CC BY
175
Физиология и иммунология Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского, 2012, № 2 (3), с. 285-288
УДК 616.127-085:577.161.2.011
ВЛИЯНИЕ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ НА ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
© 2012 г.
А.В. Сидоров, Е.В. Сальников Ярославская государственная медицинская академия
alekssidorov@ya.ru
Поступила в редакцию 25.01.2012
Характер влияния бета-адреноблокаторов на липидный спектр крови при сердечной недостаточности зависит от их селективности к Р1-адренорецепторам. Наиболее селективные препараты небиволол и мето-пролол имеют метаболически нейтральный профиль действия, а небиволол даже уменьшает концентрацию липопротеинов очень низкой плотности. Менее избирательный атенолол и, особенно, неселективные бета-адреноблокаторы пиндолол и пропранолол снижают уровень липопротеинов высокой плотности, повышая атерогенный потенциал плазмы.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, липидный спектр, бета-адрено-блокаторы.
Введение
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), развиваясь в исходе большинства заболеваний сердца, часто сопровождается изменениями липидного спектра плазмы [1]. По современным представлениям метаболизм липидов при ХСН может нарушаться независимо от заболевания, явившегося непосредственной причиной сердечной декомпенсации. Более того, при прогрессировании ХСН парадоксально меняется прогностическое значение гиперхолестеринемии: чем выше уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), тем ниже смертность пациентов [2-4]. Бета-адреноблокаторы относятся к основным средствам для лечения ХСН, а также предшествующих ей заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия и пр. О влиянии данных препаратов на метаболизм липидов существуют противоречивые данные [5]. Вероятно это связано со значительными различиями их фармакологических свойств и отсутствием, как такового, класс-эффекта. Следует подчеркнуть, что, согласно современным рекомендациям [1], для лечения ХСН бета-адреноблокаторы должны применяться только совместно с ингибиторами ан-гиотензинпревращающего фермента (АПФ). В связи с этим оценить влияние собственно бета-адреноблокаторов на липидный спектр крови у больных с ХСН в клиническом исследовании затруднительно по этическим соображениям.
Экспериментальная часть
Исследование проводилось на белых крысах. ХСН у них воспроизводили посредством дози-
рованного интраплеврального введения силиконового масла по методике Н.Н. Пятницкого и Ю.А. Блинкова [6] в нашей модификации [7]. Изначально крысам под наркозом (нембутал, 40 мг/кг) вводили по 1.5 мл силиконового масла на 100 г веса, а через 30 дней - еще по 1.0 мл/100 г веса в каждую плевральную полость. В предварительном исследовании [7] патоморфологическими методами было подтверждено, что данная методика позволяет формировать модель ХСН по право- и левожелудочковому типу.
Введение бета-адреноблокаторов начинали через сутки после второй инъекции масла и осуществляли в течение 90 суток ежедневно внутрижелудочно в виде водного раствора объемом 1 мл в следующих дозах (мг/кг): атенолол (8.4), метопролол (16.8), небиволол (0.8), пин-долол (2.5), пропранолол (11.8). Дозы препаратов рассчитывали по методу Т.А. Гуськовой на основе средней терапевтической для человека с учетом коэффициента 5.9 [8]. В каждой группе исходно было по 20 крыс. Контрольным животным с ХСН (п = 20) вводилась дистиллированная вода. Имелась также группа интактных крыс (п = 10).
Кровь для исследования липидного спектра забирали у крыс из хвостовой вены на 91 -й день лечения. Уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов в плазме крови определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью стандартных наборов («Human», Германия). Содержание холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) вычисляли по концентрации триглицеридов, деленной на коэффициент 2.2 [9]. Уровень холестерина ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда как раз-
ницу между содержанием общего холестерина и холестерина ЛПВП и ЛПОHП. Концентрацию липидов выражали в ммоль/л. Коэффициент ате-рогенности плазмы крови (Ка) вычисляли по
A.H. Климову [9].
Статистическую обработку результатов осуществляли в программе «Statistica 8.0». Применялся критерий Крускала-Уоллиса для множественных сравнений. Различия считали статистически значимыми при p < 0.05. Данные в таблицах представлены в виде медианы с ин-терквартильным размахом.
Результаты и их обсуждение
К 91 дню от начала эксперимента у контрольных крыс отмечалось значимое возрастание концентрации ЛПИП на 24% по сравнению с интактными (таблица). При этом повышение уровня общего холестерина и Ка имело характер тенденции. Данные изменения, наиболее вероятно, отражали компенсаторную интенсификацию метаболизма в условиях дефицита энергетических и пластических ресурсов в периферических тканях, в частности скелетных мышцах [10, 11], и в самом миокарде [12, 13] при XСH. Сообщается [14], что при XСH в крови, кроме того, повышается содержание свободных жирных кислот, глюкозы и инсулина, что является проявлением общего метаболического дисбаланса в организме. Отмечается [15], что в условиях XСH интенсифицируются процессы пере-кисного окисления липидов на фоне угнетения активности ферментов антиоксидантной защиты. Как установлено [16], «оксидативный стресс» приводит к ингибированию микросо-мальной 7-альфа-гидроксилазы, ответственной за катаболизм холестерина в печени. Это может служить дополнительным объяснением обнаруженного нами увеличения концентрации ЛПHП в крови при XСH.
Трехмесячное введение исследуемых бета-адреноблокаторов оказало неоднозначное влияние на липидный спектр. Так, атенолол, пропра-нолол и пиндолол способствовали снижению уровня ЛПВП в среднем на 22-29% по отношению к контролю (р < 0.001). В свою очередь, введение небиволола и метопролола практически не отражалось на их концентрации. В результате содержание ЛПВП на фоне атенолола, пиндоло-ла и пропранолола становилось значимо меньше, чем при применении метопролола.
Причиной вызываемого бета-адренобло-каторами снижения уровня ЛПВП может служить ингибирование активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛXАТ) [17], а
также, видимо, липопротеинлипазы, поскольку часть ЛПВП образуется в результате катаболизма ЛПОНП [18]. В пользу этого предположения косвенно свидетельствует некоторое снижение на фоне атенолола, пиндолола и пропранолола уровня ЛПНП. Последние, как известно [19], образуются, в том числе, при липолитической деградации ЛПОНП. Тем не менее, значимого увеличения уровня ЛПОНП при введении исследуемых бета-адрено-блокаторов не отмечалось. Следует подчеркнуть, что снижение уровня ЛПВП в крови вызывали наименее избирательные бета-адрено-блокаторы. Так, согласно сводным литературным данным [20, 21], применявшиеся препараты в порядке уменьшения у них индекса ß1-селективности (указан в скобках) располагаются следующим образом: небиволол (1:300), метопролол (1:20), атенолол (1:15), затем неселективные препараты пиндолол и пропранолол, обладающие неизбирательным действием по отношению к разным подтипам ß-адрено-рецепторов. В связи с этим, уменьшение концентрации ЛПВП при действии бета-адре-ноблокаторов, по-видимому, опосредуется блокадой ß2-адренорецепторов.
Концентрация ЛПОНП изменялась лишь на фоне небиволола, который способствовал ее снижению на 23% по отношению к контролю (p < 0.001). Вследствие этого содержание ЛПОНП в группе небиволола становилось в среднем на 21-29% значимо меньшим, чем при введении метопролола и пропранолола. Заметим, что в ряде клинических исследований [22, 23] также сообщалось о снижении концентрации ЛПОНП при применении неби-волола у больных артериальной гипертензией и ИБС. Мы полагаем, что данный эффект не-биволола связан с наличием у него наивысшей селективности по отношению к ß1-адре-норецепторам и уникального для бета-адреноблокаторов агонизма к ßs-адреноре-цепторам [20]. За счет этих механизмов неби-волол должен, с одной стороны, оказывать минимальное ингибирующее влияние на активность эндотелиальной липопротеинлипазы и в наименьшей степени, по сравнению с другими бета-адреноблокаторами, препятствовать расщеплению триглицеридов в составе ЛПОНП. С другой стороны - способствовать активации липолиза в жировой ткани и, вероятно, усилению поглощения адипоцитами свободных жирных кислот и глицерола.
На уровень ЛПНП, а также общего холестерина исследуемые препараты существенного влияния не оказали.
Таблица
Концентрация фракций холестерина (ХС, ммоль/л) и коэффициент атерогенности (Ка) плазмы у крыс с ХСН на 91-й день введения препаратов
Группа Общий ХС ХС ЛПВП ХС ЛПНП ХС ЛПОНП Ка
Интактные (и = 10) 1.941 (1.830;2.068) 0.407 (0.387;0.493) 1.009 (0.904;1.092) 0.513 (0.461;0.542) 3.62 (3.16;3.92)
Контроль (и = 19) 2.223 (2.100;2.368) 0.424 (0.387;0.462) 1.253 (1. 142;1.359) * 0.530 (0.505;0.615) 4.34 (3.95;4.60)
Атенолол (и = 20) 1.971 (1.815;2.112) 0.330 (0.305;0.357) */### 1.150 (1.016;1.294) 0.487 (0.428;0.555) 5.00 (4.60;5.50) ***
Метопролол (и = 20) 2.283 (2.049;2.785) */а 0.420 (0.364;0.584) a3/o3/v3 1.404 (1. 109;1.610) *** 0.521 (0.452;0.583) n 4.23 (3.79;4.88) o3/v3
Небиволол (и = 20) 2.120 (1.937;2.276) 0.365 (0.332;0.384) 1.307 (1.205;1.457) *** 0.409 (0.361;0.460) ### 4.90 (4.49;5.20) ***
Пиндолол (и = 20) 2.027 (1.888;2.109) 0.317 (0.275;0.352) **/### 1.182 (1. 127;1.240) 0.495 (0.464;0.550) 5.49 (5.18;5.75) ***/##
Пропранолол (и = 20) 1.985 (1.857;2.313) 0.300 (0.279;0.232) **/### 1.153 (1.038;1.408) 0.563 (0.469;0.609) п3 5.94 (5.56;6.19) ***/###
* -p < 0.05, ** -p < 0.01, *** -p < 0.001 по сравнению с интактными; ## -p < 0.01, ### -p < 0.001 - с контролем; a -p < 0.05, a3 -p < 0.001 - с атенололом; n -p < 0.05, и3 -p < 0.001 - с небивололом; o3 -p < 0.001 - с
Список литературы
1. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. // Журн. Сердечная недостаточность. 2010. Т. 11. № 1 (57). С. 3-62.
2. Rauchhaus M., Clark A.L., Doehner W. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. V. 42. P. 1933-1943.
3. Horwich T. // Curr. Atheroscler. Rep. 2009. V. 11. № 5. P. 343-349.
4. Charach G., George J., Roth A. et al. // Am. J. Cardiol. 2010. V. 105. № 1. P. 100-104.
5. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев
В.И. и др. // Клин. мед. 2001. Т. 79. № 8. С. 8-12.
6. Пятницкий Н.Н., Блинков Ю.А. // Кардиология. 1970. № 1. С. 143-144.
7. Румянцева Т.А., Фатеев М.М., Федоров В.Н. и др. // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2009. № 5. С. 123-127.
8. Гуськова Т.А. // Химико-фармацевтический журн. 1990. № 7. С. 10-15.
9. Камышников В.С. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник. В 2 т. Т. 2. 2-е изд. Минск: Интерпрессервис, 2003. 463 с.
10. Clark A.L., Coats A.J.S. // Basic and Applied Myology. 1995. V. 5. P. 349-358.
11. Vescovo G., Libera L.D. // Basic and Applied Myology. 1999. V. 9. P. 47-52.
12. Beer M., Seyfarth T., Sandstede J. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. V. 40. P. 1267-1274.
13. Taegtmeyer H. // Circulation. 2004. V. 110. P. 894-896.
пропранололом; V3 -р < 0.001 - с пиндололом.
В итоге на фоне неизбирательных бета-адреноблокаторов пиндолола и пропранолола Ка плазмы возрастал, соответственно, на 26 и 37% по отношению к контролю (р < 0.01). Изменение степени атерогенности плазмы крови при действии остальных бета-адреноблокаторов носило характер тенденции. Следует отметить, что при введении неизбирательных бета-адреноблокаторов Ка становился в среднем на 30-40% больше, чем в группе метопролола (р < 0.001).
Выводы
1. При формировании экспериментальной ХСН, этиологически не связанной с атеросклерозом коронарных артерий, отмечалось значимое повышение в крови уровня ЛПНП.
2. Кардиоселективные бета-адреноблока-торы метопролол и небиволол в условиях ХСН отличались метаболически нейтральным действием. При этом небиволол способствовал значимому снижению уровня ЛПОНП.
3. Менее избирательный в отношении р1-адренорецепторов атенолол и, в еще большей степени, неселективные бета-адреноблокаторы пиндолол и пропранолол вызывали снижение концентрации ЛПВП, увеличивая коэффициент атерогенности плазмы крови.
14. Stanley W.C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D. // Physiol. Rev. 2005. V. 85. P. 1093-1129.
15. Волчегорский И.А., Шапошник И.И., Алексеев Е.Н. и др. // Клин. мед. 2003. Т. 81. № 8. С. 26-28.
16. Бобырева Л.Е., Самарченко Л.А., Бобырев
B.Н. и др. // Журн. невропатологии и психиатрии им.
C.С. Корсакова. 1987. Т. LXXXVII. № 9. С. 130913012.
17. Rabkin S.W. // J. Clin. Pharmacol. 1993. V. 33. P. 286-291.
18. Ивлева А.Я. // Consilium medicum. 2003. Т. 5. № 11. С. 641-648.
19. Кухарчук В.В. // Болезни сердца и сосудов. 2009. № 1. С. 20-24.
20. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Пата-рая С.А. и др. // Российский медицинский журн. 2008. Т. 16. № 5. С. 277-285.
21. Wellstein A., Palm D., Belz G.G. et al. // J. Car-diovasc. Pharmacol. 1986. V. 8. Suppl. 11. Р. 41-45.
22. Ахмедова О.О., Гаврилов Ю.В., Петрий В.В. и др. // Рос. кардиол. журн. 2003. № 2. С. 44-48.
23. Тепляков А.Т., Кузнецова А.В., Степачева Т.А. и др. // Клин. мед. 2005. Т. 83. № 4. С. 56-59.
THE INFLUENCE OF BETA-ADRENOBLOCKERS ON PLASMA LIPID SPECTRUM IN EXPERIMENTAL HEART FAILURE
A. V. Sidorov, E. V. Sal’nikov
The character of beta-adrenoblockers’ influence on blood lipid spectrum in heart failure depended on its selectivity for pradrenoreceptors. The most selective drugs nebivolol and metoprolol had a metabolic neutral profile of action, and nebivolol even decreased lipoproteins of very low density concentration. Less selective and especially nonselective beta-adrenoblockers pindolol and propranolol brought down high-density lipoproteins levels increasing atherogenic potential of plasma.
Keywords: chronic heart failure, lipid spectrum, beta-adrenoblockers.
