ОСОБЕННОСТИ МИКРОБИОМА РОТОВОЙ ПОЛОСТИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СОМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Для корреспонденции

Леонов Георгий Евгеньевич - аспирант ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» Адрес: 109240, Российская Федерация, г. Москва, Устьинский проезд, д.2/14 Телефон: (495) 698-53-46 E-mail: [email protected]

Леонов Г.Е.1, Вараева Ю.Р.1, Ливанцова Е.Н.1, Стародубова А.В.1, 2

Особенности микробиома ротовой полости при различных соматических заболеваниях

Leonov G.E.1, Varaeva Yu.R.1, Livantsova E.N.1, Starodubova A.V.1, 2

The oral microbiome in the context of systemic disease

1 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, 109240, г. Москва, Российская Федерация

2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 129226, г. Москва, Российская Федерация

1 Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, 109240, Moscow, Russian Federation

2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the

Russian Federation, 129226, Moscow, Russian Federation

Микробиом полости рта представляет собой сообщество симбиотических, комменсальных и условно-патогенных микроорганизмов, обычно существует в виде биопленки и играет решающую роль в поддержании гомеостаза и защитной функции ротовой полости. С недавнего времени изучение микро-биоты ротовой полости человека с целью разработки новых диагностических и терапевтических подходов стало новым перспективным направлением исследований в области персонализированной медицины.

Цель обзора - обобщение и анализ накопленных данных о взаимосвязи между особенностями микробиома ротовой полости и течением соматических заболеваний.

Материал и методы. Поиск литературы проводили с помощью систем РИНЦ, PubMed, Google Scholar, были включены данные оригинальных научных работ, опубликованные преимущественно за последние 5лет.

Финансирование. Исследование выполнено при финансировании Российского научного фонда (грант № 22-15-00252). Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Леонов Г.Е.; сбор и обработка данных - Леонов Г.Е., Вараева Ю.Р., Ливанцова Е.Н.; написание текста - Леонов Г.Е., Вараева Ю.Р., Стародубова А.В.; редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - все авторы.

Для цитирования: Леонов Г.Е., Вараева Ю.Р., Ливанцова Е.Н., Стародубова А.В. Особенности микробиома ротовой полости при различных соматических заболеваниях // Вопросы питания. 2023. Т. 92, № 4. С. 6-19. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-4-6-19 Статья поступила в редакцию 28.03.2023. Принята в печать 30.06.2023.

Funding. The research was carried out at the expense of the Russian Science Foundation (grant No. 22-15-00252). Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Contribution. The concept and design of the study - Leonov G.E.; collection of material - Leonov G.E., Varaeva Yu.R., Livantsova E.N.; writing the text - Leonov G.E., Varaeva Yu.R., Starodubova A.V.; editing, approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article - all authors.

For citation: Leonov G.E., Varaeva Yu.R., Livantsova E.N., Starodubova A.V. The oral microbiome in the context of systemic disease. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2023; 92 (4): 6-19. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-4-6-19 (in Russian) Received 28.03.2023. Accepted 30.06.2023.

Результаты. Обобщены данные о роли микробиома ротовой полости в развитии ряда соматических заболеваний, включая алиментарно-зависимые. Показано значение основных экзогенных и эндогенных факторов, приводящих к изменениям состава орального микробиома, в том числе рациона питания, макро-и микронутриентного состава пищи. Приведены данные об основных видахмикро-организмов, ассоциированных с формированием и особенностями течения ряда соматических заболеваний, представленные преимущественно облигатно анаэробными пародонтопатогенными бактериями (Tannerella forsythia, Treponema denticola, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum, Aggregatibacter actinomycetemcomitans). Описана роль системного воспалительного ответа как основного патогенетического фактора дисбиоза ротовой полости. На примере метаболических нарушений, таких как сахарный диабет, ожирение и дислипидемия, показана польза терапии пародонтита при данных патологиях. Представлены перспективные подходы к коррекции дисбиоза ротовой полости. Заключение. Понимание взаимосвязей между составом микробиома ротовой полости, формированием и особенностями течения соматических заболеваний может способствовать разработке новых технологий профилактики и лечения. Изменение структуры микробиома ротовой полости, наблюдаемое при соматических заболеваниях, как правило, сопровождается снижением бактериального разнообразия и увеличением количества патогенных бактерий. Ключевую роль в нормализации структуры микробиома ротовой полости играют коррекция образа жизни, диетотерапия, отказ от курения, рациональное использование антибактериальных препаратов и лечение пародонтита.

Ключевые слова: микробиом ротовой полости; пародонтит; колоректальный рак; атеросклероз; ожирение; сахарный диабет; болезнь Альцгеймера

The oral microbiome is a community of symbiotic, commensal and opportunistic microorganisms, usually present in the form of biofilm, that plays a critical role in maintaining the homeostasis and protective function of the oral cavity. Recently, the study of the human oral microbiome to develop new diagnostic and therapeutic approaches has become a promising new area of the research in the field of personalized medicine. The aim of this review was to generalise and analyse the accumulated data on the relationship between the oral microbiome characteristics and the course of systemic diseases. Material and methods. Literature searches were performed using RSCI, PubMed, Google Scholar, and included original research data published mainly in the last 5 years. Results. The review summarized data on the role of the oral microbiome in the development of a number of systemic diseases, including alimentary diseases. The importance of the major exogenous and endogenous factors that lead to changes in the oral microbiome, including diet, macro- and micronutrient composition of foods, was highlighted. Data were provided on the main types of microorganisms associated with the development and course of a number of somatic diseases, represented mainly by obligate anaerobic periodontal pathogens (Tannerella forsythia, Treponema denticola, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum, Aggregatibacter actinomy-cetemcomitans). The role of the systemic inflammatory response as the main pathogenetic factor of oral dysbiosis has been described. The benefits of periodontal therapy in metabolic disorders such as diabetes mellitus, obesity, and dyslipidemia have been discussed. Promising approaches to correct oral dysbiosis have been presented. Conclusion. The knowledge of the relationships between the oral microbiome composition, the development and characteristics of the course of somatic disease can contribute to the development of new technologies for its prevention and treatment. The change in the structure of the oral microbiome observed in systemic diseases is usually accompanied by a decrease in bacterial diversity and an increase in the number of pathogenic bacteria. Lifestyle modification, dietary therapy, smoking cessation, rational use of antibacterial drugs and treatment of periodontitis play an important role in normalising the structure of the oral microbiome.

Keywords: oral microbiome; periodontitis; colorectal cancer; atherosclerosis; obesity; diabetes mellitus; Alzheimer's disease

Микробиом ротовой полости - это сообщество обитающих в полости рта человека микроорганизмов, представленное бактериями, археями, грибами, простейшими и вирусами, общее их количество на настоящий

момент оценивается в более чем 700 видов [1]. Коммен-сальный микробиом играет важную роль в поддержании здоровья полости рта и организма в целом. Микробиом ротовой полости в норме преимущественно состоит из

представителей филумов Actinomycetota (Actinobacteria), Bacteroidota, Bacillota (Firmicutes), Fusobacteriota, Pseudomonadota (Proteobacteria) и Spirochaetota [2-4]. Основные роды бактерий в полости рта представлены Streptococcus, Prevotella, Haemophilus, Rothia, Veillonella, Neisseria и Fusobacterium [4, 5]. Было показано, что оральный микробиом индивидуален и относительно стабилен у здоровых людей. Однако состав и соотношение микроорганизмов могут зависеть или изменяться под действием эндогенных (наследственность, беременность) и экзогенных (особенности питания, курение, употребление алкоголя, социально-экономический статус, использование противомикробных препаратов) факторов.

Эндогенные и экзогенные факторы, способствующие дисбалансу микробиома ротовой полости

Использование метода полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) дало возможность исследовать наследственную предрасположенность не только ко многим заболеваниям, но и к различиям в составе микро-биомов, в том числе ротовой полости. Были обнаружены десятки однонуклеотидных замен во множестве генов организма человека, из них наиболее значимы полиморфизмы генов, связанных с иммунным ответом (IL10, IL6, IL4, IL8, IL17A) и рецепторами витамина D (VDR) [6]. Обнаруженные вариации генов могут оказывать протективное действие или предрасполагать к колонизации патогенными бактериями. Например, полиморфизмы гена IL-10 A/G rs1800896 и C/T rs1800871 могут приводить к его повышенной по сравнению с контролем экспрессии в ротовой полости в ответ на внешние раздражители, такие как липополи-сахариды (ЛПС). Нарушение иммунорегуляции приводит к длительной воспалительной реакции, образованию грануляционной ткани и обширной резорбции альвеолярной кости, что в последующем ведет к микроэкологическим изменениям, способствующим трансформации состава микробиоты полости рта и чрезмерному росту пародонтопатогенных бактерий [7].

Питание считается ключевым модифицируемым фактором риска пародонтита и других заболеваний ротовой полости. Диета оказывает влияние на формирование как кишечного, так и орального микробиома, а также на их взаимодействие [8]. Потребление богатой углеводами пищи способствует росту сахаролитических микроорганизмов; в благоприятной питательной среде они способны стать преобладающими в микробиоте полости рта, вытесняя более медленно растущие виды, использующие альтернативные источники энергии [9]. К основным сахаролитическим бактериям ротовой полости относятся роды Actinomyces, Streptococcus, Lactobacillus и Veillonella, обладающие способностью расщеплять углеводы по пути Эмбдена-Мейергофа-Парнаса с образованием конечных продуктов, включая

лактат, ацетат, этанол и формиат [10]. Было установлено, что такие бактерии, как Tannerella forsythia, Streptococcus sobrinus, S. mutans, S. gordonii и Eikenella corrodens, ферментируют углеводы (глюканы и фруктаны) c образованием молочной кислоты, способствующей разрушению зубной эмали, увеличивая риск кариеса [11]. Кроме того, ферментация углеводов приводит к снижению pH и буферной емкости слюны, что способствует росту S. mutans, P. gingivalis и представителей рода Lactobacillus.

Увеличенная глубина десневого кармана, характерная для пародонтита, и повышенная секреция десневой жидкости вызывают увеличение количества бактерий, участвующих в деградации белка. Протеолитические бактерии расщепляют белки и пептиды на аминокислоты, разлагают их с образованием короткоцепо-чечных жирных кислот (пропионата, бутирата и ацетата), аммиака, соединений серы и индола/скатола. Этот процесс приводит к повышению pH среды, создавая более благоприятное окружение для роста других возбудителей пародонтита [12]. Некоторые бактерии, в том числе Prevotella intermedia, в зависимости от сложившихся условий способны поддерживать рост при помощи как сахаролитической, так и протеолитической активности.

Влияние потребления повышенного количества богатой жирами пищи на рост конкретных видов бактерий в ротовой полости изучено недостаточно, однако установлена взаимосвязь между повышенным потреблением насыщенных жирных кислот и прогресси-рованием пародонтита. Напротив, потребление достаточного количества полиненасыщенных жирных кислот семейства ю-3 было связано с подавлением системного воспалительного ответа. Проведенный метаанализ показал снижение концентрации фактора некроза опухоли а (ФНОа) [величина эффекта -0,68, 95% доверительный интервал (ДИ) от -1,32 до -0,03; p=0,039] и интерлейкина (ИЛ) 6 (величина эффекта: -1,67, 95% ДИ от -3,14 до -0,20; p=0,026) в сыворотке крови после приема ю-3 жирных кислот (0,4-18 г/сут) в период наблюдения от 2 нед до 2 лет [13].

Положительное влияние на состояние пародонта также оказывает потребление ряда витаминов и микроэлементов. Так, высокое поступление p-каротина с пищей (>7,07 мг/сут, при адекватном уровне 5,0 мг/сут) ассоциировано с благоприятной динамикой в виде снижения глубины зондирования после консервативного пародон-тологического лечения [14]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали влияние фолиевой кислоты в составе жидкости для полоскания рта на течение гингивита и пародонтита. По результатам было отмечено, что использование фолиевой кислоты в течение 4 нед вызывало уменьшение кровотечения при зондировании десен по сравнению с группой плацебо. Несколько перекрестных исследований выявили более низкие уровни витамина С у пациентов с пародон-титом по сравнению с контрольной группой. При этом в клинических исследованиях было установлено,

что увеличение потребления фруктов, содержащих витамин С (например, грейпфруты, перец, киви и др.) может способствовать уменьшению выраженности воспаления десен и пародонта. Так, у людей, относящихся к наивысшему квартилю по потреблению витамина С (>132,2 мг/сут), определялся значительно более низкий показатель пародонтального индекса по сравнению с лицами из самого низкого квартиля (47,3 мг/сут) [15].

В ходе исследования типа «случай-контроль» было обнаружено, что у пациентов с пародонтитом часто наблюдается более выраженный дефицит витамина D (концентрация в сыворотке крови <50 нмоль/л), чем у здоровых людей [16]. Прием витамина D способствовал нормализации микроциркуляции пародонта: значения среднеквадратичного отклонения а (статистически значимое колебание скорости эритроцитов, измеряемое в перфузионных единицах) и Kv (коэффициент вариации, характеризующий вазомоторную активность микрососудов), приблизились к показателям здорового пародонта, о чем свидетельствовали как ближайшие, так и отдаленные результаты наблюдения. При клиническом наблюдении пациентов, страдающих хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести на фоне гиповитаминоза D, также была подтверждена необходимость коррекции его дефицита [17].

Курение способствует изменению состава орального микробиома, уменьшению количества симбио-тических бактерий и колонизации патогенными, что в конечном счете вызывает заболевания зубов и десен. У курильщиков наблюдаются повышенные концентрации Streptococcus sanguinis и S. parasanguinis, а также обилие анаэробных бактерий, таких как Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum и F. naviforme. Относительное содержание Proteobacteria, напротив, у курящих ниже [18].

Использование противомикробных препаратов

также является важным фактором, влияющим на состав микробиома ротовой полости. Применение антибиотиков пенициллинового ряда уменьшает общее видовое разнообразие и изменяет относительное содержание по меньшей мере 35 таксонов [19]. Было продемонстрировано, что прием амоксициллина приводил к увеличению относительной численности Proteobacteria и к снижению Actinobacteria, Rikenellaceae [20]. Восстановление состава микробиоты после приема антибиотиков наблюдается в срок от 3 нед до нескольких месяцев [21].

Изменения микробиома, происходящие во время беременности, можно считать физиологическими. Общее количество микроорганизмов, определяемых в ротовой полости, значительно возрастает. Увеличивается относительное количество Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus, Staphylococcus и Candida, что способствует риску развития пародонтита [22]. Показано, что изменения в видовом составе микрофлоры

в сочетании с воспалением десен могут быть ассоциированы с неблагоприятным исходом беременности, в том числе с низкой массой тела плода при рождении, преждевременными родами, преэклампсией и выкидышами [23].

Благодаря достижениям в области исследований человеческого микробиома, метагеномному секве-нированию и биоинформационному анализу стало возможно изучение взаимосвязи между составом микроорганизмов ротовой полости и различными хроническими заболеваниями человека, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) [24], онкологические [25], сердечно-сосудистые заболевания [26], болезнь Альцгеймера [27], сахарный диабет [28] и ревматоидный артрит [29].

Пародонтит - воспалительное заболевание, поражающее соединительную и костную ткань, окружающую структуру зуба, и приводящее к его потере. Тот факт, что большинство системных негативных эффектов связано с микроорганизмами, вызывающими развитие паро-донтита, послужил толчком к появлению направления «пародонтальной медицины», описывающей область пародонтологии, которая фокусируется на системных последствиях заболеваний пародонта и способности пародонтотерапии предотвращать развитие и улучшать течение различных неинфекционных и инфекционных заболеваний. Считается, что нормализация микро-биоты полости рта может играть существенную роль в ранней профилактике ряда соматических заболеваний, а по ее составу можно прогнозировать терапевтический эффект тех или иных средств.

Микробиом ротовой полости и системный воспалительный ответ

Негативное влияние представителей микробиома ротовой полости, в особенности ассоциированных с заболеваниями пародонта бактерий, обусловлено их способностью вызывать системный воспалительный ответ. Распознавание пародонтальных патогенов организмом хозяина приводит к увеличению клональной экспансии и численности иммунных клеток, таких как моноциты, В- и Т-лимфоциты и дендритные клетки в тканях ротовой полости [30]. Важную роль в этом процессе играет моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), который способствует активации и привлечению иммунных клеток в пародонтальные карманы [31]. Ряд бактерий, по степени патогенности относящихся преимущественно к красному и оранжевому комплексам (см. рисунок), в частности Tannerella forsythia, Treponema denticola, Porphyromonas gingivalis (красный комплекс) и P. intermedia, Prevotella nigrescens, Prevotella micros, F. nucleatum (оранжевый комплекс), способны к длительному стимулированию экспрессии толл-подобных рецепторов (TLRs), распознающих специфические консервативные молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами [32, 33]. Так, эндотоксин

Streptococcus gordonii, intermedius, mitis, sanguis (желтый комплекс / yellow complex)

Actinomyces, Veilonella (пурпурный комплекс / purple complex)

T. forsythia, P. gingivalis, T. denticola (красный комплекс / red complex)

A. actinomycetemcomitans Selenomonas (не входит в комплекс not included in the complex)

Capnocytophaga, E. corrodens (зеленый комплекс / green complex)

Campilobacter rectus, Fusobacterium nucleatum, P. micros, P. intermedia (оранжевый комплекс / orange complex)

Классификация бактерий, ассоциированных с поражением пародонта. Бактерии разделены по степени патогенности и представлены в порядке увеличения патогенности от пурпурного к красному комплексу. Классификация была предложена Зигмундом Сокрански

Classification of bacteria associated with periodontal disease. Bacteria are classified according to their degree of pathogenicity and shown in order of increasing pathogenicity from purple to red complexes. The classification was proposed by Sigmund Socransky

Р. gingivalis связывается с молекулами CD14 на поверхности макрофагов, активируя сигнальный путь [34]. Стимуляция индуцирует сигнальные внутриклеточные каскады, опосредованные ядерным фактором каппа В (ЫР-кВ), который после его перемещения в ядро активирует транскрипцию генов, кодирующих провоспа-лительные цитокины и хемокины, включая ИЛ-1р, ФНОа. Кроме того, отмечается повышенная концентрация ИЛ-6, ИЛ-8, интерферона-у и С-реактивного белка [35, 36]. Другими словами, при хроническом системном воспалительном ответе наблюдается высокий уровень провоспалительных факторов и инфильтрация тканей [поджелудочной железы, печени, почек, легких, головного мозга, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и репродуктивной системы] иммунными клетками, что может приводить к их постепенному повреждению и гемодинамическим изменениям.

Микробиом ротовой полости и соматические заболевания

Заболевания органов пищеварительной системы

Ротовая полость непосредственно связана с нижележащими отделами ЖКТ. Через нее происходит начальная колонизация и формирование кишечного микробиома. Однако виды, обитающие в ротовой полости, в норме практически не встречаются в нижележащих отделах [37]. Большинство бактерий ротовой полости погибает в кислотной среде желудка и в щелочной среде тонкой кишки. Однако нарушение естественных барьерных свойств ЖКТ позволяет оральной микробиоте колонизировать другие отделы. Например, заселение кишечника бактериями ротовой полости значительно увеличивается у пациентов с ахлоргидрией [38]. Помимо попадания микроорганизмов ротовой полости со слюной, существует гематогенный путь распространения. Хорошая васкуляризация и повышенная проницаемость сосудов

при пародонтите позволяют бактериям легко проникать в системный кровоток [39]. Проникновение ряда бактерий полости рта в кишечник приводит к нарушению целостности интестинального барьера и к изменению состава кишечной микробиоты. Наиболее выражено влияние микробиома ротовой полости на ВЗК, включая язвенный колит [40] и болезнь Крона [41], колорек-тальный рак [42], рак желудка [43], пищевода [44], неалкогольную жировую болезнь печени [45] и хронические гепатиты [46].

Воспалительные заболевания кишечника

Состав микробиома полости рта у пациентов с ВЗК значительно отличается от такового у здоровых людей. Выявлены изменения в соотношении многих родов бактерий, включая Streptococcus, Prevotella, Neisseria, Haemophilus и Veillonella [47]. Клинические исследования также показали, что слизистая оболочка кишки у пациентов с ВЗК обильно колонизирована оральными микроорганизмами, в частности это относится к Campylobacter и F. nucleatum [47]. Klebsiella pneumoniae из ротовой полости может проникать в кишечник, вызывая увеличение количества Т-хелперов 1 типа (Th1-клеток) в слизистой оболочке, тем самым способствуя прогрес-сированию ВЗК [48]. P. gingivalis принимает участие в обострении ВЗК, активируя CD4+-Т-клетки, повышая соотношение Th17/Treg через сигнальный путь JAKSTAT [49]. Кроме того, высокая частота выявления ассоциированных с заболеваниями пародонта бактерий, таких как Campylobacter rectus, Porphyromonas gingivalis и Tannerella forsythia, была обнаружена у пациентов с болезнью Крона [50].

Неалкогольная жировая болезнь печени

Многие клинические исследования продемонстрировали, что пародонтит является фактором риска неалкогольной жировой болезни печени, а P. gingivalis играет значительную роль в прогрессировании этого

заболевания [51]. Кишечный микробиом пациентов с циррозом печени может отличаться повышенной относительной концентрацией ряда микроорганизмов, таких как Veillonella, Streptococcus, Prevotella, Haemophilus, Lactobacillus и Clostridium [52]. Колонизация кишечника P. gingivalis может изменить состав кишечного микро-биома, увеличить проницаемость слизистой оболочки, резистентность к инсулину и повысить концентрацию триглицеридов в печени [51]. На модели у мышей было показано, что введение P. gingivalis в яремную вену приводит к жировой дистрофии печени, фиброзу, а также к прогрессированию стеатогепатита [53]. Кроме того, способность A. actinomycetemcomitans влиять на кишечный микробиом и метаболизм глюкозы также является фактором риска развития неалкогольной жировой болезни печени [54].

Онкологические заболевания желудочно-кишечного тракта

Было обнаружено, что концентрация P. gingivalis в слюне была выше у пациентов с опухолями пищеварительного тракта по сравнению с контрольной группой [55]. При раке языка, глотки и пищевода микро-биом слюны более сложен и обогащен F. nucleatum, S. parasanguinis II и Neisseria. При раке желудка были выявлены низкие уровни Corynebacterium и высокие уровни Neisseria, тогда как микробиом слюны пациентов с колоректальным раком отличался избыточным ростом Actinomyces odontolyticus [56]. Концентрации Prevotella melaninogenica, Porphyromonas pasteri и различных видов Streptococcus были выше у людей без онкологических заболеваний органов ЖКТ [57]. Пародонтальные патогены, такие как P. gingivalis, Treponema denticola и F. nucleatum, играют значительную роль в прогрес-сировании рака ротовой полости, в то время как перо-ральные Streptococcus снижают Т-клеточный иммунный ответ и обеспечивают противоопухолевый иммунитет [58]. В частности, было показано, что Porphyromonas gingivalis влияет на скорость метастазирования и уровень дифференцировки опухолевых клеток. Одним из возможных механизмов проонкогенного действия считается способность этой бактерии ингибировать процессы апоптоза, а также способствовать клеточной пролиферации. Многочисленные исследования связывают F. nucleatum с колоректальным раком, преимущественно с опухолями проксимального отдела толстой кишки. F. nucleatum и P. gingivalis помогают друг другу выжить в среде полости рта. Предполагается, что подобный симбиоз способен существовать и в кишечном микробиоме, запуская онкогенез [59]. Имеются данные о возможной ассоциации Streptococcus gallolyticus с развитием колоректального рака [60].

Сердечно-сосудистые заболевания

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что пародонтит может являться фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. В 3 из 4 популяци-онных исследованиях (исследование Parogene, NHANES III,

DANHES) более высокие уровни сывороточных антител иммуноглобулина (Ig) класса G к P. gingivalis были связаны с пародонтитом и сердечно-сосудистой заболеваемостью, а также с сердечно-сосудистыми событиями, такими как острый коронарный синдром и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний [61-63].

Инфекционный эндокардит

Несмотря на то что инфекционный эндокардит (ИЭ) имеет ряд непосредственных возбудителей, способных колонизировать не только ротовую полость, многие из них являются транзиторными или постоянными представителями орального микробиома. Наиболее распространенным возбудителем инфекционного эндокардита является Staphylococcus aureus [64]. S. aureus обнаруживается в окружающей среде, а также на коже и слизистых оболочках, кроме того, является транзи-торным компонентом микробиоты полости рта и может участвовать в развитии пародонтита [65]. S. aureus взаимодействуют с тромбоцитами, индуцируя их агрегацию и образование тромботических вегетаций, кроме того, имеются данные о его роли в повреждении эндотелия [66]. S. sanguinis является ранним колонизатором и комменсальной бактерией, которая играет важную роль в формировании биопленки полости рта. Однако, попадая в кровь, S. sanguinis способствует развитию ИЭ, основным фактором патогенности считается белок, ассоциированный с агрегацией тромбоцитов (PAAP), который помимо агрегации также вызывает усиление продукции фибриногена и факторов свертывания крови V и VII [67]. Enterococcus faecalis обитает в ротовой полости у части здоровых людей (от 0 до 5,9%) [68]. Примечательно, что при таких патологических состояниях, как пародонтит, встречаемость E. faecalis повышается до 42% [69]. Было показано, что у пациентов с бактериемией, вызванной E. faecalis, может наблюдаться высокая распространенность ИЭ, составляющая 26% [70]. A. actinomycetemcomitans через внеклеточный матрикс и адгезин A способен связываться с коллагеном типов I, III и V артерий и клапанов сердца, продуцировать лейкотоксин, поражающий нейтрофилы и моноциты, ингибировать выработку антител и активацию Т-супрес-сорных клеток [71]. Инфекция P. gingivalis считается событием высокого риска для ИЭ [72]. P. gingivalis обнаруживались в образцах клапанов сердца больных ИЭ, а также после протезирования.

Атеросклероз

Была показана более высокая частота эндоте-лиальной дисфункции у пациентов с пародонтитом, которая сопровождалась увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и повышением кальцификации [73]. Согласно исследованию ATHEROREMO-IVUS, высокие уровни антител к патогенам пародонта связаны с более низкими уровнями ремоделирования атеросклеротической бляшки [74]. ДНК пародонт-ассоциированных патогенов обнаруживаются в 59,9% образцов коронарных артерий; так,

например, ДНК Porphyromonas gingivalis присутствовали в 52,9%, A. actinomycetemcomitans в 35,5%, P. intermedia в 23,5% и T. forsythia в 11,7%. Геномные последовательности Chlamydia pneumoniae были обнаружены в 35,3% коронарных и внутренних грудных артерий [75]. Streptococcus sanguis и P. gingivalis вызывают активацию агрегации тромбоцитов посредством экспрессии коллагеноподобных белков, увеличивая вероятность тромбоэмболических событий [76]. P. gingi-valis способствует повышению концентрации медиаторов воспаления, таких как С-реактивный белок, матричных металлопротеиназ, фибриногена, что приводит к воспалительной дисфункции эндотелия [77]. А. actinomycetemcomitans способен усиливать окислительный стресс и перекисное окисление липидов, содействуя прогрессированию атеросклероза [78].

Помимо роли в развитии эндотелиальной дисфункции, пародонтит ассоциирован с дислипидемией. В частности, отмечается повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности, триглицеридов, окисленных ЛПНП и фосфолипазы А2 и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности [79]. Имеются данные, свидетельствующие о положительном влиянии терапии пародонтита на развитие атеросклероза [80].

Ишемическая болезнь сердца

По данным эпидемиологических исследований, имеются надежные доказательства взаимосвязи паро-донтита и ишемической болезни сердца (ИБС) [81]. Сообщается о более высоких показателях смертности от сердечно-сосудистых заболеваний вследствие ИБС и цереброваскулярных заболеваний у лиц с пародон-титом. Были исследованы уровни галектина-3 и растворимого рецептора активатора плазминогена уроки-назного типа (suPAR) в слюне и в сыворотке пациентов с пародонтитом и ИБС [82]. Результаты показали высокие уровни галектина-3 и suPAR в сыворотке пациентов с пародонтитом и ИБС [83]. Таким образом, пародонтит является важным предиктором уровней галектина-3 и suPAR в сыворотке, ассоциированных с ИБС [84]. На основании результатов научных исследований можно предполагать наличие взаимосвязи между развитием острых коронарных событий, прогрессированием атеросклероза и составом микробиоты полости рта, а также наличием хронических инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями, такими как Chlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori [85, 86].

Эндокринные заболевания и метаболические нарушения

Сахарный диабет

Декомпенсированный сахарный диабет является фактором риска заболеваний пародонта, а пародонтит является шестым по значимости проявлением длительной гипергликемии. При наличии сахарного диабета риск

развития хронического пародонтита увеличивается в 2-3 раза [87]. Оральные бактерии в пародонтальных карманах пациентов с пародонтитом имеют сложные взаимодействия с иммунной системой хозяина, что приводит к непрекращающемуся хроническому воспалительному ответу. Была обнаружена существенная разница в структуре бактериальных сообществ между группами пациентов с пародонтитом без сахарного диабета и страдающих сахарным диабетом [88].

В свою очередь, представители микробиома ротовой полости могут влиять на возникновение и течение сахарного диабета, регулировать системный гомеостаз [89]. Сигнальные пути TLR2/4 и NF-kB могут ингибировать экспрессию некоторых важных белков в сигнальном пути инсулина, таких как белок - переносчик глюкозы 4 (GLUT4) [90]. ФНОа стимулирует жировые клетки расщеплять липиды, тем самым повышая уровень свободных жирных кислот в крови и снижая чувствительность к инсулину. Стойкий хронический воспалительный ответ способствует формированию резистентности к инсулину, что может еще больше усугубить системный воспалительный ответ и вызвать долгосрочный дисбаланс воспалительной оси, влияющий на метаболизм глюкозы. Кроме того, было обнаружено, что ЛПС P. gingivalis повышает экспрессию генов, связанных с иммунновоспалительным ответом (Cd14, Cd8a, и Icam1), и генов, связанных с сигнальным путем инсулина (G6pc и Insl3) линии ß-клеток поджелудочной железы MIN6 [91]. Результаты экспериментальных исследований на животных моделях также подтвердили, что дисбакте-риоз, ассоциированный с пародонтитом, может способствовать возникновению резистентности к инсулину у мышей на диете с высоким содержанием жиров посредством адаптивного иммунного ответа [92]. Несмотря на то что окислительный стресс является одним из важных механизмов иммунной защиты, при отсутствии компенсаторного эндогенного антиокси-дантного ответа большое количество продуцируемых активных форм кислорода может вызывать повреждение эндогенных структур и принимать участие в этиопатогенезе сахарного диабета [93]. Окислительный стресс нарушает сигнальные пути инсулина, ингибирует фосфорилирование тирозина и активирует различные каскады серин/треонинкиназы через ферменты, активирующие JNK/SAPK NF-kB, p38MAPK, и изоферменты протеинкиназы C [94].

Дислипидемия

При пародонтите в печени отмечается повышенный синтез ЛПНП, триглицеридов и полиненасыщенных жирных кислот и сниженная активность ферментов, таких как 6-десатураза. Гиперлипидемия, которая изменяет функцию иммунных клеток, связана с активацией провоспалительных цитокинов в полиморфноядерных моноцитах и лейкоцитах [95]. Для заболеваний паро-донта характерны более высокие уровни провоспа-лительных интерлейкинов, таких как ИЛ-^, которые вызывают увеличение концентрации простагландинов

и матриксной металлопротеиназы со снижением синтеза коллагена и активацией Т- и В-лимфоцитов. В случае сочетания гипергликемии и гиперлипи-демии происходит формирование фенотипов моноцитов, восприимчивых к ЛПС, подобных таковым у P. gingivalis [96]. На экспериментальной модели у крыс было показано, что сочетание насыщенной жирами диеты и инфекции P. gingivalis в течение 12 нед сопровождалось более выраженным увеличением массы тела, повышением уровня триглицеридов и активности аланинаминотрансферазы в печени, гистологическими признаками стеатогепатита по сравнению с группой без P. gingivalis [97].

Ожирение

Ожирение широко распространено среди всех социально-демографических слоев населения [98]. Существуют различные теории, связывающие пародонтит и ожирение, однако точный механизм остается не до конца изученным. Пародонтит и ожирение представляют собой многофакторные заболевания, которые способны оказывать взаимное влияние посредством различных механизмов; главным из них, по-видимому, является системный воспалительный ответ [99]. Повышенная активность иммунных клеток в жировой ткани при ожирении, провоспалительные цитокины и хемо-кины, секретирующиеся в жировой ткани, способствуют усилению хронического воспалительного ответа [100, 101]. Сочетание ожирения и пародонтита интенсифицирует генерализованный воспалительный ответ опосредованно, через жировую ткань [102]. Было показано, что T. forsythia участвует в образовании желтого налета на языке и способствует улучшению вкусовых ощущений от потребления жирной пищи, что в конечном итоге может препятствовать снижению массы тела [103]. Доказана связь между присутствием P. gingivalis в ротовой полости и увеличением экспрессии генов TNF-а, CCL2, IL-6, IL-1, связанных с системным воспалительным ответом, и снижением экспрессии генов Lipe и Pnpla2, связанных с липолизом, в висцеральной жировой ткани [104]. Под воздействием ЛПС пародон-топатогенных бактерий происходит активация митоген-активированных протеинкиназ (MAPKs) в адипоцитах, подавляется выработка ключевых противовоспалительных адипокинов, таких как адипонектин, и усиливается секреция провоспалительных молекул, включая лептин, резистин, ФНОа, ИЛ-6 и MCP-1 [105]. Повышение относительной концентрации P. gingivalis и T. forsythia в поддесневых карманах было ассоциировано с увеличением индекса массы тела (ИМТ) у лиц молодого возраста [106].

Имеются данные, что ожирение снижает эффективность терапии пародонтита. Напротив, лечение паро-донтита способствует снижению массы тела у лиц с ожирением [107]. Можно предположить, что сочетание пародонтита и ожирения требует активного взаимодействия между стоматологами и врачами других специальностей, такими как терапевты, кардиологи, диетологи

и физиотерапевты. С другой стороны, лиц с ожирением следует направлять на профилактику и лечение заболеваний пародонта не только для улучшения системного воспалительного статуса, но и для повышения качества жизни.

Неврологические заболевания

Описаны 2 основных пути проникновения бактерий ротовой полости и/или продуктов их жизнедеятельности в головной мозг. Во-первых, микроорганизмы способны попадать в системный кровоток через поврежденные сосуды пародонтальных карманов. Такая инфекция способствует дисфункции эндотелия гематоэнцефали-ческого барьера, предполагаемым механизмом является деградация межклеточных контактов, в частности белка плотных контактов 1, показана возможность проникновения пародонтальных патогенов гематогенным путем в мозг на экспериментальных животных [108]. Во-вторых, пародонтальные микроорганизмы или продукты их метаболизма проникают в центральную нервную систему через периферические нервы, такие как языкоглоточный и/или тройничный нерв [109]. Между хроническим пародонтитом и нейродегенеративными заболеваниями существует двусторонняя связь. Как и в случае с другими патологическими состояниями, негативные эффекты опосредуются усилением системного воспалительного ответа, увеличением концентрации провоспалительных цитокинов и хемокинов, чрезмерной активацией микроглии и астроглии, усиленным ростом рубцовой ткани, нарушением в сигнальных путях [110].

Болезнь Альцгеймера

Данные клинических исследований выявили патогенетические пути ассоциации пародонтита и болезни Альцгеймера. Было отмечено, что потеря зубов, глубина пародонтальных карманов и степень потери альвеолярной кости связаны с когнитивными нарушениями [111]. Исследования на животных моделях показали, что пародонтит, вызванный P. gingivalis, увеличивает отложение ß-амилоидного белка в головном мозге, а также повышает уровни ИЛ-^ и ФНОа, что влияет на когнитивные показатели животных [112]. Также было обнаружено, что гингипаины, вирулентный компонент P. gingivalis, нейротоксичны in vivo и in vitro и повреждают т-белки. Показано, что ЛПС P. gingivalis у 8-недельных мышей ухудшают пространственное обучение и память за счет активации микроглии, астроцитов, повышенной экспрессии TNF-a, IL-1ß и IL-6 и активации сигнального пути TLR4/NF-kB [113]. Эти поведенческие и иммунобио-химические показатели значительно улучшались при введении ингибитора TLR4 - TAK242. Это позволяет предположить, что индуцированная ЛПС P. gingivalis когнитивная дисфункция и нейровоспаление опосредованы сигнальным путем TLR4/NF-kB [114]. В обсервационном когортном исследовании оценивали когнитивные функции и концентрацию в сыворотке провоспали-тельных маркеров у 52 пациентов с болезнью Альцгей-

мера легкой и средней степени тяжести. Исследование показало, что наличие пародонтита было связано с 6-кратным увеличением скорости снижения когнитивных функций среди участников, а также с усилением провоспалительного статуса в течение 6 мес наблюдения [115]. Иммуногистохимический анализ с использованием тканевых микрочипов выявил более высокую иммуноре-активность гингипаина в мозге при болезни Альцгеймера, чем в контрольной группе, которая коррелировала с нагрузкой т- и убиквитином и диагнозом болезни Альцгеймера [116]. Были представлены данные о негативном влиянии T. denticola на прогрессирование болезни Альцгеймера за счет повышения содержания амилоидных белков Aß1-40 и Aß1-42 в ткани мозга, а также активации фосфорилировании т-белков [117]. В недавнем исследовании была показана ассоциация между концентрацией микроорганизмов ротовой полости и легкими когнитивными нарушениями: так, снижение количества Gemella haemolysans, Streptococcus gordonii и более высокие уровни родов Veillonella и Fusobacterium sp. обнаруживались у группы пациентов с легкими когнитивными нарушениями по сравнению с контрольной группой [118].

Болезнь Паркинсона

Взаимосвязь между составом микробиома ротовой полости и болезнью Паркинсона остается недостаточно изученной. Тем не менее в нескольких исследованиях отмечена повышенная распространенность заболеваний пародонта среди лиц с болезнью Паркинсона по сравнению с контрольной группой того же возраста, что частично связано с характерными двигательными нарушениями (из-за тремора, ригидности, акинезии и непроизвольных движений), апатией и когнитивным дефицитом, затрудняющими соблюдение пациентами ежедневной гигиены полости рта [119]. Таким образом, пародонтит можно рассматривать как следствие плохой гигиены полости рта, связанное с клиническими симптомами основного заболевания. По данным популяцион-ного ретроспективного когортного исследования, лица с впервые диагностированным пародонтитом имеют повышенный риск последующего развития болезни Паркинсона по сравнению с лицами без пародонтита, независимо от пола, возраста и сопутствующих заболеваний [120]. Дальнейшие исследования типа «случай-контроль» показали, что среди лиц без пародонтита в возрасте 40-69 лет удаление зубного камня в течение 5 лет подряд оказывает протективный эффект в отношении развития болезни Паркинсона по сравнению с участниками без лечения [121].

Ишемический инсульт

Эпидемиологические исследования также предполагают связь между пародонтитом и ишемическим инсультом. Недавний метаанализ 3 когортных и 5 исследований типа «случай-контроль» показал значительную взаимосвязь между пародонтитом и ишемическим инсультом [ОР 2,88 (95% ДИ 1,53-5,41)] [122]. В исследовании на модельных мышах как с экспериментальным

пародонтитом, вызванным пародонтальной инъекцией ЛПС, так и с фототромботической ишемией было показано, что хронический пародонтит усугубляет ишемиче-ский инсульт за счет увеличения активации микроглии и/или астроцитов и экспрессии инфламмасомы Nod-подобного рецептора 3 (NLR) и ИЛ-^. Это позволяет предположить, что хронический пародонтит является одним из триггеров нейровоспаления, связанного с ишемией [123].

Подробная информация о взаимосвязи пародон-тальных патогенов и хронической соматической патологии с указанием возможных патогенетических механизмов представлена в таблице.

Вмешательства, направленные на нормализацию состава микробиома ротовой полости

Действия, направленные на нормализацию состава микробиома ротовой полости, могут включать в себя лечение пародонтита и других заболеваний зубов и десен, диетотерапию, фотодинамическую терапию, применение бактериофагов, пробиотиков и антибактериальных препаратов. Лечение пародонтита в сочетании с механической очисткой полости рта и анти-биотикотерапией значительно снижает концентрацию A. actinomycetemcomitans и Filifactor alocis [125]. При антимикробной фотодинамической терапии используются фотосенсибилизаторы и свет определенной длины волны для облучения поверхности десен и зубов, это сопровождается образованием активных форм кислорода и других бактерицидных молекул. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании использование антимикробной фотодинамической терапии приводило к снижению глубины десневого кармана, а также количества A. actinomycetemcomitans и P. gingivalis по сравнению с контрольной группой [126]. Фаготерапия использует литические фаги для профилактики и лечения инфекционных заболеваний ротовой полости. Так, в in vitro исследовании показана способность бактериофагов семейства Siphoviridae подавлять образование биопленок F. nucleatum [127]. Были проведены исследования возможности применения пробиотиков для коррекции структуры орального микробиома. В клиническом исследовании пероральное введение Lactobacillus salivarius (WB21, 6,7x10® КОЕ), Lactobacillus brevis (CD2, 0,2x108 КОЕ) и Lactobacillus reuteri (DSM17938, ATCC 55,730 + ATCC PTA5289, 1x108 КОЕ) приводило к снижению симптоматики, а также концентрации основных патогенных бактерий у пациентов с пародонтитом [128]. Соблюдение средиземноморской диеты участниками исследования (49 человек в возрасте от 20 до 60 лет, ИМТ 28-35 кг/м2) в течение 8 нед вне зависимости от пола способствовало снижению концентрации таких пародонтопатогенных бактерий, как P. gingivalis, P. intermedia и T. denticola, а также повышению уровня Streptococcus cristatus в слюне [129].

ш

о

"О

о о

О"

Взаимосвязь пародонтальных патогенов и хронической соматической патологии с указанием возможных патогенетических механизмов The relationship between periodontal pathogens and chronic somatic pathology, indicating possible pathogenetic mechanisms

co

ю

Ю о Ю go

in

Вид бактерии Bacteria species Заболевание Disease Патогенетический путь, обусловленный присутствием или повышением содержания патогена Pathogenetic pathway due to the presence or Increase In the level of the pathogen Источник Reference

Воспалительные заболевания кишечника Нарушение барьерной функции кишечной стенки, увеличение проницаемости слизистой оболочки, дисбиоз кишечника. Активируют CD4+-T-клетки через сигнальный путь JAK-STAT, вызывая обострение ВЗК [49]

Неалкогольная жировая болезнь печени За счет миграции в кишечник приводит к изменению состава кишечного микробиома, вызывает усиление хронического воспалительного ответа; эти 2 основных фактора приводят к увеличению содержания триглицеридов в печени, способствуют жировой дистрофии, фиброзу, а также про-грессированию стеатогепатита [51]

Рак ротовой полости Влияет на T-клеточный иммунитет, понижая активность T-лимфоцитов, ингибирует процесс апоптоза, усиливает клеточную пролиферацию эпителия ротовой полости, влияет на скорость метастазирования и уровень дифференцировки опухолевых клеток [59]

Porphyromonas gingivalis Атеросклероз сосудов Обнаруживаются в стенке артерий, в том числе на удалении от ротовой полости. Тромбоциты, активированные P. gingivalis, экспрессируют на своей поверхности Р-селектин, который связывается с рецептором Р-селектина гликопротеина-1 на лейкоцитах, образуя тромбоцитарно-лейко-цитарные агрегаты, увеличивая вероятность тромбоэмболических событий, за счет повышения уровня PCSK9 в сыворотке крови способствует дислипидемии [77]

Болезнь Альцгеймера Усиливает нейровоспаление, опосредованное действием сигнального пути TLR4/I\IF-kB; индуцирует активацию микроглии, астроглии, увеличивает отложение ß-амилоидного белка; воздействие гингипаинов на ткань мозга приводит к снижению когнитивных функций, ухудшению пространственного обучения и памяти [113]

Сахарный диабет Усиление хронического воспалительного ответа стимулирует жировые клетки расщеплять липиды, повышая уровень свободных жирных кислот в крови и снижая чувствительность к инсулину; вызывает долгосрочный дисбаланс воспалительной оси, влияющий на метаболизм глюкозы [91]

Ожирение Синергически усиливает хронический воспалительный ответ, имеющий место при ожирении. Снижает экспрессию генов липолиза в висцеральной жировой ткани. С помощью активации митоген-активированной протеинкиназы (MAPKs) в адипоцитах подавляет выработку ключевых противовоспалительных адипокинов (адипонектин) и усиливает секрецию основных провоспалительных молекул (лептин, резистин, ФНОа, ИЛ-6 и МСР-1) [104]

Aggregatibacter actinomycetem-comitans Атеросклероз сосудов Проникают в эндотелиальные и фагоцитарные клетки в атероме, приводя к ее прогрессированию. Увеличивает концентрацию медиаторов воспаления (С-реактивный белок), матричных металлопротеиназ, фибриногена и других гемостатических факторов, способствует окислительному стрессу, перекисному окислению липидов, что приводит к воспалительной дисфункции эндотелия [78]

Инфекционный эндокардит Обладает способностью связываться с коллагеном I, III и V типов артерий и клапанов сердца, продуцировать поражающий нейтрофилы и моноциты лейкотоксин, ингибировать выработку антител и активацию T-супрессорных клеток [71]

Неалкогольная жировая болезнь печени Нарушает структуру бактериальных сообществ кишечного микробиома, увеличивает биосинтез жирных кислот и подавляет их деградацию, негативно влияет на метаболизм глюкозы за счет повышения концентрации глюкагона [54]

Treponema Рак ротовой полости За счет поддержания хронического воспалительного ответа усиливает окислительный стресс и сопутствующее повреждение ДНК в клетках эпителия ротовой полости; способствует миграции и инвазии опухолевых клеток благодаря секреции протеиназы - дентилизина [58]

denticola Болезнь Альцгеймера Обнаруживаются в ганглии тройничного нерва и гиппокампе. За счет активации ß- иу-секретазы увеличивает высвобождение амилоидных белков Aß1 -40 и Aß1 -42 из белка - предшественника амилоида, содействует активации GSK-3ß и фосфорилированию т-белка [117]

Tannerella Атеросклероз сосудов Обнаруживаются в стенке артерий, в том числе на удалении от ротовой полости. Поверхностный антиген T. forsythia BspA способствует дислипидемии и прогрессированию атеросклероза. Увеличивает концентрацию a-амилоида в сыворотке, снижает уровень оксида азота [124]

forsythia Ожирение За счет улучшения вкусовых ощущений способствует приверженности жирной пище. Инфекция T. forsythia ассоциирована с увеличением ИМТ у лиц молодого возраста [103]

Воспалительные заболевания кишечника Способствует нарушению барьерной функции кишечника, негативно влияет на микробиоту кишечника, способствует росту условно-патогенных бактерий; попадая в кишечник, усиливает воспаление [47]

Fusobacterium nucleatum Рак ротовой полости Стимулирует онкогенез посредством прямого взаимодействия с эпителиальными клетками ротовой полости через TLR и активации передачи сигналов через ось ИЛ-б-БТАТЗ. Способствует росту и инвазии опухолей ротовой полости [58]

Колоректальный рак Нарушение барьерной функции кишечника, негативное влияние на микробиоту кишечника, благоприятствует росту условно-патогенных бактерий; способствует пролиферации, образованию проонкогенного иммунного микроокружения, ингибирует противоопухолевую активность некоторых TIL- и NK-клеток [42]

о

CO

OS Ш

Ш

5

ro

co Ш

о

CO Ш

Заключение

Организм человека представляет собой «сверхкомплекс», состоящий из клеток человека и микроорганизмов. Микроорганизмы влияют на здоровье человека и могут колонизировать различные области человеческого тела. Микробиом ротовой полости представлен сообществом микроорганизмов, взаимодействующих между собой и с организмом хозяина, на который влияют экологические, генетические и поведенческие факторы. Быстрое развитие технологий высокопроизводительного секвенирования и биоинформатического анализа позволило всесторонне изучить состав микро-биома человека. Однако по сравнению с кишечным микробиомом изучение бактериального состава ротовой полости все еще находится на ранней стадии. Большинство исследований было сосредоточено на изучении микробного разнообразия, и лишь некоторые касались влияния функции микробного сообщества, генетических факторов организма хозяина, образа жизни и питания на микробиоту полости рта. Микробиология ротовой полости перешла от изучения патогенности отдельных бактерий к связи между микроэкологическим балансом полости

рта и системными неинфекционными и инфекционными заболеваниями. В данном обзоре приведены данные о взаимосвязи между микроорганизмами и различными соматическими заболеваниями и метаболическими нарушениями. Ряд бактерий, особенно возбудители пародон-тита, способны оказывать негативное влияние на состояние здоровья, распространяясь в нижележащие отделы ЖКТ, а также гематогенным путем по всему организму и периневральным путем в центральную нервную систему, изменяя структуру кишечного микробиома и вызывая усиление системного воспалительного ответа. Важно продолжить разработку и совершенствование методов диагностики, контроля и лечения дисбиоза полости рта, в том числе за счет коррекции модифицируемых факторов риска, таких как диета и курение. Исследования, направленные на совершенствование подходов к коррекции модифицируемых факторов риска, диетотерапии, применения пробиотиков, раннего выявления и предупреждения развития пародонтита, а также создание соответствующих рекомендаций, могут значительно снизить распространенность не только стоматологической патологии, но и оказать профилактическое действие на широкий спектр соматических заболеваний.

Сведения об авторах

Леонов Георгий Евгеньевич (Georgiy E. Leonov) - аспирант ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5632-7040

Вараева Юргита Руслановна (Yurgita R. Varaeva) - младший научный сотрудник отделения сердечно-сосудистой патологии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5274-2773

Ливанцова Елена Николаевна (Elena N. Livantsova) - младший научный сотрудник отделения сердечно-сосудистой патологии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5670-9607

Стародубова Антонина Владимировна (Antonina V. Starodubova) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением сердечно-сосудистой патологии, заместитель директора по научной и лечебной работе ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», профессор кафедры факультетской терапии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-9262-9233

Литература/References

1. Willis J.R., Gabaldon T. The human oral microbiome in health and 6. disease: From sequences to ecosystems. Microorganisms. 2020; 8 (2): 308. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms8020308

2. Lee Y.-H., Chung S.W., Auh Q.S., Hong S.J., Lee Y.A., Jung J., et al. Progress in oral microbiome related to oral and systemic diseases: 7. an update. Diagnostics (Basel). 2021; 11 (7): 1283. DOI: https://doi. org/10.3390/diagnostics11071283

3. Oren A., Garrity G.M. Valid publication of the names of forty-two phyla of prokaryotes. Int J Syst Evol Microbiol. 2021; 71 (10): e005056. 8. DOI: https://doi.org/10.1099/ijsem.0.005056

4. Dewhirst F.E., Chen T., Izard J., Paster B.J., Tanner A.C., Yu W.H., et al. The human oral microbiome. J Bacteriol. 2010; 192 (19): 5002—17. DOI: https://doi.org/10.1128/JB.00542-10

5. Peng X., Cheng L., You Y., Tang C., Ren B., Li Y., et al. Oral Micro-biota in human systematic diseases. Int J Oral Sci. 2022; 14 (1): 14. DOI: https://doi.org/10.1038/s41368-022-00163-7

Zoheir N., Kurushima Y., Lin G.-H., Nibali L. Periodontal infectoge-nomics: a systematic review update of associations between host genetic variants and subgingival microbial detection. Clin Oral Invest. 2022; 26 (3): 2209-21. DOI: https://doi.org/10.1007/s00784-021-04233-8 Borilova Linhartova P., Danek Z., Deissova T., Hromcik F., Lipovy B., Szaraz D., et al. Interleukin gene variability and periodontal bacteria in patients with generalized aggressive form of periodontitis. Int J Mol Sci. 2020; 21 (13): 4728. DOI: https://doi.org/10.3390/yms21134728 Брагина Т.В., Шевелева С.А., Елизарова Е.В., Рыкова С.М., Тутельян В.А. Структура маркеров микробиоты кишечника в крови у спортсменов и их взаимосвязь с рационом питания // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 4. С. 35-46. DOI: https:// doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-4-35-46 [Bragina T.V., Shevele-va S.A., Elizarova E.V., Rykova S.M., Tutelyan V.A. The structure of blood gut microbiota markers in athletes and their relationship with the diet. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2022; 91 (4):

35-46. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-4-35-46 (in Russian)]

9. Khan S., Waliullah S., Godfrey V., Khan M.A.W., Ramachand- 30. ran R.A., Cantarel B.L., et al. Dietary simple sugars alter microbial ecology in the gut and promote colitis in mice. Sci Transl Med. 2020;

12: 567. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay6218

10. Sedghi L., DiMassa V., Harrington A., Lynch S.V., Kapila Y.L. The 31. oral microbiome: role of key organisms and complex networks in oral health and disease. Periodontol 2000. 2021; 87: 107-31. DOI: https:// doi.org/10.1111/prd.12393

11. Inquimbert C., Bourgeois D., Bravo M., Viennot S., Tramini P., Llo- 32. dra J.C., et al. The oral bacterial microbiome of interdental surfaces

in adolescents according to carious risk. Microorganisms. 2019; 9: 319. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms7090319

12. Takahashi N., Washio J., Mayanagi G. Metabolomics of supragingival plaque and oral bacteria. J Dent Res. 2010; 89: 1383-8. DOI: https://doi. org/10.1177/0022034510377792 33.

13. O'Mahoney L.L., Matu J., Price O.J., Birch K.M., Ajjan R.A., Far-rar D., et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids favourably modulate cardiometabolic biomarkers in type 2 diabetes: a meta-analysis and 34. meta-regression of randomized controlled trials. Cardiovasc Diabetol. 2018; 17 (1): 98. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-018-0740-x

14. Dodington D.W., Fritz P.C., Sullivan P.J., Ward W.E. Higher intakes of fruits and vegetables, [3-carotene, vitamin C, a-tocopherol, EPA,

and DHA are positively associated with periodontal healing after 35. nonsurgical periodontal therapy in nonsmokers but not in smokers. J Nutr. 2015; 145: 2512-9. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.115.211524

15. Tada A., Miura H. The relationship between vitamin C and periodontal diseases: a systematic review. Int J Environ Res Public Health. 2019; 16: 2472. DOI: https://doi.org/10.3390/yerph16142472

16. Alzahrani A.A.H., Alharbi R.A., Alzahrani M.S.A., Sindi M.A., Shamlan G., Alzahrani F.A., et al. Association between periodontitis

and vitamin D status: a case-control study. Saudi J Biol Sci. 2021; 36. 28: 4016-21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2021.04.006

17. Ustianowski £., Ustianowska K., Gurazda K., Rusinski M., Ostrowski P., Pawlik A. The role of vitamin C and vitamin D in the pathogenesis and therapy of periodontitis - narrative review. Int J Mol Sci. 2023; 24: 6774. DOI: https://doi.org/10.3390/yms24076774

18. Wu J., Peters B.A., Dominianni C., Zhang Y., Pei Z., Yang L., et al. 37. Cigarette smoking and the oral microbiome in a large study of American adults. ISME J. 2016; 10 (10): 2435-46. DOI: https://doi.org/10.1038/ ismej.2016.37 38.

19. Langdon A., Crook N., Dantas G. The effects of antibiotics on the microbiome throughout development and alternative approaches for therapeutic modulation. Genome Med. 2016; 8 (1): 39. DOI: https://doi. 39. org/10.1186/s13073-016-0294-z

20. Raju S.C., Viljakainen H., Figueiredo R.A., Neuvonen P.J., Eriksson J.G., Weiderpass E., et al. Antimicrobial drug use in the first decade of life influences saliva microbiota diversity and composition. 40. Microbiome. 2020; 8 (1): 121. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-020-00893-y

21. Larsson Wexell C., Ryberg H., Sjoberg Andersson W.-A., Blomqvist S., 41. Colin P., Van Bocxlaer J., et al. Antimicrobial effect of a single dose

of amoxicillin on the oral microbiota. Clin Implant Dent Relat Res. 2015; 18 (4): 699-706. DOI: https://doi.org/10.1111/cid.12357

22. Jang H., Patoine A., Wu T.T., Castillo D.A., Xiao J. Oral microflora 42. and pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2021;

11: 16870. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-96495-1

23. Ye C., Kapila Y. Oral microbiome shifts during pregnancy and adverse pregnancy outcomes: Hormonal and Immunologic changes at play. 43. Periodontol 2000. 2021; 87: 276-81. DOI: https://doi.org/10.1111/ prd.12386

24. Read E., Curtis M.A., Neves J.F. The role of oral bacteria in inflam- 44. matory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021; 18 (10): 731-42. DOI: https://doi.org/10.1038/s41575-021-00488-4

25. Karpinski T. Role of oral microbiota in cancer development. Microorganisms. 2019; 7 (1): 20. DOI: https://doi.org/10.3390/microorgan- 45. isms7010020

26. Pietiainen M., Liljestrand J.M., Kopra E., Pussinen P.J. Mediators between oral dysbiosis and cardiovascular diseases. Eur J Oral Sci. 2018; 126 (S1): 26-36. DOI: https://doi.org/10.1111/eos.12423 PMID: 46. 30178551.

27. Kamer A.R., Pushalkar S., Gulivindala D., Butler T., Li Y., An-nam K.R., et al. Periodontal dysbiosis associates with reduced CSF AB42 in cognitively normal elderly. Alzheimers Dement (Amst). 2021; 47. 13 (1): e12172. DOI: https://doi.org/10.1002/dad2.12172

28. Latti B.R., Kalburge J.V., Birajdar S.B., Latti R.G. Evaluation of relationship between dental caries, diabetes mellitus and oral microbiota in diabetics. J Oral Maxillofac Pathol. 2018; 22 (2): 282. DOI: https://doi. 48. org/10.4103/jomfp.JOMFP_163_16

29. Wegner N., Wait R., Sroka A., Eick S., Nguyen K.-A., Lundberg K.,

et al. Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis 49. citrullinates human fibrinogen and a-enolase: implications for autoim-

munity in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010; 62 (9): 2662—72. DOI: https://doi.org/10.1002/art.27552

Lim Y., Kim H.Y., An S.-J., Choi B.-K. Activation of bone marrow-derived dendritic cells and CD4 + T cell differentiation by outer membrane vesicles of periodontal pathogens. J Oral Microbiol. 2022; 14 (1): e2123550. DOI: https://doi.org/10.1080/20002297.2022.2123550 Slocum C., Kramer C., Genco C.A. Immune dysregulation mediated by the oral microbiome: potential link to chronic inflammation and atherosclerosis. J Intern Med. 2016; 280 (1): 114-28. DOI: https://doi. org/10.1111/joim.12476

Roth C.E., Craveiro R.B., Niederau C., Malyaran H., Neuss S., Jankowski J., et al. Mechanical compression by simulating orthodontic tooth movement in an in vitro model modulates phosphorylation of AKT and MAPKS via TLR4 in human periodontal ligament cells. Int J Mol Sci. 2022; 23 (15): 8062. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms23158062

Popova C., Dosseva-Panova V., Panov V. Microbiology of periodontal diseases. a review. Biotechnol Biotechnol Equip. 2013; 27 (3): 3754-9. DOI: https://doi.org/10.5504/bbeq.2013.0027

Schön C.M., Craveiro R.B., Niederau C., Conrads G., Jahr H., Pufe T., et al. High concentrations of Porphyromonas gingivalis-LPS downregulate TLR4 and modulate phosphorylation of ERK and Akt in murine cementoblasts. Ann Anat. 2023; 246: 152023. DOI: https://doi. org/10.1016/j.aanat.2022.152023

Николайчук А.В., Соколова А.В., Драгунов Д.О., Тихомирова М.А., Дуванов И.А. Изменение микробиоты кишечника и риск прогрессирования саркопении // Лечебное дело. 2020. № 1. С. 18-22. DOI: https://doi.org/10.24411/2071-5315-2020-12188 [Nikolaychuk A.V., Sokolova A.V., Dragunov D.O., Tikhomirova M.A., Duvanov I.A. Changes in intestinal microbiota and the risk of sarco-penia progression. Lechebnoe delo [Medical Care]. 2020; (1): 18-22. DOI: https://doi.org/10.24411/2071-5315-2020-12188 (in Russian)] Montenegro M.M., Ribeiro I.W., Kampits C., Saffi M.A., Furtado M.V., Polanczyk C.A., et al. Randomized controlled trial of the effect of periodontal treatment on cardiovascular risk biomarkers in patients with stable coronary artery disease: preliminary findings of 3 months. J Clin Periodontol. 2019; 46 (3): 321-31. DOI: https://doi.org/10.1111/ jcpe.13085

Olsen I., Yamazaki K. Can oral bacteria affect the microbiome of the gut? J Oral Microbiol. 2019; 11 (1): 1586422. DOI: https://doi.org/10.10 80/20002297.2019.1586422

Cotter P.D., Hill C. Surviving the acid test: responses of gram-positive bacteria to low pH. Microbiol Mol Biol Rev. 2003; 67 (3): 429-53. DOI: https://doi.org/10.1128/MMBR.67.3.429-453.2003 Kitamoto S., Nagao-Kitamoto H., Hein R., Schmidt T.M., Kamada N. The bacterial connection between the oral cavity and the gut diseases. J Dent Res. 2020; 99 (9): 1021-9. DOI: https://doi.org/10.1177/ 0022034520924633

Hajishengallis G, Chavakis T. Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities. Nat Rev Immunol. 2021; 21: 426-40. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-00488-6 Hu S., Mok J., Gowans M., Ong D.E., Hartono J.L., Lee J.W. Oral microbiome of Crohn's disease patients with and without oral manifestations. J Crohns Colitis. 2022; 16: 1628-36. DOI: https://doi. org/10.1093/ecco-jcc/jjac063

Zhang S., Kong C., Yang Y., Cai S., Li X., Cai G., et al. Human oral microbiome dysbiosis as a novel non-invasive biomarker in detection of colorectal cancer. Theranostics. 2020; 10: 11 595-606. DOI: https://doi. org/10.7150/thno.49515

Sun J.H., Li X.L., Yin J., Li Y.H., Hou B.X., Zhang Z. A screening method for gastric cancer by oral microbiome detection. Oncol Rep. 2018; 39: 2217-24. DOI: https://doi.org/10.3892/or.2018.6286 Peters B.A., Wu J., Pei Z., Yang L., Purdue M.P., Freedman N.D., et al. Oral microbiome composition reflects prospective risk for esophageal cancers. Cancer Res. 2017; 77: 6777-87. DOI: https://doi. org/10.1158/0008-5472.CAN-17-1296

Alazawi W., Bernabe E., Tai D., Janicki T., Kemos P., Samsuddin S., et al. Periodontitis is associated with significant hepatic fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. PLoS One. 2017. Vol. 12: e185902. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185902 Gamal-AbdelNaser A., Mohammed W.S., ElHefnawi M., AbdAllah M., Elsharkawy A., Zahran F.M. The oral microbiome of treated and untreated chronic HCV infection: a preliminary study. Oral Dis. 2023; 29: 843-52. DOI: https://doi.org/10.1111/odi.14007 Said H.S., Suda W., Nakagome S., Chinen H., Oshima K., Kim S., et al. Dysbiosis of salivary microbiota in inflammatory bowel disease and its association with oral immunological biomarkers. DNA Res. 2013; 21 (1): 15-25. DOI: https://doi.org/10.1093/dnares/dst037 Kaur C.P., Vadivelu J., Chandramathi S. Impact of Klebsiella pneu-moniae in lower gastrointestinal tract diseases. J Dig Dis. 2018; 19 (5): 262-71. DOI: https://doi.org/10.1111/1751-2980.12595 Li C., Yu R., Ding Y. Association between Porphyromonas gingivalis and systemic diseases: Focus on T cells-mediated adaptive immunity.

Front Cell Infect Microbiol. 2022; 12: 1026457. DOI: https://doi. org/10.3389/fcimb.2022.1026457

50. Stein J.M., Lammert F., Zimmer V., Granzow M., Reichert S., Schulz 70. S., et al. Clinical periodontal and microbiologic parameters in patients

with Crohn's disease with consideration of the CARD15 genotype. J Periodontol. 2010; 81 (4): 535-45. DOI: https://doi.org/10.1902/ 71. jop.2009.090563

51. Yoneda M., Naka S., Nakano K., Wada K., Endo H., Mawatari H., et al. Involvement of a periodontal pathogen, Porphyromonas gingivalis on the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol. 2012; 12 (1): 16. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-230X- 72. 12-16

52. Nakahara T., Hyogo H., Ono A., Nagaoki Y., Kawaoka T., Miki D., et al. Involvement of Porphyromonas gingivalis in the progression

of non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol. 2017; 53 (2): 73. 269-80. DOI: https://doi.org/10.1007/s00535-017-1368-4

53. Aberg F., Helenius-Hietala J. Oral health and liver disease: bidirectional associations - a narrative review. Dent J (Basel). 2022; 21: 74. 16. DOI: https://doi.org/10.3390/dj10020016

54. Komazaki R., Katagiri S., Takahashi H., Maekawa S., Shiba T., Takeuchi Y., et al. Periodontal pathogenic bacteria, Aggregatibacter actinomycetemcomitans affect non-alcoholic fatty liver disease by 75. altering gut microbiota and glucose metabolism. Sci Rep. 2017; 7 (1): 13950. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-14260-9

55. Weng M.T., Chiu Y.T., Wei P.Y., Chiang C.W., Fang H.L., Wei S.C. 76. Microbiota and gastrointestinal cancer. J Formos Med Assoc. 2019;

118 (suppl 1): S32-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jfma.2019.01.002

56. Kageyama S., Takeshita T., Takeuchi K., Asakawa M., Matsumi R., Furuta M., et al. Characteristics of the salivary microbiota in patients 77. with various digestive tract cancers. Front Microbiol. 2019; 2: 1780. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.01780

57. Minarovits J. Anaerobic bacterial communities associated with oral carcinoma: intratumoral, surface-biofilm and salivary microbiota. 78. Anaerobe. 2021; 68: 102300. DOI: https://doi.org/10.1016/j.anaerobe. 2020.102300

58. Chattopadhyay I., Verma M., Panda M. Role of oral microbiome signatures in diagnosis and prognosis of oral cancer. Technol Cancer 79. Res Treat. 2019; 18: 153303381986735. DOI: https://doi.org/10.1177/15 33033819867354

59. Pignatelli P., Iezzi L., Pennese M., Raimondi P., Cichella A., Bondi D., et al. The potential of colonic tumor tissue fusobacterium nucleatum

to predict staging and its interplay with oral abundance in colon 80. cancer patients. Cancers (Basel). 2021; 13 (5): 1032. DOI: https://doi. org/10.3390/cancers13051032 81.

60. Aymeric L., Donnadieu F., Mulet C., du Merle L., Nigro G., Saffa-rian A., et al. Colorectal cancer specific conditions promote Streptococcus gallolyticus gut colonization. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;

115 (2): E283-91. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1715112115 82.

61. Liljestrand J.M., Paju S, Pietiäinen M., Buhlin K., Persson G.R., Nieminen M.S., et al. Immunologic burden links periodontitis to acute coronary syndrome. Atherosclerosis. 2018; 268: 177-84. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.12.007

62. Noble J.M., Borrell L.N., Papapanou P.N., Elkind M.S., Scar- 83. meas N., Wright C.B. Periodontitis is associated with cognitive impairment among older adults: analysis of Nhanes-III. Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009; 80 (11): 1206-11. DOI: https://doi.org/10.1136/ 84. jnnp.2009.174029

63. Eriksen L., Gr0nbœk M., Helge J.W., Tolstrup J.S., Curtis T. The Danish Health Examination Survey 2007-2008 (DANHES 20072008). Scand J Public Health. 2011; 39 (2): 203-11. DOI: https://doi. 85. org/10.1177/1403494810393557

64. Tal ha K.M., Baddour L.M., Thornhill M.H., Arshad V., Tariq W., Tleyjeh I.M., et al. Escalating incidence of infective endocarditis

in Europe in the 21st century. Open Heart. 2021; 8 (2): e001846. 86. DOI: https://doi.org/10.1136/openhrt-2021-001846

65. Del Giudice C., Vaia E, Liccardo D., Marzano F., Valletta A., Spag-nuolo G., et al. Infective endocarditis: a focus on oral microbiota. Microorganisms. 2021; 9 (6): 1218. DOI: https://doi.org/10.3390/ microorganisms9061218 87.

66. Liesenborghs L., Meyers S., Vanassche T., Verhamme P. Coagulation: at the heart of infective endocarditis. J Thromb Haemost. 2020; 18: 995-1008. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14736

67. Herzberg M.C., Nobbs A., Tao L., Kilic A., Beckman E., Khamma- 88. nivong A., et al. Oral streptococci and cardiovascular disease: searching

for the platelet aggregation-associated protein gene and mechanisms of Streptococcus sanguis-induced thrombosis. J Periodontol. 2005; 76: 2101-5. DOI: https://doi.org/10.1902/jop.2005.76.11-S.2101 89.

68. Chidambar C.K., Shankar S.M., Raghu P., Gururaj S.B., Bushan K.S. Detection of Enterococcus faecalis in subgingival biofilms of healthy, gingivitis, and chronic periodontitis subjects. J Indian Soc Periodontol. 2019; 23 (5): 416-8. DOI: https://doi.org/10.4103/jisp.jisp_44_19

69. Najafi K., Ganbarov K., Gholizadeh P., Tanomand A., Rezaee M.A., 90. Mahmood S.S., et al. Oral cavity infection by Enterococcus faecalis:

virulence factors and pathogenesis. Rev Med Microbiol. 2020; 31 (2): 51-60. DOI: https://doi.org/10.1097/MRM.0000000000000168 Dahl A., Miro J.M., Bruun N.E. Enterococcus faecalis bacteremia: please do the echo. Aging (Albany NY). 2019; 11: 10 786-7. DOI: https:// doi.org/10.18632/aging.102619

Fu Y., Maaß S., du Teil Espina M., Wolters A.H., Gong Y., de Jong A., et al. Connections between exoproteome heterogeneity and virulence in the oral pathogen Aggregatibacter actinomycetemcomi-tans. mSystems. 2022; 7 (3): e0025422. DOI: https://doi.org/10.1128/ msystems.00254-22

Radwan-Oczko M., Jaworski A., Dus I., Plonek T., Szulc M., Kustr-zycki W., et al. Porphyromonas gingivalis in periodontal pockets and heart valves. Virulence. 2014; 5 (4): 575-80. DOI: https://doi. org/10.4161/viru.28657

Longenecker C.T., Hoit B.D. Imaging atherosclerosis in HIV: Carotid intima-media thickness and beyond. Transl Res. 2012; 159 (3): 127-39. DOI: https://doi.org/10.1016/j.trsl.2011.10.007

Sanz M., Marco del Castillo A., Jepsen S., Gonzalez-Juanatey J.R., D'Aiuto F., Bouchard P., et al. Periodontitis and cardiovascular diseases: consensus report. J Clin Periodontol. 2020; 47 (3): 268-88. DOI: https://doi.org/10.1111/jcpe.13189

Vieira R.W. Cardiovascular and periodontal diseases. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2014; 29 (1): VII-IX. DOI: https://doi.org/10.5935/1678-9741.20140003

Schenkein H.A., Papapanou P.N., Genco R., Sanz M. Mechanisms underlying the association between periodontitis and atherosclerotic disease. Periodontol 2000. 2020; 83 (1): 90-106. DOI: https://doi. org/10.1111/prd.12304

Ruan Q., Guan P., Qi W., Li J., Xi M., Xiao L., et al. Porphyromonas gingivalis regulates atherosclerosis through an immune pathway. Front Immunol. 2023; 14: 1103592. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2023.1103592

Zou Y., Huang Y., Liu S., Yang J., Zheng W., Deng Y., et al. Peri-odontopathic microbiota and atherosclerosis: roles of TLR-mediated inflammation response. Oxid Med Cell Longev. 2022; 2022: 9611362. DOI: https://doi.org/10.1155/2022/9611362

Fentoglu Ö., Tözüm Bulut M., Dogan B., Kirzioglu F.Y., Kemer Dogan E.S. Is the relationship between periodontitis and hyperlipidemia mediated by lipoprotein-associated inflammatory mediators? Peri-odontal Implant Sci. 2020; 50 (3): 135. DOI: https://doi.org/10.5051/ jpis.2020.50.3.135

Fentoglu O., Bozkurt F.Y. The bi-directional relationship between peri-odontal disease and hyperlipidemia. Eur J Dent. 2008; 2 (2): 142-6. Larvin H., Kang J., Aggarwal V.R., Pavitt S., Wu J. Risk of incident cardiovascular disease in people with periodontal disease: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Dent Res. 2021; 7 (1): 109-122. DOI: https://doi.org/10.1002/cre2.336

Isola G., Polizzi A., Alibrandi A., Williams R.C., Leonardi R. Independent impact of periodontitis and cardiovascular disease on elevated soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (supar) levels. J Periodontol. 2020; 92 (6): 896-906. DOI: https://doi.org/10.1002/ JPER.20-0242

Herrera D., Molina A., Buhlin K., Klinge B. Periodontal diseases and association with atherosclerotic disease. Periodontol 2000. 2020; 83 (1): 66-89. DOI: https://doi.org/10.1111/prd.12302

Velissaris D., Zareifopoulos N., Koniari I., Karamouzos V., Bousis D., Gerakaris A., et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor as a diagnostic and prognostic biomarker in cardiac disease. J Clin Med Res. 2021; 13 (1): 133-42. DOI: https://doi.org/10.14740/jocmr4459 Fang Y., Fan C., Xie H. Effect of Helicobacter pylori infection on the risk of acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98: 18348. DOI: https://doi.org/10.1097/ MD.0000000000018348

Bloemenkamp D.G., Mali W.P., Tanis B.C., Rosendaal F.R., van den Bosch M.A., Kemmeren J.M., et al. Chlamydia pneumoniae, Helico-bacter pylori and cytomegalovirus infections and the risk of peripheral arterial disease in young women. Atherosclerosis. 2002; 163: 149-56. DOI: https://doi.org/10.1016/s0021-9150(01)00761-4 Nguyen A.T., Akhter R., Garde S., Scott C., Twigg S.M., Colagiuri S., et al. The association of periodontal disease with the complications of diabetes mellitus. a systematic review. Diabetes Res Clin Pract. 2020; 165: 108244. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108244 Matsha T.E., Prince Y., Davids S., Chikte U., Erasmus R.T., Keng-ne A.P., et al. Oral microbiome signatures in diabetes mellitus and periodontal disease. J Dent Res. 2020; 99 (6): 658-65. DOI: https://doi. org/10.1177/0022034520913818

Isola G., Lo Giudice A., Polizzi A., Alibrandi A., Murabito P., Indeli-cato F. Identification of the different salivary interleukin-6 profiles in patients with periodontitis: a cross-sectional study. Arch Oral Biol. 2021; 122: 104997. DOI: https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2020. 104997

Mattera M.S., Chiba F.Y., Lopes F.L., Tsosura T.V., Peres M.A., Brito V.G., et al. Effect of maternal periodontitis on glut4 and inflammatory pathway

in adult offspring. J Periodontol. 2019; 90 (8): 884-93. DOI: https://doi. org/10.1002/JPER.18-0568

91. Bhat U.G., Ilievski V., Unterman T.G., Watanabe K. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide upregulates insulin secretion from pancreatic ß cell line MIN6. J Periodontol. 2014; 85 (11): 1629-36. DOI: https://doi.org/10.1902/jop.2014.140070

92. Chen S., Lin G., You X., Lei L., Li Y., Lin M., et al. Hyperlipidemia causes changes in inflammatory responses to periodontal pathogen challenge: implications in acute and chronic infections. Arch Oral Biol. 2014; 59 (10): 1075-84. DOI: https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2014.06.004

93. He L., He T., Farrar S., Ji L., Liu T., Ma X. Antioxidants maintain cellular redox homeostasis by elimination of reactive oxygen species. Cell Physiol Biochem. 2017; 44 (2): 532-53. DOI: https://doi.org/10.1159/000485089

94. Yaribeygi H., Sathyapalan T., Atkin S.L., Sahebkar A. Molecular mechanisms linking oxidative stress and diabetes mellitus. Oxid Med Cell Longev. 2020; 9: 8609213. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/8609213

95. Prame Kumar K., Nicholls A.J., Wong C.H. Partners in crime: neutro-phils and monocytes/macrophages in inflammation and disease. Cell Tissue Res. 2018; 371 (3): 551-65. DOI: https://doi.org/10.1007/s00441-017-2753-2

96. Grover H.S., Luthra S. Molecular mechanisms involved in the bidirectional relationship between diabetes mellitus and periodontal disease. J Indian Soc Periodontol. 2013; 17: 292-301. DOI: https://doi. org/10.4103/0972-124X.115642

97. Kuraji R., Ito H., Fujita M., Ishiguro H., Hashimoto S., Numabe Y. Porphyromonas gingivalis induced periodontitis exacerbates progression of non-alcoholic steatohepatitis in rats. Clin Exp Dent Res. 2016; 28 (3): 216-25. DOI: https://doi.org/10.1002/cre2.41

98. Мартинчик А.Н., Лайкам К.Э., Козырева Н.А., Кешабянц Э.Э., Михайлов НА., Батурин А.К., Смирнова Е.А. Распространение ожирения в различных социально-демографических группах населения России // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 3. С. 67-76. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-3-67-76 [Martin-chik A.N., Laykam K.E., Kozyreva N.A., Keshabyants E.E., Mikhay-lov N.A., Baturin A.K., Smirnova E.A. The prevalence of obesity in various socio-demographic groups of the population of Russia. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (3): 67-76. DOI: https://doi. org/10.33029/0042-8833-2021-90-3-67-76 (in Russian)]

99. Lin X., Li H. Obesity: Epidemiology, pathophysiology, and therapeutics. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 706978. DOI: https://doi. org/10.3389/fendo.2021.706978

100. Kirichenko T.V., Markina Y.V., Bogatyreva A.I., Tolstik T.V., Vara-eva Y.R., Starodubova A.V. The role of adipokines in inflammatory mechanisms of obesity. Int J Mol Sci. 2022; 23 (23): 14982. DOI: https:// doi.org/10.3390/yms232314982

101. Dahiya P., Kamal R., Gupta R. Obesity, periodontal and general health: relationship and management. Indian J Endocrinol Metab. 2012; 16 (1): 88. DOI: https://doi.org/10.4103/2230-8210.91200

102. Jia R., Zhang Y., Wang Z., Hu B., Wang Z., Qiao H. Association between lipid metabolism and periodontitis in obese patients: a cross-sectional study. BMC Endocr Disord. 2023; 25: 119. DOI: https://doi. org/10.1186/s12902-023-01366-7

103. Hu X., Zhang Q., Zhang M., Yang X., Zeng T.S., Zhang J.Y., et al. Tannerella forsythia and coating color on the tongue dorsum, and fatty food liking associate with fat accumulation and insulin resistance in adult catch-up fat. Int J Obes (Lond). 2018; 42: 121-8. DOI: https://doi. org/10.1038/yo.2017.191

104. Zheng F., Su L., Zhang N., Liu L., Gu J., Du W. Porphyromonasgin-givali-derived lipopolysaccharide inhibits brown adipocyte differentiation via lncrna-bate10. Exp Ther Med. 2022; 24 (6): 718. DOI: https:// doi.org/10.3892/etm.2022.11654

105. Thouvenot K., Turpin T., Taïlé J., Clément K., Meilhac O., Gon-thier M.-P. Links between insulin resistance and periodontal bacteria: Insights on molecular players and therapeutic potential of polyphenols. Biomolecules. 2022; 12 (3): 378. DOI: https://doi.org/10.3390/ biom12030378

106. de Andrade D.R., Silva P.A., Colombo A.P., Silva-Boghossian C.M. Subgingival microbiota in overweight and obese young adults with no destructive periodontal disease. J Periodontol. 2021; 92 (10): 1410-9. DOI: https://doi.org/10.1002/JPER.20-0187

107. Sales-Peres S.H.C., Sales-Peres M.C., Ceneviva R., Bernabé E. Weight loss after bariatric surgery and periodontal changes: a 12-month prospective study. Surg Obes Relat Dis. 2017; 13 (4): 637-42. DOI: https://doi. org/10.1016/j.soard.2016.08.007

108. Nonaka S., Kadowaki T., Nakanishi H. Secreted gingipains from Porphyromonas gingivalis increase permeability in human cerebral microvascular endothelial cells through intracellular degradation of tight junction proteins. Neurochem Int. 2022; 154: 105282. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.neuint.2022.105282

109. Ball J., Darby I. Mental health and periodontal and peri-implant diseases. Periodontol 2000. 2022; 90 (1): 106-24. DOI: https://doi. org/10.1111/prd.12452

110. Ding Y., Ren J., Yu H., Yu W., Zhou Y. Porphyromonas gingivalis, a periodontitis causing bacterium, induces memory impairment and age-dependent neuroinflammation in mice. Immun Ageing. 2018; 15 (1): 6. DOI: https://doi.org/10.1186/s12979-017-0110-7

111. Holmer J., Eriksdotter M., Schultzberg M., Pussinen P.J., Buhlin K. Association between periodontitis and risk of Alzheimer's disease, mild cognitive impairment and subjective cognitive decline: a case-control study. J Clin Periodontol. 2018; 45 (11): 1287-98. DOI: https://doi. org/10.1111/jcpe.13016

112. Ishida N., Ishihara Y., Ishida K., Tada H., Funaki-Kato Y., Hagi-wara M., et al. Periodontitis induced by bacterial infection exacerbates features of alzheimer's disease in Transgenic Mice. NPJ Aging Mech Dis. 2017; 3 (1): 15. DOI: https://doi.org/10.1038/s41514-017-0015-x

113. Zhang J., Yu C., Zhang X., Chen H., Dong J., Lu W., et al. Porphy-romonas gingivalis lipopolysaccharide induces cognitive dysfunction, mediated by neuronal inflammation via activation of the TLR4 signaling pathway in C57BL/6 mice. J Neuroinflammation. 2018; 15 (1): 37. DOI: https://doi.org/10.1186/s12974-017-1052-x

114. Hashioka S., Inoue K., Miyaoka T., Hayashida M., Wake R., Oh-Nishi A., et al. The possible causal link of periodontitis to neuropsy-chiatric disorders: more than psychosocial mechanisms. Int J Mol Sci. 2019; 20 (15): 3723. DOI: https://doi.org/10.3390/yms20153723

115. Ide M., Harris M., Stevens A., Sussams R., Hopkins V., Culliford D., et al. Periodontitis and cognitive decline in Alzheimer's disease. PLoS One. 2016; 11 (3): e0151081. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0151081

116. Chen C.K., Wu Y.T., Chang Y.C. Periodontal inflammatory disease is associated with the risk of Parkinson's disease: a population-based retrospective matched-cohort study. PeerJ. 2017; 5: e3647. DOI: https:// doi.org/10.7717/peerj.3647

117. Dominy S.S., Lynch C., Ermini F., Benedyk M., Marczyk A., Konradi A., et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer's disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019; 5 (1): eaau3333. DOI: https://doi.org/10.1126/ sciadv.aau3333

118. Wu L., Su X., Tang Z., Jian L., Zhu H., Cheng X., et al. Treponema denticola induces neuronal apoptosis by promoting amyloid-ß accumulation in mice. Pathogens. 2022; 11 (10): 1150. DOI: https://doi. org/10.3390/pathogens11101150

119. Da D., Zhao Q., Zhang H., Wu W., Zeng X., Liang X., et al. Oral micro-biome in older adults with mild cognitive impairment. J Oral Microbiol. 2023; 15 (1): 2173544. DOI: https://doi.org/10.1080/20002297.2023.217 3544

120. Chen C.K., Huang J.Y., Wu Y.T., Chang Y.C. Dental scaling decreases the risk of Parkinson's disease: a nationwide population-based nested case-control study. Int J Environ Res Public Health. 2018; 15 (8): 1587. DOI: https://doi.org/10.3390/yerph15081587

121. Martimbianco A.L.C., Prosdocimi F.C., Anauate-Netto C., Dos Santos E.M., Mendes G.D., Fragoso Y.D. Evidence-based recommendations for the oral health of patients with Parkinson's disease. Neurol Ther. 2021; 10: 391-400. DOI: https://doi.org/10.1007/s40120-021-00237-4

122. Leira Y., Seoane J., Blanco M., Rodriguez-Yanez M., Takkouche B., Blanco J., et al. Association between periodontitis and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2016; 32 (1): 43-53. DOI: https://doi.org/10.1007/s10654-016-0170-6

123. Chi L., Cheng X., He X., Sun J., Liang F., Pei Z., et al. Increased cortical infarction and neuroinflammation in ischemic stroke mice with experimental periodontitis. Neuroreport. 2019; 30 (6): 428-33. DOI: https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001220

124. Lee H.R., Jun H.K., Choi B.K. Tannerella forsythia BSPA increases the risk factors for atherosclerosis in apoe —/— mice. Oral Dis. 2014; 20 (8): 803-8. DOI: https://doi.org/10.1111/odi.12214

125. Velsko I.M., Harrison P., Chalmers N., Barb J., Huang H., Aukhil I., et al. Grade C molar-incisor pattern periodontitis subgingival micro-bial profile before and after treatment. J Oral Microbiol. 2020; 13 (12): 1814674. DOI: https://doi.org/10.1080/20002297.2020.1814674

126. Gandhi K.K., Pavaskar R., Cappetta E.G., Drew H.J. Effectiveness of adjunctive use of low-level laser therapy and photodynamic therapy after scaling and root planing in patients with chronic periodontitis. Int J Periodontics Restorative Dent. 2019; 39 (6): 837-43. DOI: https://doi. org/10.11607/prd.4252

127. Kabwe M., Brown T.L., Dashper S., Speirs L., Ku H., Petrovski S., et al. Genomic, morphological and functional characterisation of novel bacteriophage FNU1 capable of disrupting Fusobacterium nucleatum biofilms. Sci Rep. 2019; 24 (9): 9107. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41598-019-45549-6

128. Martinon P., Fraticelli L., Giboreau A., Dussart C., Bourgeois D., Carrouel F. Nutrition as a key modifiable factor for periodontitis and main chronic diseases. J Clin Med. 2021; 10: 197. DOI: https://doi. org/10.3390/jcm10020197

129. Laiola M., De Filippis F., Vitaglione P., Ercolini D. A Mediterranean diet intervention reduces the levels of salivary periodontopathogenic bacteria in overweight and obese subjects. Appl Environ Microbiol. 2020; 86 (12): e00777-20. DOI: https://doi.org/10.1128/AEM.00777-20