CC BY
35
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.624-009.112-91
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КОРРЕКЦИИ СИМПТОМОВ ГИПЕРАКТИВНОСТИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ У ПОЖИЛЫХ ЖЕНЩИН КОМБИНАЦИЕЙ ВЫСОКИХ ДОЗ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ
К.В. Косилов1, С.А. Лопарев2, М.А. Красных3, Л.В. Косилова4
1 Косилов Кирилл Владимирович, д-р мед. наук, профессор кафедры теории и методики АФК ШКИС Дальневосточного федерального университета, г. Владивосток. Тел.: 8(4232) 457-693.
2
Лопарев Сергей Александрович, врач-уролог высшей квалификации. МУЗ Городская б-ца № 4, г. Владивосток. Тел.: 8(4232) 639-589.
3
Красных Марина Анатольевна, канд. мед. наук, ассистент кафедры ВГМУ.
4 Косилова Лидия Викторовна, врач функциональной диагностики, высшей категории. МУЗ Детское мед-объединение № 2, г. Владивосток. Тел.: 8(4232) 639-625.
АФК ШКИС Дальневосточный федеральный университет, г. Владивосток
МУЗ Городская б-ца № 4, г. Владивосток
ВГМУ
МУЗ Детское медобъединение № 2, г. Владивосток
EFFICACY AND SAFETY OF OF CORRECTION OF SYMPTOMS OF OVERACTIVE BLADDER IN ELDERLY WOMEN WITH COMBINATION OF HIGH DOSES OF ANTIMUSCARINIC DRUGS
K.V. Kosilov1, SA. Loparev2, М.А. Krasnykh3, L.V. Kosilova4
1 Kosilov Kirill Vladimirovich, MD, professor of Department of theory and methodology AFC SHKIS Far Eastern Federal University, Vladivostok. Tel.: 8(4232) 457-693.
Loparev Sergey Aleksandrovich, urologist of higher qualification. Municipal Hospital № 4, Vladivostok. Tel.: 8(4232)639-589.
3
Krasnykh Marina Anatolevna, PhD, Assistant of the Department VSMU.
4 Kosilova Lidyia Viktorovna, doctor of functional diagnostics, the highest category. MUZ Children Hospital and Polyclinic № 2, Vladivostok. Tel.: 8(4232) 639-625.
FC SHKIS Far Eastern Federal University, Vladivostok
Municipal Hospital № 4, Vladivostok
VSMU
MUZ Children Hospital and Polyclinic № 2, Vladivostok
Presented data from a study of efficacy and safety of treatment of older women (average age 68.3 years) with a confirmed urodynamically overactive bladder (incontinence episodes, pollakiuria, urgency to urinate). Application of two m-cholinergic antagonists in high doses has been effective treatment for patients when treatment with one drug was to no avail. Side effects are observed equally in patients treated with both one and two drugs.
Kew words: overactive bladder, older women, Pharmacologic Treatments, Muscarinic antagonists, Side-effects, Tolterodine, Trospium, Oxybutynin, Solifenacin, Combination Antimuscarinics, Urodynamic monitoring
50% женщин с недержанием мочи обращаются за медицинской помощью. Многие обсуждение симптомов гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) считают неудобным или полагают, что проблемы, связанные с недержанием мочи и частыми позывами к мочеиспусканию — естественный элемент старения. У многих женщин старше 65 лет такие симптомы, как повышение частоты мочеиспускания, ноктурия (императивные позывы к мочеиспусканию), стрессовое недержание мочи, затрудненное опорожнение мочевого пузыря наблюдаются часто. Их причинами считаются, как правило, гиперактивность детрузора и снижение тонуса мышц тазового дна [1-8].
Распространенность ГАМП у женщин быстро увеличивается с возрастом, особенно после 45 лет. Имеются сообщения о распространенности ГАМП у 33% женщин старше 65 лет, причем примерно у 66% из них проблема осложняется эпизодами недержания мочи. Пожилые женщины с ГАМП имеют значительные нарушения в качестве жизни по сравнению с пациентами, имеющими другие хронические заболевания [9-11]. Денежные расходы на лечение ГАМП и поддержание личной гигиены значительны и, по оценкам специалистов, сопоставимы с расходами при такой хронической патологии, как остеопороз, рак молочной железы, артрит [12-15].
По данным специальной литературы, ГАМП у женщин формируется на принципиально другом фоне, чем у мужчин. В отличие от обструктивно-го влияния простаты у мужчин, на формирование гиперактивности пузыря у пожилых женщин влияет, прежде всего, гормональный статус,
состояние мышц тазового дна и органов малого таза [16-19].
Известно, что нижние мочевые пути эстроген-чувствительны. Эстрогены влияют на созревание клеток эпителиальных структур нижних мочевых путей, и их низкий уровень может способствовать снижению дифференцировки мышечных клеток пузыря, что может приводить к нарушению их сократимости. Эстрогены оказывают влияние и на состав коллагена в нижних мочевых путях. Исследования показали, что терапия эстрогенами сопровождается снижением общей концентрации и жесткости коллагена, а также повышением уровня продуктов деградации коллагена в периуретральных тканях [14,20-25].
Пролапс тазовых органов (ПТО) и ГАМП у пожилых женщин часто диагностируются одновременно, однако взаимообусловленность патогенеза этих состояний в настоящее время мало известна. По данным специальной литературы, почти у 50% рожавших женщин имеется некоторая степень пролапса и только у 20% из них — соответствующая симптоматика. Некоторые авторы сообщают, что до 20—70% женщин с ПТО отмечают у себя симптомы гиперактивности мочевого пузыря. Предпринимались попытки объяснить гиперактивность пузыря при ПТО механическим травмированием интрамураль-ных ганглиев и проводящих афферентных структур детрузора, однако патофизиология этого процесса остается в настоящее время неясной [26-28].
Предполагают, что ряд патологических состояний, типичных для пожилого возраста, является возможным фактором, способствующим ги-
перактивности мочевого пузыря. Такое заболевание, как инсульт может влиять на контроль центральной нервной системой нижних мочевых путей, ухудшает ее мобильность и эффективность, что в конечном счете может способствовать развитию ГАПМ-симптомов. Сахарный диабет может усугубить ГАМП за счет полиурии и диабетической нейропатии мочевого пузыря. Ишемическая болезнь сердца может провоцировать венозную недостаточность и способствовать поллакиурии и никтурии из-за мобилизации жидкости, особенно в положении лежа [29-35].
Лечение пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря требует целенаправленной диагностической оценки. Адекватная оценка симптомов гиперактивности мочевого пузыря предполагает использование Руководства Европейской ассоциации по недержанию мочи (Guidelines on Urinary Incontinence European Association of Urology; 2009) [36,37]. Уродина-мическое исследование в настоящее время рассматривается как достаточно доказательный способ в оценке функционального состояния нижних мочевых путей и верификации ГАМП. В клинической практике используются различные дневники и вопросники, разработанные специально для женщин и касающиеся симптомов функционального поражения нижних мочевых путей, таких как частота, объем и характер мочеиспускания, наличие эпизодов недержания и некоторых других. Все пациенты перед специальным исследованием проходят общее медицинское обследование, включающее ректальное исследование, электрокардиограмму, клинический анализ крови и общий анализ мочи для исключения мочевого синдрома [38-43].
Использование м-холиноблокаторов считается стандартным фармакологическим подходом к лечению ГАМП. Ни один препарат в настоящее время не является очевидно более эффективным для лечения ГАМП у пожилых женщин. Подобное положение обусловлено минимальным количеством публикаций о парном сравнении эффективности м-холиноблокаторов у пожилых женщин, и, как правило, относительно коротким периодом (до 12 недель) наблюдения [44-47].
Все антихолинергические препараты могут вызывать раздражающие пожилых пациентов побочные эффекты. Наиболее распространенный из них — сухость во рту. Достаточно часто
отмечаются также запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, снижение четкости зрения, задержка мочи, сыпь, а также умеренное влияние этих препаратов на когнитивные функции [48-51].
Среди антихолинергических средств только ок-сибутинин, солифенацин, толтеродин и троспия хлорид имеют высокий уровень доказательства эффективности; из них оксибутинин и толтеродин изучены наиболее широко [52-58].
Однако и эти препараты у некоторых пациентов не оправдывают ожиданий из-за побочных эффектов или недостаточного терапевтического действия. С другой стороны, Madersbacher и со-авт. [16], как и другие авторы, указывают, что почти 30% их пациентов, страдавших от постоянной гиперактивности детрузора, отмечали повышение их эффективности с увеличением дозы или подключением второго м-холиноблокатора.
В более ранних исследованиях мы добились повышения терапевтического эффекта от удвоения дозы антимускариновых препаратов без увеличения побочных эффектов. В течение 2 лет наблюдения мы отмечали, что побочные эффекты не стали более частыми, и выраженность их не возрастает по сравнению с приемом в рекомендуемой производителем дозе. Однако некоторые пациенты, получавшие повышенные дозы этих препаратов, по-прежнему продолжали страдать от недержания мочи и ноктурии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Отбор пациентов — женщин старше 65 лет — проводили двойным слепым методом, это была вторая фаза клинического испытания, проводимого с 2008 г. в уродинамическом центре Приморского краевого диагностического центра (Владивосток, РФ). С 2009 по 2011 г. 30 женщин старше 65 лет, ранее получавших повышенную дозу м-холиноблокатора, симптомы ГАМП у которых не удалось снять, и у которых были мягкие или отсутствовали побочные эффекты, составили группу обследования.
Согласно протоколу, женщины с постоянной нестабильностью детрузора — симптомами гиперактивности нижних мочевых путей были в возрасте 65 лет и старше, с нормальной массой тела, соответствующей возрасту ЭКГ, у них отсутствовали хронические заболевания висцеральных органов в стадии обострения. Отобранная таким образом группа состояла из 30 женщин со средним возрастом 68,5 года (диапазон 65—74 года).
Основные критерии невключения в группу — некомпенсированная ИБС, закрытоугольная глаукома, тахиаритмия, миастения, аллергия и другие тяжелые расстройства здоровья.
Сопутствующее лечение другими антихолинер-гическими препаратами, антидепрессантами, в-сим-патомиметиками не допускалось. До исследования письменное информированное согласие получено от каждого пациента [36, 37 ]. У всех пациентов диагностирован (как в исходном, так и в настоящем исследовании) уро динамически подтвержденный ней-рогенный гиперактивный мочевой пузырь с недержанием мочи, снижением емкости мочевого пузыря и повышением внутрипузырного давления.
Пациентки были распределены на 3 заранее определенные группы лечения в зависимости от того, какой препарат они получали в исходном курсе лечения. Каждой из пациенток была сохранена увеличенная доза исходного препарата, и добавлен второй м-холиноблокатор в дозе, рекомендуемой производителем [44,60-63]. Все пациентки находились под постоянным амбулаторным наблюдением в течение 6 недель. Доза каждого препарата изменялась по мере необходимости в соответствии с информацией от пациентов и наблюдением за их дневниками. В результате лечение переносилось ими, как правило, без осложнений функционального характера и с минимальными побочными эффектами.
Уродинамические исследования (цистоманомет-рия, урофлоуметрия, профилометрия уретры, ректальная миография, видеоцистография) рассматриваются в настоящее время как весьма ценный способ для оценки пациентов с симптомами ГАМП, и большинство экспертов сходятся во мнении, что они обеспечивают наиболее точную диагностику нарушений в нижних мочевых путях [38,39,64].
Перед началом исследования всем пациентам проведено исследование мочевого статуса для исключения некорректных измерений, связанных с мочевой инфекцией в нижних мочевых путях. При наличии инфекции пациент получал соответствующее лечение и обследовался заново через 2—3 недели. Если инфекция была обнаружена повторно (2 эпизода в течение месяца), пациент отстранялся от дальнейшего исследования. Кроме того, каждому пациенту проводилась повторная уродинамическая экспертиза для подтверждения диагноза ГАМП. Состояние уродина-мики нижних мочевых путей оценивали в соответствии с руководящими принципами Международного общества воздержания (ICS) [36,37,64]. Для уро-динамического обследования была использована уродинамическая система «Relief-01» (DALPRIBOR, Vladivostok, Russia) с двойным катетером microtip (UROBAR, 9 гл; Raumedic AG, Helmbrechts, Германия); были записаны и проанализированы: макси-
мальная емкость мочевого пузыря, рефлекс объёма мочевого пузыря, максимальное давление в детрузо-ре, эластичность детрузора.
Мочевой пузырь наполняли теплым (37 C) изотоническим раствором (0,9% NaCl) через трансуретральный катетер со скоростью заполнения 20 мл/мин. Для расчета внутрипузырного давления баллон ректального давления вводили в прямую кишку, чтобы зарегистрировать внутрибрюшное давление, одновременно внутрипузырное давление измеряли через второй канал катетера, введенного в мочевой пузырь. Регистрировали также электромио-граммы мышц тазового дна с электродов, прикрепленных к промежности, и объем поступающей в пузырь жидкости.
Уродинамическое исследование проводилось до начала обследования, на 6-й неделе и по окончании 4-го месяца от начала лечения: Уродинамические параметры для эффективного лечения: изменение внут-рипузырного давления не менее 40 см водяного столба, повышение емкости мочевого пузыря до 300 мл и более, повышение его эластичности более 25 мл/см водяного столба. Терминология исследования и уро-динамических параметров следует из рекомендаций Международной ассоциации по недержанию мочи Европейского урологического общества [19,36,64].
Все участники исследования вели дневник мочеиспускания, в которых фиксировалось время мочеиспускания, количество выделенной мочи, время приема медикаментов, время и количество потребленной жидкости, эпизоды недержания, наличие и характер побочных эффектов. Запись потребленной жидкости была необходима для обеспечения у пациентов постоянной гидратации во время исследования [65,66].
Статистические методы. Первоначальные данные были собраны с помощью прикладной программы Excel стандартного пакета Microsoft-XP (Microsoft-Rus, Владивосток, Россия) и проанализированы с использованием программ статистического анализа JMP SAS Statistical Discovery 8.0.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Тесты Вилкоксона и Крускала— Уоллиса были задействованы для сравнения результатов в каждой группе до и после добавления еще одного препарата. Односторонний анализ дисперсии (ANOVAs) с критерием Туки—Крамера был использован для сравнения эффектов в трех группах. Значения стандартного отклонения p < 0,05 считались статистически значимыми.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В результате комбинированного лечения количество эпизодов недержания мочи снизилось в среднем от 6 до 2 событий в день. Медиана емкос-
Таблица 1
Суточные дозы м-холиноблокаторов, полученные пациентами в процессе первичного (монотерапия) и повторного (сочетанная терапия) курсов лечения (п = 30)
Группы пациентов Рекомендуемая доза Удвоенная доза День лечения
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 ..23 ..37 ..41 Последний день лечения
А Тговршш 30 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60
(п = 7)
ОхуЬиушп « ч и « ия 10 10 15 15 20 20 25 25 15 15 20 20 20 20 20 20 20
В Тговршш ы н н е 30 60 ы нр ни не 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60
(п = 13) ТоИего^п и в р СЩ ц второ ц 4 4 4 4 8 4 4 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
е п р у о К
С Тговршш 30 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60
(п = 10)
БоШепаст 20 20 20 20 40 40 40 20 20 20 20 30 30 30 30 30 30
ти мочевого пузыря увеличилась (183—329 мл), как и рефлекс объема (138—269 мл); растяжимость (эластичность) детрузора также повысилась (в среднем с 15 до 33 мл/см водяного столба). Девять пациентов сообщили о побочных эффектах, один из-за этого прекратил успешное лечение. Трое других пациентов не достигли удовлетворительного результата, хотя побочные эффекты у них не зафиксированы.
Терапевтический алгоритм. В группе А (п = 7, средний возраст 70, 2 года; SD ± 10,3) пациенты получали 60 мг троспия хлорида и ок-сибутинин от 10 до 25 мг (табл. 1). В группе В (п = 13, средний возраст 67,1 года; SD ± 7,2) — 60 мг троспия хлорида и толтеродин от 4 до 8 мг. В группе С (п = 10, средний возраст 68,9 года; SD ± 6,6) — троспия хлорида 60 мг и солифена-цин 20-40 мг.
Побочные эффекты. Все пациенты должны были обращать внимание и описывать в дневнике следующие расстройства: сухость во рту, ухудшение зрения, головокружение, тошнота, рвота, сыпь, сухость кожи, нервозность, нарушения сна, когнитивные нарушения, ухудшение памяти, галлюцинации, спутанность сознания, боль в животе, вздутие, газы, а также любые другие нарушения здоровья [65,66]. Девять пациенток сообщили о побочных эффектах при комбинированной терапии двумя препаратами (табл. 2). У 8 пациенток были побочные эффекты слабо
выраженные, поэтому комбинированная терапия была продолжена, в 2 случаях - с уменьшением дозы препаратов. У 1 пациентки лечение прекращено в начале исследования (на 8-й день)
Таблица 2
Побочные эффекты и выбывшие пациенты (П = 30)
Побочный эффект Группы пациентов
А В С
Сухость во рту 2 (1) 2 (0) 1(0)
Ухудшение зрения 0 1 0
Головокружение 0 1 0
Тошнота, рвота 0 1 0
Сыпь 0 0 0
Сухость кожных покровов, кожный зуд 0 0 0
Психоэмоциональная лабильность 0 0 0
Нарушение сна 0 0 0
Когнитивные нарушения 0 0 0
Ухудшение памяти 0 0 0
Галлюцинации 0 0 0
Боль в области живота, вздутие, 1 0 0
метеоризм
Другие расстройства самочувствия 0 0 0
Отказ от лечения из-за побочных 1 0 0
эффектов
Прекращение лечения из-за неудов- 2 1 0
летворительного результата
Примечание. В скобках — отказ от дальнейшего лечения из-за по бочных эффектов.
Все группы
Группа С
Группа В
Группа А
■ Эластичность
детрузора после лечения, мл/см Н20
■ Эластичность детрузора до лечения, мл/см Н20
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
—■— —■— —■— —■—
-■— Объем М.П.
при императивном позыве до лечения, мл
Группа A Группа В Группа C Все группы
Количество эпизодов недержания мочи в сутки, рефлекс объема (мл), эластичность детрузора в мл/см вод. ст., объем МП при императивном позыве (мл) у больных до и после курса лечения.
из-за побочного эффекта — непереносимой сухости во рту.
Из-за неудовлетворительных результатов лечения от добавления второго препарата выбыли 3 пациента (см. табл. 1, 2), они прекратили прием препаратов на 9-й, 23-й и 37-й день лечения.
Данные уродинамического результата исследования (рисунок). В группе А (прием троспия хлорида и оксибутинина) количество эпизодов недержания мочи снизилось в среднем с 6,7 до 2,7 в день. Отмечено увеличение рефлекса объема в среднем от 169 до 311 мл, максимальной емкости мочевого пузыря со 190 до 355 мл, повышение эластичности детрузора с 19 до 38 мл/см водяного столба). В группе В (прием троспиума и толтеродина) усредненный показатель количества эпизодов недержания сократился с 4,1 до 1,9 событий, рефлекс объема увеличился с медианного значения 142 до 246 мл, максимальная емкость мочевого пузыря поднялась с 163 до 366 мл, значение эластичности детрузора повысилось с 9 до 33 мл/см Н20. Ана-
логичный результат был зафиксирован и в группе C. В табл. 3 приведены также усредненные значения уродинамических параметров для всех трех групп.
Как видно из табл. 3, уродинамические маркеры состояния гидродинамики нижних мочевых путей у пациентов в группе C после курса лечения оказались несколько лучше по сравнению с другими группами, но различия не были статистически значимыми (p l 0,05). Наибольшую статистическую значимость имели различия максимальной емкости мочевого пузыря в группах B и C — соответственно до и после лечения, а также эластичности детрузора в группе C (p < 0,01, ANOVA). По остальным параметрам во всех группах значимость различий не превышала значения p < 0,05. Представленные в таблице данные получены из уродинамической оценки состояния нижних мочевых путей непосредственно после курса лечения двумя антимускариновыми препаратами. Окончательная оценка состояния пациентов (по дневникам и данным уродинами-ческого исследования) выполнена через 4 мес
после курса лечения. Полученные результаты, хотя и оказались несколько хуже, чем непосредственно после лечения, статистически достоверно от них не отличались, поэтому мы сочли их воспроизведение в данной статье неоправданным.
Использование м-холиноблокаторов в рекомендуемой дозировке примерно у 33% пожилых женщин не вызывает достаточного клинического эффекта [14,44-46,62,63]. Это обусловливает необходимость поиска новой тактики консервативного лечения этих пациентов.
В специальной литературе имеются сообщения об одновременном использовании двух м-хо-линоблокаторов с разным спектром воздействия на рецепторный аппарат детрузора для повышения эффективности курсовой терапии. Имеются также данные, что увеличение доз этих препаратов, как правило, не увеличивает число и выраженность побочных эффектов в статистически значимом выражении [44,60,61]. На этом основании тем пациентам, которые на первом этапе терапии ГАМП не получили удовлетворительного результата, на втором мы увеличили исходную дозу препарата в 1,5—2 раза и добавили еще один м-холиноблокатор.
Группа исследователей до нас [В. Amend, Дж. Hennenlotter, Т. Шефер, М. Horstmann,
А. Б1епг1, К.-Д. Зиверт, 2008] уже использовали комбинированное лечение высокими дозами м-холиноблокаторов. Однако этими авторами использовалась другая, отличная от предложенной комбинация препаратов, и исследование не проводилось специально у пожилых женщин. Кроме того, мы использовали повышенные дозы м-холиноблокаторов только на втором этапе исследования, а также исследовали расширенный спектр побочных эффектов.
Результат (см. табл. 3), который был получен в популяции пожилых женщин после группировки данных и статистического обсчета, статистически позволил судить о значительном увеличении рефлекторного объема, максимальной емкости мочевого пузыря, и эластичности детру-зора в рамках проведенного лечения во всех трех обследованных группах. Главный положительный клинический результат - значительное уменьшение ежедневных эпизодов недержания мочи или их прекращение. Большинство пациенток подтвердили, что сокращение частоты эпизодов недержания имело положительное влияние на качество их жизни.
Во всех группах достигнуты удовлетворительные значения уродинамических параметров состояния НМП. Уровень удовлетворенности
Таблица 3
Сравнительный анализ данных уродинамического обследования в группах A, B и C (n = 30)
Значения дневниковых показателей (± SD) Значения уродинамических показателей (± SD)
Объем М.П. Объем М.П. Внутрипузырное давление
Группы пациентов Количество эпизодов недержания мочи в день при первом позыве (reflex volume), мл при императивном позыве (bladder capacity), мл при максимальном объеме (detrusor compliance), мл/см вод. ст.
до после до после до после до после
лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения
A (n = 7) (trospium ± oxybutynin) 6,7 (2,8) 2,7 (1,0)* 168,9 (45,4) 311,0 (85,9)* 189,7 (49,3) 355,3 (74,2)* 19,0 (9,9) 38,1 (8,1)*
B (n = 13) (trospium ± tolterodine) 4,1 (2,3) 1,9 (1,4)* 141,9 (35,5) 245,8 (59,9)* 163,5 (47,4) 366,5 (45,6)** 9,1 (3,9) 33,4 (10,8)*
C(n = 10) (trospium ± solifenacin) 6,1 (2,5) 1,1 (0,9)* 136,0 (52,1) 309,8 (75,4)* 173,5 (39,1) 348,4 (56,4)** 12,5 (5,6) 41,5 (9,3)**
Все группы 5,7 (2,7) 2,1 (1,0)* 145,9 (48,1) 295,4 (65,1) * 179,3 (45,9) 356,4 (61,8)** 14,6 (4,6) 37,1 (7,7)**
Примечание. Стандартное отклонение (SD) * р < 0,005; ** р < 0,001; *** р < 0,0005; ****р < 0,0001.
«До» лечения — значения параметров перед началом приема комбинации м-холиноблокаторов, «после» лечения — итоговые значения по окончании курса терапии. Различия в уровне параметров между обследованием на 6-й неделе и значениями после 4-месячного перерыва были незначительны (статистически не достоверны), поэтому они не представлены в данной таблице.
пациенток от лечения был также высок. Повышение рефлекса объема было наибольшим в группе С, наибольшее увеличение объема пузыря при императивном позыве отмечено в группе В. Наиболее значительное увеличение внутрипу-зырного объема, выдерживаемого пациентками в пределах зоны комфорта, также отмечено в группе С, в этой же группе количество эпизодов недержания мочи снизились наиболее существенно. Различия в значениях рассмотренных маркеров уродинамики в группах оказались статистически недостоверными.
Что касается понимания механизма полученного эффекта, то, на наш взгляд, его следует рассматривать в избирательном воздействии м-хо-линоблокаторов на разные виды рецепторов мочевого пузыря, а также, возможно, в суммарной активации разными антимускариновыми агентами субуротелиальных м2-рецепторов, которые хорошо сохраняются в мочевом пузыре у пожилых женщин.
В настоящее время имеются убедительные данные о наличии рецепторов в различных тканях: м^рецепторов — в структурах коры головного мозга, симпатических ганглиях, слюнных железах; м2-рецепторов — в сердечной ткани, тканях головного мозга, гладких мышцах (в частности, мочевого пузыря и желудка); м3-рецеп-торов — в слюнных железах, тканях глаз, и в большом количестве — в гладких мышцах (обеспечение сократительной активности детрузора, перистальтики кишечника, аккомодация); м4-ре-цепторов — в мозговых тканях и слюнных железах; и м5-рецепторов — в структурах мозга, глазных яблок, а также в мочевом пузыре; м2-мус-кариновые рецепторы преобладают в мочевом пузыре. м3-рецепторы представлены здесь в меньшем количестве, но они более эффективны. О наличии в тканях детрузора в значительном количестве предузловых м2- и м4-рецепторов, а также м^рецепторов стало известно сравнительно недавно. Взаимовлияние этих рецепторов при ответе на раздражающий стимул в настоящее время изучено недостаточно [59,67-70].
С другой стороны, м-холиноблокирующий препарат троспия хлорид обладает постоянным и достаточно высоким сродством ко всем рецепторам (м1—5), вызывая у некоторых реципиентов сравнительно мягкие побочные эффекты. Гидрохлорид оксибутинина — умеренно эффективный
агент, воздействуя преимущественно на м1- и м3-рецепторы. Хотя троспия хлорид и оксибути-нин являются препаратами начального поколения м-холиноблокаторов, они по-прежнему актуальны и востребованы в терапии ГАМП [71-74]. Толтеродин, как и троспия хлорид, является неспецифическим (м^м5) конкурентоспособным антагонистом м-рецепторов рецепторов. Его эффективность и переносимость достоверно превышают таковые оксибутинина. Многие авторы отмечают терапевтический эффект от повышения дозы этого препарата [75-77]. При назначении солифенацина, действующего избирательно на м3-рецепторы, многими исследователями отмечается значительное улучшение течения ГАМП по показателю ургентности и другим маркерам ГАМП [78,79].
Мы предполагаем, что синергическая активация различных м-рецепторов или взаимодействие рецепторов на разные структурные уровни детрузора при сочетанном воздействии м-холи-ноблокаторов у пожилых женщин может быть одним из рациональных объяснений положительных результатов настоящего исследования. Достаточно аргументированным представляется и возможность синергического воздействия двух препаратов на хорошо сохранившиеся в мочевом пузыре пожилых женщин субуротелиальные м2-рецепторы. Ослабление регулирования одних типов м-рецепторов при монотерапии может компенсироваться лучшей заместительной восприимчивостью других типов при использовании второго препарата у пожилых пациентов.
Данное исследование, безусловно, имеет свои ограничения. Средний возраст пациенток составил 68,3 года, таким образом, результаты не могут распространяться на пожилых людей старше 75 лет. Определение эстрогенов в крови пациенток также не входило в протокол исследования.
Воздействие м-холиноблокаторов на все уровни центральной нервной системы в настоящее время в центре внимания нескольких групп исследователей [80-84].
ВЫВОДЫ
Использование двух м-холиноблокаторов в увеличенных дозах — эффективный метод лечения ургентного недержания мочи и ГАМП у пожилых женщин с гиперактивностью детрузора в
тех случаях, когда лечение одним препаратом неэффективно. Побочные эффекты при этом отмечаются в равной степени у пациентов, получавших как один, так и два антимускариновых препарата. Планируются дальнейшие исследования для получения данных о долгосрочных результатах и побочных эффектах, а также результатах применения комбинированной терапии м-холи-ноблокаторами нового поколения у пожилых женщин. Данная схема лечения может быть предложена пожилым пациентам с ГАМП до назначения инвазивных методов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Wagg A.S., Cardozo L., Chapple Ch., De Ridder D., Kelleher C., Kirby M., Milsom I., Vierhout M. Overactive bladder syndrome in older people // BJU Int. 2007. Vol. 99. P. 3.
2. Milsom I., Stewart W., Thuroff J. The prevalence of overactive bladder// Amer. J. Manag. Care. 2000. Vol. 6 (Suppl). S. 565-573.
3. Tseng L.-H., Liang C.-C., Lo H.-P. et al. The Prevalence of Urinary Incontinence and Associated Risk Factors in Taiwanese Women with Lower Urinary Tract Chang Gung // Med. J. 2006. Vol. 29. P. 596-602.
4. Huang A.J., Brown J.S., Kanaya A.M. et al. Quality of life impact and treatment of urinary incontinence in ethnically diverse older women // Arch. Intern. Med. 2006. Vol. 166. № 18. P. 2000-2006.
5. van Houten P., Achterberg W., Ribbe M. Urinary incontinence in disabled elderly women: A randomized clinical trial on the effect of training mobility and toileting skills to achieve independent toileting // Gerontology. 2007. Vol. 53. P. 205-210.
6. Гориловский Л.М., Лахно Д.А. Гиперактивность мочевого пузыря. Русск. Мед. журн. 2005. Т. 13. № 25. С. 1691-1694.
7. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Неврологический аспект синдрома гиперактивного мочевого пузыря // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005. № 7.
8. Мазо Е.Б., Школьников М.Е., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь у больных пожилого возраста // Урология. 2006. № 6.
9. Wagner T.H., Hu T.W., Bentkover J. et al. Health-related consequences of overactive bladderer // Amer. J. Manag. Care. 2002. Vol. 8 (Suppl.). S. 598-607.
10. Abrams P., Kelleher C.J., Kerr L.A., Rogers R.G. Overac-tive bladder significantly affects quality of life // Amer. J. Manag. Care. 2000. Vol. 6 (Suppl.). S. 580-90.
11. Coyne K.S., Payne C., Bhattacharyya S.K. et al. The impact of urinary urgency and frequency on health-related quality of life in overactive bladder: results from a national community survey // Value Health. 2004. Vol. 7. P. 455-463.
12. Malone-Lee J., Wahedna I. Characterisation of detrusor contractile function in relation to old age // Brit. J. Urol. 1993. Vol. 72. P. 873-880.
13. McGhan W.F. Cost effectiveness and quality of life consideration in the treatment of patients of overactive bladder // Amer. J. Menaged. Care. 2001. Vol. 7. № 2. P. 62-75.
14. Harris C., Smith P.P. Overactive Bladder in the Older Woman// Clin. Geryatrics. 2011 April. P. 41-47.
15. Rosier P.F., Gajewski J.B., Sand P.K. et al. Executive summary: The International Consultation on Incontinence 2008—Committee on: «Dynamic Testing»; for urinary incontinence and for fecal incontinence. Part 1: Innovations in urodynamic techniques and urodynamic testing for signs and symptoms of urinary incontinence in female patients // Neurourol Urodyn. 2010. Vol. 29. P. 140.
16. Madersbacher S., Pycha A., Schatzl G. et al. The aging lower urinary tract: A comparative urodynamic study of men and women // Urology. 1998. Vol. 51. P. 206-212.
17. Yoshida M., Miyamae K., Iwashita H., Otani M., Inadome A. Management detrusor dysfunction in the elderly: changes in acetylcholine and adenos triphosphate release during aging // Urology. 2004. Vol. 63 (Suppl. 1). P. 17-23.
18. Nuotio M., Jylha M., Luukkaala Tet al. Urgency, urge incontinence and voiding symptoms in men and women aged 70 years and over // BJU Int. 2002. Vol. 89. P. 350-355.
19.Tadic S.D., Griffiths D., Murrin A. et al. Brain activity during bladder filling is related to white matter structural changes in older women with urinary incontinence // Neuroimage. 2010. Vol. 51. № 4. P. 1294-1302. Published Online: March 17, 2010.
20. Taylor J.A. 3rd, Kuchel G.A. Detrusor underactivity: Clinical features and pathogenesis of an underdiagnosed geriatric condition // J. Amer. Geriatr. Soc. 2006. Vol. 54. P. 1920-1932.
21. Pfisterer M.H., Griffiths D., Schafer W., Resnick N.M. The effect of age on lower urinary tract function: A study in women // J. Amer. Geriatr. Soc. 2006. 5 Vol. 4. № 3. P. 405-412.
22. Smith A.L., Wein A.J. Estrogen Replacement Therapy for the Treatment of Postmenopausal Genitourinary Tract Dysfunction // Discov. Med. 2010. Vol. 10. № 55. P. 500-510.
23. Pfisterer M.H., Griffiths D.J., Rosenberg L. et al. The impact of detrusor overactivity on bladder function in younger and older women // J. Urol. 2006. Vol. 175. № 5. P. 1777-1783.
24. Smith P.P. Aging and the underactive detrusor: A failure of activity or activation? // Neurourol. Urodyn. 2010. Vol. 29. № 3. P. 408-412.
25. Campeau L., Tu L., Lemieux M. et al. A multicenter, prospective, randomized clinical trial comparing tension-free vaginal tape surgery and no treatment for the management of stress urinary incontinence in elderly women // Neurourol. Urodyn. 2007. Vol. 26. P. 990-4.
26. Haylen B.T., deRidder D., Freeman R.M. et al. An International Urogynecological Association (IUGA) / International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction // Int Urogyne-col J. Pelvic. Floor. Dysfunct. 2010. Vol. 21. P. 5-26. Published Online: November 25, 2009.
27. Boyles S.H., Weber A.M., Meyn L. Procedures for pelvic organ prolapse in the United States, 1979-1997 // Amer. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 188. № 1. P. 108.
28. Tegerstedt G., Maehle-Schmidt M., Nyrén O., Ham-marstrom M. Prevalence of symptomatic pelvic organ prolapse in a Swedish population // Int Urogynecol. J. Pelvic. Floor. Dysfunct. 2005. Vol. 16. P. 497-503. Published Online: June 29, 2005.
29. Natsume O. Detrusor contractility and overactive bladder in patients with cerebrovascular accident // International J. of Urology. 2008. Vol. 15. № 6. P. 505-510.
30. Yamaguchi C., Sakakibara R. et al. Overactive bladder in diabetes: A peripheral or central mechanism? // Neu-rourology and Urodynamics. 2007. Vol. 26. № 6. P. 807-813.
31. Chen G., Lin T. et al. Prevalence and correlation of urinary incontinence and overactive bladder in Taiwanese women// Neurourology and Urodynamics. 2003. Vol. 22. № 2. P. 109-117.
32. Zinner N.R., Mattiasson A. et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Extended-Release Once-Daily Tolterodine Treatment for Overactive Bladder in Older versus Younger Patients // J. Amer. Geriatr. Soc. 2002. Vol. 50. № 5. P. 799-807.
33. DuBeau C.E., Kuchel G.A., Johnson T., Palmer M.H., Wagg A. Incontinence in the frail elderly: Report from the 4th international consultation on incontinence // Neurourology and Urodynamics. 2010. Vol. 29. № 1. P. 165-178.
34. Takazawa K., Arisawa K. Relationship between the type of urinary incontinence and falls among frail elderly women in Japan // J. Med. Invest. 2005. Vol. 52. P. 165-171.
35. Huang A., Brown J., Thom D. et al. Study of Oste-oporotic Fractures Research Group. Urinary incontinence in older community-dwelling women: The role of cognitive and physical function decline // Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 109. P. 909-916.
36. Schroder A., Abrams P. (Co-Chairman), Andersson K.-E. et al. Guidelines on Urinary Incontinence // Europ. Association Urology. 2009. S 52.
37. Woodford H., George J. NICE guidelines on urinary incontinence in women // Age Ageing. 2007. Vol. 36. P. 349-350.
38. Cristiano M. Gomes, Sami Arap and Flâvio E. Trigo-Rocha. Voiding dysfunction and urodynamic abnormalities in elderly patients // Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. S. Paulo. 2004. Vol. 59. № 4. P. 206-215.
39. Brostrom S., Jennum P., Lose G. Morbidity of urody-namic investigation in healthy women // Int. Urogyne-col. J. Pelvic. Floor Dysfunct. 2002. Vol. 13. № 3. P. 182-184.
40. Bladder Dysfunction in the Elderly PJR Shah Institute of Urology and Nephrology and UCL Hospitals, London, 2000. S. 34.
41. Gurpreet Singh, Malcolm Lucas, Lucia Dolan, Stephanie Knight, Carmel Ramage and Philip Toozs Hobson. Minimum standards for urodynamic practice in the UK // Neurol. Urodyn. 2010 Nov. Vol. 29. № 8. P. 1365-1372.
42. Ромих В.В. Клиническая уродинамика и нейроуроло-гия: от диагностики к эффективному лечению и реабилитации // Эксперим. и клин. урол. 2010. № 4. С. 92-98.
43. Вишневский Е.Л., Лоран О.Б., Вишневский А.Е. Клиническая оценка расстройств мочеиспускания. М.: Терра, 2001. 96 с.
44. Amend B., Hennenlotter J., Schäfer T., Horstmann M., Stenzl A., Sievert K.-D. Effective Treatment of Neurogenic Detrusor Dysfunction by Combined High-Dosed An-timuscarinics without Increased Side-Effects // Eur. Urol. 2008. Vol. 53. P. 1021-1028.
45. Brostrom S., Hallas J. Persistence of antimuscarinic drug use// Eur. J. Clin. Pharmacol. 2009. Vol. 65. P. 309314.
46. Lee S., Malhotra B., Creanga D., Carlsson M., Glue P. A meta-analysis of the placebo response in antimuscarinic drug trials for overactive bladder // BMC Medical. Research. Methodology. 2009. Vol. 9. P. 55.
47. Ouslander J.G. Management of Overactive Bladder // New Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P. 786-799.
48. Wyndaele J.-J. Conservative treatment of patients with neurogenic bladder // Eur. Urol. Suppl. 2008. Vol. 7. P. 557-565.
49. Staskin D.R., MacDiarmid S.A. Using anticholinergics to treat overactive bladder: the issue of treatment tolerabili-ty // Amer. J. Med. 2006. Vol. 119. P. 9-15.
50. DeMaagd G., Geibig J. An Overview of Overactive Bladder and Its Pharmacological Management with a Focus on Anticholinergic Drugs // PTJ. 2006.Vol. 31. № 8. P. 462-477.
51. Johnson T.M. II, Burgio K., Redden D. et al. Effects of behavioral and drug therapy on nocturia in older incontinent women // J. Amer. Geriatr. Soc. 2005. Vol. 53. P. 846-50.
52. DeMaagd G., Geibig G.D. An Overview of overactive bladder and its pharmacological management with a focus on anticholinergic drugs // P&T. 2006 Aug. Vol. 31. № 8. P. 462-475.
53. Korstanje C., Krauwinkel W. Specific pharmacokinetic aspects of the urinary tract // Handb. Exp. Pharmacol. 2011. Vol. 202. P. 267-182. Review.
54. Athanasopoulos A. The pharmacotherapy of overactive bladder // Expert. Opin. Pharmacother. 2011, May. Vol. 12. № 7. P. 1003-1005.
55. Мазо Е.Б., Бабанина Г.А. Троспий хлорид (спазмекс) в лечении симптомов нижних мочевых путей у больных с нейрогенным гиперактивным мочевым пузырем вследствие вертеброгенных поражений // Урология. 2007. № 3. С. 15-18.
56. Данилов В.В., Вольных И.Ю., Данилова Т.И., Водопьянова О.А., Кудрякова Н.А. Обоснование сроков на-
значения М-холинолитиков при консервативном лечении гиперактивного мочевого пузыря // Урология. 2006. № 5. С. 71-74.
57. Пушкарь Д.Ю., Щавелева О.Б. Спазмекс в лечении больных гиперактивным мочевым пузырем // Урология. 2003. № 4. С. 46-49.
58. Голубцова Е.Н., Велиев Е.И. Современные подходы к фармакотерапии гиперактивного мочевого пузыря М., РМАПО // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2010. № 2 апрель.
59. Chapple C.R., Khullar V., Gabriel Z., Muston D., Bi-toun C.E., Weinstein D. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder, an update of a systematic review and metaanalysis // Eur. Urol. 2008. Vol. 54. P. 543-562.
60. Bodeker R., Madersbacher H., Neumeister C., Zellner M. Dose escalation improves therapeutic outcome: post hoc analysis of data from a 12-week, multicentre, doubleblind, parallel-group trial of trospium chloride in patients with urinary urge incontinence // BMC Urology. 2010. Vol. 10. P. 15.
61. Horstmann M., Schaefer T., Aguilar Y., Stenzl A., Sievert K.D. Neurogenic bladder treatment by doubling the recommended antimuscarinic dosage // Neurourol. Urodyn. 2006. Vol. 25. № 5. P. 441-445.
62. Chancellor M.B., Anderson R.U., Boone T.B. Pharmaco-therapy for neurogenic detrusor overactivity // Amer. J. Phys. Med. 2006. Vol. 85. P. 536-545.
63. Ulahannan D., Wagg A. The safety and efficacy of toltero-dine extended release in the treatment of overactive bladder in the elderly // Clinical. Interventions in Aging. 2009. 42009. Vol. 28. № 1. P. 47-51.
64. Schafer W., Abrams P., Liao L. et al. Good urodynamic practices: uroflowmetry, filling cystometry, and pressure-flow studies // Neurol. Urodyn. 2002. Vol. 21. P. 261-274.
65. Parsons M., Amundsen C.L., Cardozo L., Vella M., Webster G.D., Coats A.C. Bladder diary patterns in detrusor overactivity and urodynamic stress incontinence // Neur-ourol. Urodyn. 2007. Vol. 26. № 6. P. 800-806.
66. Amundsen C.L., Parsons M., Cardozo L., Vella M., Webster G.D., Coats A.C. Bladder diary volume per void measurements in detrusor overactivity // J. Urol. 2006. Dec. Vol. 176. № 6. Pt. 1. P. 2530-2534.
67. Mansfield K.J., Liu L., Mitchelson F.J., Moore K.H., Mil-lard R.J., Burcher E. Muscarinic receptor subtypes in human bladder detrusor and mucosa, studied by radiolig-and binding and quantitative competitive RT-PCR: changes in ageing // Brit. J. Pharmacol. 2005. Vol. 144. P. 1089-1099.
68. Chapple C.R., Yamanishi T., Chess-Williams R. Muscarin-ic receptor subtypes and management of the overactive bladder // Urology. 2002. Vol. 60 (5 Suppl. 1). P. 82.
69. Norburya R., Travisa M.J., Erlandssonb K., Wadding-tonb W., Owensc J., Ellb P.J., Murphya D.G. SPET imaging of central muscarinic receptors with (R,R)[123I]-I-QNB: Methodological considerations // Nucl. Med. Biol. 2004. Vol. 31. P. 583-590.
70. Andersson K.E. Muscarinic acetylcholine receptors in the urinary tract // Handb. Exp. Pharmacol. 2011. Vol. 202. P. 319-344. Review.
71. Stohrer M., Murtz G., Kramer G. et al. Propiverine compared to oxybutynin in neurogenic detrusor overactivity — results of a randomized, double-blind, multicenter clinical study // Eur. Urol. 2007. Vol. 51. P. 235-242.
72. Bell A., Honeywell M., Close F. et al. Trospium Chloride in the treatment of overactive bladder // PTJ. 2004. Vol. 29. № 12. P. 767-771.
73. Chapple C. New once-daily formulation for trospium in overactive bladder // Int. J. Clin. Pract. 2010 Oct. Vol. 64. № 11. P. 1535-1540.
74. Minassian V. et al. Randomized trial of oxybutynin extended versus immediate release for women aged 65 and older with overactive bladder; lessons learned from conducting a trial // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2007. Vol. 29. P. 726-732.
75. Nitti V.W., Dmochowski R., Appell R.A. et al. Efficacy and tolerability of tolterodine extended-release in continent patients with overactive bladder and nocturia // BJU Int. 2006. Vol. 97. P. 1262-1266.
76. Wyndaele J.-J., Goldfischer E.R., Morrow J.D. et al. Effects of flexible-dose fesoterodine on overactive bladder symptoms and treatment satisfaction: an open-label study // Int. J. Clin. Pract. 2009, April. Vol. 63. № 4. P. 560-567.
77. Andersson K.E. Antimuscarinics for treatment of overac-tive bladder // Lancet. Neurology. 2004. P. 46-53.
78. Ohtake A., Ukai M., Hatanaka T. et al. In vitro and in vivo tissue selectivity profile of solifenacin succinate (YM905) for urinary bladder over salivary gland in rats // Eur. J. Pharmacol. 2004. Vol. 492. P. 243-250.
79. Chancellor M.B., Zinner N., Whitmore K., Kobashi K., Snyder J.A., Siami P., Karram M., Laramée C., Capo' J.P. Jr, Seifeldin R., Forero-Schwanhaeuser S., Nandy I. Efficacy of solifenacin in patients previously treated with tol-terodine extended release 4 mg: results of a 12-week, multicenter, open-label, flexible-dose study // Clin. Ther. 2008. Vol. 30. № 10. P. 1766-1781.
80. Ruby C.M., Hanlon J.T., Boudreau R.M., Newman A.B., Simonsick E.M., Shorr R.I., Bauer D.C., Resnick N.M. The Effect of Medication Use on Urinary Incontinence in Community-Dwelling Elderly Women // J. Amer. Ger. Soc. 2010. Vol. 58. № 9. P. 1715-1720.
81.Igawa Y., Aizawa N., Homma Y. Beta3-adrenoceptor agonists: possible role in the treatment of overactive bladder // Korean J. Urol. 2010, Dec. Vol. 51. № 12. P. 811-818.
82. Kanai A.J. Afferent mechanism in the urinary tract // Handb. Exp Pharmacol. 2011. № 202. P. 171-205. Review.
83. Epstein B.J, Gums J.G., Molina E. Newer Agents for the Management of Overactive Bladder // Amer. Fam. Physician. 2006, Dec. 15. Vol. 74. № 12. P. 2061-2068.
84. Holroyd-Leduc J., Tannenbaum C., Thorpe K. et al. What type of urinary incontinence does this woman have? // J. Amer. Med. Assoc. 2008. Vol. 299. P. 1446-1456.
Поступила 19.02.2014
