы азота в случае длительного профессионального воздействия вызывают хронические заболевания органов дыхательной системы (пневмосклероз, бронхоэктазы, эмфизему легких и т. д.), на фоне которых могут возникнуть злокачественные новообразования [10].

При отравлении окислами азота в крови образуются НА и НИ, последние превращают оксигемоглобин в метгемоглобин. Поступившие с пищей или образовавшиеся эндогенно НИ могут быть предшественниками биосинтеза канцерогенных ^нитрозосоединений

[8, 11, 12]. В организме НИ могут восстанавливаться до NO с участием ксашиноксиредуктазы, аскорбиновой кислоты, полифенолов, а также в реакциях с гемоглобином (Hb), миоглобином, взаимодействуя с ферментами дыхательной цепи митохондрий и электронно-транспортной цепи эндоплазматического ретикулума. В реакции Hb с НИ промежуточными продуктами являются свободнорадикальные формы кислорода и азота: О2- , нитрозильный радикал (NO^), которые могут оказывать повреждающее действие на клеточные структуры [9, 13]. В условиях кислых значений рН, часто регистрируемых в солидных опухолях, НИ могут восстановиться до NO и N0^ [14]. В экспериментальных исследованиях, проведенных на трансплантируемой и автохтонной моделях опухолей, была подтверждена способность НИ модифицировать бластомогенез, индуцированный химическими, физическими и биологическими факторами. В подавляющем большинстве исследований наблюдали усиление канцерогенных эффектов в результате воздействия НИ [15—17].

Образование активных форм азота в организме человека и животных

В настоящее время известно несколько механизмов образования активных форм азота в организме человека и животных: при участии конститутивных ней-рональной, эндотелиальной NOS и индуцибельной NOS, а также в результате нитритредуктазной активности гемсодержащих белков (Hb, миоглобина, цитох-ромоксидазы (cyt а+а3), цитохрома P450 и при неферментативном превращении ионов NO2- при кислых значениях рН [18—21].

Конститутивные Са2+-зависимые нейрональная NOS (nNOS, 1-й тип) и эндотелиальная NOS (eNOS, 3-й тип), а также Са2+-независимая iNOS (2-й тип) синтезируют NO из гуанидинового азота L-аргинина в реакции с кислородом с участием коферментов NADPH, FAD, FMN, тетрагидробиоптерина [22, 23]. NO является необходимым и универсальным регулятором многочисленных физиологических процессов, выполняя ключевую роль в контроле тонуса сосудов, регуляции дыхания, иммунных реакциях, в механизмах нейропередачи и др. Биологические эффекты сигнальной молекулы NO обусловлены свойствами ее свободного радикала с про- и антиоксидантной активностью, малым размером, липофильностью, способностью к диффузии через мембраны, а также способностью к эндогенному образованию активных форм NO: NO-, NO+, NO2, N2O3, N2O4, ONOO- ^NO). При воспалениях, опухолевом росте и других патологических состояниях происходит индукция iNOS под влиянием интерлей-кина 1р (IL-1P), интерферона у (IFN-y), фактора некроза опухоли а (TNF-а), бактериального липополисахарида (LPS), белков теплового шока и др. преимущественно в макрофагах, моноцитах, опухолевых, эпителиальных и других типах клеток [23]. В условиях гипоксии инфильтрирующие опухоль IFN-примированные

CV

ев

и ш u

ж ш

и

N

ев

и ш и

ж ш

и

макрофаги содержат iN0S и могут синтезировать N0 [24]. Гипоксия и №N-7 взаимно усиливали экспрессию iN0S в макрофагах за счет физического взаимодействия двух транскрипционных факторов: фактора, индуцируемого гипоксией 1 (Н№-1), и Ш^регулиру-ющего фактора 1 (IRF-1) [24].

Цитокины, индуцирующие iN0S через сигнальный каскад, могут вызвать изменение уровня экспрессии определенных генов в клетках-мишенях, конечным звеном каскада часто оказываются транскрипционные факторы. В экспрессию iN0S вовлечены многочисленные транскрипционные факторы, такие как NF-кB, АР-1, сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 1а ^ТАТ-1а), IRF-1, NF-IL-6 и высокоподвижная группа I ^ белка, HIF-1 и др. Следует добавить, что N0, продуцируемый iN0S, ингибирует активность самого фермента (обратная связь), тем самым осуществляется саморегуляция синтеза N0 [22, 25—28].

Концентрации N0, продуцируемые iN0S, могут в 1000 раз и более превышать уровни N0, продуцируемые конститутивной eN0S (10-9-10-8 М) [29-31]. Транскрипционный фактор NF-кB играет ключевую роль в регуляции генов, участвующих в воспалительных и иммунных реакциях, включая iN0S. Полагают, что NF-кB является основной мишенью для активаторов и ингибиторов экспрессии iN0S [32, 33].

Конечными продуктами метаболизма N0 являются ионы N0^ и N0^ . При гипоксии/ишемии, функциональной нагрузке или при переходе гемсодержащих белков в дезоксиформу ионы N0^ легко превращаются в N0 в крови и тканях человека и животных в цикле N0. N0 может напрямую взаимодействовать с супероксидным анион-радикалом, минуя ферментативные и неферментативные системы. В ходе этих реакций образуются молекулы N02 и анионы пероксинитритов, которые после протонирования распадаются на высокореакционные N02 и ОН-радикалы, способные участвовать в цепных свободнорадикальных процессах и окислять/повреждать практически все биохимические структуры [34-36].

Механизмы действия оксида азота

Рассматривают 2 пути, по которым реализуется N0-сигнализация. Один из них циклинзависимый, при котором N0 реагирует с активным сайтом растворимой гуанилатциклазы (sGC) с образованием циклического гуанозинмонофосфата (cGMP). Последний активирует cGMP-зависимую протеинкиназу G (PKG), которая фосфорилирует многочисленные субстраты [37]. В общем увеличение cGMP ведет к вазорелакса-ции и снижению агрегации тромбоцитов [38].

Другой сигнальный путь гуанилатциклазонезави-симый, при котором N0 и его активные формы могут посттрансляционно нитрозировать, нитрозилировать или нитровать белки, содержащих гем-, тиоловые, ти-розиновые остатки или металлы переменной валентности. При избыточном образовании N0 и АФN0 сти-

мулируются их реакции с белками, нуклеиновыми кислотами, липидами, свободнорадикальными соединениями, металлокомплексами, что приводит к ни-трозированию (перенос иона нитрозония N0+ к нук-леофильному центру), нитрозилированию (прямое включение N0 ^-N0), где Х-металл или радикальное соединение), нитрованию (Х-К02), преимущественно, остатков тирозина, триптофана, а также жирных кислот и гуанозина [39]. Такие реакции могут оказать влияние на функцию белков, вызвать повреждение ДНК (дезаминирование его оснований, алкилирование, разрывы нитей) и др. [40]. S-нитрозилирование тио-ловых групп серосодержащих аминокислот в составе критических для канцерогенеза белков может активировать или ингибировать опухолевый рост. Например, нитрозилирование специфических каспаз препятствует гибели опухолевых клеток; нитрозилирование белков, репарирующих ДНК, предотвращает репари-рование окислительных аддуктов ДНК, тем самым способствует возникновению мутаций; нитрозилиро-вание белка-супрессора опухолей PTEN вызывает обратимое ингибирование фосфатазной активности PTEN и может усилить PI3K/Akt/mTOR-сигнальный путь; S-нитрозилирование Вс1-2 ингибирует его про-теосомную деградацию, предотвращая апоптоз, а также повышает резистентность эпителиальных клеток легких к аутофагии [41, 42].

Участие оксида азота и его активных форм в канцерогенезе

N0 и АФN0 модулируют различные связанные с опухолевым процессом события: мутагенез, репарацию ДНК, пролиферацию, апоптоз, ангиогенез, мета-стазирование и инвазию. N0 активирует Ras-белки, нитрозируя SН-группы [43].

N0 может как индуцировать, так и тормозить рост опухолей, выступая в последнем случае как соединение, перспективное в терапии опухолей [44]. Исследователи уделяют особое внимание роли iN0S в опухолевом процессе вследствие высокой продуктивности фермента в течение продолжительного времени (часы, дни) [29, 45, 46]. Полагают, что направленность физиологического ответа клетки существенно зависит от концентрации N0, которая может изменяться тысячекратно от пМ до цМ уровней. Наряду с этим продолжительность экспозиции N0 и АФN0 в клетке и межклеточном пространстве играет важную роль, так как отдельные белки по-разному реагируют в зависимости от этого показателя. Так, аккумуляция НШ-1а в культуре клеток опухоли молочной железы MCF-7 наблюдается при длительной экспозиции N0, в то время как фосфорилирование ERK наблюдается при немедленном повышении концентрации N0 и осуществляется через cGMP-механизм. Активированная форма р53 Р^ег-15 определялась с некоторой временной лагфазой после воздействия N0 и сохранялась в течение несколько часов после прекращения действия N0

(>300 nM). Необходимо добавить, что тип клеток, используемый источник NO могут существенно влиять на эти показатели [47]. Следует также отметить, что в клетке и межклеточном пространстве наблюдается высокий градиент концентраций NO, который обусловлен диффузионными свойствами и коротким полупериодом жизни молекулы (от 1 до 5 с in vivo), а также локализацией NO в определенных компартмен-тах (цитоплазма или мембрана) [3, 47]. Количество продуцируемого NO зависит от природы стимулов, активирующих NOS. При цитокиновой стимуляции клеток образуется меньше NO, чем при стимуляции липополисахаридами, которые активируют То11-по-добные рецепторы [48]. Другой механизм действия NO на р53 связан с накоплением р53 в клетке. Через механизм отрицательной обратной связи p53 уменьшает уровень активности iNOS [35]. Полагают, что при низких концентрациях (1—30 nM) NO может стимулировать пролиферацию, ангиогенез; высокие концентрации NO оказывают токсическое действие на опухолевые клетки. Однако даже при высоких концентрациях NO опухолевые клетки могут избежать гибели. Так, на примере гепатоцитов показано, что нитрозилирование каспазы 3 предотвращает апоптоз, инициированный TNF-a. NO ингибировал Н2О2-индуцированный апоптоз в эндотелиальных клетках. При этом NO увеличивал активность протеасом и деградацию рецептора трасферрина путем убиквитинирования [49—51]. Эти примеры показывают, что клетки могут адаптироваться к условиям повышенного содержания NO и его производных, а химическая модификация молекул может скорректировать сигнальные пути, формируя защитные механизмы, предотвращающие гибель клеток.

Лишь ограниченное число работ посвящено оценке продукции NO и АФNO иммунными клетками в опухолях при их прогрессии. Показано, что продуцируемые макрофагами, нейтрофилами и другими иммунными клетками NO и АФNO оказывают цито-токсическое действие, могут запускать апоптотическую гибель опухолевых клеток, а также обладают антимикробным потенциалом против широкого спектра патогенов (в том числе Helicobacter pylori), но в некоторых случаях повышают резистентность опухоли к химиотерапии [24].

Роль iNOS в опухолях продолжает выясняться. Ученые сходятся во мнении, что необходимо проведение исследований с широкой направленностью, учитывающих взаимодействие клеток, экспрессирующих iNOS и другие изоформы NOS и чувствительных к действию NO: опухолевых, иммунных, эндотелиаль-ных и эпителиальных клеток, опухолеассоциирован-ных макрофагов, на разных стадиях опухолевого роста с учетом генеза опухоли.

Низкомолекулярные ингибиторы iNOS

Регуляция эндогенного синтеза NO с помощью низкомолекулярных соединений является непростой

задачей. В зависимости от условий почти все типы клеток способны вырабатывать NO, но его уровни, продуцируемые опухолевыми, иммунными, эндотелиальными и эпителиальными клетками, наиболее существенны. По-видимому, при разработке ингибиторов целесообразно учитывать специфичность рецепторов, уникальных только для опухолевых клеток. На сегодняшний день получение селективных ингибиторов iNOS остается нерешенной проблемой. При поиске ингибиторов исследователи используют в основном следующие подходы:

♦ поиск соединений, способных не допускать поступление L-аргинина к активному центру фермента;

♦ синтез агентов, которые инактивируют кофакторы iNOS (антагонисты кальмодулина);

♦ поиск ингибиторов переноса электронов с NADPH на Fe (III);

♦ поиск соединений, разрушающих образующийся NO [52-54].

Кратко остановимся на результатах некоторых работ с применением ингибиторов NOS. На экспериментальных моделях опухолевого роста показано, что производные L-аргинина способны конкурентно вмешиваться в связывание субстрата и замедлять развитие опухолей [52, 54]. Помимо них, гуанидины, S-замещенные изотиомочевины и доноры NO (НИ, нитроэфиры, ноноаты, нитрамины и другие соединения, способные in vitro и in vivo высвобождать NO при их окислении, восстановлении или гидролитическом расщеплении) могут регулировать активность фермента и тормозить опухолевый рост [29, 55-58]. При биотрансформации доноров NO в организме высвобождается NO, который инактивирует фактор транскрипции NF-kB, снижая экспрессию контролируемого им гена iNOS. Известно, что экспрессия iNOS может положительно коррелировать с экспрессией COX-2 в опухолевых клетках, а усиление активности этих ферментов может играть важную роль в коло-ректальном канцерогенезе. Тестирование ингибитора COX-2 - ацетилсалициловой кислоты, в структуру которой входит фрагмент, способный осуществлять NO-донорную функцию (NCX 4016), выявило наличие противоопухолевого эффекта препарата на опухолевых клетках толстой кишки, легкого, поджелудочной, предстательной, молочной желез, а также на рост химически индуцированных опухолей поджелудочной железы и кишечника у животных. Противоопухолевое действие сопровождалось ингибированием пролиферации, индукцией апоптоза, ингибированием сигнальных путей Wnt, MAPK, Nrf2, NF-kB, а также iNOS [54, 55, 59]. Неоднозначные результаты получены при тестировании высокоселективного ингибитора iNOS - N-3-(аминометилбензил)ацетамидина (1400 W). Последний замедлял рост ксенографтов опухолей толстой кишки человека (DLD-1), ингибировал рост аденокарциномы молочной железы EMT6 у мышей [60, 61]. Однако этот эффект отсутствовал при парентеральном росте клона

CV

CS

и ш u

X ш

и

CV

CS

и ш U

ж ш

и

DLD-1 и подкожном введении клеток карциномы Эр-лиха [60, 62].

Можно ожидать, что при активации iNOS, локализованной в макрофагах, фермент будет чувствителен к действию ингибиторов iNOS и это может повлиять на противоопухолевый потенциал иммунных клеток. Снижение функциональной активности клеток неспецифического иммунитета некоторыми авторами рассматривается как необходимое условие развития опухоли и метастазов [63]. Однако последние экспериментальные данные показывают, что NO, источником которого является iNOS в опухолеассоциированных макрофагах, способствует усилению резистентности опухоли к терапии цисплатином, и в этом случае подавление синтеза NO ингибиторами, возможно, улучшит результаты химиотерапии [64]. Следует указать на побочные эффекты при использовании малоселективных ингибиторов iNOS, которые могут изменять активность других изоформ NOS — эндотелиальной и нейрональной, нарушая их жизненно важные функции [52].

Биологически активные компоненты растительных продуктов, модулирующие экспрессию iNOS

Население, проживающее в Средиземноморском регионе, имеет более низкие показатели заболеваемости раком по сравнению с жителями Северной Европы или США, вероятно, вследствие более здоровых привычек в питании. В США на долю причин, связанных с особенностями питания, относят 30—35 % смертей, вызванных онкологическими заболеваниями [65]. Употребление овощей, фруктов снижает риск возникновения рака ряда нозологий [65]. Многие БАКРП с выраженными антиоксидантными свойствами могут инактивировать активные формы кислорода и АФN0, препятствуя свободнорадикальным цепным реакциям. БАКРП могут влиять на активность как iNOS, так и факторов, вовлеченных в активацию iNOS: NF-kB, AP-1, МАРК, цитокинов и др. БАКРП способны также изменять биотрансформацию канцерогенов, влиять на репарацию ДНК, экспрессию протоонкогенов, пролиферацию и дифференцировку клеток, апоптоз, эндокринный статус организма, систему противоопухолевого иммунитета и др. [6, 66, 67]. Растительные полифенолы препятствуют прогрессированию канцерогенеза, в том числе за счет избирательного взаимодействия с белками, образуя полифенольно-белковые комплексы, которые могут влиять на активность он-когенных белков-мишеней. Следует отметить, что в некоторых случаях, особенно при высоких дозах, БАКРП могут инициировать воспаление, повреждение ДНК и оказывать другие побочные эффекты [66, 68].

Рассмотрим на некоторых примерах противоопухолевые эффекты БАКРП и пищевых продуктов с позиции их влияния на эндогенный синтез NO и его производных, а также на экспрессию iNOS, ответственную за гиперпродукцию NO.

Экспериментальные и эпидемиологические данные подтверждают, что полифенол ресвератрол (фи-тоалексин - 3,4',5-тригидрокси-транс-стильбен) и его

производные, присутствующие в винограде, оказывают защитный эффект при сердечно-сосудистых, нейро-дегенеративных процессах и опухолях [67]. В экспериментальных условиях ресвератрол разнонаправленно действовал на функцию iNOS в зависимости от типа опухолевых клеток. В тканях нейроэпителиальных опухолей головного мозга (астроцитомы, олигодендро-глиомы, глиомы) обнаружены все 3 изоформы NOS, причем экспрессия iNOS может быть значительной [69]. В культуре клеток астроглиомы С6 крыс, предварительно обработанных ß-амилоидом, ресвератрол дозо-зависимо снижал образование NO и экспрессию iNOS, но добавление его в среду клеток аденокарциномы желудка (SNU-1), наоборот, стимулировало в них активность NOS, подавляя синтез ДНК в опухолевых клетках [70, 71]. Активирующее действие ресвератро-ла на экспрессию iNOS и eNOS было зарегистрировано в культуре опухолевых клеток печени HepG2 [72]. Одновременно ресвератрол ингибировал пролиферацию опухолевых клеток печени, индуцируя апоптоз. Исследование влияния транс-ресвератрола и полифенолов, выделенных из виноградной лозы, содержащих транс-ресвератрол (vineatrol), на пролиферацию и выживаемость лейкемических лимфоцитов человека показало замедление пролиферации и усиление апоп-тоза в опухолевых клетках. Механизм действия полифенолов связывают с подавлением активности Bcl-2, активацией каспазы 3, а также со снижением экспрессии iNOS. Подчеркивается низкая токсичность высоких концентраций полифенолов по отношению к нормальным периферическим моноцитам, служащим контролем [73].

Получены данные о высокой эффективности внутривенного введения мышам диметилированного аналога ресвератрола — птеростильбена, который ингибировал метастазирование клеток меланомы B16M-F10 в легкие. В эксперименте на крысах F344 c пренеопла-стическими изменениями толстого кишечника, индуцированными азоксиметаном, введение в диету крыс птеростильбена снижало на 57 % число очагов без проявления токсичности. Показано, что птеростильбен способен подавлять пролиферацию клеток и экспрессию провоспалительных генов, в том числе iNOS. К потенциальными молекулярным мишеням ресвератрола и птеростильбенов можно отнести NF-kB, активирующий белок 1, STAT-3, Akt, Bcl-2, каспазы, митогена-ктивирующие протеинкиназы и 5-липоксигеназы [74].

Синтезированные флавоны также проявляли биологическую активность, в частности диаминометок-сифлавон индуцировал апоптоз и снижение активности iNOS в культуре опухолевых клеток, полученных от больных хроническим лимфолейкозом [75].

Интенсивно исследуется защитная роль в канцерогенезе ингредиента зеленого чая, флавоноида -

эпигаллокатехин-3-галлата (ЭГКГ). Продолжительное и регулярное употребление зеленого чая может снизить риск развития злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта. ЭГКГ ингибировал экспрессию iNOS и nNOS, VEGF, металлопротеиназ матрикса, EGFR, регуляторных белков клеточного цикла и другие сигнальные пути, вовлеченные в процесс индукции и развития опухолей [75—77].

Растительный флавоноид, содержащийся в сельдерее, красном сладком перце, траве пустырника и др., — апигенин (41,5,7-триоксифлавон), антиоксидант, тормозил рост опухолей различных локализаций, включая легкие, предстательную, поджелудочную и щитовидную железы, толстую кишку, кожу; опухоли головы и шеи и др., действуя на многие критические белки и онко-генные сигнальные пути. На культуре андроген-не-чувствительных опухолевых клеток предстательной железы апигенин инициировал апоптоз, ингибировал NF-kB и экспрессию генов, контролируемых NF-kB: Bcl-2, циклина D1, COX-2, iNOS и VEGF [78, 79]. Апи-генин способен усиливать цитотоксический эффект 5-фторурацила через ингибирование лекарственной резистентности и активацию апоптоза [79].

Нобилетин — полиметоксифлавоноид, обнаруженный в цитрусовых, является одним из эффективных ингибиторов роста опухолевых клеток в системе in vitro и экспериментах на животных [80]. Предварительная обработка кожи биофлавоноидом нобилетином и кур-кумином (пигмент, получаемый из корня куркумы, семейства имбирных) снижала образование опухолей кожи, индуцированных пероксинитритом совместно с промотором 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТФА), приводила к супрессивному эффекту в отношении iNOS. Авторы подчеркивают, что комбинация каротиноидов и флавоноидов может быть более эффективной в профилактике опухолей кожи, чем отдельно взятые соединения [81].

Анализ эпидемиологических исследований показал статистически значимую связь потребления сои со снижением риска рака предстательной железы у мужчин. Экспериментально подтверждено, что содержащийся в сое генистеин, изофлавон, имеет антиканцерогенный потенциал [82, 83]. Внесение генистеина в культуры клеток астроцитов и клеток глиомы С6 дозозависимо ингибировало липополисахарид-, цитокин- и хло-рохининдуцированную активность iNOS. Показано, что даже предварительной инкубации клеток совместно с генистеином бывает достаточно для подавления активности iNOS [84].

Фенолкарбоновые кислоты, к которым относят галловую (ГК) и таниновую (ТК), обладают антиок-сидантными свойствами, легко взаимодействуют со свободными радикалами. В серии экспериментов на клеточных линиях карциномы пищевода ГК продемонстрировала значимое ингибирование клеточной пролиферации и индуцировала апоптоз в злокачественных, но не в здоровых клетках, снижая активность

антиапоптотических белков Вс1-2 и Xiap [85]. Антиканцерогенная активность ГК была показана на различных опухолевых клетках: желудка, толстой кишки, предстательной и молочной желез, лейкозов и др. [86]. ГК и ТК при пероральном введении мышам увеличивали латентный период формирования опухолевых узлов и задерживали опухолевый рост на 91 и 78 % соответственно у животных с подкожно перевитой карциномой Эрлиха, разнонаправленно действуя на эндогенное образование производных NO [87].

Ксантогумол — халкон, полученный из хмеля. Он является ловушкой реактивных форм кислорода, включая гидроксил-, перокси-, O2 - -радикалы, ингибирует образование NO, проявляет противовоспалительные свойства, ингибирует СОХ-1 и СОХ-2, а также оказывает противоэстрогенное действие, не обладая эстро-генным потенциалом. Экспериментально доказано, что ксантогумол может ингибировать клеточный рост и индуцировать апоптоз в опухолевых клетках молочной, предстательной желез, толстой кишки и лейке-мических клетках у человека [88]. Показано, что ксантогумол ингибировал синтез ДНК, пролиферацию, индуцируя арест клеточного цикла в фазах G0/G1 и S, апоптоз, вызывал снижение активации Notch-сигналь-ного пути и др. [89].

Ликопин известен как пищевой краситель, но как микронутриент исследуется недавно. Этот ациклический каротиноид обладает антиоксидантными свойствами, способен гасить свободные радикалы, не синтезируется эндогенно, поступает в организм преимущественно с томатами [90]. Повышенное внимание к его биологическому действию связывают с полученными результатами, подтверждающими его антиканцерогенный потенциал и снижение риска развития опухолей предстательной, молочной желез, яичников и др. Так, введение диаллилдисульфида, ликопина и флавинов вызвало снижение соответственно на 43,6; 57,4 и 66,1 % числа очагов с пренеопластическими изменениями, индуцированных азоксиметаном, в толстой кишке у крыс. Выраженность защитного эффекта этих соединений коррелировала с выраженностью ингиби-рования iNOS и циклооксигеназы 2. Ликопин снижал число пролиферирующих опухолевых клеток яичников, инициировал апоптоз, ингибировал внутрибрюшинное метастазирование, модулируя экспрессию многих генов, вовлеченных в онкогенный сигналинг [91].

Особое внимание исследователей привлекают соединения, регулирующие несколько сигнальных путей, значимых для канцерогенеза. К ним относят лупеол — тритерпен, микронутриент многих фруктов и растений: манго, инжира, винограда, оливок, капусты и др. Проявляя низкую токсичность, лупеол ингибирует канцерогенез в системах in vitro и in vivo. Показан его противоопухолевый потенциал при раке предстательной, поджелудочной желез, кожи, гепатоцеллюляр-ной карциноме и др. На модели кожного канцерогенеза обнаружено, что предшествующая воздействию

CV

es

и ш u

X ш

и

CV

ев

и ш u

ж ш

и

7,12-диметилбенз(а)антрацена (ДМБА) и промотора ТФА аппликация лупеола ингибировала инициацию и промоцию опухолевого процесса. Нанесение на кожу канцерогена индуцировало появление по 7—8 опухолей у каждой мыши, но аппликация лупеола снижала число мышей с опухолями до 53 % при показателе множественности от 1 до 3 опухолей. Лупеол — муль-титаргетное соединение, действующее на ключевые молекулы и сигнальные пути: NF-kB, iNOS, орнитин декарбоксилазу, СОХ-2, cFLIP, Fas, Kras, а также PI3K/Akt и Wnt/катенин и другие сигнальные пути [92-94].

Индол-3-карбинол (ИЗК) входит в состав овощей семейства крестоцветных (капуста, редис, репа, брюква). Результаты эпидемиологических исследований подтвердили взаимосвязь между высоким потреблением овощей, содержащих И3К, и снижением риска развития рака [95]. Многочисленные исследования на клеточных культурах молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, эндометрия показали супрессивный эффект И3К и его производных на пролиферацию опухолевых клеток. Кроме этого, И3К ингибировал спонтанный или химически индуцированный канцерогенез на моделях молочной железы, легких, печени, шейки матки и желудочно-кишечного тракта у животных. Противоопухолевые эффекты И3К связывают с изобилием сигнальных путей, которые могут модулироваться под влиянием И3К, в том числе контролирующих апоптоз, клеточный цикл, гормональный гомеостаз, репарацию ДНК, ангиогенез, множественную лекарственную резистентность и др. [95, 96]. Влияния И3К на эндогенное образование метаболитов NO у мышей с перевиваемой карциномой Эрлиха не выявлено [97].

Ретиноиды структурно связаны с витамином А, или ретинолом - жирорастворимым спиртом. Основным источником витамина А являются каротиноиды, содержащиеся во фруктах, овощах, а также эфиры ре-тинила в животных продуктах (например, в печени). Показано, что витамин А, а также его синтетические и природные аналоги крайне важны для пролиферации и дифференцировки клеток, эмбрионального морфогенеза. Некоторые из них нашли применение в терапии острого промиелоцитарного лейкоза [98].

К настоящему времени из более 4000 исследованных ретиноидов стадии клинического применения достигли лишь несколько соединений, проявивших противоопухолевый эффект. Среди них ^(4-гидро-ксифенил)ретинамид (N-ГФРА). Введение его крысам снижало экспрессию генов iNOS, c-myc и cyclin D1 в опухолевых клетках и клетках печени с пренеопла-стическими изменениями, а также частоту и множественность опухолей у крыс [99]. Транс-ретиноевая кислота снижала экспрессию iNOS и TNF-a в культуре клеток слизистой оболочки ободочной кишки больных язвенным колитом и раком, ассоциированным с колитом [100]. На клеточных линиях опухолей мо-

лочной железы MDA-MB-231 и F10 получены другие результаты, свидетельствующие об отсутствии способности N-ГФРА влиять на образование NO либо дозо-зависимо стимулировать образование избыточных количеств NO. Доноры NO ингибировали рост и ин-вазивность метастазирующих в кости опухолевых клеток молочной железы. Авторы указывают на имеющийся потенциал N-ГФРА и NO в качестве превентивных соединений [101].

Эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислоты, относящиеся к омега-3-полиненасы-щенным жирным кислотам (ПНЖК), практически не синтезируются в организме и необходимы для нормального роста, развития мозга, нервов и др. Оме-га-3- и омега-6-ПНЖК являются предшественниками простагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Как компоненты фосфолипидов клеточных мембран омега-6-, омега-3-ПНЖК модулируют клеточный сигналинг, взаимодействие клеток и текучесть мембран. ЭПК и ДГК проявляют многочисленные антиканцерогенные эффекты [102, 103]. При про-грессировании рака кишечника NO, продуцируемый в избыточных количествах, активирует COX-2, что приводит к увеличению продукции PGE2, и стимулирует неоангиогенез [104]. ЭПК и ДГК подавляют образование NO макрофагами и снижают синтез NO и активность NF-kB в опухолевых клетках толстой кишки [105, 106]. Действие малых доз ДГК и 1,4-фенил-бис-(метилен)-селеноцианата эффективно ингибировало клеточный рост, экспрессию COX-2, iNOS, NF-kB и р-катенина в культуре опухолевых клеток СаСо-2. Уместно добавить о способности омега-3-ПНЖК в комбинации с цитотоксическими соединениями усиливать ингибирующий эффект препаратов на рост опухолей [107, 108].

Витамины, прежде всего проявляющие антиокси-дантные свойства (витамин Е, каротиноиды, витамин С и др.), модулируют канцерогенез и биосинтез NO у животных [109, 110]. Витамин Е объединяет группу соединений производных токола, из которых токоферолы и токотриенолы проявляют выраженную анти-оксидантную активность, которая препятствует повреждению клеточных структур свободными радикалами. Витамин Е участвует в биосинтезе гема, гормонов и др. Введение витамина Е (a-токоферол) ингибировало гепатоканцерогенез у трансгенных мышей с коэкспрес-сией с-Мус и трансформирующего ростового фактора (TGF), ответственных за хронический оксидативный стресс. При этом витамин Е подавлял в печени мышей повышенную экспрессию iNOS, уровни нитротирози-на, белков теплового шока и белков НО-1 [111].

Витамин С (аскорбиновая кислота, или аскорбат натрия) — антиоксидант, но при высоких дозах — про-оксидант, кофактор различных ферментов, участвующих в синтезе коллагена, карнитина, катехоламинов, кортикостероидов; инактивирует радикальную форму a-токоферола и др. [112]. Существенный дефицит

аскорбиновой кислоты был обнаружен у больных раком [113]. Частично это связано с воспалением и окислительными стрессами, истощающими резервы аскорбиновой кислоты. На фоне введенного аскорбата активность и экспрессия белка iNOS в эндотелии сосудов скелетных мышц снижались у мышей с сепсисом [114]. Аскорбиновая кислота в отношении eNOS, наоборот, может стимулировать ее активность, предположительно увеличивая биодоступность тетра-гидробиоптерина и индуцируя высвобождение NO из S-нитрозотиолов плазмы [115]. В ряде работ выявлена терапевтическая активность высоких доз витамина С у больных на поздних стадиях онкологического заболевания [116]. В условиях хронического воспаления или инфицирования избыточная продукция NO и АФNO может способствовать протеканию реакций нитрозирования различных биологических мишеней с образованием потенциальных канцерогенных N-НС, ведущих к злокачественной трансформации клеток [1]. Уже в самых ранних работах обнаружена высокая ин-гибирующая активность аскорбиновой кислоты, блокирующая до 90 % образования N-НС из предшественников в организме [1, 117]. Способность ингибировать нитрозирование морфолина и пиперазина выявлена также у глутатиона, ТК (входит в состав чая), сульфида натрия (консервант), фолиевой кислоты, токоферолов, полифенолов и у некоторых пищевых продуктов, которые могут оказывать влияние на рН среды желудка, время пребывания в желудке предшественников и др. [118]. В наших работах показана превентивная активность соединений селена (Se) в отношении эндогенного синтеза N-НС. Se в виде селенметионина при концентрации Se в корме 1,5 мг/кг снижал в 2,8— 5,1 раза синтез нитрозаминов в желудке крыс из введенных предшественников нитрита натрия в комбинации с диэтиламином, амидопирином или пролином соответственно [119, 120]. Защитная роль микроэлемента, по-видимому, связана с усилением антиоксидантной глутатионовой системы, в состав которой он входит.

Эпидемиологическими исследованиями установлена положительная связь частоты рака прямой кишки с количеством потребляемого красного мяса. Потребление мяса сопровождается увеличением уровня нитрогенных метаболитов — аминов и амидов, образующихся при бактериальном декарбоксилировании аминокислот в толстой и прямой кишке. Нитрозиро-вание аминов и амидов способствует образованию N-НС. В серии исследований SA. Bingham и соавт. на добровольцах-мужчинах показано, что содержание N-НС в кале дозозависимо нарастало с увеличением потребления красного мяса и не снижалось под действием источников пищевых волокон (отрубей, овощей и резистентных форм крахмалов), хотя время транзита при этом существенно сокращалось, что предполагает снижение контакта со слизистой оболочкой кишечника [121, 122]. Образование аддукта ДНК (O(6)-карбоксиметилгуанина) в эпителиальных клетках тол-

стого кишечника добровольцев, потреблявших красное мясо, коррелировало с суммарным уровнем N-НС в кале и было значительно выше, чем у добровольцев-вегетарианцев. Потребление сои снижало содержание N-НС в кале [123, 124]. При скармливании хот-догов (по составу близки к сосискам) мышам и крысам зарегистрирована активация нитрозирования по всей длине желудочно-кишечного тракта [125]. Бобовые, соленая рыба, ферментированные соевые продукты, плесневелые пищевые продукты способствуют образованию генотоксичных соединений в желудке, стимулируя реакции нитрозирования в присутствии НИ [126]. Эти данные служат основанием, чтобы рекомендовать ограничение потребления таких продуктов.

На основании гигиенического анализа выявленных закономерностей образования и накопления в пищевых продуктах канцерогенных нитрозосоединений был обоснован, разработан и внедрен в народное хозяйство нашей страны комплекс профилактических мероприятий, включающих рекомендации по изменению условий технологической обработки продукции с использованием ингибиторов нитрозирования, в том числе аскорбиновой кислоты, витаминов и др. [127].

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии обратной связи поступления витамина В6 (пиридоксина) с риском рака кишечника [128, 129]. Известно, что коферментные формы витамина принимают участие в синтезе ДНК, метилировании и других процессах. Пиридоксин при поступлении с рационом (7, 14 или 36 мг/кг рациона) значимо снижал частоту и множественность опухолей толстой кишки, индуцированных азоксиметаном у мышей, подавляя клеточную пролиферацию, ангиогенез, оксидативный стресс и продукцию NO [130].

Никотинамид — амидная форма витамина В3 (ниа-цина) — в составе NAD++ участвует в окислительно-восстановительных реакциях, синтезе жирных кислот, хо-лестерола, стероидов, поддержании целостности генома и др. и является компонентом косубстрата NADPH, необходимого для синтеза NOS [23, 25]. В условиях in vitro никотинамид выраженно снижал продукцию NO в культуре эндокринных клеток поджелудочной железы человека или мышиных макрофагов частично восстанавливая инсулиновую функцию клеток железы [130]. Однако у крыс никотинамид повышает радиочувствительность щитовидной железы к йоду-131 за счет усиления экспрессии eNOS, увеличения кровотока и повреждения ткани органическими пероксидами [131].

N-ацетилцистеин и S-метилцистеин - серосодержащие органические соединения с доказанной анти-пролиферативной и антиканцерогенной активностью, механизм которой связывают со способностью их реактивных SH-групп связываться с окислительными радикалами, нейтрализуя их [132]. N-ацетилцистеин, S-метилцистеин, S-аллилцистеин и диаллилсульфид относят к активным компонентам чеснока. Показано,

CV

ев

и ш u

X ш

и

CV

CS

и ш U

ж ш

и

что под воздействием ^ацетилцистеина и S-метилцис-теина дозозависимо снижалось число химически индуцированных пренеопластических очагов в печени крыс на фоне снижения экспрессии матричной РНК iNOS и IGF1 [133]. Защитное действие ^ацетилцис-теина при действии высокой дозы НИ проявлялось в снижении окислительного повреждения в клетках кишечника [134].

Глицин является заменимой аминокислотой, участвующей в синтезе порфиринов, пуринов, креатина, желчных кислот, ингибирует ангиогенез, а также может регулировать гибель клеток и др. [135, 136]. Экспериментально подтверждено противоопухолевое действие глицина на модели индуцированного канцерогенеза печени у крыс [137]. Ингибирующий эффект глицина на рост клеток аденокарциномы молочной железы R3230 (культивируемых совместно с фибрином) авторы связывают с существенным снижением уровня белка iNOS в опухолевой ткани [138]. В другой работе ограничение в диете серина и глицина приводило к обратному эффекту — увеличению выживаемости мышей с опухолями кишечника или лимфомами [139].

Гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание повышает риск развития аденокарциномы пищевода. Есть основания считать, что заболевание связано, в том числе, с повреждениями, вызываемыми цито-токсическими локальными концентрациями N0, образовавшегося при восстановлении НА в слюне, где накапливается до 25 % НА, поступивших с пищей и водой [140]. На модели гастродуоденального ре-флюкса с сохраненной функцией желудка введение крысам связывающего НИ тиопролина (производного гетероциклической аминокислоты пролина, тиазо-лидин-4-карбоксильной кислоты) полностью предотвращало образование аденокарциномы пищевода, в то время как различий в возникновении плоскоклеточной карциномы пищевода в контрольной и опытной группах не было выявлено [141].

Куркумин — полифенол, широко используется как специя к блюдам. Обладает противовоспалительным, антиоксидантным, антиканцерогенным действием. Индуцирует детоксицирующие энзимы, в том числе глу-татион^-трансферазу. Куркумин проявил антиканцерогенную активность при опухолях толстой кишки, молочной железы, двенадцатиперстной кишки, кожи, ротовой полости и лейкозе. В основе антиканцерогенного потенциала куркумина лежит его способность подавлять пролиферацию опухолевых клеток, снижать активность транскрипционных факторов NF-кB, АР-1, экспрессию СОХ-2, иЗХ, iN0S, ММР-9, ^-10 и ци-клина D3, а также регулировать многочисленные факторы, вовлеченные в канцерогенез [142, 143].

Заключение

Обобщая представленные выше данные (см. таблицу) по влиянию БАКРП на опухолевый процесс и активность iN0S, полученные на культурах опухо-

левых клеток (in vitro) и опухолевых моделях у животных (in vivo), можно заключить, что практически все тестируемые БАКРП обладают противоопухолевым потенциалом. На фоне ингибирования опухолевой прогрессии около 75 % испытанных БАКРП снижали активность iNOS или образование производных NO в опухолевой ткани; 20 % оказывали разнонаправленное действие на экспрессию/активность фермента (ресвератрол, ретинол, ГК, никотинамид) и 5 % не влияли на функцию фермента. При снижении iNOS под воздействием ЭГКГ, апигенина, N-ГФРА, омега-3-ПНЖК регистрировали одновременное снижение экспрессии NF-kB. Снижение экспрессии iNOS часто сопровождалось ингибированием VEGF (под воздействием ЭГКГ, апигенина, нобилетина, генистеина, ретиноидов), арестом различных фаз клеточного цикла (при действии ресвератрола и его аналогов, нобилети-на, генистеина, ксантагумола, ИЗК). При ингибиро-вании iNOS под воздействием апигенина, нобилетина, фенольных кислот, ИЗК, диаллилсульфида и др. регистрировали снижение активности белка, подавляющего апоптоз, - Bcl-2. Анализ показывает, что БАКРП обладают противоопухолевым потенциалом, проявляют мультитаргетный механизм действия, модулируя активность многочисленных белков и факторов, участвующих в канцерогенезе [144]. Количество вновь открываемых молекулярных мишеней, сигнальных каскадов, чувствительных к действию БАКРП, продолжает увеличиваться и помимо указанных выше включает стволовые клетки, сигнальные пути факторов роста, эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК, модификация гистонов, микроРНК и др.

Полагают, что около 25 % случаев рака этиологически связаны с хроническим воспалением и инфекцией, которые могут сопровождаться активацией iNOS в клетках ткани и иммунных клетках и избытком образования АФNO [145]. Например, риск колорек-тального рака в 10 раз выше при воспалительных заболеваниях кишечника, таких как язвенный колит и болезнь Крона [146]. Инфицирование желудка H. pylori и связанное с ним воспаление могут стать причиной возникновения аденокарциномы желудка [147]. Системные воспалительные реакции характерны при прогрессии опухолей [148]. При опухолевом росте ряд диетических ингредиентов (ресвератрол, куркумин, генистеин, EGCG, нобилетин, ликопин, лупеол, ПНЖК (омега-3), содержащийся в крестоцветных сульфора-фан, ИЗК и др.) может участвовать в противовоспалительных реакциях, подавляя активность провоспали-тельных факторов: NF-kB, СОХ-2, iNOS, Ак и Р13К, а также ERK [149]. Следует отметить, что механизм действия гуморальных факторов: глюкокортикоидов и TGF-ß1 — известных ингибиторов iNOS, связывают также с ингибированием транскрипционного фактора NF-kB, а также STAT-1a [150, 151].

Как указывалось выше, существует много доказательств, подтверждающих промотирующую роль iNOS

Биологически активные компоненты растительных продуктов с экспериментально подтвержденными свойствами модулировать активность iNOS и ингибировать канцерогенез

Biologically active components ofplant products with experimentally confirmed abilities to modulate iNOS activity and inhibit carcinogenesis

cv

CS

Действующее вещество

Active substance

Ресвератрол и его димеры, диаминоме-токсифлавон, димети-лированные аналоги ресвератрола (птеро-стильбен)

Resveratrol and its dimers, diaminomethoxyflavone, dimethylated analogs of resveratrol (pterostilbene)

Эпигаллокатехин-3-галлат

Epigallocatechin-3 -gallate

Апигенин (4',5,7-три-

гидроксифлавон)

Apigenin

(41,5,7-trihydroxyflavone)

Нобилетин Nobiletin

Генистеин Genistein

Галловая кислота (3,4,5-тригидрокси-бензойная кислота), таниновая кислота Gallic acid

(3,4,5-truhydroxybenzoic acid), tannic acid

Класс

I соединений ^stance class

ПФ

(флавоны) PPs (flavones)

ПФ (флавоно-

иды) PPs (flavonoids)

ПФ (изофла-

воны) PPs (isoflavones)

ПФ (фенол-карбоновые кислоты) PPs (phenolic acids)

Молекулярные мишени

ПФ (фито-алексины)

PPs (phytoalexins)

ПФ (флаван-3-олы: катехины) PPs (flavan-3-ols: catechins)

NF-kB|, COX-2| арест цикла в фазах G1 и G2/M iNOSf|, eNOSf, ингибирование пролиферации NF-kB|, COX-2| G1 and G2/M checkpoint cell cycle arrest iNOSfl, eNOSf, proliferation inhibition

NF-kB|, iNOS|, nNOS|, VEGF|,

IGF1|, EGFR|, PI3K/Akt|, Ras/Raf/MAPK|, AP-1|, MMP|

NF-kB|, Bcl-2l, циклин D1|, iNOS|, Snail|, STAT3|, индукция апоптоза, аутофагии и др. NF-kB|, Bcl-2|, cyclin D1|, iNOS|, Snail|, STAT3|, apoptosis induction, autophagin and other

iNOS|, ERK1/2|, mTOR|, арест в фазах G0/G1, Akt|, HIF-1a|,

NF-kB|, VEGF| iNOS|, ERK1/2|, mTOR|, G0/G1 checkpoint arrest, Akt|, HIF-1a|, NF-kB|, VEGF|

Топоизомераза II|, MMP-9|, iNOS|, VEGF|, арест в фазах G2/M Topoisomerase II| MMP-91, iNOS|, VEGF|, G2/M checkpoint arrest

Baxf, Bcl-2|, Xiapl, Akt/mTOR|,

NO-метаболитыЦ Ингибирование пролиферации, индукция апоптоза Baxf, Bcl-2|, Xiapl, Akt/mTOR|, NO-metabolitesfl Proliferation inhibition, apoptosis induction

Основные источники

Источник

Виноград, красное вино,

голубика [70—73]

Grapes, red wine, blueberries

Зеленый и черный чай, красное вино, красный виноград, шоколад [75—77]

Green and black tea, red wine, red grapes, chocolate

Сельдерей, петрушка Celery, parsley

Сок и кожура цитрусовых Citrus juice and skin

Соя Soy

и ш u

[78, 79]

[80, 81]

[82-84]

x ш

и

Чай, клюква, какао-бобы, малина, клубника, сок красного винограда, красное вино, брусника, черника,

щавель, pевень и др. [85—87]

Tea, cranberries, cacao beans, raspberries, strawberries, red grape juice, red wine, huckleberries, blackberries, sorrel, rhubarb and other

Ксантогумол Xanthohumol

Ликопин Lycopene

Пренилиро-

ванные флавоноиды халконового типа Prenylated flavonoids of chalcone type

Каротиноиды Carotenoids

Синтез ДНК|, синтез производных NO|, Ki-67|, Bcl-2|, арест в фазах G0/G1 и S, индукция апоптоза, Notch-сигнальный путь| DNA synthesis|, NO derivates synthesis|, Ki-67|, Bcl-2|, G0/G1 and S checkpoint arrest, apoptosis induction, Notch-signaling pathway|

iNOS|, COX-2|, MMP|, MAPKI, Ki-67|, ЕМТ-маркеры|, FAK| и др. iNOSI, COX-2|, MMP|, MAPKI, Ki-67|, EMT markers|, FAK| and other

Хмель Hops

Фрукты, овощи красного и оранжевого цвета и продукты их переработки, грейпфрут розовый, папайя Fruit, red and orange vegetables and their processing products, pink grapefruit, papaya

[88, 89]

[90, 91]

CV

CS

Продолжение таблицы Continuation of table

И

ш u

X ш

и

Действующее вещество

Active substance

Лупеол Lupeol

Токоферолы (a, у) Tocopherols (a, у)

Индол-З-карбинол Indole-3-carbinol

Ретинол, трансретино-евые кислоты, N-(4-гидроксифенил) ретинамид

Retinol, transretinoic acids, N- (4-hydroxyphenyl) retinamide

Докозагексаеновая кислота, эйкозапента-еновая кислота Docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid

Пентацикли-ческие тритер-пены Pentacyclic triterpenes

Индолы Indoles

Аскорбиновая кислота (витамин С) Ascorbic acid (vitamin C)

Витамины Vitamins

Пиридоксин (витамин В6) Pyridoxin (vitamin B6)

Витамины Vitamins

Молекулярные мишени

Molecular targets

Ретиноиды Retinoids

Полиненасыщенные жирные кислоты класса омега-3

Omega-3 polyunsaturated fatty acids

Витамины Vitamins

iNOS!, COX-2!, NF^B!, р21|, р27|, ß-катенин! iNOS!, COX-2!, NF-кЛ!, р21|, р27|, ß-catenin!

iNOS!, NADPH!, белки HSP!, HO-1!, индукция апоптоза, ингиби-

рование клеточного цикла iNOS!, NADPH!, HSP proteins!, HO-1!, apoptosis induction, cell cycle inhibition

iNOS!, eNOSf, ROS!, глицеральде-гид-3-фосфатдегидрогеназа!, N-нитрозосоединения! iNOS!, eNOSf, ROS|, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase!, N-nitroso compounds!

iNOS!, c-myc!, c-fos!, пролиферация! , ангиогенез! iNOS!, c-myc!, c-fos!, proliferation!, angiogenesis!

Основные источники

Main sources

iNOS!, ODC!, COX-2!, PI3K!, pAkt!, p-ERK!, p-EGFR!, MMP-9!, пролиферация!, индукция апоптоза и др. iNOS!, ODC!, COX-2!, PI3K!, pAkt!, p-ERK!, p-EGFR!, MMP-9!, proliferation!, apoptosis induction and other

NF-kB!, Bcl-2!, p-каспаза-9!, pAkt!, MMP-9!, AhRf, Е-кадгерин|, арест фазы G1, пролиферация!, индукция апоптоза и др. NF-kB!, Bcl-2!, p-caspase-9!, pAkt!, MMP-9!, AhRf, E-cadherinf, G1 checkpoint arrest, proliferation!, apoptosis induction and other

ÍNOSU, eNOSf, c-myc!, циклин Dl!, Vegf-A!, MMP-9!, NOS мРНК!, индукция апоптоза iNOSf!, eNOSf, c-myc!, cyclin Dl!, Vegf-A!, MMP-9!, NOS mRNA!, apoptosis induction

Олива, манго, инжир, зеленый перец, клубника,

виноград Olive, mango, figs, green pepper, strawberries, grapes

Овощи семейства крестоцветных (белокочанная, брюссельская, цветная капуста, кольраби, брокколи), редис, репа, брюква Cruciferae vegetables (white cabbage, brussels sprouts, cauliflower, kohlrabi, broccoli), radish, turnip, rutabaga

Печень говяжья, печень трески, сливочное масло, яйца

Beef liver, cod liver, butter, eggs

Источник

[92-94]

[95-97]

[98-101]

Жиры рыб: сельдь, лосось, скумбрия, сардины, печень

трески и др. Fish oil: herring, salmon, mackerel, cod liver and other

Растительные масла (больше в нерафинированных), рыбий жир, зародыши пшеницы, ржаные и пшеничные отруби, орехи, семена,

шпинат и др. Plant oils (more in unrefined), fish oil, wheat germs, wheat bran, rye bran, nuts, seeds, spinach and other

Шиповник, черная смородина, облепиха, сладкий перец, киви, цитрусовые, укроп, петрушка, рябина, другие

овощи и фрукты Briar, black currant, sallow thorn,

sweet pepper, kiwi, citrus, dill, parsley, mountain ash, other fruits and vegetables

Красное мясо, птица, субпродукты, рыба, крупы (гречневая, овсяная, пшенная, ячменная, кукурузная),

бобовые, орехи, дрожжи сухие пивные, хлеб из муки

грубого помола Red meat, bird meat, subproducts, fish, grains (buckwheat, oats, wheat, barley, corn), beans, nuts, dry brewers yeast, bread made of coarse flour

[102, 10З, 105, 106]

[109-111]

[109, 112, 114, 117, 118, 127]

[128, 129]

Окончание таблицы End of table

cv

CS

Действующее вещество

Active substance

Класс

Никотинамид Nicotinamide

Диаллилдисульфид,

аллилцистеин,

S-метилцистеин,

N-ацетилцистеин

Diallyl disulfide, allyl

cysteine, S-methylcysteine,

N-acetylcysteine

Глицин Glycine

Тиопролин (тиазоли-дин-4-карбоксильная кислота)

Thioproline (thiazolidine-4-carboxylic acid)

Куркумин Curcumin

Substance class

Витамины Vitamins

Серосодержащие вещества Sulfur-containing compounds

Аминокислоты Amino acids

Производное аминокислоты пролина Derivative of amino acid proline

Молекулярные мишени

Molecular targets

TNF|, IL-6|, PGE2|, ROS|, NO|f, eNOSf, N-нитрозосоединения| TNF|, IL-6|, PGE2|, ROS|, NO|f, eNOSf, N-nitroso compounds|

IGF1 мРНК|, iNOS мРНК|, Е-кадгерин|, Bcl-2|, пролифера-ция|, апоптоз| IGF1 mRNA|, iNOS mRNA|, E-cadherinf, Bcl-2|, proliferation|, apoptosisf

iNOS!, ангиогенез! iNOS!, angiogenesis!

Нитриты| Nitrites|

Тощее мясо, птица, печень, рыба, молоко, бобовые, яйца, хлеб и крупы Lean meat, bird meat, liver, fish, milk, beans, eggs, bread and grains

Лук репчатый, чеснок, брюква, хрен, горчица, горох, бобы

Onions, garlic, rutabaga, horse radish, mustard, peas, beans

Пищевые белки, эндогенный синтез Food proteins, endogenous synthesis

[130, 131]

[132-134]

[135-138]

[141]

ПФ

PPs

NF-kB|, AP-1|, COX-2|, LOX|, iNOS|, MMP-9|, IL-1 ß|, циклин

D3|, пролиферация| NF-kB|, AP-1|, COX-2|, LOX|, iNOS|, MMP-9|, IL-1ß|, cyclin D3|, proliferation|

Корень куркумы (семейство имбирных) Curcuma root (ginger family)

[142, 143]

Примечание. iNOS — индуцибельная NO-синтаза (NOS); ПФ — полифенолы; NF-kB — ядерный фактор кВ; СОХ-2 — цикло-оксигеназа-2; eNOS — эндотелиальная NOS; nNOS — нейрональная NOS; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов; IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста 1; EGFR — рецептор эпидермального фактора роста; PI3K (фосфоинозитид-3-киназа), Akt (протеинкиназа В), PI3K/Akt — сигнальный путь; Ras — онкоген, Raf — протеинкиназа, МАРК — митогенактивируемая протеинкиназа, Ras/Raf/MAPK— сигнальный путь, регулирует рост, деление, дифференцировку клеток; AP-1 — фактор транскрипции; MMP — матриксные металлопротеиназы; Bcl-2 — регулятор апоптоза; циклин D1 — протоонкоген, регулятор клеточного цикла; Snail — транскрипционный фактор; STAT3 — сигнальный белок и активатор транскрипции; ERK1/2 — внеклеточные сигналрегулируемые киназы; mTOR — мишеньрапамицина у млекопитающих, протеинкиназа; HIF-1a — фактор, индуцируемый гипоксией 1а; Bax — проапоптотический белок; Xiap — связанный с Х хромосомой белок, ингибитор апоптоза; Ki-67 — маркер пролиферации; Notch-сигнальный путь — регулирует пролиферацию, апоптоз, дифференцировку клеток; EMT — эпителиально-мезенхимальный переход; FAK — киназа фокальных контактов; ODC — орнитиндекарбоксила-за; AhR — арил-гидрокарбоновый рецептор; c-myc — онкоген; Vegf-A — фактор роста эндотелия сосудов А; мРНК — матричная РНК; р21 — белок, ингибитор циклинзависимой киназы 1А; р27 — белок, ингибитор циклинзависимой киназы 1В; HSP — белки теплового шока; HO-1 — индуцибельная форма гемогсигеназы; ROS — активные формы кислорода; c-fos — протоонкоген; TNF — фактор некроза опухоли; IL-6 — интерлейкин 6; PGE2 — простагландин Е2; LOX — липоксигеназа; циклин D3 — регулятор клеточного цикла; [ обозначает пониженную активность (или экспрессию) белков и факторов. f — повышенную активность (или экспрессию) белков и факторов.

Note. iNOS — inducible NO-synthase (NOS); PPs — polyphenols; NF-kB — nuclear factor kB; COX-2 — cyclooxygenase-2; eNOS — endothelial NOS; nNOS — neuronal NOS; VEGF — vascular endothelial growth factor; IGF-1 — insulin like growth factor 1; EGFR — epidermal growth factor receptor; PI3K (phosphoinositide 3 kinases), Akt (protein kinase B), PI3K/Akt — signaling pathway; Ras — oncogene, Raf— protein kinase, MAPK — mitogen-activated protein kinase, Ras/Raf/MAPK is a signaling pathway that regulates growth, division, differentiation of cells; AP-1 — transcription factor; MMP — matrix metalloproteinases; Bcl-2 — apoptosis regulator; cyclin D1 — proto-oncogene, regulator cell cycle; Snail — transcription factor; STAT3 — signal transducer and activator of transcription 3; ERK 1/2 — extracellular signal regulated kinases; mTOR — the mammalian target of rapamycin, protein kinase; HIF-1a — hypoxia-inducible factor 1а; Bax — the proapoptotic protein; Xiap — X-linked inhibitor of apoptosis protein; Ki-67 — proliferation marker; Notch-signaling pathway — regulates cell proliferation, apoptosis, cell differentiation; EMT — epithelial-mesenchymal transition; FAK—focal adhesion kinase; ODC — ornithine decarboxylase; AhR — aryl hydrocarbon receptor; c-myc — oncogene; Vegf-A — vascular endothelial growth factor A; mRNA — matrix RNA;р21 — protein, cyclin-dependent kinase inhibitor 1А;p27 — protein, cyclin-dependent kinase inhibitor 1B; HSP — heat shock proteins; HO-1 — inducible form of the heme oxygenase; ROS — reactive oxygen species; c-fos — proto-oncogen; TNF — tumor necrosis factor; IL-6 — interleukin 6; PGE2 — prostaglandin E2; LOX — lipoxygenase; cyclin D3 — cell cycle regulator; [ denotes decreased activity (or expression) of proteins and factors; f — increased activity (or expression) of proteins and factors.

И Ш

u

X ш

и

CV

es

и ш U

ж ш

и

в развитии опухолей как у человека, так и у животных, но также имеется и достаточное количество исследований, показывающих, что NO может ингибировать неоплазию и метастазирование in vivo. Ингибирующий эффект NO связывают с цитотоксичностью NO к опухолевым клеткам, с антиоксидантными свойствами молекулы, способностью инициировать апоптоз, ин-гибировать агрегацию тромбоцитов и др. Наличие парадокса объясняют рядом факторов, включая уровень локальной концентрации NO, типом клеток и их генетическими особенностями, а также окислительно-восстановительным статусом клеток. Необходимо заметить, что большинство исследований, которые демонстрируют ингибирование роста опухоли NO, использует биологические системы с высокой экспрессией iNOS или высокие концентрации доноров NO. Большинство же имеющихся данных показывает, что регистрируемые в опухолях уровни экспрессии iNOS стимулируют развитие опухолей.

Следует отметить еще одну особенность. В рассмотренных нами экспериментальных работах изучали действие достаточно высоких концентраций отдельных БАКРП, превышающих их уровни в стандартных рационах животных. Повседневный рацион человека содержит БАКРП в низких концентрациях и, что существенно, они поступают в составе многокомпонентных смесей. Опыт показывает, что БАКРП демонстрируют биологический ответ при более низких концентрациях в сыворотке крови, такие концентрации в системе in vitro не эффективны. По-видимому, при оценке биоактивности БАКРП в тестовых системах in vitro необходимо стремиться к воспроизведению условий, близких к физиологическим. Многие полагают, что текущего потребления БАКРП в рационе недостаточно, чтобы защитить организм от неблагоприятного воздействия канцерогенов или оказать ингибирующее влияние на опухолевый процесс, и в качестве альтернативного подхода рассматривают дополнительный прием биологически активных добавок. Однако в некоторых случаях на примере диетических флавоноидов, которые имеют низкую биодоступность, для проявления противоопухолевого эффекта in vivo требуются высокие дозы, которые могут оказывать повреждающее действие на ДНК. Способность некоторых флавоноидов модулировать сигнальные пути (NF-kB, AP-1, MAPK и др.) может вести к усилению пролиферации и выживаемости клеток, инициировать воспалительный ответ и вызывать побочные эффекты: печеночную недостаточность, дерматиты, анемию и др. [152]. Побочные эффекты флавоноидов связывают также с неустойчивым равновесием между их антиоксидантными и про-оксидантными свойствами, которые зависят от многочисленных факторов, определяющих метаболический статус организма. Примером могут служить результаты, полученные нами с использованием препарата из виноградных косточек, стандартизованного по содержанию олигомерных проантоцианидинов, проявившего

in vitro высокую антиоксидантную активность. В опыте на мышах регулярное введение препарата в высокой дозе (300 мг/кг массы тела животного) достоверно стимулировало на 45 % рост карциномы Эрлиха на фоне повышенной продукции АФNO [97].

Противоопухолевый эффект, а также биодоступность активного компонента могут изменяться, если он поступает в комбинации с другими веществами. Например, пиперин (алкалоид, содержится в черном и длинном перце), действующий совместно с кур-кумином, повышал уровень фенольной субстанции в плазме крови крыс [153]. Пероральное введение мышам ГК, или ИЗК, или микроводоросли спирулины, обогащенной Se, вызывало задержку формирования опухолевых узлов и торможение роста опухолей. В то же время на фоне введения комбинации спирулины с ГК или ИЗК регистрировали достоверное ускорение роста перевиваемых опухолей [154].

Подтвержденная экспериментально цитотоксиче-ская и антипролиферативная активность флавоноидов по отношению к опухолевым клеткам с минимальной токсичностью к здоровым клеткам заслуживает самого пристального внимания при рассмотрении этих соединений в качестве профилактических, а также противоопухолевых соединений. Однако данные немногочисленных клинических исследований показывают, что терапевтическая эффективность флавоноидов при опухолях весьма незначительна [155]. Для повышения биодоступности и противоопухолевой эффективности наиболее перспективных БАКРП (стильбенов, флавоноидов и танинов) модифицируют их структуру, а также разрабатывают новые способы доставки веществ к опухолям с помощью нанотехнологий, и в этом направлении сделаны первые шаги [156, 157]. Можно ожидать, что на основании научных достижений в области генетики, химии и молекулярной биологии будут предприняты усилия по разработке функциональных продуктов с заданными характеристиками, повышающими их биологическую ценность, что, возможно, позволит их использовать в онкопрофилактике [158]. Несмотря на то что в экспериментальных работах многие биоактивные компоненты демонстрируют противоопухолевые эффекты, этого недостаточно, чтобы рекомендовать их регулярное потребление в виде биологически активных добавок в целях профилактики онкологических заболеваний. Необходимы подтвержденные в клинических исследованиях убедительные научные обоснования их противоопухолевой эффективности и безопасности.

Таким образом, суммируя данные литературы и собственные результаты, можно заключить, что многие БАКРП снижают активность iNOS, ответственной за образование АФNO, тем самым уменьшая их проопу-холевые эффекты. Можно считать оправданной стратегию, скорее направленную на снижение активности iNOS, в том числе с помощью диеты с высоким содержанием фруктов и овощей, богатых БАКРП.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Coussens L.M., Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002;420(6917): 860-7. DOI: 10.1038/nature01322. PMID: 12490959.

2. Vannini F., Kashfi Kh., Nath N. The dual role of iNOS in cancer. Redox Biol 2015;6:334-43. DOI: 10.1016/j.redox.2015.08.009. PMID: 26335399.

3. Thomas D.D., Ridnour L.A., Isenberg J.S. et al. The Chemical biology of nitric oxide. Implication in Cellular Signaling. Free Radic Biol Med 2008;45(1):18-316. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed. 2008.03.020. PMID: 18439435.

4. Benetou V., Orfanos P., Lagiou P. et al. Vegetables and fruits in relation to cancer risk: evidence from the Greek EPIC cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17(2):387-92.

DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-07-2665. PMID: 18268122.

5. Kaur V., Kumar M., Kumar A. et al. Pharmacotherapeutic potencial

of phytochemicals: implications in cancer chemoprevention and future perspectives. Biomed Pharmacother 2018;97:564-86. DOI: 10.1016/j.biopha.2017.10.124. PMID: 29101800.

6. Weng Ch.J., Yen G.Ch. Chemopreventive effects of dietary phytochemicals against cancer invasion and metastasis: phenolic acids, monophenol, polyphenol, and their derivatives. Cancer Treat Rev 2012;38(1):76-87. DOI: 10.1016/j. ctrv.2011.03.001. PMID: 21481535.

7. Steward W.P., Brown K. Cancer chemoprevention: a rapidly evolving field. British J Cancer 2013;109(1):1-7.

DOI: 10.1038/bjc.2013.280. PMID: 23736035.

8. IARC monographs. Ingested nitrate and nitrite, and cyanobacterial peptide toxins. Vol. 94. Lyon, 2010. Pp. 45-325.

9. Дерягина В.П., Машковцев Ю.В., Ильницкий А.П. Экспериментальное изучение функциональной активности нейтрофилов и макрофагов в условиях воздействия нитрита натрия. Биомедицинская химия 2003;49(1):19-26. [Deryagina V.P., Mashkovtsev Yu.V., Ilnitsky A.P. Experimental study of the functional activity of neutrophils and macrophages under conditions of exposure to sodium nitrite. Biomeditsinskaya khimiya = Biomedical Chemistry 2003;49(1):19-26. (In Russ.)].

10. Вредные вещества в промышленности. Том 3. Ленинград: Химия, 1977. 607 с. [Harmful substances in industry. Vol. 3. Leningrad: Khimiya, 1977. 607 p.

(In Russ.)].

11. Жукова Г.Ф., Архипов Г.Н., Ивашкина А.С., Пименова В.В. Канцерогенное действие предшественников при введе-

нии внутрь мышам совместно с ингибиторами. В кн.: Биологический эффект канцерогенных нитрозосоеди-нений. Псков. Л.: б. и., 1980. С. 55-57. [Zhukova G.F., Arkhipov G.N., Ivashkina A.S., Pimenova V.V. The carcinogenic effect of precursors when administered to mice in conjunction with inhibitors. In: The biological effect of carcinogenic nitroso compounds. Pskov. L.: b. i., 1980. Pp. 55-57. (In Russ.)].

12. Юрченко В.А., Ильницкий А.П., Ермилов И.Б. и др. Образование канцерогенных нитрозаминов из малого количества предшественников в желудочном соке человека. Экспериментальная онкология 1990;12(2):24-6. [Yurchenko V.A., Ilnitsky A.P., Ermilov I.B. et al. Formation of carcinogenic nitrosamines from a small amount of precursors in human gastric juice. Eksperimental'naya onkologiya = Experimental Oncology 1990;12(2):24-6. (In Russ.)].

13. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М.: Наука, 1997. 156 c. [Reutov V.P., Sorokina E.G., Okhotin V.E., Kositsyn N.S. Cyclic transformations

of nitric oxide in mammals. Moscow: Nauka, 1997. 156 p. (In Russ.)].

14. Zhang X., Lin Y., Gillies R.J. Tumor pH and its measurement. J Nucl Med 2010;51(8):1167-70.

DOI: 10.2967/jnumed.109.068981. PMID: 20660380.

15. Ilnitsky A.P., Reutov V.P., Ryzhova N.I. et al. Urethane-induced pulmonary adenoma and Rausher's leukemia modified by sodium nitrite in mice:

a possible role for nitric oxide and nitric dioxide. Exp Oncol 1997;19:101-9.

16. Ильницкий А.П., Рыжова Н.И., Чудина А.П. и др. Потенцирующее действие нитрита натрия на развитие спонтанных и индуцированных 1,2-ди-метилгидразином опухолей у мышей-самцов F1 (C57BlxCBA). Вопросы онкологии 2004;50(6):683-8. [Ilnitsky A.P., Ryzhova N.I., Chudina A.P. et al. The potentiating effect of sodium nitrite on the development of spontaneous and 1,2-dimethylhydrazine-induced tumors in F1 male mice(C57BlxCBA). Voprosy onkologii = Oncology Issues 2004;50(6):683-8 (In Russ.)].

17. Ильницкий А.П., Юрченко В.А., Жукова Г.Ф., Ермилов В.Б. Оценка степени канцерогенной опасности малых доз нитритов. Вопросы питания 1989;35(7):843-8. [Ilnitsky A.P., Yurchenko V.A., Zhukova G.F., Ermilov V.B. Assessment of the carcinogenic risk of low

doses of nitrite. Voprosy pitaniya = Nutrition Issues 1989;35(7):843-8. (In Russ.)].

18. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности. Биохимия 2002;67(3):353-76. [Reutov V.P. The cycle of nitric oxide in mammals and the principle of cyclicity. Biokhimiya = Biochemistry 2002;67(3):353-76. (In Russ.)].

19. Реутов В.П., Ажипа Я.И., Каюшин Л.П. Изучение методом электронного парамагнитного резонанса продуктов взаимодействия окислов азота с некоторыми органическими соединениями. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1978;9:299-301. [Reutov V.P., Azhipa Ya.I., Kayushin L.P. The study by the method of electron paramagnetic resonance products of the interaction of nitrogen oxides with some organic compounds. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 1978;9:299-301. (In Russ.)].

20. Реутов В.П., Ажипа Я.И., Каюшин Л.П. Исследование парамагнитных центров, возникающих при взаимодействии двуокиси азота с олеиновой кислотой

и тирозином. Доклады Академии наук СССР 1978;241(6):1375-7. [Reutov V.P., Azhipa Ya.I., Kayushin L.P. The study of paramagnetic centers arising from the interaction of nitrogen dioxide with oleic acid and tyrosine. Doklady Akademii nauk SSSR = Report Academy of Sciences of the USSR 1978;241(6):1375-7. (In Russ.)].

21. Реутов В.П., Орлов С.Н. Физиологическое значение гуанилатциклазы и роль окиси азота и нитросоединений в регуляции активности этого фермента. Физиология человека 1993;19(1):124—37. [Reutov V.P., Orlov S.N. The physiological significance of guanylate cyclase and the role of nitric oxide and nitro compounds in the regulation of the activity of this enzyme. Fiziologiya cheloveka = Human Physiology 1993;19(1):124-37.

(In Russ.)].

22. Ignarro L.J., Buga G.M., Wood K.S. et al. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:9265-9. PMID: 2827174.

23. Forstermann U., Sessa W.C. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J 2012;33(7):829-37.

DOI: 10.1093/eurheartj/ehr304. PMID: 21890489.

24. Tendler D.S., Bao C., Wang T. et al. Intersection of interferon and hypoxia signal transduction pathways in nitric oxide-induced tumor apoptosis. Cancer Res 2001;61(9):3682-8. PMID: 11325839.

cv

ев

и ш u

X ш

и

CV

CS

и ш U

ж ш

и

25. Nathan C.F., Hibbs J.B. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity. Curr Opin Immunol 1991;3(1):65-70. PMID: 1711326.

26. Alderton W.K., Cooper C.E., Knowles R.G. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition. Biochem J 2001;357: 593-615. PMID: 11463332.

27. Запорожан В.Н., Гоженко А.И., Корне-енко Т.В., Дубинина В.Г. Биологическая активность оксида азота в механизмах опухолевого роста. Успехи физиологических наук 2004;35(1): 66-82. [Zaporozhan V.N., Gozhenko A.I., Korneenko T.V., Dubinina V.G. Biological activity of nitric oxide in the mechanisms of tumor growth. Uspekhi fiziologi-cheskikh nauk = Advances in Physiological Sciences 2004;35(1):66-82. (In Russ.)].

28. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Реутов В.П. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза. Вестник РАМН 2000;4:30-4. [Zenkov N.K., Men'shchikova E.B., Reutov V.P. NO synthase is normal and in the pathology of various genesis. Vestnik RAMN = Bulletin of RAMS 2000;4:30-4.

(In Russ.)].

29. Deryagina V.P., Ryzhova N.I., Krivosheeva L.V., Golubeva I.S. Formation of nitric oxide metabolites during growth of transplanted tumors with different metastatic potential. Biochemistry (Moscow). Suppl. Series B: Biomed Chemistry 2015;9(2):130-6. DOI: 10.1134/S1990750815020055.

30. Кондакова И.В., Загребельная Г.В., Реутов В.П. Влияние пероксидных радикалов и оксида азота на пролифери-рующую активность опухолевых клеток. Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медико-биологических наук 2003;1:78-82. [Kondakova I.V., Zagrebelnaya G.V., Reutov V.P. Effect

of peroxide radicals and nitric oxide on the proliferating activity of tumor cells. Izvestiya Natsional'noy akademii nauk Belarusi. Ceriya medico-biologicheskikh nauk = News of the National Academy of Sciences of Belarus. Biomedical Science Series 2003;1:78-82. (In Russ.)].

31. Reutov V.P. Nitric oxide cycle in mammals and the cyclicity principle. Biochemistry (Moscow) 2002;67(3):293-311.

PMID: 11970729.

32. Bonavida B., Khineche S., Huerta-Yepez S., Garban H. Therapeutic potential of nitric oxide in cancer. Drug Resist Updates 2006;9(3):157-73.

DOI: 10.1016/j.drup.2006.05.003. PMID: 16822706.

33. Pautz A., Art J., Hahn S. Regulation of the expression of inducible nitric oxide synthase. Nitric Oxide 2010;23:75-93. DOI: 10.1016/j.niox.2010.04.007. PMID: 20438856.

34. Дерягина В.П. Образование свободно-радикальных соединений при действии

нитрита натрия на организм животных и в условиях in vitro. Токсикологический вестник 2003;6:20-5. [Deryagina V.P. The formation of free radical compounds under the action of sodium nitrite on the organism of animals and in vitro. Toksikologicheskiy vestnik = Toxicological messenger 2003;6:20-5. (In Russ.)].

35. Menshikova E.B., Zenkov N.K., Reutov V.P. Nitric oxide and NO-synthase in mammals in different functional states. Biochemistry (Moscow) 2000;65(4): 409-26.

36. Reutov V.P., Kayushin L.P., Sorokina E.G. Physiological role of nitric oxide cycle

in human and animal organism. Hum Physiol 1994;20:219-29.

37. Friebe A., Koesling D. Regulation of nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase. Circ Res 2003;93:96-105. DOI: 10.1161/01. RES.0000082524.34487.31.

PMID: 12881475.

38. Dangel O., Mergia E., Karlisch K. et al. Nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase

is the only nitric oxide receptor mediating platelet inhibition. J Thromb Haemost JTH 2010;8:1343-52. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2010.03806.x. PMID: 20149081.

39. Heinrich T.A., da Silva R.S., Miranda K.M. et al. Biological nitric oxide signaling: chemistry and terminology. Brit J Pharmac 2013;169(7):1417-29.

DOI: 10.1111/bph.122. PMID: 23617570.

40. Wink D.A., Kaspizak K.S., Maragos C.M. et al. DNA deaminating ability and genotoxicity of nitric oxide and its progenitors. Science 1991;254(5034): 1001-3. PMID: 1948068.

41. Azad N., Vallyathan V., Wang L. et al. S-nitrosylation of Bcl-2 inhibits its ubiquitin-proteasomal degradation. A novel antiapoptic mechanism that suppressed apoptosis. J Biol Chem 2006;281:34124-34.

DOI: 10.1074/jbc.M602551200. PMID: 16980304.

42. Wright C., Iyer A.K., Kulkarni Y., Azad N. S-Nitrosylation of Bcl-2 negatively affects autophagy in lung epithelial cells. J Cell Biochem 2016;117(2):521-32.

DOI: 10.1002/jcb.25303. PMID: 26241894.

43. Raines K.W., Bonini M.G., Campbell S.L. Nitric Oxide cell signaling: S-nitrosation of Ras superfamily GTPases. Cardiovasc Res 2007;75(2):229-39.

DOI: 10.1016/j.cardiores.2007.04.013. PMID: 17559822.

44. Lee S.Y., Rim Y., McPherson D.D. et al. A novel liposomal nanomedicine for nitric oxide delivery and breast cancer treatment. Biomed Mater Eng 2014;24(1):61-7. DOI: 10.3233/BME-130784.

PMID: 24211883.

45. Ambs S., Merriam W.G., Bennett W.P. et al. Frequent nitric oxide synthase-2

expression in human colon adenomas: implication for tumor angiogenesis and colon cancer progression. Cancer Res 1998;58(2):334-41. PMID: 9443414.

46. Gallo O., Masini E., Morbidelli L. et al. Role of nitric oxide in angiogenesis and tumor progression in head and neck cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90(8):587-96. PMID: 9554441.

47. Thomas D.D., Espey M.G., Ridnour L.A. et al. Hypoxic inducible factor 1 alpha, extracellular signal-regulated kinase, and p53 are regulated by distinct threshold concentrations of nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(24):8894-9. DOI: 10.1073/pnas.0400453101. PMID: 15178764.

48. Espey M.G., Miranda K.M., Pluta R.M., Wink D.A. Nitrosative capacity

of macrophages is dependent on nitric-oxide synthase induction signals. J Biol Chem 2000;275(15):11341-7. DOI: 10.1074/jbc.275.15.11341. PMID: 10753947.

49. Ambs S., Hussain S.P., Harris C.C. Interactive effects of nitric oxide and the p53 tumor suppressor gene in carcinogenesis and tumor progression. FASEB J 1997;11(6):443-8.

PMID: 9194524.

50. Kim Y.M., Talanian R.V., Billiar T.R. Nitric oxide inhibits apoptosis by preventing increases in caspase-3-like activity via two distinct mechanisms. J Biol Chem 1997;272(49):31138-48.

PMID: 9388267.

51. Kotamraju S., Tampo Y., Keszler A. et al. Nitric oxide inhibits H2O2-induced trancferrin receptor-dependent apoptosis in endothelial cells: role ubiquitin-proteasome pathway. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(19):10653-8.

DOI: 10.1073/pnas.1933581100. PMID: 12958216.

52. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). М.: Вузовская книга, 2004. 360 с. [Granik V.G., Grigoriev N.B. Nitric oxide (NO). Moscow: Vuzovskaya kniga, 2004. 360 p. (In Russ.)].

53. Crowell J.A., Steele V.E., Sigman C.C., Fay J.R. Is inducible nitric oxide synthase a target for chemoprevention? Mol Cancer Ther 2003;2(8):815-23.

PMID: 12939472.

54. Janakiram N.B., Rao Ch.V. iNOS-se-lective inhibitors for cancer prevention: promise and progress. Future Med Chem 2012;4(17):2193-204.

DOI: 10.4155/fmc.12.168. PMID: 23190107.

55. Rigas B. Novel agents for cancer prevention based on nitric oxide. Bioch Soc Trans 2007;35(Pt5):1364-8. DOI: 10.1042/ BST0351364. PMID: 17956352.

56. Rao C.V., Reddy B.S, Steele V.E. et al. Nitric oxide-releasing aspirin and indomethacin are potent inhibitors against colon cancer in azoxymethane-treated

rats: effects on molecular targets. Mol Cancer Ther 2006;5(6):1530-8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0061. PMID: 16818512.

57. Дерягина В.П., Любчанская В.М., Рыжова Н.И. и др. Динамика роста карциномы Эрлиха у мышей F1 под воздействием доноров NO — производных 3-нитробензофурана и 3-нитроин-дола. Российский биотерапевтический журнал 2009;(1):60—3. [Deryagina V.P., Lyubchanskaya V.M., Ryzhova N.I. et al. The growth dynamics of Ehrlich carcinoma in F1 mice under the influence of NO donors — derivatives

of 3-nitrobenzofuran and 3-nitroindole. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Biotherapeutic Journal 2009;(1):60—3. (In Russ.)].

58. Дерягина В.П., Рыжова Н.И. Действие модуляторов NO-синтаз на рост перевивной аденокарциномы Эрлиха. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2007;18(2):32—8. [Deryagina V.P., Ryzhova N.I. The effect of NO synthase modulators on the growth of Ehrlich transplantable adenocarcinoma. Vestnik RONTS im. N.N. Blokhina = Bulletin

of the Russian Cancer Research Center. N.N. Blokhin RAMS 2007;18(2):32—8. (In Russ.)].

59. Kashfi K., Rigas B. Molecular targets

of nitric-oxide-donating aspirin in cancer. Biochem Soc Trans 2005;33(Pt):701—4. DOI: 10.1042/BST0330701. PMID: 16042578.

60. Thomsen L.L., Scott J.M.J., Topley P. et al. Selective inhibition of inducible nitric oxide synthase inhibits tumor growth in vivo: studies with 1400 W, a novel inhibitor. Cancer Res 1997;57:3300—4. PMID: 9242464.

61. Tang W., Li H., Poulos T.L., Silverman R.B. Mechanistic studies of inactivation

of inducible nitric oxide synthase by amidines. Biochemistry 2015;54(15):2530—8. DOI: 10.1021/acs. biochem.5b00135. PMID: 25811913.

62. Deryagina V.P., Ryzhova N.I., Golub-kina N.A. Production of nitrogen oxide derivatives under the influence of NO-synthase inhibitors and natural compounds in mice with transplanted tumors. Exp Oncol 2012;34(1):1—5. PMID: 22453145.

63. Дейчман Г.И. Роль естественной резистентности в реакции организма на возникновение, рост и метастазирова-ние опухолей. Итоги науки и техники 1984;13:46—97. [Deychman G.I. The role of natural resistance in the body's response to the occurrence, growth and metastasis of tumors. Itigi nauki i tekhniki = Results of science and technology 1984;13:46—97. (In Russ.)].

64. Perrotta C., Cervia D., Di Renzo I. et al. Nitric oxide generated by tumor-associated macrophages is responsible for cancer resistance to cisplatin and corelated

with syntaxin 4 and acid sphingomyelinase inhibition. Front Immunol 2018;9:1186. DOI: 10.3389/fimmu 2018.01186. PMID: 29896202.

65. Fresco P., Borges F., Diniz C., Marques M.P. New insights on the anticancer properties of dietary polyphenols. Med Res Rev 2006;26(6):7-66. D01:10.1002/ med.20060. PMID:16710860.

66. Maldonado-Rojas W., Olivero-Verbel J. Food-related compounds that modulate expression of inducible nitric oxide synthase may act as its inhibitors. Molecules 2012;17(7):8118-35.

DOI: 10.390/molecules 17078118. PMID: 22766803.

67. Quideau S., Defïieux D., Douat-Casassus C., Pouysegu L. Plant polyphenols: chemical properties, biological activities, and synthesis. Angew Chem Int Ed 2011;50:586-621. D0I:10.1002/ anie.201000044. PMID: 21226137.

68. Azqueta A., Collins A. Polyphenols and DNA damage: a mixed blessing. Nutrients 2016;8(12):785. DOI: 10.3390/nu8120785. PMID: 27918471.

69. Hara A., Okayasu I. Cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase expression in human astrocytic gliomas: correlation with angiogenesis and prognostic significance. Acta Neuropathol 2004;108(1):43-8. DOI: 10.1007/s00401-004-0860-0. PMID: 15088099.

70. Kim Y.A., Lim S.Y., Rhee S.H. et al. Resveratrol inhibits inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 expression in beta-amyloid-treated C6 glioma cells. Int J Mol Med 2006;17(6):1069-75. PMID:16685418.

71. Holian O., Wahid S., Atten M.J.,

Attar B.M. Inhibition of gastric cancer cell proliferation by resveratrol: role of nitric oxide. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002;282(5):G809-16. DOI: 10.1152/ajpgi.00193.2001. PMID: 11960777.

72. Notas G., Nifli A.P., Kampa M. et al. Resveratrol exerts its antiproliferative effect on HepG2 hepatocellular carcinoma cells, by inducing cell cycle arrest, and NOS activation. Biochem Biophys Acta 2006;1760:1657-66.

DOI: 10.1016/j.bbagen.2006.09.010. PMID: 17052855.

73. Billard C., Izard J.C., Roman V. et al. Comparative antiproliferative and apoptic effects of resveratrol, epsilon viniferin and vine-shots derived polyphenols (vineatrols) on chronic B lymphocytic leukemia cells and normal human lymphocytes. Leuk Lymphoma 2002;43(10):1991-2002. DOI: 10.1080/1042819021000015952. PMID: 12481898.

74. Nanjoo S., Shiby P., Xingpei H. et al. Pterostilbene, an active constituent

of blueberries, suppresses aberrant crypt foci formation in the azoxymethane-induced colon carcinogenesis model in

rats. Clin Cancer Research 2007;13(1):350-5. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1528. PMID: 17200374.

75. Nechuta S., Shu X.O., Li H.L. et al. Prospective cohort study of tea consumption and risk of digestive system cancers: results from the Shanghai women's health study. J Clin Nutr 2012;96(5):1056-63.

DOI: 10.3945/ajcn.111.031419. PMID: 23053557.

76. Chan M.M., Fong D., Ho C.T., Huang H.I. Inhibition of inducible nitric oxide synthase gene expression and enzyme activity by epigallocatechin gallate, a natural product from green tea. Biochem Pharmacol 1997;54(12):1281-6. PMID: 9393670.

77. Singh R., Ahmed S., Islam N. et al. Epigallocatechin-3-gallate inhibits interleukin-1beta-induced expression of nitric oxide synthase and production of nitric oxide in human chondrocytes: suppression of nuclear factor kappaB activation by degradation of the inhibitor of nuclear factor kappaB. Arthritis Rheum 2002;46(8):2079-86. DOI: 10.1002/ art.10443. PMID: 12209512.

78. Salmani J.M.M., Zhang X.P., Jacob J.A., Chen B.A. Apigenin's anticancer properties and molecular mechanisms of action: recent advances and future prospectives. Chin J Natur Med 2017;15(5):321-9. DOI: 10.1016/S1875-5364(17)30052-3. PMID: 28558867.

79. Shankar E., Goel A., Gupta K., Gupta S. Plant flavone apigenin: an emerging anticancer agent. Curr Pharmacol Rep 2017;3(6):423-46. DOI: 10.1007/s40495-017-0113-2. PMID: 29399439.

80. Chen J., Chen A.Y., Huang H. et al. The flavonoid nobiletin inhibits tumor growth and angiogenesis of ovarian cancer via the Akt pathway. Int J Oncol 2015;46(6): 2629-38. DOI: 10.3892/ijo.2015.2946. PMID: 25845666.

81. Nishino H., Tokuda H., Satomi Y. et al. Cancer prevention by antioxidants. Biofactors 2004;22(1-4):57-61. PMID: 15630252.

82. Applegate C.C., Rowles J.L., Ranard K.M. et al. Soy consumption and risk of prostate cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Nutrients 2018;10(1). DOI: 10.3390/nu10010040.

PMID: 29300347.

83. Ravindranath M.H., Muthugounder S., Presser N., Viswanathan S. Anticancer therapeutic potential of soy isoflavone, genestein. Adv Exp Med Biol 2004;546(1):121-65. PMID: 15584372.

84. Feinstein D.L., Galea E., Cermak J. et al. Nitric oxide synthase expression in glial cells: suppression by tyrosine kinase inhibitors. J Neurochem 1994;62(2):811-4. PMID: 7507517.

85. Faried A., Kurnia D., Faried L.S. et al. Anticancer effects of gallic acid isolated

cv

CS

и ш u

X ш

и

CV

CS

и ш U

ж ш

и

from Indonesian herbal medicine, Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl, on human cancer cell lines. Int J Oncol 2007;30(3):605-13. PMID: 17273761.

86. Sourani Z., Pourgheysari B., Beshkar P. et al. Gallic acid inhibits proliferation and induces apoptosis in lymphoblastic leukemia cell line (C121). Iran J Med Sci 2016;41(6):525-30. PMID: 27853333.

87. Антошина Е.Е., Горькова Т.Г., Деряги-на В.П., Рыжова Н.И. Ингибирующее действие фенольных кислот и разных форм микроводоросли спирулины на рост карциномы Эрлиха у мышей. Вестник РОНЦ им. Н.Н Блохина РАМН 2009;20(4):26—31. [Antoshina E.E., Gorkova T.G., Deryagina V.P., Ryzhova N.I. The inhibitory effect of phenolic acids and various forms of microalgae spirulina on the growth of Ehrlich carcinoma

in mice. Vestnik RONTS im. N.N. Blo-khina = Bulletin RCRC them. N.N. Blo-khin RAMS 2009;20(4):26-31. (In Russ.)].

88. Sun Z., Zhou C., Liu F. et al. Inhibition of breast cancer cell survival by xantho-humol via modulation of the Notch signaling pathway in vivo and in vitro. Oncol Lett 2018;15(1):908-16.

DOI: 10.3892/ol.2017.7434. PMID: 29422966.

89. Gerhauser C., Alt A., Heiss E. et al. Cancer chemopreventive activity

of Xanthohumol, a natural product derived from hop. Mol Cancer Ther 2002;1(11):959-69. PMID: 12481418.

90. Кравченко Л.В., Морозов С.В., Дерягина В.П. и др. Антиоксидантный статус крыс, получавших разное количество ликопина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2003;135(4):414-8. [Kravchenko L.V., Morozov S.V., Deryagina V.P. et al. Antioxidant status of rats treated with different amounts of lycopene. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2003;135(4):414-8. (In Russ.)].

91. Holzapfel N.P., Shokoohmand A., Wagner F. et al. Lycopene reduced ovarian tumor growth and intraperitoneal metastatic load. Am J Cancer Res 2017;7(6):1322-36. PMID: 28670494.

92. Liu Y., Bi T., Shen G. et al. Lupeol induces apoptosis and inhibits invasion in gallbladder carcinoma GBC-SD cells by suppression of EGFR/MMP9 signaling pathway. Cytotechnology 2016;68(1):123-33. DOI: 10.1007/s10616-014-9763-7. PMID: 25037728.

93. Liu Y., Bi T., Wang G. et al. Lupeol inhibits proliferation and induces apoptosis of human pancreatic cancer PCNA-1 cells through AKT/ERK pathways. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharm 2015;388(3):295-304.

DOI: 10.1007/s00210-014-1071-4. PMID: 25418891.

94. Saleem M., Afaq F., Adhami V.M. et al. Lupeol modulates NF-kappaB and PI3K/ Akt pathways and inhibits skin cancer

in CD-1 mice. Oncogene 2004;23(300): 5203-14. DOI: 10.1038/sj.onc.120764. PMID: 15122342.

95. Higdon J.V., Delage B., Williams D.E., Dashwood R.H. Cruciferous vegetables and human cancer risk: epidemiologic evidence and mechanistic basis. Pharm Res 2007;55: 224-36.

DOI: 10.1016/j.phrs.2007.01.009. PMID: 17317210.

96. Megna B.W., Carney P.R., Nukaya M.

et al. Indole-3-carbinol induces tumor cell death: function follows form. J Surg Res 2016;204(1):47-54. DOI: 10.1016/j.jss.2016.04.021. PMID: 27451867.

97. Дерягина В.П., Рыжова Н.И. Влияние флавоноидов и индолов на рост адено-карциномы у мышей. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина 2009;20(1):10-5. [Deryagina V.P., Ryzhova N.I. Effect

of flavonoids and indoles on the growth of adenocarcinoma in mice. Vestnik RONTS im. N.N. Blokhina = Bulletin RCRC them. N.N. Blokhin RAMS 2009;20(1):10-5. (In Russ.)].

98. Bunaciu R.P., Yen A. Retinoid chemoprevention: who can benefit? Curr Pharmacol Rep 2015;1(6):391-400. DOI: 10.1007/s40495-015-0036-8. PMID: 26539342.

99. Simile M.M., Pagnan G., Pastorino F. et al. Chemopreventive N-(4-hydroxy-phenyl)retinamide (fenretinide) targets deregulated NF-{kappa}B and Mat1A genes in the early stages of rat liver carcinogenesis. Carcinogenesis 2005;26(2):417-27.

DOI: 10.1093/carcin/bgh315. PMID: 15498786.

100. Rafa H., Benkhelifa S., Younes S.A. et al. All-trans retinoic acid modulates TLR4/ NF-kB signaling pathway targeting TNF-a and nitric oxide synthase 2 expression in colonic mucosa during ulcerative colitis and colitis associated cancer. Mediators Inflamm 2017;2017:7353252.

DOI: 10.1155/2017/7353252. PMID: 28408791.

101. Simeone A.M., Colella S., Krahe R. et al. N-(4-Hydroxyphenyl)retinamide and nitric oxide pro-drugs exhibit apoptotic and anti-invasive effects against bone metastatic breast cancer cells. Carcinogenesis 2006;27(3):568-77. DOI: 10.1093/carcin/bgi233.

PMID: 16199439.

102. Stephenson J.A., Al-Taan O., Arshad A. et al. The multifaceted effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids on the hallmarks of cancer. J Lipids 2013. DOI: 10.1155/2013/261247.

PMID: 23762563.

103. Gu Zh., Shan K., Chen H., Chen Y.Q. n-3 polyunsaturated fatty acids and their role

in cancer chemoprevention. Curr Pharmacol Rep 2015;1(5):283-94. DOI: 10.1007/s40495-015-0043-9. PMID: 26457243.

104. Wink D.A., Vodovoz Y., Laval J. et al. The multifaceted roles of nitric oxide in cancer. Carcinogenesis 1998;19(5):711-21. PMID: 9635855.

105. Ohata T., Fukuda K., Takahashi M. et al. Supression of nitric oxide production

in lipopolysaccharide-stimulated macrophage cells by omega 3 polyunsaturated fatty acids. Japan J Cancer Res 1997;88(3):234-7. PMID: 9140106.

106. Narayanan B.A., Narayanan N.K., Simi B., Reddy B.S. Modulation of inducible nitric oxide synthase and related proinflammatory genes by the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid in human colon cancer cells. Cancer Res 2003;63(5):972-9. PMID: 12615711.

107. Narayanan BA., Narayanan N.K., Desai D. et al. Effects of a combination

of docosahexaenoic acid and 1,4-phenylene bis (methylene) seleno-cyanate on cyclooxygenase 2, inducible nitric oxide synthase and beta-catenin pathways in colon cancer cells. Carcinogenesis 2004;25(12):2443-9. PMID: 15297372. DOI: 10.1093/carcin/bgh252.

108. Serini S., Calviello G. Modulation of Ras/ERK and phosphoinositide signaling by long-chain n-3 PUFA in breast cancer and their potential complementary role in combination with targeted drugs. Nutrients 2017;9(3):185. DOI: 10.3390/nu9030185.

PMID: 28241486.

109. Galley H.F., Walker B.E., Howdle P.D., Webster N.R. Regulation of nitric oxide synthase activity in cultured human endothelial cells: effect of antioxidants. Free Radic Biol Med 1996;21(1):97-101. PMID: 8791097.

110. Mazhar K., Yang Y., Wang Sh. et al. Role of vitamin E in prevention of human esophageal squamous cell carcinoma:

a review. Sci Lett 2015;3:89-93.

111. Calvisi D.F., Ladu S., Hironaka K. et al. Vitamin E down-modulates iNOS and NADPH in c-Myc/TGF-alpha transgenic mouse model of liver cancer. J Hepatol 2004;41(5):815-22.

DOI: 10.1016/j.jhep.2004.07.030. PMID: 15519655.

112. Mandl J., Szarka A., Banhegyi G. Vitamin C: update on physiology and pharmacology. Br J Pharmacol 2009;157(7):1097-110. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2009.00282.x. PMID: 19508394.

113. Mayland C.R., Bennett M.I., Allan K. Vitamin C deficiency in cancer patients. Palliat Med 2005;19:17-20.

DOI: 10.1191/0269216305pm970oa. PMID: 15690864.

114. Wu F., Wilson J.X., Tyml K. Ascorbate inhibits iNOS expression and preserves

vasoconstrictor responsiveness in skeletal muscle of septic mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;285(1):50—6. DOI: 10.1152/ajpregu.00564.2002. PMID: 12637347.

115. Ichim Th.E., Minev B., Braciak T. et al. Intravenous ascorbic acid to prevent and treat cancer-associated sepsis? J Transl Med 2011. DOI: 10.1186/1479-5876-9-25. PMID: 21375761.

116. Li R. Vitamin C, a multi-tasking molecule, find a molecular target in killing cancer cells. React Oxyg Species (Apex) 2016;1(2):141—56. DOI: 10.20455/ ros.2016.829. PMID: 29780883.

117. Bartsch H., Frank N. Blocking the endogenous formation of N-nitroso compounds and related carcinogens. IARC Sci Publ 1996;139:189—201.

PMID: 8923031.

118. Жукова Г.Ф., Михайлова М.В. Снижение уровня загрязненности N-нитрозаминами продуктов животного происхождения: обзорная информация. М.: ВНИИТЭИагропром, 1989.

45 с. [Zhukova G.F., Mikhailova M.V. Reducing the level of N-nitrosamine contamination of animal products: survey information. Moscow: VNIITEIagroprom, 1989. 45 p. (In Russ.)].

119. Дерягина В.П., Жукова Г.Ф., Власки-на С.Г. и др. Влияние селена на образование канцерогенных N-нитрозоами-нов. Вопросы питания 1996;3:31—3. [Deryagina V.P., Zhukova G.F., Vlaskina S.G. et al. Effect of selenium on the formation of carcinogenic N-nitrosamines. Voprosy pitaniya = Nutrition Issues 1996;3:31—3. (In Russ.)].

120. Хотимченко С.А., Жукова Г.Ф., Дерягина В.П., Голубкина Н.А. Ингибирую-щее действие селена на эндогенный синтез N-нитрозосоединений у крыс. Вопросы питания 1997;4:16—8. [Khotimchenko S.A., Zhukova G.F., Deryagina V.P., Golubkina N.A. Inhibitory effect of selenium on the endogenous synthesis of N-nitroso compounds in rats. Voprosy pitaniya = Nutrition Issues 1997;4:16—8. (In Russ.)].

121. Bingham S.A., Hughes R., Cross A.J. Effect of white versus red meat on endogenous N-nitrosation in the human colon and further evidence of a dose response. J Nutr 2002;132:3522S—5S. DOI: 10.1093/jn/132.11.3522S. PMID: 12421881.

122. Bingham S. Meat, starch and non-starch polysaccharides, are epidemiological and experimental findings consistent with acquired genetic alterations in sporadic colorectal cancer? Cancer Lett 1997;114(1, 2):25—34. PMID: 9103247.

123. Lewin M.H., Bailey N., Bandaletova T. et al. Red meat enhances the colonic formation of the DNA adduct O6-carboxymethyl guanine: implications for colorectal cancer risk. Cancer Res

2006;66(3):1859—65.

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2237.

PMID: 16452248.

124. Hughes R., Pollock J.R., Bingham S. Effect of vegetables, tea and soy

on endogenous N-nitrosation, fecal ammonia, and fecal water genotoxicity during a high red meat diet in humans. Nutr Cancer 2002;42(1):70—7. DOI: 10.1207/S15327914NC421_10. PMID: 12235653.

125. Mirvish S.S., Haorah J., Zhou L. et al. Total N-nitroso compounds and their precursors in hot dogs and in the gastrointestinal tract and feces of rats and mice: possible etiologic agents for colon cancer. J Nutr 2002;132:3526S—9S.

DOI: 10.1093/jn/132.11.3526S. PMID: 12421882.

126. Cross A.J., Greetham H.L., Pollock J.R. et al. Variability in fecal water genotoxicity, determined using the Comet assay, is independent of endogenous N-nitroso compound formation attributed to red meat consumption. Environ Mol Mutagen 2006;47(3):179—84. DOI: 10.1002/ em.20181. PMID: 16304669.

127. Жукова Г.Ф. Разработка методических подходов гигиенического контроля за содержанием в пищевых продуктах N-нитрозосоединений, изучение закономерностей их образования и способов снижения поступления в организм человека. Дис. ... д-ра биол. наук. М., 1990. 355 с. [Zhukova G.F. Development of methodical approaches of hygienic control over the content of N-nitroso compounds in food products, the study of the patterns of their formation and ways to reduce the entry into the human body. Thesis ... of doctor of biological science. Moscow, 1990. 355 p. (In Russ.)].

128. Myte R., Gylling B., Häggström J. et al. Untangling the role of one-carbon metabolism in colorectal cancer risk: a comprehensive Bayesian network analysis. Sci Rep 2017;7:43434. PMID: 28233834. DOI: 10. 1038/strep43434.

129. Eizirik D.L., Sandler S., Welsh N. et al. Nicotinamide decreases nitric oxide production and partially protects human pancreatic islets against the suppressive effects of combinations of cytokines. Autoimmunity 1994;19(3):193—8. PMID: 7605871.

130. Komatsu S., Yanaka N., Matsubara K.

et al. Antitumor effect of vitamin B6 and its mechanisms. Biochim Biophys Acta 2003;1647(1—2):127—30. PMID: 12686121.

131. Robertson M.A., Finochietto P., Gamba C.A. Nicotinamide increases thyroid radiosensitivity by stimulating nitric oxide synthase expression and the generation of organic peroxides. Horm Metab Res 2006;38(1):12—5.

DOI: 10.1055/s-2006-924966. PMID: 16477534.

132. Petrovic V., Nepal A., Olaisen C. et al. Anti-cancer potential of homemade fresh garlic extract is related to increased endoplasmic reticulum stress. Nutrients 2018;10(4):450. DOI: 10.3390/ nu10040450. PMID: 29621132.

133. Nishikawa-Ogawa M., Wanibuchi H., Morimura K. et al. N-acetylcysteine and S-methylcysteine inhibit MeIQx rat hepatocarcinogenesis in the post-initiation stage. Carcinogenesis 2005;27(5):982—8. DOI: 10.1093/carcin/bgi277.

PMID: 16338951.

134. Ansari F.A., Khan A.A., Mahmood R. Protective effect of carnosine and N-acetylcysteine against sodium nitrite-induced oxidative stress and DNA damage in rat intestine. Environ Sci Pollut Res Int 2018;25(20):19380—92.

DOI: 10.1007/s11356-018-2133-9. PMID: 29728968.

135. Bruns H., Kazanavicius D., Schultze D. et al. Glycine inhibits angiogenesis in colorectal cancer: role of endothelial cells. Amino Acids 2016;48(11):2549—58. DOI: 10.1007/s00726-016-2278-0. PMID: 27351202.

136. Weinberg J.M., Bienholz A., Venkatachalam M.A. The role of glycine in regulated cell death. Cell Mol Life Sci 2016;73(11—12):2285—308.

DOI: 10.1007/s00018-016-2201-6. PMID: 27066896.

137. Rose M.L., Cattley R.C., Dunn C. et al. Dietary glycine prevents the development of liver tumors caused by the peroxisome proliferator WY-14,643. Carcinogenesis 1999;20(11):2075—81. PMID: 10545408.

138. Amin K., Li J., Chao W.R. et al. Dietary glycine inhibits angiogenesis during wound healing and tumor growth. Cancer Biol Ther 2003;2(2):173—8. PMID: 12750558.

139. Maddocks O.D.K., Athineos D., Cheung E.C. et al. Modulating the therapeutic response of tumours to dietary serine and glycine starvation. Nature 2017;544(7650): 372—6. DOI: 10.1038/ nature22056. PMID: 28425994.

140. Lijima K., Shimosegawa T. Involvement of luminal nitric oxide in the pathogenesis of the gastroesophageal reflux disease spectrum. J Gastroenter Hepatol 2014;29:898—905.

DOI: 10.1111/jgh.12548. PMID: 24863184.

141. Kumagai H., Mukaisho K., Sugihara H. et al. Thioproline inhibits development of esophageal adenocarcinoma induced by gastroduodenal reflux in rats. Carcinogenesis 2004;25(5):723—7. DOI: 10.1093/carcin/bgh067. PMID: 14754873.

142. Oyagbemi A.A., Saba A.B., Ibraheem A.O. Curcumin: from Food Spice to cancer prevention. Asian Pacific J Cancer Prev 2009;10:963—7. PMID: 20192567.

143. Siddapa G., Kulsum S., Ravindra D.R. et al. Curcumin and metformin mediated

cv

CS

и ш u

X ш

и

ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ

ТОМ 6 / VOL. 6

CV

CS

и ш U

X ш

и

chemoprevention of oral cancer is associated with inhibition of cancer stem cells. Mol Carcinog 2017;56(11):2446-60. DOI: 10.1002/mc.22692. PMID: 28618017.

144. Белицкий Г.А., Кирсанов К.И., Лесовая Е.А., Якубовская М.Г. Природные ингибиторы канцерогенеза. Молекулярный канцерогенез. М.: АБВ-пресс, 2016. С. 158-177. [Belitsky G.A., Kirsanov K.I., Lesovaya E.A., Yakubovskaya M.G. Natural inhibitors

of carcinogenesis. In: Molecular carcinogenesis. Moscow: ABV-press, 2016. Pp. 158-177. (In Russ.)].

145. Cherdantseva L.A., Potapova O.V., Scarcova T.V. et al. Association of Helicobacter pylori and iNOS production by macrophages and lymphocytes in the gastric mucosa in chronic gastritis.

J Immunol Res 2014;2014:762514. DOI: 10.1155/2014/762514. PMID: 25309933.

146. Itzkowitz S.H., Yio X. Inflammation and cancer IV. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: the role of inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004;287:G7-17.

DOI: 10.1152/ajpgi.00079.2004. PMID: 15194558.

147. Hussain S.P., He P., Subleski J. et al. Nitric oxide is a key component in inflammation-accelerated tumorigenesis. Cancer Res 2008;68(17):7130-6.

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0410. PMID: 18757428.

148. Roxburgh C.S.D., McMillan D.C. Cancer and systemic inflammation: treat the tumor and treat the host. Br J Cancer 2014;110(6):1409-12.

DOI: 10.1038/bjc.2014.90. PMID: 24548867.

149. Vahora H., Khan M.A., Alalami U., Hussain A. The potential role of nitric oxide in halting cancer progression through chemoprevention. J Cancer Prevention 2016;21:1-12.

DOI: 10.15430/JCP.2016.21.1.1. PMID: 27051643.

150. Kleinert H., Euchenhofer C., IhrigBiedert I., Forstermann U. Glucocorticoids inhibits the induction of nitric oxide synthase II by down-regulating cytokine-induced activity of transcription factor nuclear factor-kappa B. Mol Pharmacol 1996;49:15-21.

PMID: 8569701.

151. Tedeschi E., Menegazzi M., Margotto D. et al. Anti-inflammatory actions of St. John's wort: inhibition of human inducible nitric-oxide synthase expression by down-regulating signal transducer and activator of transcription-1alpha (STAT-1alpha) activation. J Pharmacol Exp Ther 2003;307(1):254-61.

DOI: 10.1124/jpet.103.054460. PMID: 12954801.

152. Galati G., O'Brien P. Potential toxicity of flavonoids and other dietary phenolics: significance for their chemopreventive and anticancer properties. Free Radic Biol Med 2004;37:287-303. DOI: 10.1016/j. freeradbiomed.2004.04.034.

PMID: 15223063.

153. Suresh D. Srinivasan K. Tissue distribution & elimination of capsaicin, piperine

& curcumin following oral intake in rats. Indian J Med Research 2010;131:682-91. PMID: 20516541.

154. Дерягина В.П., Рыжова Н.И., Голубкина Н.А. и др. Экспериментальное изучение профилактических свойств обогащенных селеном растительных продуктов на модели перевиваемых

опухолей у мышей. Вопросы биологической, медицинской и фармакологической химии 2011;11:49-55. [Deryagina V.P., Ryzhova N.I., Golubkina N.A. et al. Experimental study of the preventive properties of plant-enriched selenium products on a model of transplantable tumors in mice. Voprosy biologicheskoy, mrditsinskoy i farmako-logicheskoy = Questions of Biological, Medical and Pharmacological chemistry 2011;11:49-55.(In Russ.].

155. Zhou Y., Zheng J., Li Y. et al. Natural polyphenols for prevention and treatment of cancer. Nutrients 2016;8(8):515. PMID: 27556486.

DOI: 10.3390/nu808051.

156. Ляшенко А.А., Мирошниченко И.И., Оганесян Е.А. Повышение системной биодоступности транс-резвератрола с использованием наночастиц. Химико-фармацевтический журнал 2010;2:25-8. [Lyashenko A.A., Miroshnichenko I.I., Oganesyan E.A. Increased systemic bioavailability of trans-resveratrol using nanoparticles. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal = Chemical Pharmaceutical Journal 2010;2:25-8.

(In Russ.)].

157. Khushnud T., Mousa Sh.A. Potential role of naturally derived polyphenols and their nanothechnology delivery in cancer. Mol Biotechnol 2013;55:78-86.

DOI: 10.1007/s12033-012-9623-7. PMID: 23371307.

158. Nosrati N., Bacovic M., Paliyath G. Molecular mechanisms and pathways as targets for cancer prevention and progression with dietary compounds. Int J Mol Sci 2017;18(10):2050.

DOI: 10.3390/ijms18102050. PMID: 28946660.

36

Вклад авторов

В.П. Дерягина: рассмотрение и анализ публикаций по теме обзора, получение и анализ экспериментальных данных, написание текста рукописи;

В.П. Реутов: обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных. Authors' contributions

V.P. Deryagina: consideration and analysis of articles on the subject of the review, experimental data acquisition and analysis, article writing; V.P. Reutov: reviewing of publications of the article's theme, analysis of the obtained data.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

Статья поступила: 31.01.2019. Принята к публикации: 12.03.2019. Article received: 31.01.2019. Accepted for publication: 12.03.2019.