CC BY
1331
Химия растительного сырья. 2012. №4. С. б1-78.
Низкомолекулярные соединения
УДК 547.9:615.276
ФЛАВОНОИДЫ: МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
© О.В. Азарова , Л.П. Галактионова
Алтайский государственный медицинский университет, пр. Ленина, 40,
Барнаул, 656038 (Россия), e-mail: [email protected]
Обобщены сведения о противовоспалительном эффекте флавоноидов и воздействии их на различные группы тканевых медиаторов воспаления, хемокины, адгезивные молекулы, эйкозаноиды и активные формы кислорода, Проанализирована связь между химическим строением флавоноидов и механизмом противовоспалительного и антиоксидантного действия,
Ключевые слова: флавоноиды, воспаление, антиоксиданты, почки,
В условиях растущего интереса к противовоспалительным средствам, традиционно лидирующим на рынке лекарственных средств после антибиотиков и препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболе -ваний, потребительские предпочтения отдаются антифлогистикам на основе лекарственных растений, что связано с рядом достоинств фитопрепаратов, а также с благосклонностью населения к многовековому опыту фитотерапии. В связи с этим актуальным является поиск новых эффективных нетоксичных препаратов на основе растительных источников для лечения воспалительных заболеваний различной этиологии, в частности тубулоинтерстициальных и клубочковых поражений почек [1, 2].
В настоящее время можно выделить несколько основных групп биологически активных веществ (БАВ) растительного происхождения, применяемых при профилактике и лечении почечной патологии, биологическая активность которых связана с наличием противовоспалительного действия [3]. Доказана противовоспалительная активность следующих групп БАВ: представителей фенольных соединений, таких как флавоноиды, ксантоны, кумарины; терпеноидов групп сескви-, ди-, тритерпенов; фенантреноиндоли-зидиновых, изохинолиновых и пиридиновых алкалоидов; фитостеролов и др. [4, 5].
Однако разрозненный характер сведений о механизмах противовоспалительной активности индивидуальных фитосубстанций, связанный с особенностями их выделения, а также очистки и стандартизации фитопрепаратов, ограничивает возможности целенаправленного поиска БАВ с противовоспалительной активностью в использующихся и перспективных лекарственных растениях. В целях формирования критериев поиска новых антифлогистиков среди фитокомплексов рациональным представляется проведение анализа механизмов противовоспалительного действия растительных препаратов в зависимости от компонентного состава БАВ растений. В данной работе внимание акцентируется на противовоспалительной активности отдельных представителей растительных антифлогистиков - флавоноидов.
Флавоноиды относятся к естественным гете-роароматическим соединениям, которые являются продуктами вторичного метаболизма тканей растений. Большинство из них имеет фенил-хрома(е)новую структуру, которая состоит из двух бензольных колец (А и В), соединенных ме^ду собой пирановым или пиррольным гетероциклом (кольцо С) (рис. 1).
* Автор, с которым следует вести переписку,
Галактионова Лариса Петровна - профессор кафедры биохимии и клинической лабораторной диагностики, доктор биологических наук, профессор, тел.: (3852) 36-61-64, e-mail: [email protected] Азарова Ольга Васильевна - заведующая кафедрой общей химии, доцент, кандидат биологических наук, (3852) 26-06-62, e-mail: [email protected]
В зависимости от наличия или отсутствия С4 карбонильной группы, С2-С3 двойной связи, количества и положения гидроксильных групп, а также по характеру присоединения кольца ВкС2 или С3 атому углерода флавоноиды принято подразделять на 10-13 подклассов, основными из которых являются флавоны и их производные (флавонолы, дигидроф-лавоны (флаваноны), дигидрофлавонолы (флаванонолы)); фла-ваны и их производные (флаван-3-олы (катехины), флаван-3,4-диолы (проантоцианидины и антоцианидины)), халконы. Значительно реже флавоноиды растений в качестве ароматического ядра имеют структуру изофлавона (С6С2+1Сб) или аурона (СбС1+2Сб). В отдельные группы объединена: изофлавоноиды, отличающиеся от остальных положением фенильной группировки, и неофлавоноиды, являющиеся производными 4-фенилкумарина [6-8].
Очевидно, что данный класс БАВ, насчитывающий более 8000 представителей, отличается большим структурным разнообразием, что обеспечивается различиями в строении углеродного скелета, наличием различных заместителей, в роли которых могут выступать гидроксильные, метальные, гликозидные и некоторые другие группы.
Учитывая широкое распространение флавоноидов в растительном мире, данные по растительным источникам изучаемых БАВ, представленные в таблице 1, не претендуют на полноту информации. В целях объективизации массив сведений о природных источниках флавоноидов ограничен индивидуальными веществами, для которых верифицирована противовоспалительная активность. Для флавоноидов кверцетин и генистеин список таксонов представлен с учетом количественного содержания данных БАВ в порядке их уменьшения. Для остальных флавоноидов сохранен порядок перечисления видов растений базы фитохимических и этноботанических данных Бике [10], использованный в настоящем обзоре.
Учитывая структурное разнообразие флавоноидов, сведения по изучению зависимости между противовоспалительной активностью данного класса соединений и их структурой, представляется перспективной попытка оценить вклад отдельных структурных фрагментов флавоноидов в реализацию противовоспалительной активности на основании анализа влияния флавоноидов на этапы воспалительного процесса в почках.
Воспалительная реакция любого генеза протекает при взаимодействии эндотелиальных клеток, тромбоцитов, лейкоцитов, системы коагуляции и системы комплемента. По современным представлениям, воспалительные (иммуновоспалительные) механизмы играют пусковую роль в возникновении тубулоин-терстициальных и клубочковых поражений почек. Установлено, что любое повреждение (иммунные комплексы, нефротоксины, гипоксия, механические воздействия и т.д.) клеток паренхимы почек приводит к продукции ими медиаторов воспаления (цитокинов и факторов роста), которые обеспечивают миграцию лейкоцитов и моноцитов в область повреждения и формирование воспалительного инфильтрата [11].
Активация клеток нефрона, в том числе канальцевых клеток, эндотелиальных клеток и лейкоцитов, тригеррирует высвобождение тканевых медиаторов, формирующих картину воспаления, из которых можно выделить несколько групп:
1) хемокины - интерлейкин-8 (1Ь-8), моноцитарный хемотаксический белок-1 (МСР-1), лейкотриен-В4 (ЬТВ4), участвующие в привлечении лейкоцитов из кровяного русла в очаг инфекции с последующей их активацией;
2) адгезивные молекулы эндотелия - молекула клеточной адгезии-1 (1САМ-1), васкулярная молекула клеточной адгезии-1 (УСАМ-1), а также их лиганды: лейкоцитарный интегрин ЬБА-1 и лейкоцитарный интегрин МАС-1;
3) провоспалительные цитокины - тумор некротический фактор-а (ТКБ-а), интерлейкин-1 (1Ь-1), интерлейкин-6 (1Ь-6), которые способны активировать лейкоциты, а также рост и дифференцировку этих клеток;
3'
5 4
Углеродный скелет флавоноидов (2-фенилхроман, флаван) и нумерация атомов в кольцах
Таблица 1. Природные источники флавоноидов, обладающих противовоспалительной активностью [9, 10]
Класс флавоноидов
Агликон
Строение и характер заместителей в положениях
5
7
2'
3'
4'
5'
Растительные источники
10
11
12
Апигенин
ОН
ОН
Н
Н
ОН
Н
Флавоны
Лютеолин
ОН
ОН
Н
ОН
ОН
Н
Achillea millefolium L. Anisochilus carnosus Wall. Apium graveolens L. Artemisia dracunculus L. Chamaemelum nobile (L.) All. Daphne genkwa Sieb. & Zucc. Daucus carota L. Digitalis purpurea L. Echinacea spp.
Gingko biloba L. Glechoma hederacea L. Hydnocarpus wightiana Blume Linum usitatissimum L. Marrubium vulgare L. Matricaria recutita L. Mentha spicata L. Mentha rotundifolia (L.) Hudson Ocimum basilicum L.
Olea europaea subsp.
europaea Origanum vulgare L. Passiflora incarnata L. Perillafrutescens (L.) Britton Phaseolus vulgaris L. Plantago major L. Rosmarinus officinalis L.
Araucaria bidwillii Hook. & ssp.
Centaurea calcitrapa L. Colchicum autumnale L. Conyza canadensis (L.)
Cronq. Coriandrum sativum L. Glycyrrhiza glabra L. Jatropha gossypifolia L. Lycopodium clavatum L. Mentha aquatica L.
Petroselinum crispum (Miller) Nyman ex A. W. Hill Phoenix dactylifera L. Pogostemon cablin (Blanco) Benth.
Prosopisjuliflora (SW.) DC. Prunus cerasus L.
Salix alba L.
Thea sinensis L.
Alisma plantago-aquatica L. Ammi majus L.
Arnica montana L. Baptisia tinctoria R. Br. Citrus limon (L.) Burman Cnicus benedictus L. Cuminum cyminum L. Cuscuta reflexa Roxb. Cymbopogon citratus (DC. ex Nees) Stapf Cytisus scoparius (L.) Link. Digitalis lanata Ehrh. Equisetum arvense L. Harpagophytum procumbens (Burch.) DC. ex Meisn. Juncus effusus L. Lactuca sativa L. Lavandula angustifolia Miller Lawsonia inermis L. Lonicera japonica Thunb.
Mentha arvensis var.
piperascens Nelumbo nucifera L. Opuntiaficus-indica (L.) Mill. Physalis alkekingi L. Salvia officinalis L. Santolina chamaecyparissus L.
Scutellaria galericulata L. Solanum tuberosum L. Teucrium polium L. Theobroma cacao L. Thymus vulgaris L. Tragopogon porrifolius L. Tridax procumbens L. Trigonella foenum-graecum L. Vitis vinifera L.
*
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Флавоноиды: МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ 63
lO
ll
l2
Хризин
Скутелл-
яреин
Байкалеин
Вогонин
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН
Н
H
Н
Н
Н
H
Н
Н
Н
ОН
Н
Н
н
H
н
н
С6
он
С6
он
С8
осн3
Daucus carota L.
Pinus strobus L.
Populus nigra L. Populus tacamahacca Mill. Citrus sinensis (L.) Osbeck Digitalis lanata Ehrh. Scutellaria churchilliana Fernald Centaurea L. Scutellaria ssp.
Stellaria dichotoma L. Scutellaria ssp.
Prunus cerasus L. Scutellaria baicalensis George Scutellaria galericulata L.
Spartium junceum L. Scutellaria galericulata L. Scutellaria polydon Thymus ssp. Oroxylum indicum Vent.
Plantago major L. Pardanthopsis dichotoma (Pall.) L.W. Lenz
Флавонолы
Кемпферол
ОН
ОН
Н
Н
ОН
Н
Azadirachta indica A. Juss. Pisum sativum L. Thespesiapopulnea (L.) Soland.
Brassica spp.
Allium schoenoprasum L. Abelmoschus moschatus Medic Acacia spp. Ageratum conyzoides L. Allium spp.
Althaea officinalis L. Ammi visnaga (L.) Lam. Anethum graveolens L. Armoracia rusticana Gaertin et al.
Asparagus officinalis L. Berberis vulgaris L.
Beta vulgaris subsp. vulgaris Calendula officinalis L.
Tea sinensis L. Capsicum frutescens L. Castanea sativa Miller Catharanthus roseus (L.) G. Don
Ceiba pentandra (L.) Gaertn.
Frangula alnus Miller Geranium thunbergii Sieb. & Zucc.
Ginkgo biloba L. Glycine max (L.) Merr. Glycyrrhiza glabra L. Gossypium spp Hamamelis virginiana L. Harpagophytum procumbens (Burch.) DC. ex Meisn. Hippophae rhamnoides L. Humulus lupulus L. Hura crepitans L. Foeniculum vulgare Miller Hydrangea arborescens L. Isatis tinctoria L. Juglans regia L. Kalanchoepinnata (Lam.) Pers.
Kalanchoe spathulata DC. Lactuca sativa L. Laurus nobilis L. Ligustrum japonicum Thunb. Lycopersicon esculentum Miller Olia spp.
Physalis peruviana L. Pinus mugo Turra Pistacia lentiscus L. Plumeria acutifolia Poir. Podophyllum hexandrum Royle Podophyllum peltatum L. Podophyllum pleianthum L. Polygonum hydropiper L. Polygonum hydropiperoides L.
Populus tacamahacca Mill.
Prunus spp.
Psidium cattleianum Sabine Phyllanthus emblica L. Petroselinum crispum (Miller) Nyman ex A. W. Hilll Rhododendron dauricum L. Rhus toxicodendron L.
Ribes nigrum L. Ricinus communis L. Robinia pseudoacacia L. Rosa damascena Miller Sambucus nigra L. Sanguisorba minor Scop. Sanguisorba officinalis L.
l
2
з
4
5
б
7
8
9
64 O.B. Азарова, Л .П. Г алактионова
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Centella asiatica (L.) Urban Chimaphila umbellata L. Cichorium intybus L. Cinnamomum camphora (L.) Nees & Eberm. Citrus paradisi MacFad. Cola acuminata (P. Beauv.) Schott & Endl. Consolida ajacis (L.) Schur Cornus florida L. Crocus sativus L. Cucurbita pepo L. Cuscuta reflexa Roxb. Daucus carota L. Diospyros virginiana L. Dodonaea viscosa (L.) Jacq. Drimys winteri Foster & Foster f. Echinacea spp Elaeagnus angustifolia L. Equisetum arvense L. Eriobotrya japonica (Thunb.) Lindl. Erythroxylum coca var. coca Eupatorium perfoliatum L. Euphorbia hirta L. Euphorbia lathyris L. Ficus carica L. Fragaria spp. Mangifera indica Kalanchoe spathulata DC. Lactuca sativa L. Laurus nobilis L. Ligustrum japonicum Thunb. Lycopersicon esculentum Miller Olia spp. Mangifera indica L. Matricaria recutita L. Melaleuca leucadendra L. Melia azedarach L. Moringa oleifera Lam. Morus alba L. Musa paradisiaca L. Myristicafragrans Houtt. Nelumbo nucifera L. Nicotiana tabacum L. Ocimum basilicum L. Oenothera biennis L. Olea europaea subsp. europaea Opuntiaficus-indica (L.) Mill. Origanum vulgare L. Paeonia spp Panax ginseng C.A. Meyer Panax quinquefolius L. Passiflora incarnata L. Pastinaca sativa L. Petasites japonicus (Sieb. & Zucc.) Maxim. Schinus molle L. Schinus terebinthifolius Raddi Silybum marianum (L.) Gaertn. Solanum tuberosum L. Sophora japonica L. Spinacia oleracea L. Syzygium aromaticum (L.) Merr. & L. M. Perry Tagetes erecta L. Tagetes patula L. Terminalia catappa L. Teucrium polium L. Theobroma cacao L. Thymus vulgaris L. Tribulus terrestris L. Trigonellafoenum-graecum L. Tsuga canadensis (L.) Carriere Vaccinium vitis-idaea var. minus Lodd Valeriana officinalis L. Vicia faba L. Viola odorata L. Vitis vinifera L. Zingiber officinale Roscoe
Флавоноиды: механизм противовоспалительного действия 65
1 2 3 4 5 б 7 8 9 10 11 12
Кверцетин ОН ОН н он он н Oenothera biennis L. Podophyllum peltatum L. Allium cepa L. Thea sinensis L. Podophyllum hexandrum Royal Azadirachta indica A. Juss. Helianthus annuus L. Avena sativa L. Malus domestica Borkh. Vaccinium macrocarpon Aiton Helianthus annuus L. Allium sativum var. sativum L. Brassica oleracea convar. capitata (L.) Alef. var. capitata Capsicum frutescens L. Brassica oleracea var. sabellica L. var. acephala (DC) Alef. Pyrus communis L. Brassica oleracea var. gemmifera DC. Thell. Brassica oleracea var. gongylodes L. Spinacia oleracea L. Allium schoenoprasum L. Brassica oleracea var. botrytis L.
Мирицетин он он н он он он Azadirachta indica A. Juss. Acacia leucophloea (Roxb.) Willd. Aesculus hippocastanum L. Ammi visnaga (L.) Lam. Anogeissus latifolia Wall. Araucaria bidwillii Hook. Arbutus unedo L. Arctostaphylos uva-ursi (L.) Sprengel Caesalpinia pulcherrima (L.) SW. Crocus sativus L. Daucus carota L. Dictamnus albus L. Diospyros virginiana L. Haematoxylum campechianum L. Hamamelis virginiana L. Humulus lupulus L. Juglans nigra L. Myrtus communis L. Oenanthe aquatica (L.) Poir. Pistacia lentiscus L. Polygonum aviculare L. Psidium guajava L. Rhododendron dauricum L. Rhododendron ponticum L. Rhus toxicodendron L. Ribes nigrum L. Sedum ssp. Schinus molle L. Schinus terebinthifolius Raddi Solanum tuberosum L. Tea sinensis L. Trifolium pratense L. Vaccinium corymbosum L. Viola tricolor L. Vitis vinifera L. Zingiber officinale Roscoe
Галантин он он н н н н Alpinia officinarum Hance Acorus calamus L. Alpinia galanga (L.) SW. Glycyrrhiza glabra L. Populus tacamahacca Mill.
Морин он он он н он н Morus alba L. Artocarpus heterophyllus Lam.
66 .В. Азарова, Л .П. Г алактионова
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Кверцета- гетин ОН ОН н н ОН ОН С6 ОН Acacia catechu (L. f.) Willd. Tagetes patula L. Tagetes erecta L. Rhaponticum ssp.
Изофлавоны Г енистеин ОН он н н н Н Trifolium subterraneum L. Trifolium brachycalycinum L. Phaseolus lunatus L. Glycine max (L.) Merr. Kennedia coccinea Vent. Kennedia procurrens Clitoria ternatea L. Kennedia rubicunda (Schneev.) Vent. Kennedia nigricans Lindl. Pseudoeriosema borianii (Schwenf.) Hauman Flemingia strobilifera (L.) Ait. & Ait. F. Dioclea glycinoides Dunbaria villosa (Thunb.) Makino Apios americana Medic. Camptosema ssp Amphicarpaea edgworthii Benth. Rhynchosia pyramidalis (Lam.) Urban Teyleria koordersii (Backer) Backer Pueraria phaseoloides (Roxb.) Benth. Desmodium gangeticum (L.) DC. Hardenbergia violacea (Schneev.) Steam Mucuna pruriens (L.) DC. Pseudovigna argentea (Willd.) Verdc. Strongylodon macrobotrys A. Gray Eriosema nutans Vandasina retusa Canavalia ensiformis (L.) DC. Eriosema glomeratum F (Guillemin & Perrottet) Hook. Eriosemapsoraleoides (Lam.) G. Don Mucuna pruriens subsp. utilis Rhynchosia acuminatifolia Rhynchosia densiflora (Roth.) DC. Rhynchosia hirsuta Ecklon & C. Zeyner Rhynchosia minima DC. Rhynchosia phaseol-oides (SW.) DC. Vigna subterranea (L.) Verdc. Amphicarpaea bracteata (L.) Fernald Canavalia eurycarpa Macroptylium bractea-tum (Nees & C. Mart.) R. Marechal & Baudet Rhynchosia cabibaea (Jacq.) DC.
Даидзеин н он н н он Н Glycine max (L.) Merr. Genista tinctoria L. Phaseolus coccineus L. Psoralea corylifolia L. Pueraria pseudohirsuta Tang & Wang Pueraria montana subsp. var. lobata (Willd.) Maesen & S. M. Almeida Sophora subprostrata Chun & Chen Trifolium pratense L. Vigna radiata (L.)Wilczek
Примечание. В столбце С* отмечена нумерация атома углерода структуры флавана с дополнительным гидроксилированием или метоксилированием.
Флавоноиды: МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ 67
4) эйкозаноиды - простагландины, тромбоксаны и ряд других веществ, являющихся высокоактивными регуляторами клеточных функций при воспалении;
5) активные формы кислорода (АФК), продуцируемые фагоцитами и способные индуцировать поступление новых фагоцитов в очаг воспаления. В свою очередь, АФК модулируют рецепторные свойства клеток-мишеней, замыкая порочный круг воспаления [12, 13].
В результате действия тканевых медиаторов воспаления достигается активная инфильтрация гломе-рулы иммунокомпетентными клетками, вследствие чего развивается процесс почечного воспаления.
Экспериментально установлено влияние флавоноидов различных классов на отдельные группы тка-невых медиаторов воспаления. Флавоноиды способны ингибировать индукцию хемокинов в культуре тканей человека: байкалин и генистеин тормозят образование МСР-1 [14], а вогонин ингибирует индукцию IL-8 [15]. При воздействии флавоноидов на макрофаги и тучные клетки под угрозой оказывается образова-ние хемокина LTB4. Три-, тетра- и пентазамещенные флавонолы кемпферол, кверцетин, морин и мирице-тин проявляют свойства мощных ингибиторов липооксигеназы [16]. При этом эффект ингибирования ли-пооксигеназы фибробластов, продуцирующей хемокин LTB4, под действием флавона вогонина не был обнаружен [17].
Развитие воспалительного процесса характеризуется локальной активацией эндотелиоцитов и экспрессией ими на поверхность адгезивных молекул ICAM-1 и VCAM-1, взаимодействующих с молекулами на поверхности активированных лейкоцитов, которые затем прикрепляются к эндотелию и мигрируют в очаг воспаления.
Зарегистрированный эффект уменьшения адгезии нейтрофилов при пероральном введении животным флавоноидов [18] может наблюдаться за счет ингибирования как продукции адгезивных молекул эндотелием, так и лигандов LFA-1, MAC-1 на поверхность нейтрофилов. Некоторые флавоноиды, помимо антиадгезивного эффекта нейтрофилов, ингибировали их дегрануляцию, что достигалось за счет модуляции рецепторов Са2+-каналов плазматической мембраны нейтрофилов, вследствие чего содержимое гранул не высвобождалось во внеклеточную среду [19]. Аналогичные результаты блокирования цитокин-индуцируемой экспрессии ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина под действием флавоноидов были получены в клетках эндотелия клеточной культуры эндотелиоцитов людей [20, 21]. Установлено, что генистеин ингибировал активацию нейтрофилов и моноцитов, но не влиял на адгезию лимфоцитов [22], в то время как апигенин и кверцетин ингибировали адгезию лимфоцитов [23]. Такая избирательность в адгезии лейкоцитов может быть связана с ингибированием перечисленными флавоноидами лигандов LFA-1, MAC-1 на поверхности лейкоцитов к адгезивным молекулам.
В настоящее время активно изучается влияние флавоноидов на экспрессию генов провоспалитель-ных молекул TNF-a, IL-1, IL-6 в различных клетках организма. Данное воздействие осуществляется посредством активации транскрипционного фактора, в которой принимают активное участие ферменты про-теинкиназа С и митоген активированная протеинкиназа (МАРК). Энзимная стимуляция системы передачи и усиления внутриклеточного сигнала, работающего по каскадному принципу активации определенных белков в определенной последовательности, модулирует активность таких транскрипционных факторов, как NF-kB и активатор белка-1 (AP-1). Процесс ингибирования факторов транскрипции приводит к блокированию синтеза цитокинов и их рецепторов [24, 25]. Для различных групп флавоноидов показана реализация данного механизма тормозящего влияния на выработку провоспалительных цитокинов (табл. 2).
Многочисленными исследованиями доказано ингибирующее влияние флавоноидов на ферментатив -ные системы каскада арахидоновой кислоты, продуцирующей сигнальные молекулы вторичной волны воспаления: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, простациклины [24, 32]. Установленный в 1980 г. J. Bauman [33] с соавторами эффект ингибирования флавоноидами комплекса ферментов, катализирующих превращение арахидоновой кислоты, в настоящее время, на наш взгляд, является наиболее изученным клеточным механизмом противовоспалительной активности флавоноидов.
Таблица 2. Ингибирование флавоноидами провоспалительных цитокинов различных клеток
Флавоноиды Клетки-мишени Индуктор воспаления Ингибируемый ген-мишень Литературный источник
Генистеин Мононуклеарные клетки периферической крови человека LPS IL-1 IL-6 TNF-a 26
Линейные мыши LPS TNF-a 27
Апигенин Эндотелиальные клетки пупочной вены человека TNF-a TNF-a IL-6 IL-8 21
Фибробласты десны человека LPS IL-1 17
Вогонин, байкалеин Эпителиальные клетки сетчатки человека IL-1 IL-1 IL-6 IL-8 15
Байкалеин, бай-калин Мононуклеарные клетки периферической крови человека Стафилококковый энтеротоксин Mi w'1 IL-6 TNF-a 14
Вогонин Линейные мыши LPS TNF-a TNF-a 28 29
Кверцетин Линейные мыши LPS IL-1 IL-6 TNF-a 30
Лютеолин Линейные мыши LPS TNF-a 31
Примечание. LPS - липополисахарид, MtP-1-хемокин (макрофагальный воспалительный белок).
Впервые способность флавоноидов предотвращать высвобождение арахидоновой кислоты из клетки за счет блокирования изоформ фосфолипазы А2 нейтрофилов человека была продемонстрирована для кверцетина [34]. С наличием C2-C3 двойной связи кольца С флавонолов A.F. Welton с коллегами связывает более высокую ингибирующую активность флавонолов кемпферол, кверцетин, мирицетин в отношении изоформ фосфолипаз по сравнению с флавононами гесперетин и нарингенин [35]. Для класса бифлавонои-дов и полигидроксилированных производных флавоноидов показана специфичность действия в отношении одной из изоформ А2-секреторной фосфолипазы [24]. Тормозящее влияние флавоноидов на окисление арахидоновой кислоты реализуется посредством подавления липооксигеназного (ЛОГ) и циклооксигеназного (ЦОГ) путей синтеза медиаторов воспаления.
Ингибирующая активность в отношении циклоксигеназы впервые была установлена для таких флавоноидов, как лютеолин, 3',4'-дигидроксифлавон, галангин и морин [33]. Флавоны хризин, апигенин и фло-ретин ингибировали активность ЦОГ тромбоцитов и тем самым снижали агрегацию тромбоцитов [36]; 6-гидроксикемпферол, хризин, флавон, галангин, кемпферол, кверцетин, кверцетагенин и гидроксилютеолин ингибировали активность ЦОГ лейкоцитов [37, 38].
При изучении зависимости от структурного строения установлено, что восстановление С2-Сз двойной связи и гликозидирование агликонов уменьшают ЛОГ/ЦОГ-ингибигорную активность флавоноидов [36]. Обобщая экспериментальные данные различных исследований, H.P. Kim с соавторами констатирует ЦОГ-ингибигорную активность флавонов и преимущественное ингибирование флавонолами активности ЛОГ [24].
Группа ферментов циклооксигеназ ЦОГ, катализирующих реакцию образования простагландинов, сигнальных молекул воспаления из арахидоновой кислоты, существует в виде двух изоформ. ЦОГ-1 локализуется практически во всех типах клеток и является конститутивной изоформой, участвующей в обеспечении нормальной физиологической активности клеток. Активность изоформы ЦОГ-2, локализующейся в связанных с воспалением клетках (лейкоцитах, макрофагах, тучных клетках), является индуцибельной и может меняться в процессе воспаления [39].
Для большинства флавоноидов не отмечено специфичности ингибирующего действия в отношении одной из форм ЦОГ. Поскольку с преимущественным ингибированием ЦОГ-1 связаны побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств, наиболее значима из которых гастродуоденальная токсичность, наибольший интерес в качестве перспективных противовоспалительных агентов представляют селективные ингибиторы изоформы ЦОГ-2, активность которой является индуцибельной [40]. Обзор литературных источников позволяет констатировать тот факт, что поиски селективного ингибитора ЦОГ-2 среди
флавоноидов не увенчались успехом. В настоящее время можно отметить наличие флавоноидов с ЦОГ -1/ЦОГ-2 ингибирующим действием при доминировании последнего. Именно данная группа смешанных ингибиторов циклооксигеназы флавоноидной природы более привлекательна в качестве новых противовоспалительных средств с позиций гастроинтестинальной токсичности. Так, умеренное ингибирование ЦОГ-2, доминирующее по сравнению с действием на ЦОГ-1, продемонстрировали пренилированные флавоноиды (морузин, куванон С, санггенон В и Д, казинол В), содержащие С3-изопренильный остаток [41].
Определяющими факторами в строении флавоноидов, участвующих в механизме регуляции ферментативных процессов с ЦОГ-2, являются наличие С2-С3 двойной связи и характер гидроксилирова-ния/метоксилирования колец А и В. Флавоны апигенин, вогонин, лютеолин продемонстрировали более высокую подавляющую активность в отношении ЦОГ-2, чем флавонолы, в том числе кверцетин. Однако четкой взаимосвязи между структурой и антициклооксигеназной активностью флавоноидов выявить не удалось, поскольку отсутствуют данные о механизмах регуляции ферментативного процесса или ингибирования ЦОГ-2. Снижение активности ЦОГ флавоноидами осуществляется как на уровне транскрипции, так и на уровне аллостерической регуляции [38]. Собственные выводы подтверждаются результатами проведенного методом молекулярного докинга исследования взаимосвязи «структура - эффективность ЦОГ-2-ингибигорной активности» флавоноидов различных классов: флаванонов, флавонов, флавонолов, изофла-вонов [42].
При изучении ингибирующего эффекта 39 флавоноидов различных классов на экспрессию протеина ЦОГ-2 в условиях липополисахарид-индуцированного синтеза простагландина Y. Takano-Ishikawa с соавторами установили увеличение выраженности эффекта в ряду флавонолы<флавононы<флавоны. Высокая ингибирующая активность определяется наличием в молекулах перечисленных соединений следующих структурных компонентов скелета флавана: C2-C3 двойная связь, оксогруппа в положении 4 кольца С [43]. Важным фармакофором противовоспалительной активности представляется гидроксильная группа в положении 3 кольца, присутствие которой является определяющим фактором торможения флавонолами ферментов, катализирующих синтез продуктов арахидоновой кислоты. Более мощное ингибиторное действие в отношении липооксигеназы таких флавонолов, как кемпферол, кверцетин, морин и мирицетин, по сравнению с флавонами H.P. Kim с соавторами связывают с наличием 3-ОН кольца С [24]. Флавоны, лишенные данной группы, проявляют большую активность в регулировании экспрессии провоспалительных генов. Дополнительное гидроксилирование кольца А скелета флавана, реализованное в молекулах кверцетагетина и скутелляреина, приводит к усилению ингибирования фосфолипазы А2, катализирующей освобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов [44]. Наличие гидрокси- и метоксизаместителей в положениях C6 или С8 скелета флавонов (байкалин и вогонин шлемника байкальского Scutellaria baicalensis George) определяет избирательность их действия на пролиферативную фазу воспаления, в то же время данные флавоны малоэффективны при остром экссудативном воспалении [45].
Присутствие в кольце В флавонов 4'- и (или) 3',4'-гидроксильных групп определяет их ингибирующую активность в отношении гистамина, триптазы, интерлейкинов IL-6 и IL-8, высвобождаемых макрофагами и культурой тучных клеток. Установлена зависимость выраженности противовоспалительной активности от степени гидроксилирования кольца В, а также от взаимного расположения гидроксо-заместителей. Противовоспалительная активность флавонолов с пирогаллольным (тригидроксигруппы в кольце В) фрагментом, например мирицитина, была выше таковой таких сильных противовоспалительных агентов, как флавонолы с катехольным кольцом (о-дигидроксигруппы в кольце В), в частности кверцетин. Однако введение одной гидроксильной группы в положение 2' кольца В (морин) приводит к инактивации специфической фармакологической активности [46]. В результате изучения 30 флавоноидов растений семейства Asteraceae на модели «ватной» гранулемы L.E. Pelzer с соавторами установлено, что наиболее эффективно тормозят развитие пролиферативного хронического воспаления флавоноиды, содержащие остаток пирокатехина (катехольный фрагмент) или остаток гваякола в кольце В. Пентазамещенный флавон яцеозидин, имеющий дополнительное метилирование гидроксигрупп в положениях 3' и 6, был признан наиболее эффективным антипролиферативным агентом. Противовоспалительный эффект флавоноидов, зависимый от используемой экспериментальной модели, наиболее выражен для флавонов и флавонолов, имеющих 3',4'-дигидрокси- или 2',4'-диметоксизаместители [47].
На примере дифлавоноидов охнафлавона, аментофлавона, гинкгетина, билобетина, мореллофлавона показано, что димеризация флавонов также сопровождается усилением ингибирующей активности в отно-
шении фосфолипазы А2. Ограниченность распространения данной группы сильных антифлогистиков стимулировала развитие синтетических аналогов бифлавонов [48, 49].
Процесс воспаления сопровождается оксидативным стрессом, характеризующимся гиперпродукцией фагоцитами активных форм кислорода, которые, в свою очередь, способны индуцировать поступление новых фагоцитов в очаг воспаления, а также модулировать рецепторные свойства клеток-мишеней, стимулируя их к продукции воспалительных медиаторов. Многочисленные исследования показывают, что флавоноиды являются эффективными антиоксидантами, формирующими вместе с полифенольными соединениями вторую линию антиоксидантной защиты согласно существующей классификации антиоксидантов [50-52].
В настоящее время выделяют три основных механизма антиоксидантного действия флавоноидов [53-55]:
1) Радикал-утилизирующая активность в отношении АФК и вторичных продуктов пероксидации липидов, реализуемая при непосредственном взаимодействии с биорадикалами;
2) хелатирование металлов переменной валентности, участвующих в образовании свободных радикалов, что предотвращает продукцию АФК;
3) ингибирование некоторых прооксидантных ферментов и/или активация других эндогенных антиоксидантов.
Ряд авторов выделяют как отдельный механизм антиоксидантного действия стабилизацию мембран путем изменения их текучести вследствие способности флавоноидов проникать в липидный бислой мем-бран [56].
В первом случае флавоноиды перехватывают инициирующие радикалы (главным образом анион-радикал кислорода и гидроксильный радикал), ингибируя стадию инициирования цепного процесса, или прерывают уже начавшийся цепной процесс, взаимодействуя с алкилперекисными радикалами (прерывающие цепь антиоксиданты). Флавоноиды Б1-ОИ в реакциях со свободными радикалами Я* могут выступать в качестве либо доноров протона (реакция 1), либо доноров электрона (реакция 2) [57]:
Fl-OH + R• = ПО + Ш (1)
Fl-Oг = П1-0- + е
(2)
Направление радикал-утилизирующего процесса во многом зависит от структуры флавоноида, природы свободнорадикальной частицы, условий проведения реакции. Но в любом случае исходный флавоно-ид трансформируется в промежуточное нестабильное соединение - ароксильный (феноксильный) радикал Р1-О*, характерной особенностью которого является способность к делокализации, т.е. передвижению неспаренного электрона в ароматическое кольцо с образованием ряда резонансных структур. Реакционная способность феноксильного радикала, структура продуктов, в которые он трансформируется, также определяются природой исходного флавоноида и условиями проведения реакции. Семихиноновый радикал П-О* может реагировать с другим свободным радикалом с образованием стабильных хинонов, превращаться в различные производные исходного флавоноида или вовлекаться в новый цикл окислительно-восстановительных реакций [58, 59].
Благодаря сравнительно низкому окислительно-восстановительному потенциалу (0,25-0,75 в) большинство флавоноидов легко вовлекаются в одноэлектронные реакции с различными радикалами, как неорганическими, так и органическими. К первым относятся реакции флавоноидов с радикалами диоксида азота и супероксид аниона, гидроксильным радикалом. Кроме того, флавоноиды способны взаимодействовать с органическими пероксильными и алкоксильными радикалами различных соединений, а также радикалами ароматических аминокислот, аскорбата, а-токоферола и др. [60]. Количественная оценка антирадикаль-ной активности отдельных флавоноидов, проведенная на основании анализа констант скорости к реакций флавоноидов с АФК (метод конкурентной кинетики), позволяет установить связь между структурой и антиоксидантной активностью флавоноидов [61].
Например, сравнение значений к для рутина, лютеолина, эпикатехина, дигидрокверцетина и кверце-тина, имеющих гидроксильные группы в о-положении кольца В, и значений к для морина и кемпферола
позволяет сделать вывод о том, что наибольший вклад в антирадикальную активность флавоноидов в отношении анион-радикала кислорода вносит катехольная группа кольца В. Сравнение кверцетина с лютео-лином и рутином дает возможность заключить, что наличие гидроксила в положении С3 также значительно повышает антирадикальную активность флавоноидов. Известно, что молекулы флавонолов и дигидрофла-вонолов, имеющие гидроксил при С3, плоские, тогда как у флавонов и дигидро флавонов кольцо В закручено по отношению к остальной части молекулы [62, 63]. Плоская конфигурация молекулы способствует делокализации неспаренного электрона, повышает стабильность феноксильного радикала и тем самым усиливает антирадикальные свойства [61-63]. В то же время наличие (у кверцетина) или отсутствие (у ди-гидрокверцетина) двойной связи между С2 и С3, которая, как полагают, также вовлекается в механизм делокализации неспаренного электрона ароксильного радикала [64], не приводит к существенным различиям в соответствующих значениях к. Антирадикальная активность в отношении анион-радикала кислорода возрастает с увеличением числа гидроксильных групп в структуре флавоноидов. Так, самая высокая антирадикальная активность была выявлена у эпигаллокатехин-галлата и эпикатехин-галлата, которые в результате галлирования (присоединение по С3 остатка галловой кислоты) имеют дополнительные гидроксильные группы. Напротив, поскольку гликозилирование блокирует химически активные группы кверцетина, у его гликозида - рутина наблюдается значительное (более чем в 2 раза) снижение антирадикальной активности [65].
Зависимость между строением флавоноидов и их антиоксидантной активностью в отношении радикальных интермедиатов цепного окисления - алкилперекисных и алкоксильных радикалов липидов менее изучена.
Кроме антирадикального механизма, установлено превентивное действие флавоноидных антиоксидантов, обусловленное их способностью ингибировать процессы, ведущие к появлению инициирующих радикалов. Данное свойство флавоноидов реализуется посредством связывания (хелатирования) ионов металлов переменной валентности, играющих ключевую роль в продукции радикалов, разложения перекиси водорода и органических пероксидов, ингибирования прооксидантных ферментов. В присутствии металлов переменной валентности усиливается образование высокореакционных гидроксильного и алкоксильного радикалов. Поэтому хелатные соединения флавоноидов с ионами данных металлов препятствуют вовлечению последних в реакции свободнорадикального окисления, что представляет собой важный компонент антиоксидантной защиты [60, 66].
Кроме того, флавоноиды способны угнетать продукцию АФК нейтрофилами и другими клетками за счет ингибирования миелопероксидазы, продуцирующей реактивные хлорсодержащие оксиданты, а также мембранной НАДФН-оксидазы и ксантиноксидазы - источников супероксидного радикала [65].
При изучении восстанавливающей активности флавоноидов по отношению к окисленному цитохрому с отмечается электронно-донорная активность некоторых флавоноидов в реакции восстановления цитохрома с. Для проявления восстановительных свойств флавоноид должен обладать гидроксильными группами в положениях 3 и 3', а также двойной связью С2-С3. Дополнительные гидроксильные группы в структуре флавоноида повышают его восстановительную активность. Количество переданных электронов с одной молекулы флавоноида на цитохром с зависит от количества и положения гидроксильных групп кольца В [67].
Флавоноиды, предохраняя токоферол от оксидации, тем самым участвуют в защите и стабилизации липидов клеточных мембран, а также повышают активность эндогенных антиоксидантов [56]. Например, кверцетин, мирицетин и фузетин способны смягчать оксидативный стресс путем индукции глутатион-8-трансферазы, которая участвует в реакциях свободнорадикального окисления, повышая антиоксидантную защиту в клетке [68].
В литературе встречаются сообщения о том, что у некоторых флавоноидов (катехины зеленого чая, кверцетин, мирицетин и др.) с низким окислительно-восстановительным потенциалом, помимо антиоксидантной активности, выражена и прооксидантная активность, которая связана с их способностью к автоокислению и другим редокс-превращениям в клетках и лежит в основе цитотоксичности [69]. Доказано, что образующиеся в процессе автоокисления активные формы кислорода, семихиноны и другие активные интермедиаты способны вовлекаться в окисление мембранных липидов, модификацию и инактивацию низкомолекулярных компонентов клетки и ферментов, получение ДНК-аддуктов и быть причиной возникновения мутаций. Например, семихиноны кверцетина и лютеолина способны взаимодействовать с глута-
тионом, образуя моно- и бис-08И-конъюгаты [70]. АФК, получающиеся при автоокислении кверцетина, инициируют окисление липидов и вызывают повреждение ДНК [71]. С другой стороны, стабильные продукты автоокисления полифенолов хиноны и хинонметиды, а также ряд короткоживущих интермедиатов обладают высокой противоопухолевой активностью [32]. Флавоноиды не являются однородной группой соединений со сходными химическими свойствами, некоторые из них при определенных условиях могут окисляться молекулярным кислородом. Например, кверцетин и кемпферол легко окисляются в 0,02 М фосфатном буфере, значение pH которого доведено до 10 путем добавления тетраметилэтилендиамина, тогда как рутин, лютеолин, морин и дигидрокверцетин в этих условиях не аутооксидабельны. Поскольку в силу спиновых ограничений триплетная молекула кислорода не может непосредственно взаимодействовать с флавоноидами, можно предположить, что молекулярный механизм реакции аутоокисления кверцетина и кемпферола включает стадию образования АФК. Возникающий при автоокислении флавоноидов супероксидный радикал не только способен в качестве интермедиата участвовать в свободнорадикальном окислении молекулы флавоноида, но может взаимодействовать и с другими субстратами. Антиоксидант-ные и прооксидантные свойства флавоноидов зависят от их структуры, а также от активности, концентрации и источника свободных радикалов [72].
Многочисленными исследованиями подтверждается зависимость между строением флаваноидов и их антиоксидантной активностью. Обычно выделяют четыре структурных фактора, благоприятствующих высокой антиоксидантной активности флавоноидов:
O
1) наличие фрагмента пирокатехина (3',4'-дигидроксизаместителей) в кольце В. Наличие орто-гидроксильных радикалов обеспечивает формирование внутримолекулярной водородной связи, что приводит к устойчивости феноксильных радикалов;
2) наличие двойной связи в кольце С в положении 2,3, повышающей устойчивость феноксильных радикалов;
3) наличие карбонильной группы в положении 4 кольца С. Влияние данного фактора повышается при наличии двойной связи С2-С3, что обеспечивает делокализацию электронной плотности в кольце В;
4) наличие ОН-группы в положении 3 кольца С.
Различные комбинации перечисленных структурных факторов приводят к повышению радикал-утилизирующей активности флавоноидов [62].
Антирадикальная активность возрастает с увеличением числа гидроксильных групп в кольцах А и В структуры флавонола. Дополнительные гидроксильные группы в положениях 5 и 7 усиливают их радикал-перехватывающую активность. Как и в случае с противовоспалительной активностью, пирогаллольный фрагмент кольца В активизирует антиоксидантную активность флавонолов. Флавонолы, содержащие 4, 5 или 6 ОН-групп с учетом С3, обладают высокой антиоксидантной активностью, которая возрастает по мере увеличения количества ОН-групп в их структуре. Так, флавонолы кемферол < кверцетин < мирицетин, расположенные в порядке возрастания активности, являются тетра-, пента- и гексагидроксифлавонами соответственно. Однако определяющий фактор не только степень гидроксилирования, но и положение гидроксильных заместителей. Так, введение гидроксильного радикала в положение 2' кольца В (морин) делает флавонол менее активным в отношении отдельных АФК, что может быть связано с особенностями его пространственного строения. Для флавонов, не имеющих ОН-групп, а также для флаванонов, отличающихся отсутствием такого носителя антиоксидантной активности, как двойная связь С2-С3, не характерна антиоксидантная активность [46, 73-75].
Заслуживает внимания установленная L. Wang с соавторами специфичность отдельных структурных фрагментов флавоноидов к определенным видам АФК, генерированным в различных модельных системах
[76]. При сравнительном анализе флавонолов с метоксигруппами (рамнетин, изорамнетин) М. Majewska с соавторами определено, что метилирование гидроксигрупп колец А и В, а также расположение метоксиг-рупп оказывают влияние на падение антиоксидантной активности флавонолов [77].
Обобщая имеющиеся данные, можно выделить флавонолы как группу флавоноидов с выраженной антиоксидантной активностью. С другой стороны, показанные в обзоре совпадения между структурными фрагментами флавоноидов - фармакофорами их антиоксидантной и противовоспалительной активности подтверждаются патологической ролью оксидативного стресса в развитии воспалительной реакции.
Таким образом, противововоспалительная активность флавоноидов, связанная с воздействием на различные звенья цепи воспалительной реакции, реализуется за счет ингибирования индукции тканевых медиаторов воспаления - цитокинов и метаболитов арахидоновой кислоты. В результате анализа зависимости специфической фармакологической активности флавоноидов от их химического строения выявлены отдельные структурные фрагменты флаванового модуля флавоноидов, наличие которых определяет как антиоксидантный, так и противовоспалительный потенциал флавоноидов.
Список литературы
1. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалительного процесса. М., 1988. 240 с.
2. ТарееваИ.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита // Терапевтическийархив. 1996. Т. 68, №6. С. 5-10.
3. Мирошников В.М. Лекарственные растения и препараты растительного происхождения в урологии. М., 2005. 239 с.
4. Mahesh G., Ramkanth S., Mohamed Saleem T.S. Anti-inflammatory from medicinal plants - A comprehensive review // International Journal of Review in Life Sciences. 2011. Vol. 1, N1. Pp. 1-10.
5. Shah B.N., Nayak B.S., Seth A.K., Jalalpure S.S., Patel K.N., Patel M.A., Mishra A.D. Search for medicinal plants as a source of anti-inflammatory and anti-arthritic agents - A review // Pharmacognosy Magazine. 2006. Vol. 2, N6. Pp. 77-86.
6. Beecher G.R. Overview of dietary flavonoids: nomenclature, occurrence and intake // J. Nutr. 2003. Vol. 133, N10. Pp. 3248-3254.
7. Гудвин Т., Мерсер Э. Растительные фенолы // Введение в биохимию растений: пер. с англ. М., 1986. Т. 2, гл. 14. С. 167-202.
8. Корулькин Д.Ю. Природные флавоноиды. Новосибирск, 2008. 232 c.
9. Головкин Б.Н., Руденская Р.Н., Трофимова И.А., Шретер А.И. Биологически активные вещества растительного происхождения: в 3 т. М., 2001. Т. 1. 350 с.; Т. 2. 764 с.
10. Dr. Duke's phytochemical and ethnobotanical databases. http://www.ars-grin.gov/duke
11. Anders H.J., Vielhauer V., Schlondorff D. Chemokines and chemokine receptors are involved in the resolution or progression of renal disease // Kidney Int. 2003. Vol. 63. Pp. 401-415.
12. Бурместер Г.Р., Пецутто А. Наглядная иммунология: пер. с англ. 2-е изд., испр. М., 2009. 321 с.
13. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. М., 2001. 345 с.
14. Krakauer T., Li B.Q., Young H.A. The flavonoid baicalin inhibits superantigen-induced inflammatory cytokines and chemokines // FEBS Lett. 2001. Vol. 500, N1. Pp. 52-55.
15. Nakamura N., Hayasaka S., Zhang X.Y., Nagaki Y., Matsumoto M., Hayasaka Y., Terasawa K. Effects of baicalin, baical-ein and wogonin on interleukin-6 and interleukin-8 expression, and nuclear factor kappa-B binding activities induced by interleukin-1 beta in human retinal pigment epithelial cell line // Exp. Eye Res. 2003. Vol. 77, N2. Pp. 195-202.
16. Laughton M.J., Evans P.J., Moroney M.A., Hoult J.R., Halliwell B. Inhibition of mammalian 5-lipoxygenase and cyclooxygenase by flavonoids and phenolic dietary additives. Relationship to antioxidant activity and to iron ion-reducing ability // Biochem. Pharmacol. 1991. V. 42, N9. Pp. 1673-1681.
17. Chung C.P., Park J.B., Bae K.W. Pharmacological effects of methanolic extract from the root of Scutellaria baicalensis and its flavonoids on human gingival fibroblasts // Planta Med. 1995. Vol. 61. Pp. 150-153.
18. Friesenecker B., Tsai A.G., Intaglietta M. Cellular basis of inflammation, edema and the activity of Daflon 500 mg // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1995. Vol. 15. Pp. 17-21.
19. Bennett J.P., Gomperts B.D., Wollenweber E. Inhibitory effects of natural flavonoids on secretion from mast cells and neutrophils // Arzneimittelforschung. 1981. Vol. 31, N3. Pp. 433-437.
20. Williamson G., Clifford M.N. Colonic metabolites of berry polyphenols: the missing link to biological activity? // The British Journal of Nutrition. 2010. Suppl. 3. Pp. S48-S66.
21. Gerritsen M.E., Carley W.W., Ranges G.E., Shen C.P., Phan S.A., Ligon G.F., Perry C.A. Flavonoids inhibit cytokine-induced endothelial cell adhesion protein gene expression // American Journal of Pathology. 1995. Vol. 147, N2. Pp. 278-292.
22. Satsu H., Hyun J.S., Shin H.S., Shimizu M. Suppressive effect of an isoflavone fraction on tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-8 production in human intestinal epithelial Caco-2 cells // Journal of Nutritional Science and Vitaminology. 2009. Vol. 55, N5. Pp. 442-446.
23. Schroder Elst J.P. der van, Smit J.W., Romijn H.A., Heide D. der van. Dietary flavonoids and iodine metabolism // BioFactors. 2003. Vol. 19. Pp. 171-176.
24. Kim H.P., Son K.H., Chang H.W., Kang S.S. Anti-inflammatory plant flavonoids and cellular action mechanisms // Journal of Pharmacological Sciences. 2004. Vol. 96. Pp. 229-243.
23. Birrell M.A., McCluskie K., Wong S.S., Donnelly L.E., Barnes P.J., Belvisi M.G. Resveratrol, an extract of red wine, inhibits lipopolysaccharide induced airway neutrophilia and inflammatory mediators through an NF-kappaB-independent mechanism // FASEB J. 2003. Vol. 19. Pp. 840-841.
26. Geng Y., Zhang B., Lotz M. Protein tyrosine kinase activation is required for lipopolysaccharide induction of cytokines in human blood monocytes // J. Immunol. 1993. Vol. 131, N12. Pp. 6692-6700.
2l. Cho J.Y., Kim P.S., Park J., Yoo E.S., Baik K.U., Kim Y.-K. Inhibitor of tumor necrosis factor - a production in lipopolysac-charide-stimulated RAW 264.l cells from Amorpha fruticosa // J. Ethnopharmacol. 2000. Vol. l0. Pp. 127-133.
28. Dien M.V., Takahashi K., Mu M.M., Koide N., Sugiyama T., Mori I., Yoshida T., Yokochi T. Protective effect of wogonin on endotoxin-induced lethal shock in D-galactosamine-sensitized mice // Microbiol. Immunol. 2001. Vol. 43. Pp. l31-l36.
29. Wadsworth T.L., McDonald T.L., Koop D.R. Effects of Ginkgo biloba extract (EGb l61) and quercetin on lipopolysaccharide - induced signaling pathways involved in the release of tumor necrosis factor-a // Biochem. Pharmacol. 2001. Vol. 62, Nl. Pp. 963-974.
30. Cho S.Y., Park S.J., Kwon M.J., Jeong T.S., Bok S.H., Choi W.Y., Jeong W.I., Ryu S.Y., Do S.H., Lee C.S., Song J.C., Jeong K.S. Quercetin suppresses proinflammatory cytokines production through MAP kinases and NF-kappaB pathway in lipopolysaccharide-stimulated macrophage // Mol. Cell Biochem. 2003. Vol. 243. Pp. 133-160.
31. Xagorari A., Roussos C., Papapetropoulos A. Inhibition of LPS-stimulated pathways in macrophages by the flavonoid luteolin // Br. J. Pharmacol. 2002. Vol. 136, Nl. Pp. 1038-1064.
32. Middleton E.J., Kandaswami C., Theoharides T.C. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease and cancer // Pharmacological Reviews. 2000. Vol. 32, N4. Pp. 6l3-l31.
33. Bauman J., Bruchhausen F.V., Wurm G. Flavonoids and related compounds as inhibitors of arachidonic acid peroxidation // Prostaglandins. 1980. Vol. 20. Pp. 627-639.
34. Lee T.-P., Matteliano M.L., Middleton E. Effect of quercetin on human polymorphonuclear leukocyte lysosomal enzyme release and phospholipid metabolism // Life Sci. 1982. Vol. 31. Pp. 2763-2774.
33. Welton A.F., Tobias L.D., Fiedler-Nagy C., Anderson W., Hope W., Meyer K. Effect of flavonoids on arachidonic acid metabolism // Plant flavonoids in biology and medicine: biochemical, pharmacological, and structure-activity relationships: proceedings of a symposium. N.Y., 1986. Pp. 231-242.
36. Landolfi R., Mower R.L., Steiner M. Modification of platelet function and arachidonic acid metabolism by bioflavonoids. Structure-activity relations // Biochem. Pharmacol. 1984. Vol. 33. Pp. 1323-1330.
37. Williams C.A., Harborne J.B., Geiger H., Hoult J.R. The flavonoids of Tanacetum parthenium and T. vulgare and their anti-inflammatory properties // Phytochemistry. 1999. Vol. 31. Pp. 417-423.
38. Laughton M.J., Evans P.J., Moroney M.A., Hoult J.R.S., Halliwell B. Inhibition of mammalian 3-lipoxygenase and cyclooxygenase by flavonoids and phenolic dietary additives // Biochem. Pharmacol. 1991. Vol. 42. Pp. 1673-1681.
39. Simmons D.L. Variants of cyclooxygenase-1 and their roles in medicine // Thromb. Res. 2003. Vol. 110. Pp. 263-268.
40. Подплетняя E.A., Мамчур В.И. Механизмы гастродуоденотоксичности нестероидных противовоспалительных средств (обзор литературы) // Журнал АМН України. 2003. Т. 11, №1. С. 47-62.
41. Chi Y.S., Jong H., Son K.H., Chang H.W., Kang S.S., Kim H.P. Effects of naturally occurring prenylated flavonoids on arachidonic acid metabolizing enzymes: cyclooxygenases and lipoxygenases // Biochem. Pharmacol. 2001. Vol. 62. Pp. 1183-1191.
42. D’Mello P., Gadhwal M.K., Joshi U., Shetgiri P. Modeling of COX-2 inhibotory activity of flavonoids // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2011. Vol. 3, N4. Pp. 33-40.
43. Takano-Ishikawa Y., Goto M., Yamaki K. Structure-activity relations of inhibitory effects of various flavonoids on lipopolysaccharide-induced prostaglandin E2 production in rat peritoneal macrophages: comparison between subclasses of flavonoids // Phytomedicine. 2006. Vol. 13, N3. Pp. 310-317.
44. Gil B., Sanz M.J., Terencio M.C., Ferrandiz M.L., Bustos G., Paya M., Gunasegaran R., Alcaraz M.J. Effects of flavon-oids on Naja naja and human recombinant synovial phospholipases A2 and inflammatory responses in mice // Life Sci. 1994. Vol. 34. Pp. PL333-PL338.
43. Lee H., Kim Y.O., Kim H., Kim S.Y., Noh H.S., Kang S.S., Cho G.J., Choi W.S., Suk K. Flavonoid wogonin from medicinal herb is neuroprotective by inhibiting inflammatory activation of microglia // FASEB J. 2003. Vol. 17, N13. Pp. 1943-1944.
46. Theoharides T.C., Alexandrakis M., Kempuraj D., Lytinas M. Anti-inflammatory actions of flavonoids and structural requirements for new design // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2001. Vol. 14, N3. Pp. 119-127.
47. Pelzer L.E., Guardia T., Osvaldo Juarez A., Guerreiro E. Acute and chronic anti-inflammatory effects of plant flavonoids // Il Farmaco. 1998. Vol. 33, N6. Pp. 421-424.
48. Kim H.P., Park H., Son K.H., Chang H.W., Kang S.S. Biochemical pharmacology of biflavonoids: implications for antiinflammatory action // Archives of Pharmacol. Research. 2008. Vol. 31, N3. Pp. 263-273.
49. Gil B., Sanz M.J., Terencio M.C., Gunasegaran R., Paya M., Alcaraz M.J. Morelloflavone, a novel biflavonoid inhibitor of human secretory phospholipase A2 with anti-inflammatory activity // Biochem. Pharmacol. 1997. Vol. 33, N3. Pp. 733-740.
30. Duthie G., Crozier A. Plant-derived phenolic antioxidants // Curr. Opin. Lipidol. 2000. Vol. 11. Pp. 43-47.
31. Burda S., Olesze W. Antioxidant and antiradical activities of flavonoids // J. Agric. Food Chem. 2001. Vol. 49. Pp. 2774-2779.
32. Gupta V.K., Sharma S.K. Plants as natural antioxidants // Indian Journal of Natural Products and Resources. 2006. Vol. 3, N4. Pp. 326-334.
33. Niki E., Noguchi N. Evaluation of antioxidant capacity. What capacity is being measured by which method? // IUBMB Life. 2000. Vol. 30. Pp. 323-329.
34. Apak R., G^to K., Demirata B., Ozyirek M., Qelik S., Bekta^oglu B., Berker K.I., Ozyurt D. Comparative evaluation of various total antioxidant capacity assays applied to phenolic compounds with the CUPRAC assay // Molecules. 2007. Vol. 12. Pp. 1496-1347.
33. Soobrattee M.A., Neergheen V.S., Luximon-Ramma A., Aruoma O.I., Bahorun T. Phenolics as potential antioxidant therapeutic agents: Mechanism and actions // Mutat. Res. 2003. Vol. 379, N1/2. P p. 200-213.
36. Nijveldt R.J., Nood E. van, Hoorn D.E.C. van. Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential applications // Am. J. Clin. Nutr. 2001. Vol. 74. Pp. 418-423.
37. Wright J.S., Johnson E.R., DiLabio G.A. Predicting the activity of phenolic antioxidants: theoretical method, analysis of substituent effects, and application to major families of antioxidants // J. Am. Chem. Soc. 2001. Vol. 123, N6. Pp. 1173-1183.
38. Jovanovic S.V., Steenken S., Tosic M., Marjanovic B., Simic M.G. Flavonoids as antioxidants // J. Am. Chem. Soc. 1994. Vol. 116, N11. Pp. 4846-4831.
39. Fiorucci S., Golebiowski J., Cabrol-Bass D., Antonczak S. DFT study of quercetin activated forms involved in antiradical, antioxidant, and prooxidant biological processes // Journal of Agricultural Food and Chemistry. 2007. Vol. 33, N3. Pp. 903-911.
60. Червяковский E.M., Курченко В.П., Костюк В.А. Роль флавоноидов в биологических реакциях с переносом электронов // Труды Белорусского государственного университета. Серия: Физиологические, биохимические и молекулярные основы функционирования биосистем. 2009. Т.4, Ч. 1. С. 9-26.
61. Bors W., Michel C., Saran M. Flavonoid antioxidants: rate constants for reactions with oxygen radicals // Methods Enzy-mol. 1994. Vol. 234. Pp. 420-429.
62. Heim K.E., Tagliaferro A.R., Bobilya D.J. Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure-activity relationships // J. Nutr. Biochem. 2002. Vol. 13. Pp. 372-384.
63. Acker S.A. van, Groot M.J. de, Berg D.J. den van, Tromp M.N., Donne-Op den Kelder G., Vijgh W.J. der van, Bast A. A quantum chemical explanation of the antioxidant activity of flavonoids // Chem. Res. Toxicol. 1996. Vol. 9. Pp. 1303-1312.
64. Pietta P.G. Flavonoids as antioxidants // J. Nat. Prod. 2000. Vol. 63. Pp. 1033-1042.
63. Костюк B.A., Потапович А.И. Биорадикалы и биоантиоксиданты. Минск, 2004. 174 с.
66. Afanas'ev I.B., Dorozhko A.I., Brodskii A.V., Kostyuk V.A., Potapovitch A.I. Chelating and free radical scavenging mechanisms of inhibitory action of rutin and quercetin in lipid peroxidation // Biochem. Pharmacol. 1989. Vol. 38, N11. Pp. 1763-1769.
67. Червяковский E.M. Количественная оценка электронно-донорных свойств флавоноидов с использованием цитохрома с // Вес. Нац. акад. навук Беларусі. Сер. хім. навук. 2008. №1. С. 78-83.
68. Fiander H., Schneider H. Dietary ortho phenols that induce glutation S-transferase and increase the resistance of cells to hydrogen peroxide are potential cancer chemopreventives that act two mechanisms: the alleviation of oxidative stress and the detoxification of mutagenic xenobiotics // Cancer Letters. 2000. Vol. 136, N2. Pp. 117-124.
69. Canada A.T., Giannella E., Nguyen T.D., Mason R.P. The production of reactive oxygen species by dietary flavonols // Free Radic. Biol. Med. 1990. Vol. 9, N3. Pp. 441-449.
70. Galati G., Sabzevari O., Wilson J.X., O'Brien P.J. Prooxidant activity and cellular effects of the phenoxyl radicals of dietary flavonoids and other polyphenolics // Toxicology. 2002. Vol. 177, N1. Pp. 91-104.
71. Metodiewa D. Quercetin may act as a cytotoxic prooxidant after its metabolic activation to semiquinone and quinoidal product // Free Radic. Biol. Med. 1999. Vol. 26, N1/2. Pp. 107-116.
72. Simic A., Manojlovic D., Segan D., Todorovic M. Electrochemical behavior and antioxidant and prooxidant activity of natural phenolics // Molecules. 2007. Vol. 12, N10. Pp. 2327-2340.
73. Rice-Evans C.A., Nicholas J.M., Paganga G. Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acid // Free Radic. Biol. Med. 1996. Vol. 20, N7. Pp. 933-936.
74. Amic D., Davidovic-Amic D., Beslo D., Trinajstic N. Structure radical scavenging activity relationships of flavonoids // Croat Chem. Act. 2003. Vol. 76. Pp. 33-61.
73. Farkas O., Jakus J., Heberger K. Quantitative structure-antioxidant activity relationship of flavonoid compounds // Molecules. 2004. Vol. 9. Pp. 1079-1088.
76. Wang L., Tu Y.C., Lian T.W., Hung J.T., Yen J.H., Wu M.J. Distinctive antioxidant and antiinflammatory effects of flavonols // J. Agric. Food Chem. 2006. Vol. 34, N26. Pp. 9798-9804.
77. Majewska М., Skrzycki M., Podsiad M., Czeczot H. Evaluation of antioxidant potential of flavonoids: an in vitro study // Acta Poloniae Pharmaceutica and Drug Research. 2011. Vol. 68, N4. Pp. 611-613.
Поступило в редакцию 2 ноября 2011 г.
После переработки 22 ноября 2012 г.
Azarova O.V.*, GalaktionovaL.P. FLAVONOIDS: ANTI-INFLAMMATORY MECHANISM
Altai State Medical University, pr. Lenina, 40, Barnaul, 656038 (Russia), e-mail: [email protected]
This review summarizes the anti-inflammatory effect flavonoids and their impact on different groups of tissue inflammatory mediators, chemokines, adhesion molecules, eicosanoids and reactive oxygen species. Analyzed the relationship between chemical structure and mechanism of flavonoid anti-inflammatory and anti-oxidant action.
Keywords: flavonoids, inflammation, antioxidant activity, kidneys.
References
1. Sigidin Ia.A., Shvarts G.Ia., Arzamastsev A.P., Liberman S.S. Lekarstvennaia terapiia vospalitel’nogo protsessa. [Drug therapy of inflammation]. Moscow, 1988, 240 p. (in Russ.).
2. Tareeva I.E. Terapevticheskii arkhiv, 1996, vol. 68, no. 6, pp. 3-10 (in Russ.).
3. Miroshnikov V.M. Lekarstvennye rasteniia ipreparaty rastitel'nogoproiskhozhdeniia v urologii. [Medicinal plants and herbal products in Urology]. Moscow, 2003, 239 p. (in Russ.).
4. Mahesh G., Ramkanth S., Mohamed Saleem T.S. International Journal of Review in Life Sciences, 2011, vol. 1, no. 1, pp. 1-10.
3. Shah B.N., Nayak B.S., Seth A.K., Jalalpure S.S., Patel K.N., Patel M.A., Mishra A.D. Pharmacognosy Magazine, 2006, vol. 2, no. 6, pp. 77-86.
6. Beecher G.R. J. Nutr., 2003, vol. 133, no. 10, pp. 3248-3234.
7. Gudvin T., Merser E. Vvedenie v biokhimiiu rastenii. [Introduction to Plant Biochemistry]. Moscow, 1986, vol. 2, part 14,
pp. 167-202 (in Russ.).
8. Korul'kin D.Iu. Prirodnyeflavonoidy. [Natural flavonoids]. Novosibirsk, 2008, 232 p. (in Russ.).
9. Golovkin B.N., Rudenskaia R.N., Trofimova I.A., Shreter A.I. Biologicheski aktivnye veshchestva rastitel'nogo proiskhozhdeniia. [Biologically active substances of plant origin]. Moscow, 2001, vol. 1. 330 p.; Vol. 2, 764 p. (in Russ.).
10. Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Databases. http://www.ars-grin.gov/duke
11. Anders H.J., Vielhauer V., Schlondorff D. Kidney Int., 2003, vol. 63, pp. 401-413.
12. Burmester G.R., Petsutto A. Nagliadnaia immunologiia. [Visual Immunology]. Moscow, 2009, 321 p. (in Russ.).
13. Zenkov N.K., Lankin V.Z., Men'shchikova E.B. Okislitel'nyi stress. Biokhimicheskie ipatofiziologicheskie aspekty. [Oxidative stress. Biochemical and pathophysiological aspects]. Moscow, 2001, 343 p. (in Russ.).
14. Krakauer T., Li B.Q., Young H.A. FEBSLett., 2001, vol. 300, no. 1, pp. 32-33.
13. Nakamura N., Hayasaka S., Zhang X.Y., Nagaki Y., Matsumoto M., Hayasaka Y., Terasawa K. Exp. Eye Res., 2003, vol. 77, no. 2, pp. 193-202.
16. Laughton M.J., Evans P.J., Moroney M.A., Hoult J.R., Halliwell B. Biochem. Pharmacol, 1991, vol. 42, no. 9, pp. 1673-1681.
17. Chung C.P., Park J.B., Bae K.W. PlantaMed, 1993, vol. 61, pp. 130-133.
18. Friesenecker B., Tsai A.G., Intaglietta M. Int. J. Microcirc. Clin. Exp., 1993, vol. 13, pp. 17-21.
19. Bennett J.P., Gomperts B.D., Wollenweber E. Arzneimittelforschung, 1981, vol. 31, no. 3, pp. 433-437.
20. Williamson G., Clifford M.N. The British journal of nutrition, 2010, suppl. 3. pp. S48-S66.
21. Gerritsen M.E., Carley W.W., Ranges G.E., Shen C.P., Phan S.A., Ligon G.F., Perry C.A. American Journal of Pathology, 1993, vol. 147, no. 2, pp. 278-292.
22. Satsu H., Hyun J.S., Shin H.S., Shimizu M. Journal of nutritional science and vitaminology, 2009, vol. 33, no. 3, pp. 442-446.
23. Schroder Elst J.P. der van, Smit J.W., Romijn H.A., Heide D. der van. BioFactors, 2003, vol. 19, pp. 171-176.
24. Kim H.P., Son K.H., Chang H.W., Kang S.S. Journal of Pharmacological Sciences, 2004, vol. 96, pp. 229-243.
23. Birrell M.A., McCluskie K., Wong S.S., Donnelly L.E., Barnes P.J., Belvisi M.G. FASEB J., 2003, vol. 19, pp. 840-841.
26. Geng Y., Zhang B., Lotz M. J. Immunol., 1993, vol. 131, no. 12, pp. 6692-6700.
27. Cho J.Y., Kim P.S., Park J., Yoo E.S., Baik K.U., Kim Y.-K. J. Ethnopharmacol, 2000, vol. 70, pp. 127-133.
28. Dien M.V., Takahashi K., Mu M.M., Koide N., Sugiyama T., Mori I., Yoshida T., Yokochi T. Microbiol. Immunol., 2001, vol. 43, pp. 731-736.
29. Wadsworth T.L., McDonald T.L., Koop D.R. Biochem. Pharmacol., 2001, vol. 62, no. 7, pp. 963-974.
30. Cho S.Y., Park S.J., Kwon M.J., Jeong T.S., Bok S.H., Choi W.Y., Jeong W.I., Ryu S.Y., Do S.H., Lee C.S., Song J.C., Jeong K.S. Mol. Cell Biochem., 2003, vol. 243, pp. 133-160.
31. Xagorari A., Roussos C., Papapetropoulos A. Br. J. Pharmacol., 2002, vol. 136, no. 7, pp. 1038-1064.
32. Middleton E.J., Kandaswami C., Theoharides T.C. Pharmacological Reviews, 2000, vol. 32, no. 4, pp. 673-731.
33. Bauman J., Bruchhausen F.V., Wurm G. Prostaglandins, 1980, vol. 20, pp. 627-639.
34. Lee T.-P., Matteliano M.L., Middleton E. Life Sci., 1982, vol. 31, pp. 2763-2774.
33. Welton A.F., Tobias L.D., Fiedler-Nagy C., Anderson W., Hope W., Meyer K. Plant flavonoids in biology and medicine:
biochemical, pharmacological, and structure-activity relationships: proceedings of a symposium. N.Y., 1986, pp. 231-242.
36. Landolfi R., Mower R.L., Steiner M. Biochem. Pharmacol., 1984, vol. 33, pp. 1323-1330.
37. Williams C.A., Harborne J.B., Geiger H., Hoult J.R. Phytochemistry, 1999, vol. 31, pp. 417-423.
38. Laughton M.J., Evans P.J., Moroney M.A., Hoult J.R.S., Halliwell B. Biochem. Pharmacol., 1991, vol. 42, pp. 1673-1681.
39. Simmons D.L. Thromb. Res., 2003, vol. 110, pp. 263-268.
40. Podpletniaia E.A., Mamchur V.I. ZhurnalAMN Ukra'tni, 2003, vol. 11, no. 1, pp. 47-62 (in Russ.).
* Corresponding author.
41. Chi Y.S., Jong H., Son K.H., Chang H.W., Kang S.S., Kim H.P. Biochem. Pharmacol, 2001, vol. 62, pp. 1183-1191.
42. D’Mello P., Gadhwal M.K., Joshi U., Shetgiri P. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2011, vol. 3, no. 4, pp. 33-40.
43. Takano-Ishikawa Y., Goto M., Yamaki K. Phytomedicine, 2006, vol. 13, no. 3, pp. 310-317.
44. Gil B., Sanz M.J., Terencio M.C., Ferrandiz M.L., Bustos G., Paya M., Gunasegaran R., Alcaraz M.J. Life Sci., 1994, vol. 34, pp. PL333-PL338.
43. Lee H., Kim Y.O., Kim H., Kim S.Y., Noh H.S., Kang S.S., Cho G.J., Choi W.S., Suk K. FASEB J, 2003, vol. 17, no. 13, pp. 1943-1944.
46. Theoharides T.C., Alexandrakis M., Kempuraj D., Lytinas M. Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2001, vol. 14, no. 3, pp. 119-127.
47. Pelzer L.E., Guardia T., Osvaldo Juarez A., Guerreiro E. IlFarmaco, 1998, vol. 33, no. 6, pp. 421-424.
48. Kim H.P., Park H., Son K.H., Chang H.W., Kang S.S. Archives of Pharmacol. Research, 2008, vol. 31, no. 3, pp. 263-273.
49. Gil B., Sanz M.J., Terencio M.C., Gunasegaran R., Paya M, Alcaraz M.J. Biochem. Pharmacol., 1997, vol. 33, no. 3, pp. 733-740.
30. Duthie G., Crozier A. Curr. Opin. Lipidol., 2000, vol. 11, pp. 43-47.
31. Burda S., Olesze W. J. Agric. Food Chem., 2001, vol. 49, pp. 2774-2779.
32. Gupta V.K., Sharma S.K. Indian Journal of Natural Products and Resources, 2006, vol. 3, no. 4, pp. 326-334.
33. Niki E., Noguchi N. IUBMBLife, 2000, vol. 30, pp. 323-329.
34. Apak R., G^to K., Demirata B., Ozyrn'ek M., Qelik S., Bekta^oglu B., Berker K.I., Ozyurt D. Molecules, 2007, vol. 12, pp. 1496-1347.
33. Soobrattee M.A., Neergheen V.S., Luximon-Ramma A., Aruoma O.I., Bahorun T. Mutat. Res., 2003, vol. 379, no. 1/2, pp. 200-213.
36. Nijveldt R.J., Nood E. van, Hoorn D.E.C. van. Am. J. Clin. Nutr., 2001, vol. 74, pp. 418-423.
37. Wright J.S., Johnson E.R., DiLabio G.A. J. Am. Chem. Soc., 2001, vol. 123, no. 6, pp. 1173-1183.
38. Jovanovic S.V., Steenken S., Tosic M., Maijanovic B., Simic M.G. J. Am. Chem. Soc., 1994, vol. 116, no. 11, pp. 4846-4831.
39. Fiorucci S., Golebiowski J., Cabrol-Bass D., Antonczak S. Journal of Agricultural Food and Chemistry, 2007, vol. 33, no. 3, pp. 903-911.
60. Cherviakovskii E.M., Kurchenko V.P., Kostiuk V.A. Trudy Belorusskogo Gosudarstvennogo universiteta. Seriia: Fiziologicheskie, biokhimicheskie i molekuliarnye osnovy funktsionirovaniia biosistem, 2009, vol. 4, part 1, pp. 9-26 (in Russ.).
61. Bors W., Michel C., Saran M. Flavonoid antioxidants: rate constants for reactions with oxygen radicals // Methods Enzy-mol. 1994, vol. 234. Pp. 420-429.
62. Heim K.E., Tagliaferro A.R., Bobilya D.J. J. Nutr. Biochem., 2002, vol. 13, pp. 372-384.
63. Acker S.A. van, Groot M.J. de, Berg D.J. den van, Tromp M.N., Donne-Op den Kelder G., Vijgh W.J., der van Bast A. Chem. Res. Toxicol., 1996, vol. 9, pp. 1303-1312.
64. Pietta P.G. J. Nat. Prod, 2000, vol. 63, pp. 1033-1042.
63. Kostiuk V.A., Potapovich A.I. Bioradikaly i bioantioksidanty. [Bioradicals and bioantioxidants]. Minsk, 2004, 174 p. (in Russ.).
66. Afanas'ev I.B, Dorozhko A.I., Brodskii A.V., Kostyuk V.A., Potapovitch A.I. Biochem. Pharmacol., 1989, vol. 38, no. 11, pp. 1763-1769.
67. Cherviakovskii E.M. Ves. Nac. akad. navukBelarusi. Ser. him. navuk, 2008, no. 1, pp. 78-83 (in Russ.).
68. Fiander H., Schneider H. Cancer Letters., 2000, vol. 136, no. 2, pp. 117-124.
69. Canada A.T., Giannella E., Nguyen T.D., Mason R.P. Free Radic. Biol. Med., 1990, vol. 9, no. 3, pp. 441-449.
70. Galati G., Sabzevari O., Wilson J.X., O'Brien P.J. Toxicology, 2002, vol. 177, no. 1, pp. 91-104.
71. Metodiewa D. Free Radic. Biol. Med., 1999, vol. 26, no. 1/2, pp. 107-116.
72. Simic A., Manojlovic D., Segan D., Todorovic M. Molecules, 2007, vol. 12, no. 10, pp. 2327-2340.
73. Rice-Evans C.A., Nicholas J.M., Paganga G. Free Radic. Biol. Med., 1996, vol. 20, no. 7, pp. 933-936.
74. Amic D., Davidovic-Amic D., Beslo D., Trinajstic N. Croat Chem. Act., 2003, vol. 76, pp. 33-61.
73. Farkas O., Jakus J., Heberger K. Molecules, 2004, vol. 9, pp. 1079-1088.
76. Wang L., Tu Y.C., Lian T.W., Hung J.T., Yen J.H., Wu M.J. J. Agric. Food Chem, 2006, vol. 34, no. 26, pp. 9798-9804.
77. Majewska М., Skrzycki M., Podsiad M., Czeczot H. Acta Poloniae Pharmaceutica and Drug Research, 2011, vol. 68, no. 4, pp. 611-613.
Received November 2, 2011
Revised November 22, 2012
