CC BY
72
10.21518/2079-701X-2018-7-87-96
а.д. макацария 1, чл.-корр. РАН, д.м.н., профессор, г.б. дикке 2, д.м.н., профессор
1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
2 Российский университет дружбы народов
ВЛИЯНИЕ ДЕФИЦИТА МАГНИЯ
НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ЖЕНЩИН, ИСПОЛЬЗУЮЩИХ ГОРМОНАЛЬНУЮ КОНТРАЦЕПЦИЮ
Цель исследования: оценить распространенность дефицита магния (ДМ) у женщин, использующих гормональную контрацепцию (ГК), включенных в исследование MAGYN2, определить особенности клинической симптоматики ДМ и эффективность препарата Магне В6 форте для восполнения ДМ и повышения качества жизни пациенток.
Материал и методы: обследовано 1904 женщины, использующие ГК. На I этапе была проведена оценка распространенности ДМ на основании опросника MDO и (или) определения уровня магния в сыворотке крови. Далее пациентки были разделены на две группы: I - без ДМ (n = 996) и II - с установленным в ходе исследования ДМ (n = 908). Изучались: клиническая симптоматика, обусловленная ДМ, и качество жизни женщин по опроснику WHOOOL-BREF. На II этапе проводилось лечение пациенток с ДМ препаратом Магне B6 форте в течение 4 нед. с оценкой его эффективности. Результаты: распространенность ДМ в популяции пациенток, принимающих ГК, - 47,7%. Наиболее тяжелыми проявлениями ДМ были раздражительность, повышенная утомляемость, состояние хронического стресса. Клиническая эффективность Магне B6 форте подтверждена повышением уровня магния в сыворотке крови (с 0,67 ± 0,09 до 0,79 ± 0,26 ммоль/л, р<0,001), нормализацией оценки по данным MD0 (с 42,5 ± 11,4 до 22,7 ± 14,9 балла, р<0,001), снижением тяжести более половины симптомов ДМ в 2 раза, повышением качества жизни в диапазоне от 20 до 32% по 5 доменам опросника WHO0OL-BREF.
Заключение: применение препарата Магне B6 форте у женщин, использующих ГК, способствует уменьшению симптомов ДМ и улучшению качества жизни.
Ключевые слова: гормональная контрацепция, дефицит магния, Магне B6 форте, качество жизни.
A.D. MAKATSARIYA1, RAS corresponding member, MD, Prof., G.B. DIKKE2, Honored Scientist and Education Worker, MD, Prof.
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
2 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
IMPACT OF MAGNESIUM DEFICIENCY ON THE QUALITY OF LIFE OF WOMEN USING HORMONAL CONTRACEPTION
Objective of the study: estimate the prevalence of magnesium deficiency (MD) in women using hormonal contraception (HC), who are enrolled in the MAGYN2 study, determine the clinical features of MD and the efficacy of Magne B6 Forte in replenishing magnesium deficiency and improving the patients' quality of life.Material and methods: 1,904 women using HC were examined. At stage I,the prevalence of DMwas assessed on the basis of the MDO questionnaire and/or serum magnesium levels were determined. Then the patients were divided into two groups: I - without magnesium deficiency (n = 996) and II - with identified MD (n = 908) during the study. The following parameters were determined: clinical symptomatology caused by MD, and the women's quality of life using the WHOOOL-BREF questionnaire. At stage II, patients with MD received Magne B6 Forte for 4 weeks with an assessment of its efficacy. Results: The prevalence of MD in the population of patients taking HA is 47.7%. The most severe manifestations of MD included irritation, increased fatigue, chronic stress state. The clinical efficacy of Magne B6 Forte was confirmed by increased serum magnesium levels (from 0.67 ± 0.09 to 0.79 ± 0.26 mmol/L, p <0.001), normalization of the MDO score (from 42.5 ± 11, 4 to 22.7 ± 14.9 points, p <0.001), double reduction of severity of more than half the symptoms of MD, improved quality of life in the range of 20 to 32% in 5 domains of the WHOOOL-BREF questionnaire. Conclusion: The use of Magne B6 Forte in women using HC helps to reduce symptoms of MD and improve the quality of life. Keywords: hormonal contraception, magnesium deficiency, Magne B6 Forte, quality of life.
Дефицит магния (ДМ) является распространенным и составляет в популяции 15%, среди женщин - 30%, а субоптимальные уровни магния в крови выявляются у 34% населения [1]. Еще чаще ДМ обнаруживается у женщин на фоне приема гормональных контрацептивов (ГК). По результатам исследования МА6!И1 он установлен у 67% женщин [2]. Эта ситуация усугубляется начальным дефицитом магния [3], поскольку реальное его поступление в организм с пищей в 2 раза ниже суточной потребности [4].
В метаанализе (95 статей, 3 РКИ) показано, что наличие предшествовавшего дефицита витаминов и микроэлементов усугубляется при приеме ГК пропорционально длительности их использования. В связи с этим прием витаминов и микроэлементов может быть полезным, в том числе для снижения побочных эффектов ГК [5]. К наиболее уязвимым микронутриентам относятся фолиевая кислота, витамины В2, В6, В12, С, Е и минералы -магний, селен и цинк. В докладе ВОЗ указывается, что влиянию ГК на потребность в микронутриентах должно
быть уделено особое внимание [6]. Врачам рекомендуется рассматривать такой подход для пользователей ГК как профилактическую стратегию первой линии [6].
Для более углубленного изучения влияния магния на состояние женщин репродуктивного возраста в России проведено исследование, получившее название МД6УЫ2, результаты которого приводятся ниже.
цель исследования: оценить распространенность ДМ у женщин, использующих ГК, включенных в исследование МД6УЫ2, определить особенности клинической симптоматики ДМ и эффективность препарата Магне В6 форте для восполнения ДМ и повышения качества жизни пациенток.
материал и методы исследования
Исследование МД6УЫ2 [7] проведено в 2016 г. в 20 городах России с участием 238 акушеров-гинекологов амбулаторно-поликлинических организаций. В общей сложности в исследование были включены 11 424 женщины: по 1904 пациентки в каждой из 6 подгрупп: женщины, получающие ГК; пациентки с предменструальным синдромом; пациентки с климактерическим синдромом (включая хирургическую менопаузу), не получающие менопаузальную гормональную терапию (МГТ); пациентки, получающие МГТ (включая хирургическую менопаузу); женщины с остеопорозом; женщины в репродуктивном периоде с другими гормонально зависимыми состояниями [7]. Настоящая публикация посвящена анализу только подгруппы пациенток, применяющих ГК.
Дизайн. Популяционное исследование (I этап). Простое проспективное когортное неконтролируемое клиническое исследование (II этап).
Объект: 1904 женщины, принимающие ГК, которые были разделены на две группы: I - пациентки без ДМ (п = 996) и II - пациентки с установленным в ходе исследования ДМ (п = 908).
Критерии включения: возраст от 18 до 60 лет; соответствие диагноза МКБ-10: Z30.4 - Наблюдение за применением противозачаточных лекарственных средств; информированное добровольное согласие.
Критерии исключения: беременность и лактация; анемия; тяжелые соматические заболевания в стадии обострения; текущий прием или прием за 1 мес. до включения в исследование препаратов магния, антигипертен-зивной, антиаритмической, антацидной или психотропной терапии, которые могли повлиять на интерпретацию результатов; почечная недостаточность; индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
Средний возраст женщин составил 30,3 ± 6,6 года. Основными видами используемых контрацептивов были:
комбинация эстрогена с прогестагеном в монофазном режиме - 73,2%, в многофазном режиме - 12,3%, вагинальное кольцо или пластырь - 5,5%, средства, содержащие только прогестины (таблетки, внутриматочная система, имплантат), - 9,7%.
Распространенность ДМ, определенного по опроснику и/или уровню магния в плазме, крови у женщин, принимающих ГК, в среднем составила 47,7% (908/1904). По результатам опросника умеренный ДМ наблюдался у 37% пациенток, принимавших ГК, у 5% -выраженный ДМ
Методы. На I этапе изучалась распространенность ДМ по уровню магния в сыворотке крови и/или по опроснику МЭО [8]. На II этапе проводилось лечение пациенток группы с ДМ препаратом, содержащим магния цитрат 618,43 мг (соответствует 100 мг Мд2+) и пиридоксина гидрохлорид 10 мг (Магне В6 форте), в течение 4 нед. [9]. Собирались сведения о нежелательных реакциях и соблюдении режима приема препарата Магне В6 форте. Эффективность лечения оценивалась на основании анализа динамики содержания магния в сыворотке крови, показателей опросника МЭО [8], симптомов ДМ [10], их тяжести - по 10-балльной шкале, качества жизни - по опроснику ШН0001_^ЕР [11].
При статистической обработке результатов использовали метод описательной статистики с определением среднего арифметического, 95%-ного доверительного интервала, нормальности распределения данных (критерий Шапиро - Уилка), 1:-критерия Стьюдента или его непараметрической альтернативы (критерий Вилкоксона -Манна - Уитни).
результаты исследования
общая клиническая характеристика пациенток.
Распределение пациенток по возрастным группам представлено в таблице 1. Большинство из них находилось в возрасте 21-40 лет (87,6%).
Обследованные женщины не имели избыточной массы тела: средний ИМТ составил 22,7 ± 4,7 кг/м2. Особенностей становления и характера менструаций не выявлено, они были регулярными у 93,1 и 92,5% (р>0,05) женщин I (без ДМ) и II групп (дефицит магния) соответственно. Дисменорея отмечалась у 9,4 и 14,8% (р = 0,001), предменструальный синдром - у 6,2 и 7,9% (р>0,05)
таблица 1. распределение пациенток по возрастным группам (п,%)
состояние/диагноз возраст, лет всего
18-20 21-30 31-40 41-50 51-60
Прием гормональной контрацепции, абс. (%) 92 (4,8) 946 (49,7) 721 (37,9) 141 (7,4) 4 (0,2) 1904 (100)
таблица 2. тяжесть симптомов дефицита магния (баллы)
симптомы дефицита магния группа I (без дМ), п = 996 группа II (с дМ), п = 908
n % M ± б n % M ± б p
Раздражительность 748 75,1 3,5 ± 2,5 820 90,3 5,1 ± 2,5 <0,001
Выпадение волос, повышенная ломкость ногтей 675 67,8 2,7 ± 2,1 699 77,0 3,7 ± 2,6 <0,001
Слабость 614 61,7 2,4 ± 2,1 749 82,5 3,7 ± 2,3 <0,001
Быстрая утомляемость 608 61,0 3,2 ± 2,6 741 81,6 4,7 ± 2,6 <0,001
Состояние хронического стресса 540 54,2 2,6 ± 2,8 649 71,5 4,6 ± 2,9 <0,001
Нарушения сна 497 49,9 1,8 ± 2,2 661 72,8 3,2 ± 2,5 <0,001
Головная боль 505 50,7 2,4 ± 2,6 617 68,0 3,7 ± 2,9 <0,001
Мышечная слабость 443 44,5 1,5 ± 2,1 564 62,1 3,0 ± 2,5 <0,001
Боль в спине 476 47,8 1,8 ± 2,3 504 55,5 2,6 ± 2,6 <0,001
Головокружение 453 45,5 1,2 ± 1,8 524 57,7 2,2 ± 2,3 <0,001
Спазмы в нижних конечностях 411 41,3 1,1 ± 2,0 549 60,5 2,7 ± 2,5 <0,001
Онемение конечностей 393 39,5 1,0 ± 1,8 516 56,8 2,4 ± 2,6 <0,001
Боль в животе, колики 413 41,5 1,4 ± 2,1 468 51,5 2,1 ± 2,2 <0,001
Чрезмерное потоотделение 384 38,6 0,9 ± 1,8 438 48,2 2,0 ± 2,5 <0,001
Тахикардия 372 37,4 0,8 ± 1,7 425 46,8 1,7 ± 2,2 <0,001
Парестезия 347 34,8 0,4 ± 1,3 409 45,0 1,3 ± 1,9 <0,001
Шум в ушах 349 35,0 0,4 ± 1,1 368 40,5 0,9 ± 1,6 <0,001
Ощущение комка в горле 336 33,7 0,4 ± 1,2 346 38,1 0,9 ± 1,8 <0,001
Тремор 326 32,7 0,3 ± 1,0 332 36,6 0,6 ± 1,3 <0,001
Чувство удушения 328 32,9 0,2 ± 1,1 303 33,4 0,5 ± 1,3 0,001
Приливы 315 31,6 0,1 ± 0,7 306 33,7 0,5 ± 1,4 <0,001
Синдром Хвостека 309 31,0 0,1 ± 0,7 283 31,2 0,1 ± 0,7 0,494
соответственно. Наиболее частыми заболеваниями в анамнезе были: частые вирусные инфекции (в I группе -14,2%, во II - 16,7%, р>0,001), заболевания желудочно-кишечного тракта (13,9 и 14,0%, р>0,05), вегетососудистая дистония (13,2 и 15,4%, р>0,05), заболевания ЛОР-органов (11,0 и 12,3%, р>0,05), остальные - суммарно менее 20%. Наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями были: заболевания шейки матки и вульвы (18,7 и 18,4%, р>0,001), воспалительные заболевания половых органов (10 и 11%, р>0,001), диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии (5,3 и 5,5%, р>0,001), остальные - суммарно менее 10%.
Распространенность ДМ, определенного по опроснику и/или уровню магния в плазме крови у женщин, принимающих ГК, в среднем составила 47,7% (908/1904). По результатам опросника умеренный ДМ наблюдался у 37% пациенток, принимавших ГК, у 5% - выраженный ДМ.
Характеристика симптомов ДМ. Распространенность жалоб, обусловленных ДМ, представлена на рисунке. Обращает на себя внимание то, что все изученные симптомы встречались значительно чаще в группе пациенток с ДМ по сравнению с пациентками без него. Наиболее распространенными симптомами, характерными для ДМ (первые пять ранговых мест), являются: (I) повышенная утомляемость, (II) раздражительность, (III) нервозность, (IV) частые головные боли, (V) состояние хронического стресса.
Характеристика симптомов по степени тяжести представлена в таблице 2, откуда видно, что наиболее тяжелыми проявлениями ДМ (первых три ранговых места) были: (I) раздражительность, (II) повышенная утомляемость, (III) состояние хронического стресса.
Оценка клинической эффективности препарата Магне В6 форте. Используемые врачами схемы лечения препаратом Магне В6 форте, назначенные на 1-м визите, приведены в таблице 3.
Рисунок. Распространенность жалоб у женщин, принимающих гормональные контрацептивы (%)
0,0
Повышенная утомляемость Спазмы Раздражительность Тревожность Нервозность Расстройства сна Состояние хронического стресса Мышечная слабость
Частые головные боли
Ощущения нерегулярного сердечного ритма
5,0 _I_
10,0 _I_
3,0
5,3
2,9
2,0
4,3
7,3 7,7
15,0 _I_
20,0 _I_
19,2
17,9
14,4
16,3
17,8
12,5
11,5
Пациентки без ДМ (n = 996) Пациентки с ДМ (n = 908)
19,9
19,8
25,0 _I_
30,0 35,0 _I_I
32,3
31,6
29,2
Оценка клинической эффективности препарата Магне В6 форте у женщин с ДМ по результатам опроса показала значительное снижение частоты ДМ после 4 нед. лечения (табл. 4).
Степень тяжести всех симптомов ДМ снизилась после приема Магне В6 форте (табл. 5). Анализ показал, что тяжесть таких симптомов, как онемение и судороги в нижних конечностях, раздражительность, повышенная утомляемость, головокружение, частые головные боли, тахикардия, парестезии, уменьшилась более чем в 2 раза.
Динамика показателей качества жизни пациенток после лечения препаратом Магне В6 форте представлена в таблице 6.
Изменения в оценках через 4 нед. лечения по сравнению с исходным уровнем были статистически значимыми по всем сферам качества жизни.
Субъективная оценка врачами эффективности магне B6 форте: очень хорошая - 40%, хорошая - 44%, умеренная - 12%. Переносимость препарата 49% врачей оценили как очень хорошую, 41% - хорошую, 3% - умеренную.
Таблица 3. Режим и дозы препарата Магне В6 форте, назначенные врачами на 1-м визите (абс./%)
Доза Количество приемов в день
1 2 3 4
1 6/1,7% 50/13,9°% 205/56,9% 3/0,8%
Количество таблеток 2 0/0% 49/13,6°% 45/12,5% 0/0%
3 0/0% 1/0,3% 1/0,3% 0/0%
Нежелательных явлений зарегистрировано не было. Соблюдали назначения врача в отношении режима приема препарата 91,4% пациенток, преждевременного прекращения приема не отмечалось.
обсуждение результатов
Среди отклонений элементного статуса населения недостаточность магния занимает одну из лидирующих позиций. Среди небеременных женщин ДМ является весьма распространенным и достигает 56,4% у женщин 14-18 лет, 38,3% - у 19-24-летних, 26,5% - у 25-34-летних. Причинами ДМ в организме небеременных женщин, кроме недостаточного поступления с пищей (30% россиян получают в день менее 70% от суточной потребности магния [12]), является влияние эстрогенов (гормональная контрацепция, МГТ), нарушающее абсорбцию магния в кишечнике, повышающее активность паращитовидных желез, и возникающий при долговременном приеме эстрогеновых препаратов дефицит синергиста магния -витамина В6 [13]. Данные, полученные в настоящем исследовании, согласуются с результатами M.F. Stanton et aL.,
Таблица 4. Оценка степени тяжести дефицита магния до и после лечения препаратом Магне В6 форте
Метод оценки п Исходная оценка После 4 нед. лечения Р
Опросник МЮ0,баллы 357 42,5 ± 11,4 22,7 ± 14,9 <0,001
Уровень магния в крови, ммоль/л 352 0,668 ± 0,086 0,786 ± 0,255 <0,001
Таблица 5. Динамика степени тяжести симптомов дефицита магния до и после лечения препаратом Магне В6 форте (баллы)
Симптомы п Исходная оценка, М ± б После 4 нед. лечения, М ± б Р
Слабость 227 3,99 ± 2,40 2,56 ± 1,93 <0,001
Нарушения сна 190 3,40 ± 2,48 2,21 ± 2,07 <0,001
Шум в ушах 108 0,82 ± 1,51 0,33 ± 1,02 0,004
Тахикардия 120 1,53 ± 2,39 0,81 ± 1,29 0,001
Приливы 101 0,22 ± 0,97 1,18 ± 1,97 <0,001
Чрезмерное потоотделение 130 1,72 ± 2,44 1,59 ± 2,04 0,557
Чувство удушья 102 0,56 ± 1,55 0,23 ± 0,66 0,017
Онемение конечностей 130 2,15 ± 2,42 1,07 ± 1,66 <0,001
Раздражительность 269 5,42 ± 2,55 2,97 ± 2,23 <0,001
Выпадение волос, ломкость ногтей 207 3,90 ± 2,69 2,41 ± 2,11 <0,001
Судороги в нижних конечностях 148 2,85 ± 2,63 1,28 ± 1,65 <0,001
Хронический стресс 185 4,55 ± 3,17 2,48 ± 2,49 <0,001
Мышечная слабость 159 3,03 ± 2,53 1,62 ± 1,69 <0,001
Ощущение комка в горле 107 0,77 ± 1,90 0,36 ± 1,09 0,012
Боль в животе, колики 121 1,52 ± 2,16 0,92 ± 1,55 0,005
Боль в спине 161 2,75 ± 2,56 2,08 ± 2,10 0,002
Головокружение 137 1,99 ± 2,38 0,81 ± 1,25 <0,001
Парестезии 111 0,90 ± 1,75 0,51 ± 1,17 0,014
Повышенная утомляемость 218 4,95 ± 2,82 2,87 ± 2,25 <0,001
Тремор 100 0,33 ± 1,10 0,27 ± 0,27 0,510
Головная боль 184 4,13 ± 3,01 2,08 ± 2,07 <0,001
которыми было показано, что женщины, принимающие ГК, имели более низкие значения содержания магния в сыворотке крови (в диапазоне 0,5-0,7 ммоль/л), чем небеременные женщины аналогичного возраста, которые не использовали ГК [14].
Степень тяжести всех симптомов ДМ снизилась после приема Магне. В6 форте.. Анализ показал, что тяжесть таких симптомов, как онемение и судороги в нижних конечностях, раздражительность, повышенная утомляемость, головокружение, частые головные, боли, тахикардия, парестезии, уменьшилась более, чем в 2 раза
Биологическая роль магния в организме многогранна, поскольку он является важнейшим элементом многих биохимических процессов, таких как стабилизация ДНК в процессах митоза и мейоза, активизация более 300 ферментов, участие в процессах нервно-мышечной возбудимости и терморегуляции, углеводном, белковом и липидном обмене [15]. В связи с этим ДМ влияет на функционирование практически всех органов и систем -
возникают нарушения сердечного ритма, изменения свертывающей системы крови, увеличение уровня холестерина, головные боли, раздражительность и депрессия, бронхоспазм, нарушается функция иммунной системы [16-21].
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются основным классом среди рецептурных препаратов, используемых большинством женщин начиная с раннего подросткового возраста. Был проведен ряд исследований с целью изучения физиологических изменений, которые происходят у женщин, принимающих КОК. К ним относятся изменения общего состояния здоровья, а также нутриентного статуса [22].
Ряд микроэлементов, в т. ч. магний, марганец и витамины группы В, являются кофакторами и коэнзимами, участвующими в важнейших метаболических процессах. Изменение содержания данных элементов в организме может привести к повышению риска сердечно-сосудистых событий, ряда онкологических заболеваний, ассоциированных с применением контрацептивов, а также ускорению процессов старения. В ряде исследований доказано, что применение контрацептивов влияет на уровни различных микроэлементов в организме. Так, в исследование О. Акт1оуе et а1. [23] было включено 100 небеременных некормящих женщин в возрасте
18-40 лет, которые применяли контрацептивы (КОК, инъекционные, внутриматочные контрацептивы) на протяжении как минимум 12 мес., в контрольную группу вошли 50 женщин, не применявших контрацептивы. Содержание микроэлементов измеряли в плазме крови. Было отмечено, что средний уровень цинка, селена, фосфора и магния у исследуемой группы был значительно ниже (р<0,05), чем у контрольной группы. Однако средний уровень меди, железа, кальция и кадмия в сыворотке крови был значительно выше (р<0,05) по сравнению с контрольной группой.
Крупномасштабное исследование, проведенное в США [24], показало, что концентрация пиридоксаль-фосфата (метаболита витамина В6) в плазме была значительно снижена у 75% женщин, принимавших КОК. В исследовании Р. ЬиББапа et а1. [25] также наблюдалось снижение уровня витамина В6 у женщин, принимающих КОК, и авторы предполагают, что, поскольку низкий уровень витамина В6 независимо связан с повышенным риском артериальной и венозной тромбоэмболии, этим можно частично объяснить повышенный риск тромбоэмболии у женщин, принимающих КОК.
В зарубежных исследованиях была неоднократно доказана связь между приемом КОК и низким уровнем магния в организме [26-29]. В условиях ДМ в организме меняется соотношение кальция и магния, что может влиять на свертываемость крови. Таким образом, было высказано предположение, что снижение уровня магния в сыворотке является одной из причин повышенного риска тромбоза при использовании КОК [28]. Исходя из этих данных, считается целесообразным дополнительный прием магния во время применения КОК.
Настоящее исследование выявило значительный диапазон клинических проявлений ДМ, большинство из которых имеют тягостный характер и влияют на качество жизни (КЖ).
КЖ - понятие, обозначающее оценку, основанную на собственной степени удовлетворенности человеком определенным набором условий и характеристик жизни, включает состояние здоровья, которое, согласно мнению экспертов ООН, стоит на первом месте среди других 12 параметров [30]. В современной медицине исследо-
вание КЖ считают надежным, высокоинформативным, чувствительным и экономичным инструментом оценки состояния здоровья населения, отдельных групп больных и конкретных индивидуумов, эффективности использования новых организационных, медицинских и фармакологических методов лечения [31].
Изучение КЖ, выполненное с помощью стандартной формы опросника WHOOOL-BREР [11], дало возможность получить комплексное представление о здоровье обследованных женщин. Оценка полученных параметров КЖ показала, что до лечения у женщин изучаемой группы показатели были достоверно ниже по сравнению с результатами, полученными после лечения, по шкалам, оценивающим физическое и психологическое здоровье, социальную активность (повышение составило от 20 до 26%). Улучшение указанных показателей привело в свою очередь к повышению удовлетворения состоянием своего здоровья на 31,5% и самостоятельной оценки КЖ - на 21,6%.
Причинами ДМ в организме небеременных женщин, кроме недостаточного поступления с пищей (30% россиян получают в день менее 70% от суточной потребности магния [12]), является влияние, эстрогенов, нарушающее, абсорбцию магния в кишечнике, повышающее активность паращитовидных желез, и возникающий при долговременном приеме эстрогеновых препаратов дефицит синергиста магния - витамина В6
Исследования, посвященные изучению КЖ у женщин с ДМ, ограниченны, однако имеются результаты, свидетельствующие о положительной динамике КЖ у женщин с гормонально зависимыми заболеваниями на фоне лечения препаратом Магне В6 форте [32].
При оценке КЖ у пациентов важно понимать, что оценивается не тяжесть патологического процесса, а то, как пациент переносит свое состояние (заболевание) и оценивает оказанную ему медицинскую помощь.
Таблица 6. Динамика качества жизни пациенток после 4 нед. лечения
препаратом Магне В6 форте по данным опросника ШНОООЬ^ЕР (М ± б, баллы)
Сфера Исходная оценка После 4 нед. лечения Изменение от исходного^ р
Самостоятельная оценка качества жизни 3,05 ± 0,79 3,71 ± 0,58 +21,6 <0,001
Удовлетвореность состоянием здоровья 2,79 ± 0,81 3,67 ± 0,59 +31,5 <0,001
Физическое здоровье 20,8 ± 4,41 26,1 ± 3,17 +25,5 <0,001
Психологическое здоровье 17,7 ± 3,64 21,9 ± 2,63 +23,7 <0,001
Социальное взаимодействие 9,1 ± 2,30 10,9 ± 1,79 +19,8 <0,001
Окружающая среда 24,3 ± 4,86 27,8 ± 4,13 +14,5 <0,001
Понятие КЖ положено в основу новой парадигмы понимания болезни и определения эффективности методов ее лечения. Именно поэтому пациент, являясь главным потребителем медицинских услуг, дает наиболее объективную оценку полученной медицинской помощи.
В современной медицине исследование КЖ считают надежным, высокоинформативным, чувствительным и экономичным инструментом оценки состояния здоровья населения, отдельных групп больных и конкретных индивидуумов, эффективности использования новых организационных, медицинских и фармакологических методов лечения
Клинические проявления ДМ не только снижают КЖ, но и воспринимаются женщинами как побочные эффекты от приема ГК, что ведет к частому отказу от их применения: 64% женщин отказываются от выбранного метода в течение одного года [33]. С другой стороны, в исследовании S. Mohammad-ALizadeh-Charandabi et aL. было показано, что частота прекращения приема ГК в связи с побочными эффектами значительно ниже при дополнительном приеме витаминно-минеральных комплексов: по сравнению с плацебо - в 2 раза (ОР = 2,26; 95% ДИ: 1,15-4,45) и с отсутствием добавок - в 3 раза (ОР = 3,15; 95% ДИ: 1,66-5,99) [34].
Работа по изучению бессонницы показала, что по сравнению с группой плацебо добавление магния приводит к статистически значимому увеличению времени сна, его эффективности, концентрации сывороточного мелатонина, кортизола, а также к снижению показателя по шкале ISI (Insomnia Severity Index - индекс оценки бессонницы) [35]. Анализ множественных сравнений показал, что женщины с депрессией имеют значительно более низкие уровни магния, чем женщины без депрессивных симптомов, и что магний может помочь предотвратить развитие депрессии или уменьшить ее проявления [36, 37]. Доказано, что ряд жалоб, связанных с предменструальным синдромом, определяет ДМ. Тахикардия, судороги мышц нижних конечностей, отеки, головные боли, так же как и повышенная зябкость, слабость, утомляемость, могут быть ассоциированы именно с ДМ, а применение магния и витамина B6 устраняет эти клинические проявления [38]. Состояние психологического стресса выявлено у подавляющего большинства женщин с репродуктивными проблемами в анамнезе, при этом выраженный стресс имел место у 33% пациенток, умеренный стресс - у 30%. Авторы рекомендуют включать в программу реабилитации таких женщин препараты магния наряду с психологической коррекцией [39].
По мнению B. Lopez-GonzaLez еt aL., важно контролировать состояние питания и поступление магния в организм у женщин, чтобы предотвратить возможные заболевания, связанные с ДМ [35]. Однако для этого недостаточно лишь диетических мероприятий. Для решения вопроса о необходимости коррекции ДМ необходимо
установить его наличие. Существуют простые и доступные способы диагностики ДМ: 1) общеклиническое обследование с выявлением микросимптомов магниевой недостаточности; 2) использование опросника (тест, разработанный РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО) или 3) определение содержания магния в сыворотке крови [8, 10]. При этом нет необходимости определять содержание магния перед началом приема ГК при отсутствии симптомов.
Показанием для назначения препаратов, содержащих магний, является установленный ДМ, изолированный или связанный с другими дефицитными состояниями, сопровождающийся такими симптомами, как повышенная раздражительность, незначительные нарушения сна, желудочно-кишечные спазмы, учащенное сердцебиение, повышенная утомляемость, боли и спазмы мышц, ощущение покалывания [9]. Лечение проводится на основании установленного диагноза по МКБ-10: «Е61.2 - Недостаточность магния», что должно быть отражено в амбулаторной карте пациентки.
Показанием для назначения препаратов, содержащих магний, является установленный ДМ, изолированный или связанный с другими дефицитными состояниями, сопровождающийся такими симптомами, как повышенная раздражительность, незначительные нарушения сна, желудочно-кишечные спазмы, учащенное сердцебиение, повышенная утомляемость, боли и спазмы мышц, ощущение покалывания
Препаратами выбора для долговременной профилактики и ДМ магния являются лекарственные формы, содержащие органические соли магния (магния цитрат, магния пидолат, магния лактат и др.), которые значительно лучше усваиваются и восполняют ДМ, реже дают побочные эффекты со стороны ЖКТ по сравнению с неорганическими солями. Преимущества выбора цитрата магния для внутреннего приема по сравнению с другими солями обусловлены его высокой биоусваи-ваемостью, доставкой магния внутрь клеток, полной утилизацией в цикле Кребса, нормализацией рН крови, мочи, суставной жидкости [40]. Препараты, содержащие магний, необходимо сочетать с пиридоксином (витамин В6), поскольку они являются синергистами и лучше усваиваются при совместном применении [4].
Для коррекции магниевого статуса важен выбор не только соли магния, но и конкретного препарата с учетом его лекарственной формы, состава вспомогательных веществ, фармакокинетического профиля. Назначая препарат, во внимание следует принимать накопленный пострегистрационный опыт клинического применения и терапевтическую эффективность препарата согласно наблюдательным исследованиям, проведенным в условиях реальной клинической практики. Так, можно отметить, что препараты Магне В6 и Магне В6 форте совокупно были изучены в 50 пострегистрационных исследо-
ваниях и наблюдательных программах с участием более 9000 субъектов, из них 22 исследования - в области акушерства и гинекологии.
Еще один вопрос, требующий обсуждения, - выбор дозы при назначении препарата. В настоящем исследовании оптимальную дозу Магне В6 форте назначали 71,3% врачей, недостаточную - 15,6%, избыточную - 13,1%. Режим терапии до восполнения ДМ (обычно продолжительность курса составляет 1 месяц). Предусматривает прием Магне В6 форте по 3-4 таблетки в сутки, разделенные на 2-3 приема [9]. При недостаточной дозе препарата восполнение ДМ может продлиться на неопределенное время, а передозировка магния в случае почечной недостаточности может привести к развитию побочных реакций [9], хотя при нормальной функции почек передозировка магния при приеме внутрь маловероятна. В исследовании МА6УЫ2 [7] совокупно Магне В6 форте принимали 2142 пациентки, и на протяжении курса лечения побочных реакций не отмечалось, что говорит о хорошем профиле безопасности препарата и его переносимости пациентками. Полученные данные свидетельствуют о необходимости повышения знаний врачей и их практических навыков в отношении практики назначения препаратов в ходе непрерывного профессионального обучения.
заключение
Таким образом, отмечается высокая распространенность ДМ у пациенток, принимающих ГК (47,7%). С учетом высокой распространенности ДМ среди женщин, применяющих ГК, и эссенциальной роли магния для физиологического течения беременности необходим особый подход к оценке нутритивного статуса и восполнения ДМ у женщин, планирующих беременность. Особенностями клинического течения ДМ является более высокая частота симптомов по сравнению с таковой у женщин с достаточным уровнем магния. Клиническая эффективность Магне В6 форте подтверждается повышением уровня магния в сыворотке крови, нормализацией оценки по данным опросника МЭО и повышением качества жизни пациенток. В ходе исследования продемонстрированы высокий уровень безопасности и переносимости препарата Магне В6 форте, а также высокая компла-ентность пациенток (91,4%). ф
Заявление о конфликте интересов. Выполнение работ по сбору, статистическому анализу материала и публикация статьи поддержаны АО «Санофи-авентис групп» (Франция)».
литература
1. Rempis R. Prevalence of Hypomagnesemia in an unselected German population of 16 000 individuals. Magnes Res, 2001, 14(4): 283-290.
2. Серов В.Н., Баранов И.И., Блинов Д.В. и др. Результаты исследования дефицита магния у пациенток с гормонально-зависимыми заболеваниями. Акушерство и гинекология, 2015, 6: 91-97 / Serov V.N., Baranov I.I., Blinov D.V. i dr. Rezul'taty issledovaniya defitsita magniya u patsiyentok s gormonal'no-zavisimymi zabolevaniyami. Akusherstvo i ginekologiya, 2015, 6: 91-97.
3. Голованова В.А., Строкова О.А. Функциональное состояние репродуктивной системы молодых
женщин в условиях дефицита витаминов антиоксидантного комплекса. Вестник Оренбургского государственного университета, 2011, 16(135): 261-263 / Golovanova V.A., Strokova O.A. Funktsional'noye sostoya-niye reproduktivnoy sistemy molodykh zhenshchin v usloviyakh defitsita vita-minov antioksidantnogo kompleksa. Vestnik Orenburgskogo gosudarstvennogo universiteta, 2011, 16(135): 261-263.
4. Громова О.А., Серов В.Н., Торшин И.Ю. Магний в акушерстве и гинекологии: история применения и современные взгляды. Трудный пациент, 2008, 8(6): 20-28/ Gromova O.A., Serov V.N., Torshin I.YU. Magniy v akusherstve i ginekologii: istoriya primeneniya i sovremennyye
vzglyady. Trudnyy patsiyent, 2008, 8(6): 20-28.
5. Dante G, Vaiarelli A, Facchinetti F. Vitamin and mineral needs during the oral contraceptive therapy: a systematic review. Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol, 2014, 3(1): 1-10.
6. Palmery M, Saraceno A, Vaiarelli
A, Carlomagno G. Oral contraceptives and changes in nutritional requirements. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013, 17(13): 1804-1813.
7. Макацария А.Д., Дадак К., Бицадзе В.О., Солопова А.Г., Хамани Н.М. Клинические особенности у пациенток с гормонально-зависимыми состояниями и дефицитом магния. Акушерство и гинекология, 2017, 5: 124-131.
БОЛЕЕ ЧЕМ У 80% БЕРЕМЕННЫХ ИМЕЮТСЯ ПРИЗНАКИ ДЕФИЦИТА МАГНИЯ1'2
Магне В6° — единственная линейка препаратов магния, отвечающая всем требованиям РОАГ к современным магнийсодержащим ЛС'-3.
КАЧЕСТВО ПРОИЗВОДСТВА
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА
МИРОВОИ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ
Европейский сертификат качества Good Manufacturing Practice1
22 исспедования в акушерстве и гинекологии5
Зарегистрирован в 52 странах. 46 лет применения во Франции4
Магне В6®** позволяет снизить риски акушерских осложнений у женщин с дефицитом магния в 2 раза6.
Магн :ложн
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ: Ж 2-3 РАЗА В ДЕНЬ
ВО ВРЕМЯ ЕДЫ
1. Макацария АД. и соавт. Распространенность дефицита магню у беременны* женщин. Вопросы гимекологии, акушерства и перинатологии. 2012,5 (11):.2S—34 2. (еров В.Н. и соавт. Результаты исследования распространенности дефицита магния у беременных. Акушерство и гинекология. № 6. 2014. С 33-40.1. 0 пленуме Президиума Российского общества акушер-гинекологов. Акушерство и Гинекология. 2015; S; 113-115. 4. Согласно внутренним данным группы компаний «Санофи» 5. Громом O.A. и соавт. Мета-анализ эффективности и безопасности применения органических сол ей магииявакушерской практике. Акушерствоигинекадо^
дефицита магния у беременных женщин. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатояогии. 2012, S (11):,25—34. Серое В.Н. и соавт. Результаты исследования дефицита магния у пациенток с гормонально-зависимыми заболеваниями. Акушерство и гинекология. 2015;6:91-97.6. Снижение риска невынашивания на 51°о, рнои развития плацентарной недостаточности на б7%, риска презкламп<ии на 65%, риска преждевременных родов - на 66%, данные метаанализа Громовой O.A., 20145 * Магне В4* - единственная линейка магнийсодержащих ЛС для восполнения дефицита магния, .^регистрированные на территории РФ, среди лекарственных форм которой присутствует питьевой раствор, содержащий магния пидолат. Магне В,' восполняет дефицит магния.
Краткая инструкция по медицинскому применению препарата Магне В(*. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Действующие вещества: магния лактат, пиридоксина гидрохлорид. Показания к применению: установленный дефицит магния, изолированный или связанный с другими дефицитными состояниями. Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, выраженная почечная недостаточность, фенилкетонурия, детский возраст до 6 лет, непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, дефицит сахаразы-изомальтазы, одновременный прием леводопы. Способ применения и дозы. Взрослым 6-8 таблеток в (утки, детям старше 6 лет (массой тела более 20 кг) 4-6 таблеток в сутки. Суточную долу следует разделить на 2-3 приема, принимать во время еды, запивать стаканом мды. Применять с осторожностью при умеренной степени почечной недостаточности. Нежелательные эффекты: аллергические реакции, диарея, боли в животе, тошнота, рвота, метеоризм. SARU.MGP.17.05.0669
Информация предназначена для специалистов здравоохранения.
Представительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция) 125009, Москва, ул. Тверская, 22 A NI J— I l J
Тел: (495) 721-14-00 факс. (495) 721-14-11. www.sanofi.ru I
BN iE (l
Громова О.А., Лиманова О.А. Дефицит магния и судороги мышц у беременных: возможности терапии (клинико-фармакологическая лекция). Гинекология. 2014, 2: 70-77 / Gromova O.A., Limanova O.A. Defitsit magniya i sudorogi myshts u beremennykh: vozmozhnosti terapii (kliniko-farmakologicheskaya lektsiya). Ginekologiya, 2014, 2: 70-77.
9.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Инструкция по медицинскому применению. РЛС, 2016. Электронный ресурс: http: //www.rlsnet.ru/. Magne B6® forte (Magne B6® forte): Tabletki, pokry-tyye plenochnoy obolochkoy. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu. RLS, 2016. URL: http: //www.rlsnet.ru/.
10. Спасов А.А. Магний в медицинской практике. Волгоград, 2000. 272 с. / Spasov A.A. Magniy v meditsinskoy praktike. Volgograd, 2000. 272 s.
11. The World Health Organization Ouality of Life (WHOOOL)-BREF © World Health Organization 2004. URL: http: //www.who. int/.
12. Орлова С.В. Хелатные комплексы в нутрициологии и диетологии. Изд. 3-е, перераб. и доп. М., 2007. 72 с. / Orlova S.V. Khelatnyye kompleksy v nutritsiologii i diyetologii. Izd. 3-ye, pererab. i dop. M., 2007. 72 s.
13. Серов В.Н., Керимкулова Н.В., Торшин И.Ю. и др. Зарубежный и российский опыт применения магния в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины. Вопр. гинекол., акуш. и перинат, 2012, 4: 62-72 / Serov V.N., Kerimkulova N.V., Torshin I.YU. i dr. Zarubezhnyy i rossiyskiy opyt primeneniya magniya v akusherstve i ginekologii s poz-itsiy dokazatel'noy meditsiny. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2012, 4: 62-72.
14. Stanton MF, Lowenstein FW. Serum magnesium in women during pregnancy, while taking contraceptives, and after menopause. J Am Col Nutrition, 2013, 6(4): 313319.
15. Буданов П.В. Лечение предменструального синдрома: современные представления и перспективы. Трудный пациент, 2012, 10(2-3): 34-37 / Budanov P.V. Lecheniye predmenstrual'nogo sindroma: sovremen-nyye predstavleniya i perspektivy. Trudnyy patsiyent, 2012, 10(2-3): 34-37.
16. Недогода С.В. Роль препаратов магния в ведении пациентов терапевтического профиля. Лечащий врач, 2009, 6: 16-19 / Nedogoda S.V. Rol' preparatov magniya v vedenii patsiyentov terapevticheskogo profilya. Lechashchiy Vrach, 2009, 6: 16-19.
17. Мубаракшина О.А. Особенности применения препаратов магния беременными женщинами. Фарматека. 2013, 18: 2-5 / Mubarakshina O.A. Osobennosti primeneniya preparatov magniya beremennymi zhenshchinami. Farmateka. 2013, 18: 2-5.
18. Торшин И.Ю., Громова О.А. Механизмы антистрессового и антидепрессивного действия магния и пиридоксина. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2009, 109(11): 107-111 / Torshin I.YU., Gromova O.A. Mekhanizmy
antistressovogo i antidepressivnogo deyst-viya magniya i piridoksina. Zhurnal nev-rologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova, 2009, 109(11): 107-111.
19. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Николай С.Л. Магний в медицине. Кишинев, 1992. 101 с. / Chekman I.S., Gorchakova N.A., Nikolay S.L. Magniy v meditsine. Kishinev, 1992. 101 s.
20. Gunther T. The biochemical function of Mg 2+ in insulin secretion, insulin signal transduction and insulin resistance. Magnes. Res., 2010, 23(1): 5-18.
21. Торшин И.Ю., Громова О.А. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния. РМЖ, 2008, 16(4): 230-238 / Torshin I.YU., Gromova O.A. Displaziya soyedinitel'noy tkani, kletochna-ya biologiya i molekulyarnyye mekhanizmy vozdeystviya magniya. RMZH, 2008, 16(4): 230-238.
22. Palmery M, Saraceno A, Vaiarelli A, Carlomagno G. Oral contraceptives and changes in nutritional requirements. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 2013, 17: 18041813.
23. Akinloye O et al. Effects of Contraceptives on Serum Trace Elements, Calcium and Phosphorus Levels. West Indian Medical Journal, 2011 Jun, 60(Issue 3): 308-315.
24. Morris MS, Picciano MF, Jacques PF, Selhub J. Plasma pyridoxal 5'-phosphate in the US population: the National Health and Nutrition Examination Survey, 2003-2004. Am J Clin Nutr, 2008, 87: 1446-1454.
25. Lussana F, Zighetti ML, Bucciarelli P, Cugno M, Cattaneo M. Blood levels of homocysteine, folate, vitamin B6 and B12 in women using oral contraceptives compared to non-users. Thromb Res, 2003, 112: 37-41.
26. Hameed A, Majeed T, Rauf S, Ashraf M, Jalil MA, Nasrullah M, Hussan A, Noreen R. Effect of oral and injectable contraceptives on serum calcium, magnesium and phosphorus in women. J Ayub Med Coll Abbottabad, 2001, 13: 24-25.
27. Stanton MF, Lowenstein FW. Serum magnesium in women during pregnancy, while taking contraceptives,and after menopause. J Am Coll Nutr, 1987, 6: 313-319.
28. Olatunbosun DA, Adeniyi FA, Adadevoh BK. Effect of oral contraceptives on Serum magnesium levels. Int J Fertil, 1974, 19: 224-226.
29. Blum M, Kitai E, Ariel Y, Schnierer M, Bograd H. Oral contraceptive lowers serum magnesium. Harefuah, 1991, 121: 363-364.
30. Orley J, Kuyken W. The Development of the World Health Organization Quality of Life Assessment Instrument (the WHOOOL). In: Quality of Life: International Perspectives. Division of Mental Health, World Health Organization. Proceedings of the Joint-Meeting Organized by the World Health Organization and the Fondation IPSEN in Paris, July 2-3, 1993: 41-57.
31. Проценко А.С., Абишев Р.Э. Современные тенденции оценки эффективности медицинской помощи через критерий качества жизни. Современная медицина: тенденции развития: мат. междунар. науч.-практ. конф., 2 апреля 2012, Новосибирск. Новосибирск: Сибирская ассоциация консультантов, 2012. 132 с. / Protsenko AS,
Abishev RE. Sovremennyye tendentsii otsenki effektivnosti meditsinskoy pomoshchi cherez kriteriy kachestva zhiz-ni. Sovremennaya meditsina: tendentsii razvitiya: mat. mezhdunar. nauch-prakt. konf., 2 aprelya 2012, Novosibirsk. Novosibirsk: Sibirskaya assotsiatsiya konsul'tantov, 2012. 132 s.
32. Блинов Д.В., Зимовина У.В., Сандакова Е.А., Ушакова Т.И. Дефицит магния у пациенток с гормонально-зависимыми заболеваниями: фармакоэпидемиологический профиль и оценка качества жизни. Совр. Фармакоэкономика и Фармакоэпидемиология, 2015, 2: 16-24 / Blinov D.V., Zimovina U.V., Sandakova Ye.A., Ushakova T.I. Defitsit magniya u patsiyen-tok s gormonal'no-zavisimymi zabolevani-yami: farmakoepidemiologicheskiy profil' i otsenka kachestva zhizni. Sovr. Farmakoekonomika i Farmakoepidemiologiya,
2015, 2: 16-24.
33. Moreau C, Cleland K, Trussell J. Contraceptive discontinuation attributed to method dissatisfaction in the United States. Contraception, 2007, 76(4): 267-272.
34. Mohammad-Alizadeh-Charandabi S et al. The effect of multivitamin supplements on continuation rate and side effects of combined oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care, 2015, 20(5): 361-371.
35. López-González B, Molina-López J, Florea DI еt al. Association between magnesium-deficient status and anthropometric and clinical-nutritional parameters in pos-menopausal women. Nutr Hosp, 2014, 29(3): 658-664.
36. Stanistawska M, Szkup-Jabtoñska M, Jurczak A et al. The Severity of Depressive Symptoms vs. Serum Mg and Zn Levels in Postmenopausal Women. Biol Trace Elem Res, 2014, 157(1): 30-35.
37. Derom ML, Sayón-Orea C, Martínez-Ortega JM еt al. Magnesium and depression: a systematic review. Nutr Neurosci, 2012, 16: 191-206.
38. Дадак К. Дефицит магния в акушерстве и гинекологии. Акуш., гинекол.
и репродукция, 2013, 7(2): 6-14 / Dadak K. Magnesium deficiency in obstetrics and gynecology. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya, 2013, 7(2): 6-14.
39. Вознесенская Н.В., Козырева Е.В., Касымова Д.Р., Разубаева С.Н. и др. Психологический статус женщин с репродуктивными проблемами в анамнезе и его связь с дефицитом магния. Ульяновский медико-биологический журнал, 2016, 1: 88-95 / Voznesenskaya N.V., Kozyreva Ye.V., Kasymova D.R., Razubayeva S.N. i dr. Psikhologicheskiy status zhenshchin s reproduktivnymi problemami v anamneze i yego svyaz' s defitsitom magniya. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal,
2016, 1: 88-95.
40. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. М.: НЦНМО, 2012. 747 с. / Torshin I.YU., Gromova O.A. Ekspertnyy analiz dannykh v molekulyarnoy farmak-ologii. M.: NTSNMO, 2012. 747 s.
