CC BY
1
ВЛИЯНИЕ АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ НА НЕДЕРЖАНИЕ МОЧИ У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
Л.А. Иванова, д-р мед. наук, профессор Ю.С. Коваленко, канд. мед. наук, доцент И.В. Король, канд. мед. наук, доцент
Кубанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации (Россия, г. Краснодар)
DOI:10.24412/2500-1000-2024-2-1-65- 70
Аннотация. Диабетическая автономная нейропатия и эстрогенный дефицит у женщин в пери- и постменопаузе являются ведущими причинами развития комбинированного недержания мочи (стрессового и ургентного) у женщин с сахарным диабетом 2 типа. В исследование были включены 25 женщин в пери- и постменопаузе в возрасте 45-55 лет (средний возраст 49,8±0,57 лет) с сахарным диабетом 2 типа и недержанием мочи. Пациенткам назначали альфа-липоевую кислоту в течение 11 недель в дозе 600 мг утром натощак за 30 минут до завтрака. Затем к альфа-липоевой кислоте добавили эстрадиол (2 мг)+дидрогестерон (10 мг) 1 раз в день на 11 недель. Пациентки находились на терапии вилдаглиптин 50 мг/метформин 500 мг 2 раза в сутки. Уровень гликированного гемоглобина составлял менее 8,5%. Лечение альфа-липоевой кислотой в дозе 600 мг через 11 недель привело к достоверному снижению объема остаточной мочи по данным ультразвукового исследования в среднем на 100 мл ф<0,05), снижению средней частоты позывов к мочеиспусканию на 10 эпизодов ф>0,05). Добавление эстрадиола (2 мг)+дидрогестерона (10 мг) к альфа-липоевой кислоте еще на 11 недель достоверно снизило объем остаточной мочи в среднем на 173 мл ф<0,01) и среднюю частоту позывов к мочеиспусканию на 13 эпизодов ф<0,05). Альфа-липоевая кислота значительно уменьшает симптомы, присущие комбинированному недержанию мочи, и может использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами (в частности, с препаратами для менопаузальной гормональной терапии).
Ключевые слова: комбинированное недержание мочи, альфа-липоевая кислота, эстрогены, сахарный диабет 2 типа, полинейропатия.
Диабетический нейрогенный мочевой пузырь (НМП) является проявлением диабетической нейропатии мочевыделитель-ной системы. Его основными признаками являются нарушение чувствительности нервных волокон в мочевом пузыре, снижение сократимости детрузора, увеличение емкости мочевого пузыря и увеличение объема остаточной мочи [1]. По данным литературы, распространенность диабетического НМП у больных сахарным диабетом (СД) составляет от 40% до 80%, и даже при условии хорошего контроля уровня глюкозы в крови ее частота все еще составляет 25% [2]. Дальнейшие исследования показывают, что заболеваемость НМП у пациентов с диабетом более 10 лет достигает 25%, а у пациентов с диабетом
старше 15 лет достигает 50% [3]. Диабетическая автономная нейропатия (ДАН) часто поражает всю вегетативную нервную систему, а дисфункция может наблюдаться в основных системах органов, включая сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную и мочеполовую [4]. Афферентные нервные импульсы чувствительности мочевого пузыря и рефлекторного сокращения мочевого пузыря передаются симпатическими, парасимпатическими, соматическими афферентными и эфферентными нервами спинного мозга. Таким образом, вегетативная дисфункция мочевого пузыря приводит к потере чувствительности мочевого пузыря и повышению порога (остатка после мочеиспускания) для инициации рефлекса мочеиспускания, что
влечет за собой увеличение емкости мочевого пузыря и задержку мочи. Повреждение эфферентных парасимпатических волокон в результате ДАН может вызывать такие симптомы, как подтекание мочи и арефлексию детрузора [5].
С другой стороны, одним из ведущих этиологических факторов развития недержания мочи у женщин в менопаузе является прогрессирующий эстрогенный дефицит. При возрастном эстрогенном дефиците возникают атрофические процессы в уротелии, уменьшается васкуляризация стенки мочеиспускательного канала, а также снижаются содержание и эластичность коллагена соединительной ткани урогенитального тракта и мышечно-связочного аппарата органов малого таза [6]. Учитывая описанные механизмы патогенеза развития недержания мочи у женщин с СД 2 типа в пери- и постменопаузе, представляется возможным лечение данной патологии с помощью препаратов альфа-липоевой кислоты (АЛК) и эстрогенов.
Цель исследования. Целью исследования было изучение влияния АЛК и ее комбинацией с эстрадиолом/дидрогестероном на недержание мочи у женщин с СД 2 типа.
Материалы и методы. В исследование были включены 25 женщин в пери- (п=16) и постменопаузе (п=5) в возрасте 45-55 лет (средний возраст 49,8±0,57 лет) с СД 2 типа и недержанием мочи, которые в течение 11 недель принимали АЛК в дозе 600 мг утром натощак за 30 минут до завтрака. Затем к АЛК добавили эстрадиол (2 мг)+дидрогестерон (10 мг) 1 раз в день на 11 недель. У всех женщин уровень глики-рованного гемоглобина составлял менее 8,5%. Пациентки находились на терапии вилдаглиптин 50 мг/метформин 500 мг 2
раза в сутки. Для диагностики нейрогенно-го мочевого пузыря использовались измерение остаточной мочи, регистрация частоты и объема мочеиспускания в течение 3-х дней, урофлоуметрия. Недержание мочи оценивали с помощью короткой формы опросника Международной консультации по недержанию мочи (ICIQ-SF). Измерение остаточной мочи проводилось с помощью ультразвукового исследования мочевого пузыря на УЗ аппарате «Sonoscape», Китай до начала лечения АЛК, через 11 недель лечения АЛК и через 11 недель лечения комбинацией АЛК и эстрадиола (2 мг)+дидрогестерона (10 мг). Пациенткам было рекомендовано мочеиспускание по времени каждые 4-6 часов, выполнение троекратного мочеиспускания - повторение через 3-5 минут после первого, пока не исчерпается выделение мочи (напрягать мышцы живота).
Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Хронический пиелонефрит в стадии ремиссии был выявлен у 60,0% участниц исследования. 40,0% женщин по заключению врача-гинеколога имели опущение матки и 8,0% - генитальный эндо-метриоз. У 8,0% по данным рентгенографии черепа в боковой проекции был диагностирован синдром «пустого турецкого седла». По данным эхокардиографии сердца у 16% пациенток выявлен пролапс митрального клапан и у 12% - дополнительные хорды в левом желудочке сердца, что указывало на дисплазию сердца. Данные о сопутствующей патологии пациенток представлены в таблице 1. У всех женщин была диагностирована диабетическая полинейропатия с помощью опроса, осмотра и диагностических проб, ее клинические формы представлены в таблице 2.
Таблица 2. Клинические формы диабетической полинейропатии у женщин с недержанием мочи
Таблица 1. Сопутствующая патология у женщин с недержанием мочи
Параметры Женщины в период перименопау-зы, n=16 Женщины в постменопаузальном периоде, n=5
Хронический пиелонефрит в ста- 10 5
дии ремиссии
Опущение матки 7 3
Генитальный эндометриоз 2 0
Синдром «пустого турецкого седла» 1 1
Пролапс митрального клапана 3 1
Дополнительные хорды в левом 2 1
желудочке сердца
Женщины в период перименопау- Женщины в постменопаузальном пери-
зы, n=16 оде, n=5
Симптоматическая диабетиче- 16 5
ская полинейропатия
Кардиальная автономная нейро- 8 2
патия:
Гастроинтестинальная автоном- 7 3
ная нейропатия
Трофические изменения кожи 11 5
Пациентки с нейропатией другой этиологии, а также тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, дисфункцией печени и почек, психическими заболеваниями, лекарственной аллергией в анамнезе, противопоказаниями к приему эстрогенов и прогестерона не включались в исследование.
Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью электронной программы «Statistica for Windows версия 6.0». Результаты представлены в виде средних величин ± ошибка средней (М±т). Для сравнения средних арифметических величин в связанных совокупностях использовали Т-критерий Уилкоксо-на. Критический уровень значимости (р) принимали равным <0,05.
Результаты исследования. Рекомендации по мочеиспусканию на фоне лечения АЛК в дозе 600 мг через 11 недель привели к достоверному снижению объема остаточной мочи по данным ультразвукового исследования в среднем на 100 мл (р<0,05), снижению средней частоты позывов к мочеиспусканию на 10 эпизодов (р>0,05).
На втором этапе терапии добавление эстрадиола (2 мг)+дидрогестерона (10 мг) к АЛК через 22 недели лечения по сравнению с исходным привело к достоверному снижению объема остаточной мочи в среднем на 173 мл (р<0,01), снижению средней частоты позывов к мочеиспусканию на 13 эпизодов (р<0,05) (табл. 3).
Таблица 3. Результаты лечения женщин с недержанием мочи и сахарным диабетом 2
типа АЛК и АЛК в комбинации с эстрадиолом (2 мг)+дидрогестероном (10 мг)
До лечения АЛК Через 11 недель лечения АЛК (600 мг) Через 11 недель лечения АЛК и эстрадиолом (2 мг)+дидрогестероном (10 мг)
Объем остаточной мочи, мл 200±31 100±17* 27±8**
Позывы к мочеиспусканию (частота) 18±6 8±3 5±1*
*р<0,05 по сравнению с исходным, ** р<0,01 по сравнению с исходным
Женщины перестали применять памперсы и перешли на использование толстых прокладок. Женщины, которые использовали толстые прокладки, перешли на тонкие.
Обсуждение. Проведенный анализ влияния АЛК на недержание мочи у женщин с СД 2 типа пери- и постменапаузального периода показал, что данная патология у пациенток, как правило, носит смешанный характер. Она содержит в себе и признаки диабетического нейрогенного пузыря с ги-по/гиперрефлексией, и недержания напряжения. Факторами, повышающими риск развития недержания мочи, по-видимому, являются и синдром дефицита эстрогенов, и синдром дисплазии соединительной ткани, включая синдром «пустого турецкого седла», и эндометриоз, и хронический латентный пиелонефрит. Основной целью лечения недержания мочи является устранение повышенного объема остаточной мочи и компенсация пониженных сенсорных ощущений наполнения мочевого пузыря. В результате консервативное лечение заключается в организации мочеиспускания в зависимости от времени, а не от ощущения.
Систематические обзоры и мета-анализы доказали положительный эффект АЛК при лечении диабетической поли-нейропатии (ДПН). АЛК, вводимая в дозе 600 мг или более внутривенно или перо-рально, улучшает общий показатель симптомов по шкале TSS и показатель нейро-патии (МБ) у людей с ДПН [7]. АЛК является мощным биологическим антиокси-дантом, способным поглощать активные формы кислорода. Влияние АЛК на детру-зор подобно ее влиянию на ретроградную эякуляцию у мужчин [8]. АЛК обладает самостоятельным диуретическим свойством, и, возможно, именно поэтому имеет положительное влияние на недержание мочи у женщин. Возможным механизмом развития данного эффекта является понижение уровня вазопрессина в гипоталамусе. При введении 6-недельным мышам в течение 3 дней перед внутрибрюшинной гипертонической инъекцией, она подавляла увеличение аргинин-вазопрессина [9]. Имеются работы, в которых добавление
АЛК/п-3 полиненасыщенных жирных кислот к лечению амитриптилином у женщин с вестибулодинией/синдромом болезненного мочевого пузыря также было связано с улучшением диспареунии и тонуса мышц тазового дна [10].
К механизмам положительного влияния АЛК на недержание мочи относится и снижение инсулинорезистентности, так как более высокий уровень инсулинорези-стентности связан с недержанием мочи и его тяжестью у пациенток с СД 2 типа [11]. Из всех исследований, изучающих эффект влияния АЛК на инсулинорези-стентность, только в одном проводился эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, показавший значительное улучшение резистентности к инсулину без изменения веса после лечения АЛК [12].
Поскольку ткани, участвующие в механизме удержания мочи у женщин, чувствительны к эстрогенам, возможно, добавление эстрогенов при их дефиците может помочь в устранении данного фактора развития недержания мочи. Данные небольших исследований, в которых оценивалось местное введение эстрогена продемонстрировали преимущество эстрогена по сравнению с плацебо с точки зрения снижения частоты недержания (ОР 0,74, 95%). ДИ от 0,64 до 0,86) [13]. В двух очень крупных рандомизированных контролируемых исследованиях, включающих системную заместительную гормональную терапию комбинированным конъюгиро-ванным лошадиным эстрогеном и проге-стагеном, сообщалось, что лечение только эстрогенами или их сочетанием с проге-стагеном усугубляло недержание [14]. Полученные нами результаты отличаются от данных этих исследований, что с нашей точки зрения можно объяснить применением препаратов натуральных эстрогенов (эстрадиола гемигидрат) и прогестерона в сочетании с АЛК.
Заключение. АЛК значительно уменьшает симптомы, присущие комбинированному недержанию мочи, и может использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами (в частности, с препаратами для менопау-зальной гормональной терапии).
Библиографический список
1. Xuke H, Yang G, Shengju W. et al. Effect of electroacupuncture on diabetic neurogenic bladder Medicine (Baltimore). 2020 Apr; 99(17): e19843. DOI: 10.1097/MD.0000000000019843.
2. Yuan Z, Tang Z, He C, et al. Diabetic cystopathy: a review. J Diabetes 2015; 7: 442-447.
3. Peng X, Li SY, An ZM, et al. Application Value of American Urological Association Symptom Index Score in Female Patients with Type 2 Diabetic Neurogenic Bladder. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2019; 50: 566-570.
4. POP-BUSUI R, BOULTON AJ, FELDMAN EL, BRIL V, FREEMAN R, MALIK RA, SOSENKO JM & ZIEGLER D 2017a. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, 40, 136-154.
5. Nnenaya Agochukwu-Mmonu,1 Rodica Pop-Busui, Hunter Wessells, Aruna V. Sarma Autonomic Neuropathy and Urologic Complications in Diabetes Auton Neurosci. 2020 Dec; 229: 102736. DOI: 10.1016/j.autneu.2020.102736.
6. Юренева С.В., Ермакова Е.И., Глазунова А.В. Диагностика и терапия генитоуринар-ного менопаузального синдрома у пациенток в пери- и постменопаузе (краткие клинические рекомендации) // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 5.
7. Umberto Capece, Simona Moffa, Ilaria Improta, et al. Alpha-Lipoic Acid and Glucose Metabolism: A Comprehensive Update on Biochemical and Therapeutic Features Nutrients. 2023 Jan; 15(1): 18. Published online 2022 Dec 21. DOI: 10.3390/nu15010018.
8. Иванова Л.А., Коваленко Ю.С., Король И.В. и др. Влияние тиоктовой кислоты и ее комбинации с тестостероном на эректильную дисфункцию и метаболические параметры при сахарном диабете 2 типа. Международный журнал гуманитарных и естественных наук. 2023; 12-3: 24-29. doi: 10.24412/2500-1000-2023-12-3-24-29.
9. Ronald St-Louis, Caroline Parmentier, Danièle Raison, et al. Reactive oxygen species are required for the hypothalamic osmoregulatory response Endocrinology. 2012 Mar; 153(3): 131729. DOI: 10.1210/en.2011-1350.
10. Filippo Murina, Alessandra Graziottin, Raffaele Felice, et al. Alpha Lipoic Acid Plus Omega-3 Fatty Acids for Vestibulodynia Associated With Painful Bladder Syndrome. J Obstet Gynaecol Can. 2017 Mar;39(3):131-137. DOI: 10.1016/j.jogc.2016.12.035.
11. Shuyun Li, Jingyi Zou Zhen Wang, et al. Correlation Between Insulin Resistance and Urinary Incontinence in Female Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Int Urogynecol J. 2024 Jan 8. DOI: 10.1007/s00192-023-05715-x.
12. Masharani U., Gjerde C., Evans J.L., et al. Effects of controlled-release alpha lipoic acid in lean, nondiabetic patients with polycystic ovary syndrome. J. Diabetes Sci. Technol. 2010; 4: 359-364. DOI: 10.1177/193229681000400218.
13. Dessole S, Rubattu G, Ambrosini G, Gallo O, Capobianco G, Cherchi PL, et al. Efficacy of low-dose intravaginal estriol on urogenital aging in postmenopausal women. Menopause 2004; 11(1): 49-56.
14. June D Cody, Madeleine Louisa Jacobs, Karen Richardson, et al. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Oct. DOI: 10.1002/14651858.CD001405.pub3.
THE EFFECT OF ALPHA-LIPOIC ACID ON URINARY INCONTINENCE IN WOMEN WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS
L.A. Ivanova, Doctor of Medical Sciences, Professor
Yu.S. Kovalenko, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor
I.V. Korol, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor
Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Russia, Krasnodar)
Abstract. Diabetic autonomic neuropathy and estrogen deficiency in peri- andpostmenopau-sal women are the leading causes of combined urinary incontinence (stressful and urgent) in women with type 2 diabetes. The study included 25 peri- and postmenopausal women aged 45-55 years (mean age 49.8±0.57 years) with type 2 diabetes mellitus and urinary incontinence. Patients were prescribed alpha-lipoic acid for 11 weeks at a dose of 600 mg in the morning on an empty stomach, 30 minutes before breakfast. Estradiol (2 mg) + dydrogesterone (10 mg) was then added to alpha-lipoic acid once daily for 11 weeks. The patients were treated with vildag-liptin 50 mg/metformin 500 mg twice daily. The level of glycated hemoglobin was less than 8.5%. Treatment with alpha-lipoic acid at a dose of 600 mg after 11 weeks led to a significant decrease in the volume of residual urine according to ultrasound examination by an average of 100 ml (p<0.05), a decrease in the average frequency of the urge to urinate by 10 episodes (p>0. 05). The addition of estradiol (2 mg) + dydrogesterone (10 mg) to alpha-lipoic acid for an additional 11 weeks significantly reduced residual urine volume by an average of 173 ml (p<0.01) and the average frequency of urination by 13 episodes (p<0.05). Alpha lipoic acid significantly reduces the symptoms associated with combined urinary incontinence and can be used either as monotherapy or in combination with other drugs (in particular, drugs for menopausal hormone therapy).
Keywords: combined urinary incontinence, alpha lipoic acid, estrogens, type 2 diabetes melli-tus, polyneuropathy.
