CC BY
1
Для корреспонденции
Вараева Юргита Руслановна - научный сотрудник отделения сердечно-сосудистой патологии и диетотерапии Клиники лечебного питания ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» Адрес: 115446, Российская Федерация, г. Москва, Каширское шоссе, д. 21 Телефон: (925) 384-18-94 E-mail: varaeva@ion.ru https://orcid.org/0000-0002-5274-2773
Стародубова А.В.1, 2, Шапошникова Н.Н.1, Вараева Ю.Р.1, Кириченко Т.В.3, Маркина Ю.В.3, Толстик Т.В.3, Никитюк Д.Б.1
Влияние диетотерапии и регулярных физических нагрузок на секрецию моноцитарного хемотаксического фактора 1 (MCP-1) моноцитами у пациентов с ожирением и ишемической болезнью сердца
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, 109240, г. Москва, Российская Федерация
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 129226, г. Москва, Российская Федерация
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 119991, г. Москва, Российская Федерация
Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, 109240, Moscow, Russian Federation
Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 129226, Moscow, Russian Federation
Petrovsky National Research Center of Surgery, 119991, Moscow, Russian Federation
Финансирование. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 22-25-00414, https://rscf.ru/project/22-25-00414/. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Стародубова А.В., Вараева Ю.Р., Кириченко ТВ.; сбор и обработка данных -Шапошникова Н.Н., Вараева Ю.Р., Маркина Ю.В., Толстик Т.В.; статистическая обработка данных - Шапошникова Н.Н., Вараева Ю.Р., Кириченко Т.В.; написание статьи - Стародубова А.В., Шапошникова Н.Н., Вараева Ю.Р., Кириченко Т.В.; редактирование - Стародубова А.В., Никитюк Д.Б..; утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи -все авторы.
Для цитирования: Стародубова А.В., Шапошникова Н.Н., Вараева Ю.Р., Кириченко ТВ., Маркина Ю.В., Толстик ТВ., Никитюк Д.Б. Влияние диетотерапии и регулярных физических нагрузок на секрецию моноцитарного хемотаксического фактора 1 (MCP-1) моноцитами у пациентов с ожирением и ишемической болезнью сердца // Вопросы питания. 2024. Т. 93, № 2. С. 63-72. DOI: https://doi.org/10.33029/ 0042-8833-2024-93-2-63-72
Статья поступила в редакцию 13.12.2023. Принята в печать 01.02.2024.
Funding. The study was supported by a grant from the Russian Science Foundation № 22-25-00414, https://rscf.ru/project/22-25-00414/. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. Concept and design of the study - Starodubova A.V., Varaeva Yu.R., Kirichenko T.V.; data collection and processing - Shaposhni-kova N.N., Varaeva Yu.R., Markina Yu.V., Tolstik T.V.; statistical analysis - Shaposhnikova N.N., Varaeva Yu.R., Kirichenko T.V.; manuscript preparation - Starodubova A.V., Shaposhnikova N.N., Varaeva Yu.R., Kirichenko T.V.; editing - Starodubova A.V., Nikityuk D.B.; approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article - all authors.
For citation: Starodubova A.V., Shaposhnikova N.N., Varaeva Yu.R., Kirichenko TV., Markina Yu.V., Tolstik TV., Nikityuk D.B. The influence of diet therapy and regular physical trainings on monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) secretion by monocytes among obese patients with coronary heart disease. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2024; 93 (2): 63-72. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2024-93-2-63-72 (in Russian) Received 13.12.2023. Accepted 01.02.2024.
The influence of diet therapy and regular physical trainings on monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) secretion by monocytes among obese patients with coronary heart disease
Starodubova A.V.1 2, Shaposhnikova N.N.1, Varaeva Yu.R.1, Kirichenko T.V.3, Markina Yu.V.3, Tolstik T.V.3, Nikityuk D.B.1
2
3
2
3
Хроническое системное воспаление выступает одним из ведущих патогенетических факторов развития атеросклеротических изменений у пациентов с ожирением. В настоящее время влияние питания и физической активности при ожирении на секрецию моноцитами цитокинов остается мало изученным. Цель исследования - оценка влияния диетотерапии и регулярных физических нагрузок на секрецию моноцитарного хемотаксического фактора 1 (MCP-1) моноцитами у пациентов с ожирением и ишемической болезнью сердца. Материал и методы. В исследование были включены 27 пациентов с ожирением (индекс массы тела >30 кг/м2) и подтвержденным диагнозом «ишемическая болезнь сердца», которые в течение 12 нед получали рацион с пониженной калорийностью (1513-1885 ккал/сут), с ограничением легкоусвояемых углеводов и пищевой соли, с включением крестоцветных (200 г/сут), сезонных темных ягод (70 г/сут) и зеленого чая (200 мл/сут), а также регулярные физические нагрузки (2 тренировки в неделю продолжительностью не менее 40 мин). У участников исследования до и после вмешательства определяли композиционный состав тела, биохимические показатели крови, уровень секреции МСР-1 в первичной культуре моноцитов, выделенных из крови методом иммуномагнитной сепарации. Результаты. На фоне значимого снижения массы тела (-4,0%) и выраженности абдоминального ожирения (окружность талии -4,2%; площадь висцерального жира -5,4%), концентрации общего холестерина (-9,8%), холестерина липопро-теинов низкой плотности (-16,6%) и триглицеридов (-26,0%) наблюдалось улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы (+10,33%), у пациентов в 2,8 раза снизилась липополисахарид-стимулированная секреция МСР-1 (р=0,005). Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что на фоне диетотерапии и регулярных физических нагрузок у пациентов с ожирением и ишемической болезнью сердца может снижаться функциональная провоспа-лительная активность моноцитов.
Ключевые слова: диетотерапия; физические нагрузки; моноцитарный хемо-таксический фактор 1; секреция моноцитами; ожирение; ишемическая болезнь сердца
Chronic systemic inflammation is one of the leading pathogenetic pathways for the development of atherosclerosis in obese patients. In this regard, it seems promising to evaluate the effect of the diet and physical exertion on the proinflammatory activity of monocytes.
The purpose of this research was to evaluate the effect of the diet and regular physical trainings on the secretion of monocyte chemotactic factor 1 (MCP-1) by monocytes in obese patients with coronary artery disease.
Material and methods. 27 obese participants (body mass index >30 kg/m2) with a confirmed diagnosis of coronary heart disease were recruited. All participants were prescribed with 12 weeks of a specialized diet with a restriction of simple carbohydrates and salt, a 500-kcal daily energy deficit, and with inclusion of cruciferous (200g per day), seasonal dark berries (70 g per day) and green tea (200 ml per day). The regular assisted physical trainings were also administered. The body composition, blood biochemical parameters and MCP-1 secretion rates in the primary culture of monocytes isolated from blood samples via the immunomagnetic separation method were assessed before and after the intervention.
Results. As a result, after the 12-weeks intervention the reliable body weight loss (-4.0%), waist circumference (-4.2%), visceral fat (-5.4%), total cholesterol (-9.8%), LDL-cholesterol (-16.6%) and triglycerides (-26.0%), an improvement in the results of the 6-minute walk test (+10.33%) was achieved, as well as an LPS-stimulated monocytes secretion of MCP-1 decreased by 2.8 times (p=0.005).
Conclusion. Overall, the results suggest that diet and regular physical activity in patients with obesity and coronary heart disease may decrease the functional "proinflammatory" activity of monocytes.
Keywords: diet; physical trainings; monocyte chemotactic factor 1; obesity; coronary heart disease
С
^Уведущей причиной преждевременной смерти во нарушение питания, дислипидемия, курение, психосо-
всем мире. В 2019 г. от ССЗ умерли около 17,8 млн че- циальный стресс, а также ожирение и абдоминальное
ловек, из них 8,9 млн человек от ишемической болезни ожирение [2]. Наличие ожирения не только повышает
сердца (ИБС) [1]. Основными факторами риска ИБС риск развития, но и отягощает течение ИБС, потенцируя
ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются остаются артериальная гипертензия, сахарный диабет,
процессы системного воспалительного ответа, эндо-телиальной дисфункции, окислительного и клеточного стресса [3-6].
Одним из значимых патогенетических факторов развития атеросклероза коронарных артерий при ожирении выступает хроническое системное воспаление. Жировая ткань, в особенности висцеральная, экспрессирует широкий спектр биологически активных соединений, ассоциированных с воспалением, включая моноцитар-ный хемотаксический фактор 1 (МСР-1), фактор некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкины (ИЛ) 1, ИЛ-6 и ИЛ-8 и др., а также ряд факторов роста, например трансформирующий фактор роста р (TFG-p) [7]. Повышение синтеза вышеуказанных соединений висцеральной жировой тканью при ее избыточном накоплении способствует следующим изменениям: привлечению циркулирующих макрофагов путем воздействия МСР-1 на рецептор р-хемокинов (ССЯ2), сверхактивируемой пролиферации макрофагов по типу М2 через альтернативный сигнальный путь посредством ядерного фактора каппа-би (^-кВ) и митоген-активируемой протеинкиназы, стимуляции провоспалительной активации моноцитов и макрофагов в виде оверэкспрессии цитокинов и про-фиброгенных факторов роста [8, 9], а также активации миофибробластов и стимуляции синтеза ими ИЛ-1, 6 и TFG-p, что замыкает «патогенетический круг» [7].
В ряду перечисленных цитокинов отдельный интерес представляет МСР-1. Изначальные данные о повышении как экспрессии генов (в частности, продукции матричной РНК), так и уровней МСР-1 в тканях и системном кровотоке в ответ на постишемическую репер-фузию в разных типах тканей на животных моделях [10] были подтверждены и у пациентов с ИБС. Так, повышенные базальные уровни МСР-1 в крови у пациентов с ИБС напрямую связаны со снижением сократительной способности миокарда и риском инфаркта миокарда [11]. В норме МСР-1 синтезируется в ответ на повреждение тканей с целью привлечения макрофагов, их противовоспалительной активации и запуска процессов репарации [12]. При избыточной активации макрофагов при ИБС, наоборот, наблюдается сверхэкспрессия цитокинов и чрезмерная активация фибро-пластических процессов, что приводит к «вторичному повреждению» миокарда. И хотя конкретные патогенетические пути активации продукции МСР-1 остаются не до конца раскрытыми, повышение уровня МСР-1 наблюдается даже при субклиническом утолщении комплекса интима-медиа и рассматривается на сегодняшний день как потенциальный биомаркер ранних стадий атеросклероза [13, 14].
Особый интерес представляет перспектива управления системным воспалительным ответом, в том числе при ожирении и ССЗ, за счет диетологических вмешательств и физических нагрузок. Однако в настоящий момент данная проблема остается малоизученной, и накоплено недостаточно сведений о динамике биомаркеров атеросклероза и воспаления на фоне комплексных программ немедикаментозного лечения.
Цель настоящего исследования - оценка влияния диетотерапии и регулярных физических нагрузок на секрецию MCP-1 моноцитами у пациентов с ожирением и ИБС.
Материал и методы
Исследование проведено на базе Клиники ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», одобрено решением локального комитета по этике (протокол № 1 от 16.01.2022).
Объект исследования: пациенты с ожирением и ИБС.
Критерии включения:
1. Возраст от 50 до 75 лет.
2. Индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2.
3. В анамнезе - острый коронарный синдром и/или аортокоронарное шунтирование и/или стентиро-вание коронарных артерий за 6 мес или более до момента включения в исследование.
4. Возможность принять самостоятельное взвешенное решение об участии в исследовании и подписать информированное согласие.
Сахарный диабет служил критерием исключения, в связи с чем всем участникам оценивали уровни глюкозы крови натощак и гликированного гемоглобина, при значениях <7,0 ммоль/л и 6,5% соответственно проводили тест на толерантность к глюкозе.
Мощность исследования - 27 участников.
Продолжительность наблюдения - 12 нед.
Всем участникам, соответствующим критериям отбора, после подписания информированного согласия проводили физикальное обследование и сбор анамнеза, ультразвуковое сканирование сонных артерий, определение композиционного состава тела, взятие венозной крови, тест 6-минутной ходьбы. Оценку состава тела осуществляли методом биоимпедансо-метрии на стационарном анализаторе состава тела «InBody 770» (InBody Co. Ltd., Корея) в утренние часы, после периода 12-часового голодания с определением абсолютного и относительного количества жировой массы, тощей массы, мышечно-скелетной мускулатуры. Ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий в В-режиме проводили на ультразвуковом сканере GE Logiq E (General Electric США) с учетом следующих параметров: показатель степени стеноза при наличии атеросклеротической бляшки, рассчитанный по шкале NASCET [15], и толщина комплекса интима-медиа общих сонный артерий (ТИМС ОСА), рассчитанная как средний показатель по результатам 6 измерений ТИМС дальней стенки дистального 10-миллиметрового фрагмента правой и левой общей сонной артерии в трех проекциях [16].
В сыворотке крови определяли концентрацию общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП) и триглице-ридов (исходно n=27, повторно n=24). С целью оценки функционального статуса в начале и по окончании исследования проводили тест 6-минутной ходьбы.
Характеристика вмешательства
Комплексное вмешательство включало диетотерапию и регулярные физические нагрузки сроком 12 нед (8286 дней). Исходно был разработан специализированный рацион, включающий 200 г/сут крестоцветных (капуста, брокколи, кале, цветная капуста, салатная зелень и пр.), 70 г сезонных темных ягод (голубика, черника, ежевика, черная смородина) и 200 мл зеленого чая в качестве источников полифенолов. Потребление легкоусвояемых углеводов и пищевой соли было ограничено (менее 220 и 6 г/сут соответственно). В последующем для каждого пациента проводилась индивидуализация рациона за счет снижения его энергетической ценности приблизительно на 500 ккал ниже расчетных значений общих суточных энерготрат. Калорийность фактических рационов в среднем составляла 1513-1885 ккал/сут. Содержание белка составляло 25±3% от суточной энергетической ценности рациона (от 105 до 119 г/сут), жиров - 28±5% (41-61 г/сут) и углеводов - 47±3% (181215 г/сут).
По данным частотной оценки фактического питания на момент включения в исследование, среднее суточное потребление крестоцветных составляло 61,5±7,2 г, сезонных ягод - 10,8±1,7 г, что в среднем соответствовало общему содержанию полифенолов 95,1±11,7 мг. В дальнейшем соблюдение предписанного рациона оценивалось по контрольным дневникам питания. В течение 12-недельного периода вмешательства среднесуточное потребление крестоцветных составляло 200 г (±10%), сезонных ягод - 70 г (±10%) и зеленого чая - 200 мл/сут (±15%), что в среднем соответствовало общему содержанию полифенолов 316,2±43,7 мг/сут.
Регулярные физические нагрузки обеспечивались 2 тренировками в неделю под контролем врача в течение 12 нед на антигравитационной беговой дорожке (Alter G, США) продолжительностью не менее 40 мин каждая с индивидуальными целевыми нормами шаговой активности при персональном фитнес-монитори-ровании. Индивидуальные целевые нормы шаговой активности рассчитывались для создания физической нагрузки легкой [1,1-2 метаболических эквивалента (МЕТ); частота сердечных сокращений (ЧСС) 57-63% от максимальной] и умеренной (3-5,9 МЕТ; 64-76% ЧСС от максимальной) степени интенсивности с учетом индивидуальной переносимости участником физических нагрузок. При этом максимальная ЧСС рассчитывалась путем вычитания возраста участника из 220.
Оценка секреции моноцитарного хемотаксического фактора 1 (MCP-1) моноцитами
Для оценки функциональной активности моноцитов определяли уровень секреции цитокина МСР-1 в первичной культуре моноцитов/макрофагов участников исследования в ответ на провоспалительную стимуляцию ex vivo. Первичную культуру моноцитов получали методом градиентного центрифугирования цельной крови с последующей иммуномагнитной сепарацией клеток
CD14+ из выделенной лейкоцитарной фракции с использованием колонок и парамагнитных наночастиц для изолирования моноцитов CD14+ (Miltenyi Biotec, США). Полученные клетки культивировали в 2 лунках 48-луноч-ного планшета из расчета 500 000 клеток на лунку в 0,5 см3 культуральной среды X-VIVO (Lonza, Германия) в СО2-инкубаторе при 37 °C. В лунке 1 оценивали секрецию цитокина без воспалительной стимуляции. В лунке 2 стимуляцию воспалительного ответа проводили добавлением липополисахарида (ЛПС) на 1-е и 6-е сутки культивирования для оценки клеточного ответа на провоспалительную стимуляцию. Культураль-ную жидкость отбирали для последующего анализа секреции MCP-1 из лунки 1 через 24 ч культивирования для характеристики базальной секреции. Из лунки 2 получали образцы культуральной жидкости через 24 ч инкубации с ЛПС для характеристики ЛПС-стимули-рованной секреции, после чего производили смену среды и культивировали клетки без воспалительной стимуляции в течение 5 сут. На 6-е сутки в лунку 2 повторно добавляли ЛПС и после 24 ч инкубации получали образцы культуральной жидкости для оценки воспалительного ответа макрофагов на повторную стимуляцию для характеристики иммунной толерантности. Концентрацию MCP-1 в образцах культуральной жидкости определяли методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческого набора Human CCL2/MCP-1 DuoSet ELISA (R&D Systems, США).
Статистический анализ данных проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM, США). Клинико-биохимические данные участников исследования представлены в виде среднего и среднеквадратичного отклонения (M±a), результаты оценки секреции цитокинов - в виде медианы и квартилей (Me [Q1-Q3]). Для оценки статистической значимости изменений показателей после вмешательства использовали критерий Вилкоксона.
Представленные результаты были частью исследования, внесенного в международную базу данных ClinicalTrials.gov c присвоением номера NCT 05490862.
Результаты
В исследование были включены 27 пациентов, средний возраст которых составил 62,58±1,07 года (от 50 лет до 71 года), 43% участников были мужского пола, ИМТ колебался от 30,20 до 50,20 кг/м2 при среднем росте 166,5±1,9 см (от 150,0 до 190,0 см) (см. таблицу). При этом 40,7% участников имели ожирение I степени, по 29,6% -ожирение II и III степени. Все пациенты имели артериальную гипертензию и ИБС, 19% участников курили. Нарушение толерантности к глюкозе было выявлено у 44% участников. По результатам ультразвукового исследования толщина средняя комплекса интима-медиа общих сонных артерий составила 0,91 мм (от 0,68 до 1,15 мм), у 86% участников были выявлены атеросклеротиче-ские бляшки. Статины принимали 89% участников, при
Динамика клинико-биохимических показателей участников исследования (M±o) Dynamics of clinical and biochemical parameters of the surveyed participants (M±a)
Показатель Визит 1 / Visit 1 Визит 2 / Visit 2 p D, %*
Масса тела, кг / Body mass, kg 103,5±3,3 99,5±3,4 <0,001 -4,0
ИМТ, кг/м2 / Body mass index, kg/m2 37,8±1,1 35,8±1,2 <0,001 -8,5
Окружность талии, см / Waist circumference, cm 114,2±2,2 109,4±2,4 <0,001 -4,2
Композиционный состав тела / Body composition
Мышечная масса, кг / Muscle mass, kg 31,84±1,52 30,14±1,86 0,037 -5,5
Жировая масса, кг / Fat mass, kg 46,17±2,08 43,14±2,16 <0,001 -4,0
Площадь висцерального жира, см2 / Visceral fat area, cm2 220,7±7,0 209,1 ±8,0 0,002 -5,4
Фитнес-балл / Fitness score 55,4±2,1 58,8±2,2 0,017 +5,0
Биохимические показатели / Biochemical parameters
Холестерин общий (2,1-5,2 ммоль/л) / Total cholesterol (2.1-5.2 mmol/l) 4,61 ±0,23 4,08±0,29 0,042 -9,8
ХС ЛПНП (0-3,8 ммоль/л) / LDL cholesterol (0-3.8 mmol/l) 2,89±0,20 2,34±0,11 0,005 -16,6
ХС ЛПВП (1,09-2,28 ммоль/л) / HDL cholesterol (1.09-2.28 mmol/l) 1,26±0,07 1,28±0,05 0,846 +0,8
Триглицериды (0-1,7 ммоль/л) / Triglycerides (0-1.7mmol/l) 1,50±0,14 1,14±0,10 0,031 -26,0
НеЛПВП, ммоль/л / NonHDL cholestero, mmol/l 3,35±0,22 2,70±0,17 0,023 -18,2
Глюкоза (3,9-6,1 ммоль/л) / Glucose (3.9-6.1 mmol/l) 5,67±0,12 5,72±0,11 0,270 +1,9
Функциональное тестирование / Functional test
Тест 6-минутной ходьбы, м / 6-minute walk test, m 409,93±17,70 445,93±16,89 0,001 +10,33
П р и м е ч а н и е. Расшифровка аббревиатур дана в тексте. * - средняя динамика в процентах от начального уровня. N o t e. Explanation of abbreviations is given in the text. * - dynamics as a percentage of the initial level.
этом достижение целевых значений ХС ЛПНП исходно наблюдалось всего в 19% случаев (целевой уровень ХС ЛПНП для пациентов из группы очень высокого риска при наличии ССЗ - <1,8 ммоль/л) [17]. Все показатели композиционного состава тела, биохимические параметры липидного профиля крови и углеводного обмена у участников исследования оценивали до и после вмешательства.
На фоне 12-недельного комплексного вмешательства статистически значимо снизилась масса тела, ИМТ, окружность талии, по данным биоимпедансометрии -жировая и мышечная масса, площадь висцерального жира и повысился фитнес-балл, в биохимическом анализе крови уменьшились уровни общего холестерина, ХС ЛПНП и триглицеридов (см. таблицу). На 1 повысилось число людей, достигших целевых уровней ХС ЛПНП. Кроме того, отмечено улучшение функционального статуса пациентов с ИБС и ожирением по результатам теста 6-минутной ходьбы (см. таблицу).
Базальные уровни моноцитарной секреции МСР-1 до вмешательства составили 1961 [1700; 3165] пг/мл, стимулированной - 27 243 [9305; 47 726] пг/мл и рести-мулированной 2422 [1746; 4931] пг/мл. После ЛПС-стиму-ляции наблюдалось 13-кратное повышение продукции МСР-1 (р<0,001) и последующее развитие толерантности к повторной ЛПС-стимуляции (р<0,001 относительно ЛПС-стимулированной секреции).
После вмешательства базальный показатель секреции МРС-1 составил 1968 пг/мл [1697; 3455], а показатели стимулированной секреции достигли только 9142 пг/мл [3756; 20 373] с последующим снижением ответа на повторную стимуляцию до 2059 пг/мл [1704; 3361] (р<0,001 относительно ЛПС-стимулированной
секреции на фоне вмешательства). При повторном обследовании стимулированная секреция возросла только в 4,6 раза (р<0,001).
Таким образом, на фоне 12-недельного комплексного немедикаментозного вмешательства (диета и физические нагрузки) удалось достичь снижения массы тела, уровня проатерогенных липидов и улучшения функционального статуса у пациентов с ожирением и ИБС. При этом наблюдалось клинически и статистически значимое снижение степени провоспалительной активации моноцитов в ответ на ЛПС-стимуляцию в 2,8 раза как при прямом сравнении (р<0,005), так и при сравнении общей динамики колебаний уровней МСР-1 между визитами по критерию Фридмана (р<0,001) (см. рисунок). Не произошло значимого изменения базальной секреции МСР-1 моноцитами, как и не изменились уровни МСР-1 в ответ на повторную стимуляцию.
Обсуждение
Хроническое системное воспаление, ассоциированное с ожирением, играет важную патогенетическую роль в развитие атеросклероза. При ИБС наблюдается повышение маркеров хронического воспаления, и прогрес-сирование заболевания также ассоциировано с ростом уровня этих маркеров [11]. В связи с этим снижение провоспалительной активности моноцитарно-макрофа-гального звена рассматривается как возможное направление в профилактике и лечении данной патологии. С другой стороны, диетотерапия и физические нагрузки лежат в основе профилактики и лечения как ожирения, так и ИБС. Поэтому в свете улучшения прогноза у паци-
Базальный ЛПС-стимулированная Уровни уровень секреция после повторной
секреции LPS-stimulated стимуляции
Basal secretion secretion Restimulated
secretion
| Визит 1 / Visit 1 ■ Визит 2 / Visit2
Динамика базальной, липополисахарид-стимулированной и ре-стимулированной секреции моноцитарного хемотаксического фактора 1 моноцитами на фоне 12 нед вмешательства
* - статистически значимое (р<0,005) отличие от показателя при исходном обследовании.
Dynamics of basal, LPS-stimulated and restimulated MCP-1 secretion by monocytes during 12 weeks of intervention
* - statistically significant (p<0.005) difference from the indicator at the initial examination.
ентов с ССЗ и ожирением и замедления темпов прогрес-сирования атеросклероза особый интерес вызывает возможность снижения активности системного воспаления на фоне диетотерапии и физических нагрузок.
MCP-1 - это один из ключевых хемокинов, регулирующих миграцию и инфильтрацию моноцитов/макрофагов. Он преимущественно секретируется моноцитами, макрофагами и дендритными клетками при воспалении, повреждении тканей или инфекции для обеспечения иммунологической защиты и служит мощным фактором хемотаксиса моноцитов, дендритных клеток, Т-лимфоцитов памяти и T-киллеров, необходим для дифференцировки Т-хелперов. Известно о повышении уровня данного цитокина не только при атеросклерозе, но и при других заболеваниях (ревматологических, неврологических, онкологических) и о взаимосвязи с формированием инсулинорезистентности при ожирении и сосудистыми осложнениями при сахарном диабете 2 типа [18, 19].
Описана возможность изменения секреции МСР-1 в ответ на различные вмешательства. По данным исследований in vitro последних лет снижение уровней секреции МСР-1 наблюдалось при культивировании моноцитов в среде с олеиновой кислотой [19], а ее комбинация с антоцианом керацианином усиливала данное действие [19]. Схожий эффект на ЛПС-стиму-лированные уровни макрофагальной секреции МСР-1 продемонстрировало и введение в среду сока андской ежевики [20], а введение экстракта красного клевера снижало экспрессию макрофагальных генов, кодирующих синтез МСР-1 [21].
Имеются данные и об in vivo влиянии питания на синтез МСР-1 на животных моделях. Так, снижение его продук-
ции происходило в жировой ткани мышей при обогащении их рациона р-каротином [22]. Введение в рацион грызунов порошка из ягод ирги (природный источник антоциана хризантемина) снижало продукцию ряда цитокинов, включая МСР-1, наряду со снижением адгезии макрофагов к стенке аорты [23]. Снижение ЛПС-стимулированной экспрессии матричной РНК МСР-1 выявлялось при использовании экстракта ягод аронии с высоким содержанием антоцианов [24]. Следует подчеркнуть, что противовоспалительные эффекты и влияние на активность макрофагов в первую очередь описаны именно для крестоцветных и ягод, а также для содержащихся в них биологически активных веществ [25].
Ранее была описана возможность воздействия на активность моноцитарно-макрофагального звена путем повышения физической активности [26]. Результаты клинических исследований, в которых оценивали влияние физической активности на синтез МСР-1, являются спорными. При их интерпретации необходимо учитывать, что преимущественно проводилось определение уровней МСР-1, как правило, в крови здоровых участников, в то время как в нашем исследовании мы определяли моноцитарную секрецию МСР-1. Так, исследование на здоровых добровольцах выявило краткосрочное снижение уровней МСР-1 в крови после 10-минутной тренировки на беговой дорожке [27]. Однако, по данным других исследований, при более длительном периоде наблюдения повышается экспрессия МСР-1 в мышечной ткани на фоне высокоинтенсивных тренировок, что может быть связано с реакцией на кумуляцию локального стрессового повреждения миоцитов при нагрузке [28, 29]. При этом локальное повышение мышечной продукции МСР-1 у животных не приводило к развитию инсулинорезистентно-сти и описанным негативным эффектам, характерным для повышения синтеза МСР-1 в жировой ткани [30]. Также умеренное повышение сывороточных уровней МСР-1 наблюдалось после 2 нед умеренных нагрузок у относительно здоровых мужчин [31]. В то же время в рандомизированном клиническом исследовании при регулярном стабильном сочетании умеренных аэробных тренировок и тренировок с отягощением в долгосрочной перспективе (24 нед) удалось достичь снижения уровней МСР-1 в крови [32].
Результаты описанных выше исследований были учтены при планировании данного исследования и разработке рациона и режима физических нагрузок. Комплексное вмешательство проводилось в течение 12 нед. Пациентам с ожирением были даны общие рекомендации по питанию и был разработан индивидуальный рацион, основанный на классических рекомендациях (снижение суточной калорийности, ограничение простых углеводов и пищевой соли), с включением крестоцветных и сезонных ягод, поскольку имеющиеся данные литературы свидетельствуют о возможности снижения провоспалительной активности под влиянием фла-воноидов, включая антоцианы. А также проводились
регулярные тренировки легкой и умеренной интенсивности под контролем врача. На фоне вмешательства наблюдалось снижение массы тела в среднем на 4,0% от начальной. Согласно рекомендациям эффективным считается снижение массы тела на 5-15% в течение 6 мес [33], поэтому продемонстрированный за 3 мес результат оптимален. На фоне снижения массы тела наблюдалась превалирующая потеря жировой массы. Также уменьшились окружность талии и площадь висцеральной жировой ткани, данный результат обычно трудно достижим в реальной клинической практике. Однако даже достаточное содержание белка в рационе и регулярные физические нагрузки не позволили избежать потери мышечной массы. В целом следует констатировать, что на фоне разработанной нами программы комплексного вмешательства удалось достичь снижения массы тела с преимущественной потерей жировой массы и уменьшением абдоминального ожирения.
В исследование включались пациенты с ранее установленным диагнозом ИБС, поэтому они уже исходно получали рекомендации по питанию для контроля уровней проатерогенных липопротеинов, и подавляющее большинство из них (88,9%) получали статины на момент включения в исследование. В ходе наблюдения коррекция медикаментозной терапии не проводилась. После 12-недельного вмешательства было отмечено снижение уровней проатерогенных липидов крови на фоне снижения массы тела. В дальнейшем при увеличении мощности исследования и/или периода наблюдения можно ожидать повышения числа людей, достигающих целевых уровней ХС ЛПНП, что является одной из задач лечения таких пациентов [17].
В данном исследовании для оценки функциональной провоспалительной активности культивируемых моноцитов использовали уровень базальной, ЛПС-стимули-рованной и рестимулированной секреции моноцитами МСР-1. Проводился двукратный забор и культивирование индивидуальных клеточных линий CD14+. При этом на фоне 12-недельного комплексного вмешательства не
было выявлено изменения в базальных уровнях секреции. Однако синтез МСР-1 моноцитами в ответ на ЛПС-стимуляцию снизился почти в 3 раза, что отражает снижение провоспалительной активации моноцитов, их воспалительного потенциала, а также позволяет предположить, что снижение воспалительной активности путем модификации образа жизни у пациентов с ожирением и ИБС возможно. Уровни рестимулированной секреции МСР-1 моноцитами не изменились на фоне вмешательства, что свидетельствует о сохранении толерантности моноцитов к повторной стимуляции. Несомненный интерес представляет дальнейшее изучение данной проблемы, и в особенности проведение сравнительного анализа влияния различных немедикаментозных вмешательств на активность процессов воспаления, ате-росклеротическое поражение сосудов, эффективность лечения и прогноз при ожирении и ИБС.
Заключение
Разработанная 12-недельная программа комплексного вмешательства, включающего персонализированную диетотерапию и регулярные физические нагрузки под контролем врача, позволяет эффективно контролировать массу тела, уменьшать выраженность абдоминального ожирения, снижать уровни общего холестерина, ХС ЛПНП и триглицеридов, а также способствует улучшению функционального статуса пациентов с ожирением и ИБС. Определение секреции МСР-1 в первичной культуре моноцитов/макрофагов в ответ на прово-спалительную стимуляцию продемонстрировало, что на фоне вмешательства МСР-1 после стимуляции ЛПС снижались, а базальные уровни секреции и секреция МСР-1 после повторной стимуляции не изменялись. Полученные результаты позволяют предположить, что на фоне диетотерапии и регулярных физических нагрузок у пациентов с ожирением и ИБС может снижаться функциональная провоспалительная активность моноцитов.
Сведения об авторах
Стародубова Антонина Владимировна (Antonina V. Starodubova) - доктор медицинских наук, заместитель директора по научной и лечебной работе ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», заведующий кафедрой факультетской терапии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: starodubova@ion.ru https://orcid.org/0000-0001-9262-9233
Шапошникова Наталья Николаевна (Natalya N. Shaposhnikova) - врач-терапевт отделения сердечно-сосудистой патологии и диетотерапии Клиники лечебного питания ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: buchkova@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4964-3800
Вараева Юргита Руслановна (Yurgita R. Varaeva) - научный сотрудник отделения сердечно-сосудистой патологии и диетотерапии Клиники лечебного питания ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация)
E-mail: varaeva@ion.ru https://orcid.org/0000-0002-5274-2773
Кириченко Татьяна Владимировна (Tatiana V. Kirichenko) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории клеточной и молекулярной патологии сердечно-сосудистой системы НИИ морфологии человека им. А.П. Авцына ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Российская Федерация) E-mail: t-gorchakova@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2899-9202
Маркина Юлия Владимировна (Yuliya V. Markina) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории клеточной и молекулярной патологии сердечно-сосудистой системы НИИ морфологии человека им. А.П. Авцына ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Российская Федерация) E-mail: yu.v.markina@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-3781-6340
Толстик Таисия Владимировна (Taisiya V. Tolstik) - младший научный сотрудник лаборатории клеточной и молекулярной патологии сердечно-сосудистой системы НИИ морфологии человека им. А.П. Авцына ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Российская Федерация) E-mail: taya0077@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2897-4777
Никитюк Дмитрий Борисович (Dmitry B. Nikityuk) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: Nikitjuk@ion.ru https://orcid.org/0000-0002-4968-4517
Литература
1. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/ (date of access September, 2023).
2. Haslam D.W., James W.P. Obesity // Lancet. 2005. Vol. 366, N 9492. 14. P. 1197-1209. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67483-1
3. Котова Ю.А., Зуйкова А.А. Изучение маркеров повреждения эндотелия, окислительного и клеточного стресса у больных ИБС и сопутствующим ожирением // Вестник новых медицинских технологий. 2021. Т. 28, № 2. C. 25-28. DOI: https://doi.org/10.24412/ 15. 1609-2163-2021-2-25-28
4. Ni Mhurchu C., Rodgers A., Pan W.H., Gu D.F., Woodward M.; Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Body mass index and cardiovascular disease in the Asia-Pacific Region: an overview of
33 cohorts involving 310 000 participants // Int. J. Epidemiol. 2004. 16. Vol. 33, N 4. P. 751-758. DOI: https://doi.org/10.1093/ye/dyh163
5. Manson J.E., Colditz G.A., Stampfer M.J., Willett W.C., Rosner B., Monson R.R. et al. A prospective study of obesity and risk of coronary heart disease in women // N. Engl. J. Med. 1990. Vol. 322, N 13.
P. 882-889. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199003293221303 17.
6. Manson J.E., Willett W.C., Stampfer M.J., Colditz G.A., Hunter D.J., Hankinson S.E. et al. Body weight and mortality among women // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333, N 11. P. 677-685. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJM199509143331101 18.
7. Gutiérrez-Cuevas J., Sandoval-Rodriguez A., Meza-Rios A., Monroy-Ramírez H.C., Galicia-Moreno M., García-Bañuelos J. et al. Molecular mechanisms of obesity-linked cardiac dysfunction: an up-date on current knowledge // Cells. 2021. Vol. 10, N 3. P. 629. DOI: https://doi. 19. org/10.3390/cells10030629
8. Liang W., Qi Ya., Yi H., Mao C., Meng Q., Wang H. et al. The roles of adipose tissue macrophages in human disease // Front. Immunol. 2022. Vol. 13. Article ID 908749. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2022.908749
9. Kolb H. Obese visceral fat tissue inflammation: from protective to 20. detrimental? // BMC Med. 2022. Vol. 20, N 1. P. 494. DOI: https://doi. org/10.1186/s12916-022-02672-y
10. Lee Y., Lee S.-H., Jung E.S., Kim J.-S., Shim C.Y., Ko Y.-G. et al. Visceral adiposity and the severity of coronary artery disease in middle-aged subjects with normal waist circumference and its relation with lipocalin-2 and MCP-1 // Atherosclerosis. 2010. Vol. 213, 21. N 2. P. 592-597. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2010. 09.012
11. Huang Q., Fei X., Li S., Xu C., Tu C., Jiang L., Wo M. Predicting significance of COX-2 expression of peripheral blood monocyte in patients with coronary artery disease // Ann. Transl. Med. 2019. Vol. 7, 22. N 18. P. 483. DOI: https://doi.org/10.21037/atm.2019.08.75
12. Erakovic M., Duka M., Becik M., Tomic S., Ismaili B., Vucevic D. et al. Anti-inflammatory and immunomodulatory effects of Biodentine on human periapical lesion cells in culture // Int. Endod. J. 2020. Vol. 53,
N 10. P. 1398-1412. DOI: https://doi.org/10.1111/iej.13351 23.
13. Basurto L., Gregory M.A., Hernandez S.B., Sanchez-Huerta L., Martinez A.D., Manuel-Apolinar L. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and fibroblast growth factor-21 (FGF-21) as biomarkers of subclinical atherosclerosis in women // Exp. Gerontol.
2019. Vol. 124. Article ID 110624. DOI: https://doi.org/10.1016/j. exger.2019.05.013
Rotstein A.H., Gibson R.N., King P.M. Direct B-mode NASCET-style stenosis measurement and Doppler ultrasound as parameters for assessment of internal carotid artery stenosis // Aust. Radiol. 2002. Vol. 46, N 1. P. 52-56. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1440-1673.2001.00994.x
Kurl S., Ravani A., Frigerio B., Sansaro D., Bonomi A., Tedesco C.C. et al. IMPROVE study group. Carotid plaque-thickness and common carotid IMT show additive value in cardiovascular risk prediction and reclassification // Atherosclerosis. 2017. Vol. 263. P. 412-419. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.05.023 Ежов М.В., Кухарчук В.В., Сергиенко И.В., Алиева А.С., Анциферов М.Б., Аншелес А.А. и др. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023 // Российский кардиологический журнал. 2023. Т. 28, № 5. С. 250-297. DOI: https://doi. org/10.15829/1560-4071-2023-5471
Колотов К. А., Распутин П.Г. Моноцитарный хемотаксический протеин-1 в физиологии и медицине // Пермский медицинский журнал. 2018. № 3. С. 99-105. DOI: https://doi.org/10.178l6/ pmj35399-105
Deshmane S.L., Kremlev S., Amini S., Sawaya B.E. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): an overview // J. Interferon Cytokine Res. 2009. Vol. 29, N 6. P. 313-326. DOI: https://doi. org/10.1089/jir. 2008.0027
Santamarina A.B., Pisani L.P., Baker E.J., Marat A.D., Valenzu-ela C.A., Milesc E.A. et al. Anti-inflammatory effects of oleic acid and the anthocyanin keracyanin alone and in combination: effects on monocyte and macrophage responses and the NF-kB pathway // Food Funct. 2021. Vol. 12, N 17. P. 7909-7922. DOI: https://doi.org/10.1039/ d1fo01304a
Arango-Varela S.S., Luzardo-Ocampo I., Maldonado-Celis M.E., Campos-Vega R. Andean berry (Vaccinium meridionale Swartz) juice in combination with Aspirin modulated anti-inflammatory markers on LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages // Food Res. Int. 2020. Vol. 137. Article ID 109541. DOI: https://doi.org/10.1016/j. foodres.2020.109541
Lee S.G., Brownmiller C.R., Lee S.-O., Kang H.W. Anti-inflammatory and antioxidant effects of anthocyanins of Trifolium pratense (red clover) in lipopolysaccharide-stimulated RAW-267.4 macrophages // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 4. P. 1089. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu12041089
Melnikov N., Kamari Y., Kandel-Kfir M., Barshack I., Ben-Amotz A., Harats D. et al. [3-Carotene from the alga Dunaliella bardawil decreases gene expression of adipose tissue macrophage recruitment markers and plasma lipid concentrations in mice fed a high-fat diet // Mar. Drugs. 2022. Vol. 20, N 7. P. 433. DOI: https://doi.org/10.3390/md20070433 Zhao R., Xiang B., Dolinsky V.W., Xia M., Shen G.X. Saskatoon berry powder reduces hepatic steatosis and insulin resistance in high fat-high sucrose diet-induced obese mice // J. Nutr. Biochem. 2021. Vol. 95. Article ID 108778. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jnutbio.2021.108778
24. Yu S.Y., Kim M.-B., Park Y.-K., Bae M., Kang Y., Hu S. et al. Anthocy- 29. anin-rich aronia berry extract mitigates high-fat and high-sucrose diet-induced adipose tissue inflammation by inhibiting nuclear factor-xB activation // J. Med. Food. 2021. Vol. 24. P. 586-594. DOI: https://doi. org/10.1089/jmf.2020.0127 30.
25. Varaeva Y.R., Kirichenko T.V., Shaposhnikova N.N., Nikityuk D.B., Starodubova A.V. The role of diet in regulation of macrophages functioning // Biomedicines. 2022. Vol. 10, N 9. P. 2087. DOI: https:// doi.org/10.3390/biomedicines10092087
26. Duggal N.A., Niemiro G., Harridge S.D.R., Simpson R.J., Lord J.M. 31. Can physical activity ameliorate immunosenescence and thereby reduce age-related multi-morbidity? // Nat. Rev. Immunol. 2019. Vol. 19.
P. 563-572. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-019-0177-9
27. Lagzdina R., Rumaka M., Gersone G., Tretjakovs P. Circulating 32. levels of IL-8 and MCP-1 in healthy adults: changes after an acute aerobic exercise and association with body composition and energy metabolism // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 19. Article ID 14725. DOI: https://doi.org/10.3390/yms241914725
28. Monteiro P. A., Campos E.Z., de Oliveir F.P., Peres F.P., Rosa- 33. Neto J.C., Pimentel G.D. et al. Modulation of inflammatory response arising from high-intensity intermittent and concurrent strength training in physically active males // Cytokine. 2017. Vol. 91. P. 104-109. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2016.12.007
Delia Guardia L., Codella R. Exercise tolls the bell for key mediators of low-grade inflammation in dysmetabolic conditions // Cytokine Growth Factor Rev. 2021. Vol. 62. P. 83-93. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cytogfr.2021.09.003
Evers-van Gogh I.J.A., Oteng A.B., Alex S., Hamers N., Catoire M., Stienstra R. et al. Muscle-specific inflammation induced by MCP-1 overexpression does not affect whole-body insulin sensitivity in mice // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P. 624-633. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00125-015-3822-2
Middelbeek R.J.W., Motiani P., Brandt N., Nigro P., Zheng J., Virtanenet K.A. et al. Exercise intensity regulates cytokine and klotho responses in men // Nutr. Diabetes. 2021. Vol. 11. P. 5. DOI: https://doi. org/10.1038/s41387-020-00144-x
Ihalainen J.K., Schumann M., Eklund D., Hamalainen M., Moila-nen E., Paulsen G. et al. Combined aerobic and resistance training decreases inflammation markers in healthy men // Scand. J. Med. Sci. Sports. 2018. Vol. 28, N 1. P. 40-47. DOI: https://doi.org/10.1111/sms. 12906
Бойцов С.А., Погосова Н.В., Аншелес А.А., Бадтиева В.А., Бала-хонова Т.В., Барбараш О.Л. и др. Кардиоваскулярная профилактика 2022. Российские национальные рекомендации // Российский кардиологический журнал. 2023. Т. 28, № 5. С. 119-249. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5452
References
1. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/ (date of 15. access September, 2023).
2. Haslam D.W., James W.P. Obesity. Lancet. 2005; 366 (9492): 1197-209. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67483-1
3. Kotova Yu.A., Zuikova A.A. Study of markers of endothelial damage, oxidative and cellular stress in patients with IHD and concomitant 16. obesity. Journal of New Medical Technologies. 2021; (2): 25-8. DOI: https://doi.org/10.24412/1609-2163-2021-2-25-28 (in Russian)
4. Ni Mhurchu C., Rodgers A., Pan W.H., Gu D.F., Woodward M.; Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Body mass index and cardiovascular disease in the Asia-Pacific Region: an overview of 33 cohorts 17. involving 310 000 participants. Int J Epidemiol. 2004; 33 (4): 751-8. DOI: https://doi.org/10.1093/ye/dyh163
5. Manson J.E., Colditz G.A., Stampfer M.J., Willett W.C., Rosner B., Monson R.R., et al. A prospective study of obesity and risk of coro- 18. nary heart disease in women. N Engl J Med. 1990; 322 (13): 882-9. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199003293221303
6. Manson J.E., Willett W.C., Stampfer M.J., Colditz G.A., Hunter D.J., 19. Hankinson S.E., et al. Body weight and mortality among women.
N Engl J Med. 1995; 333 (11): 677-85. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJM199509143331101
7. Gutiérrez-Cuevas J., Sandoval-Rodriguez A., Meza-Rios A., Monroy-Ramírez H.C., Galicia-Moreno M., García-Bañuelos J., et al. Molec- 20. ular mechanisms of obesity-linked cardiac dysfunction: an up-date
on current knowledge. Cells. 2021; 10 (3): 629. DOI: https://doi. org/10.3390/cells10030629
8. Liang W., Qi Ya., Yi H., Mao C., Meng Q., Wang H., et al. The roles of adipose tissue macrophages in human disease. Front Immunol. 2022; 21. 13: 908749. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.908749
9. Kolb H. Obese visceral fat tissue inflammation: from protective to detrimental? BMC Med. 2022; 20 (1): 494. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12916-022-02672-y
10. Lee Y., Lee S.-H., Jung E.S., Kim J.-S., Shim C.Y., Ko Y.-G., et al. 22. Visceral adiposity and the severity of coronary artery disease in middle-aged subjects with normal waist circumference and its relation with lipo -calin-2 and MCP-1. Atherosclerosis. 2010; 213 (2): 592-7. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2010.09.012
11. Huang Q., Fei X., Li S., Xu C., Tu C., Jiang L., Wo M. Predicting 23. significance of COX-2 expression of peripheral blood monocyte in patients with coronary artery disease. Ann Transl Med. 2019; 7 (18): 483. DOI: https://doi.org/10.21037/atm.2019.08.75
12. Erakovic M., Duka M., Becik M., Tomic S., Ismaili B., Vucevic D., 24. et al. Anti-inflammatory and immunomodulatory effects of Biodentine
on human periapical lesion cells in culture. Int Endod J. 2020; 53 (10): 1398-412. DOI: https://doi.org/10.1111/iej.13351
13. Basurto L., Gregory M.A., Hernandez S.B., Sanchez-Huerta L., Martinez A.D., Manuel-Apolinar L., et al. Monocyte chemoattrac- 25. tant protein-1 (MCP-1) and fibroblast growth factor-21 (FGF-21) as biomarkers of subclinical atherosclerosis in women. Exp Gerontol. 2019; 124: 110624. DOI: https://doi.org/10.1016/j.exger.2019.05.013
14. Rotstein A.H., Gibson R.N., King P.M. Direct B-mode NASCET-style 26. stenosis measurement and Doppler ultrasound as parameters for assessment of internal carotid artery stenosis. Aust Radiol. 2002; 46 (1): 52-6. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1440-1673.2001.00994.x
Kurl S., Ravani A., Frigerio B., Sansaro D., Bonomi A., Tedesco C.C., et al. IMPROVE study group. Carotid plaque-thickness and common carotid IMT show additive value in cardiovascular risk prediction and reclassification. Atherosclerosis. 2017; 263: 412—9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.05.023
Ezhov M.V., Kukharchuk V.V., Sergienko I.V., Alieva A.S., Antsife-rov M.B., Ansheles A.A. et al. Disorders of lipid metabolism. Clinical Guidelines 2023. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2023; 28 (5): 250-97. DOI: https://doi. org/10.15829/1560-4071-2023-5471 (in Russian)
Kolotov K.A., Rasputin P.G. Monocyte chemotactic protein-1 in physiology and medicine. Permskiy meditsinskiy zhurnal [Perm' Medical Journal]. 2018; (3): 99-105. DOI: https://doi.org/10.178l6/pmj35399-105 (in Russian)
Deshmane S.L., Kremlev S., Amini S., Sawaya B.E. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): an overview. J Interferon Cytokine Res. 2009; 29 (6): 313-26. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2008.0027 Santamarina A.B., Pisani L.P., Baker E.J., Marat A.D., Valenzu-ela C.A., Milesc E.A., et al. Anti-inflammatory effects of oleic acid and the anthocyanin keracyanin alone and in combination: effects on mono-cyte and macrophage responses and the NF-xB pathway. Food Funct. 2021; 12 (17): 7909-22. DOI: https://doi.org/10.1039/d1fo01304a Arango-Varela S.S., Luzardo-Ocampo I., Maldonado-Celis M.E., Campos-Vega R. Andean berry (Vaccinium meridionale Swartz) juice in combination with Aspirin modulated anti-inflammatory markers on LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages. Food Res Int. 2020; 137: 109541. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodres.2020.109541 Lee S.G., Brownmiller C.R., Lee S.-O., Kang H.W. Antiinflammatory and antioxidant effects of anthocyanins of Trifolium pratense (red clover) in lipopolysaccharide-stimulated RAW-267.4 macrophages. Nutrients. 2020; 12 (4): 1089. DOI: https://doi.org/10.3390/nu 12041089
Melnikov N., Kamari Y., Kandel-Kfir M., Barshack I., Ben-Amotz A., Harats D., et al. ß-Carotene from the alga Dunaliella bardawil decreases gene expression of adipose tissue macrophage recruitment markers and plasma lipid concentrations in mice fed a high-fat diet. Mar Drugs. 2022; 20 (7): 433. DOI: https://doi.org/10.3390/md20070433 Zhao R., Xiang B., Dolinsky V.W., Xia M., Shen G.X. Saskatoon berry powder reduces hepatic steatosis and insulin resistance in high fat-high sucrose diet-induced obese mice. J Nutr Biochem. 2021; 95: 108778. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2021.108778 Yu S.Y., Kim M.-B., Park Y.-K., Bae M., Kang Y., Hu S., et al. Anthocyanin-rich aronia berry extract mitigates high-fat and high-sucrose diet-induced adipose tissue inflammation by inhibiting nuclear factor-xB activation. J Med Food. 2021; 24: 586-94. DOI: https://doi. org/10.1089/jmf.2020.0127
Varaeva Y.R., Kirichenko T.V., Shaposhnikova N.N., Nikityuk D.B., Starodubova A.V. The role of diet in regulation of macrophages functioning. Biomedicines. 2022; 10 (9): 2087. DOI: https://doi.org/10.3390/ biomedicines10092087
Duggal N.A., Niemiro G., Harridge S.D.R., Simpson R.J., Lord J.M. Can physical activity ameliorate immunosenescence and thereby reduce age-related multi-morbidity? Nat Rev Immunol. 2019; 19: 563-72. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-019-0177-9
27. Lagzdina R., Rumaka M., Gersone G., Tretjakovs P. Circulating levels of IL-8 and MCP-1 in healthy adults: changes after an acute aerobic exercise and association with body composition and energy metabolism. Int J Mol Sci. 2023; 24 (19): 14725. DOI: https://doi.org/10.3390/ 31. ijms241914725
28. Monteiro P. A., Campos E.Z., de Oliveir F.P., Peres F.P., Rosa-Neto J.C., Pimentel G.D., et al. Modulation of inflammatory response arising from high-intensity intermittent and concurrent strength 32. training in physically active males. Cytokine. 2017; 91: 104—9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2016.12.007
29. Della Guardia L., Codella R. Exercise tolls the bell for key mediators of low-grade inflammation in dysmetabolic conditions. Cytokine 33. Growth Factor Rev. 2021; 62: 83-93. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.cytogfr.2021.09.003
30. Evers-van Gogh I.J.A., Oteng A.B., Alex S., Hamers N., Catoire M., Stienstra R., et al. Muscle-specific inflammation induced by MCP-1
overexpression does not affect whole-body insulin sensitivity in mice. Diabetologia. 2016; 59: 624-33. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-015-3822-2
Middelbeek R.J.W., Motiani P., Brandt N., Nigro P., Zheng J., Virtanenet K.A., et al. Exercise intensity regulates cytokine and klotho responses in men. Nutr Diabetes. 2021; 11: 5. DOI: https://doi. org/10.1038/s41387-020-00144-x
Ihalainen J.K., Schumann M., Eklund D., Hamalainen M., Moila-nen E., Paulsen G., et al. Combined aerobic and resistance training decreases inflammation markers in healthy men. Scand J Med Sci Sports. 2018; 28 (1): 40-7. DOI: https://doi.org/10.1111/sms.12906 Boytsov S.A., Pogosova N.V., Ansheles A.A., Badtieva V.A., Balak-honova T.V., Barbarash O.L., et al. Cardiovascular prevention 2022. Russian national guidelines. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2023; 28 (5): 119-249. DOI: https:// doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5452 (in Russian)
