CC BY
77
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Влияние Актовегина на состояние микроциркуляторного русла у больных с заболеваниями периферической нервной системы
О.В. Светлова
ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы» Минтруда России, Москва
Поражение сосудов при сахарном диабете - серьезное осложнение, приводящее к развитию инсультов, хронической ишемии головного мозга, ише-мической болезни сердца, стенокардии, инфаркта миокарда, перемежающейся хромоты, полинейропа-тии, диабетической стопы. Традиционным в качестве патогенетической терапии у больных с сосудистыми нарушениями является использование препаратов, улучшающих микроциркуляцию. Один из таких препаратов - Актовегин.
В статье описаны результаты нескольких исследований: монотерапии Актовегином у больных с диабетической полинейропатией, назначения Актовегина в комплексной терапии больным сахарным диабетом типа 2 с гнойно-некротическими поражениями нижних конечностей, комплексного хирургического лечения больных с различными формами синдрома диабетической стопы, влияния препарата на функциональную активность микрососудистого эндотелия и состояние микроциркуляции в целом.
Ключевые слова:
диабетическая полинейропатия, сахарный диабет, диабетическая стопа, ишемия, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, инфаркт миокарда, Актовегин
Influence of Actovegin on the state of the microvasculature in patients with peripheral nervous system disorders
O.V. Svetlova
Federal Bureau of Medical and Social Expertise, Moscow
Vascular damage in diabetes mellitus is a serious complication that leads to the development of stroke, chronic cerebral ischemia, ischemic heart disease, angina pectoris, myocardial infarction, intermittent claudication, polyneuropathy, diabetic foot. Traditional pathogenetic therapy in patients with vascular diseases is use of drugs improving microcirculation. One of these drugs is Actovegin. This article describes the results
of several studies: Actovegin monotherapy in patients with diabetic polyneuropathy, Aktovegin administration in the complex therapy of patients with type 2 diabetes with purulonecrotic lesions of lower extremities, complex surgical treatment of patients with various forms of diabetic foot syndrome, Aktovegin influence on microvascular endothelium functional activity and microcirculation in general.
Key words:
diabetic
polyneuropathy, diabetes mellitus, diabetic foot, ischemia, ischemic heart disease, angina pectoris, myocardial infarction, Actovegin
Стремительно увеличивающийся рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) - острейшая медико-социальная проблема современного общества, что определяет раннюю инвалидизацию и смертность вследствие прогрессирующих осложнений.
Поражение сосудов при СД - серьезное осложнение, приводящее к развитию инсультов, хронической ишемии головного мозга, ишемической болезни сердца, стенокардии, инфаркта миокарда, перемежающейся хромоты, полинейропатии, диабетической стопы [1, 5].
Более 98% из 100 млрд сосудов человеческого организма относятся к сосудам микроциркуляторного русла, на уровне которых происходят обменные процессы, обеспечивающие тканевой гомеостаз. Структурной основой для обменных процессов служат капилляры и посткапиллярные венулы, состоящие из одного слоя эндотелиальных клеток [12].
Сбалансированное выделение эндотелием различных активных регуляторных веществ (дилататорных, констрик-торных, агрегантных, дезагрегантных, тромботических
О.В. Светлова
ВЛИЯНИЕ АКТОВЕГИНА НА СОСТОЯНИЕ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА У БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
и антикоагулянтных и др.) определяет сбалансированную работу системы кровообращения [7, 12].
Сосудистый компонент является основополагающим в развитии полинейропатии при СД [9].
Главные механизмы патогенеза диабетической полинейропатии (ДПН) связаны с оксидативным стрессом в результате нарушения метаболизма глюкозы и со слабостью собственных антиоксидантных систем. Основой формирования диабетической полинейропатии служит снижение кровотока в эндоневральных сосудах. Метаболические нарушения, изменяя уровень в цитоплазме клеток фосфатных энергетических субстратов, приводят к развитию «псевдогипоксии». Утолщение сосудистой стенки эндоневральных сосудов и изменение реологических свойств крови при СД приводят к развитию истинной гипоксии [1, 9, 10].
Традиционным в качестве патогенетической терапии у больных с сосудистыми нарушениями является использование препаратов, улучшающих реологические свойства крови. В последние годы особый интерес вызывает использование для коррекции сосудистых нарушений препаратов, способных уменьшать гипоксию и защищать клеточные структуры, увеличивать поступление кислорода в клетки и повышать энергетическое обеспечение их жизнедеятельности. Именно таким препаратом является Актовегин, относящийся к группе препаратов, улучшающих метаболизм и микроциркуляцию [9, 11, 13].
Актовегин - депротеинизированный гемодериват, полученный методом ультрафильтрации. Препарат содержит более 200 биологически активных компонентов, таких так, аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, электролиты, микроэлементы, олигосахариды и гликолипиды. Актовегин способствует повышению потребления тканями кислорода, повышает устойчивость клеточных структур к гипоксии. В результате в клетках усиливается образование высокоэнергетических фосфатов (АТФ, АДФ), активируются ферменты окислительного фосфорилирования, ускоряется синтез белков, углеводов и распад продуктов анаэробного гликолиза [3, 8, 10].
Актовегин, нормализуя эндотелийзависимые реакции и снижая периферическое сосудистое сопротивление, улучшает микроциркуляцию и метаболизм клеток и тканей [10, 16].
Эффекты препарата, направленные на обмен глюкозы и процессы гипоксии, на микроциркуляцию и состояние эндотелия, делают целесообразным применение Актове-гина для лечения ДПН.
В работе Ф.Э. Моргоевой и соавт. изучена эффективность монотерапии Актовегином в течение 3 нед у больных сахарным диабетом типа 2 (СД2). В группу вошли 30 пациентов с длительностью СД не менее 10 лет, в возрасте 58,94+1,29 года (9 мужчин, 21 женщина), с уровнем гликированного гемоглобина (НЬА1с) <10%, получавших Актовегин 400 мг внутривенно капельно в 200,0 мл физиологического раствора (15 инфузий) [1, 11]. Наличие ДПН устанавливалось на основании данных неврологического осмотра, результатов электромиографии (ЭМГ), количественного сенсорного и автономного тестирования [10, 11].
Об уровне оксидативного стресса судили по содержанию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови и гемолизате эритроцитов. Состояние микроциркуляции изучали в ногтевом ложе второго пальца кисти на компьютерном капилляроскопе GY-0,04 (Россия). Цифровой анализ изображения позволял определить скорость кровотока, количество «Сладж-феноменов», величину перива-скулярного отека. Обследование больных проводилось до и после курса лечения. До лечения в группе больных с ДПН отмечалось достоверное повышение уровня перекисного окисления липидов в плазме и мембранах эритроцитов по сравнению с группой из 15 здоровых добровольцев того же возраста, что свидетельствовало о выраженности оксидативного стресса. Лечение Актовегином привело к снижению уровня малонового диальдегида в плазме и мембранах эритроцитов до нормальных значений (табл. 1).
Таблица 1. Уровень МДА в плазме и мембранах эритроцитов до и после лечения Актовегином в группе больных СД2 [10]
Показатель До лечения После лечения Р
Плазма 1,02±0,15 0,81±0,09 <0,01
Мембрана 2,93±0,49 эритроцитов 1,20±0,43 <0,01
Актовегин оказывал антиоксидантный эффект, действуя на патогенетические механизмы развития ДПН.
Процессы микрокалькуляции и функцию эндотелия определяли методом компьютерной капилляроскопии до и после инфузий препарата (табл. 2).
После терапии Актовегином отмечалось достоверное улучшение основных показателей капиллярного кровотока, отражающих реологические свойства крови и состояние проницаемости капиллярной стенки.
Оценка позитивной нейропатической симптоматики проводилась с помощью шкалы TSS (Total Symptom Score - общий счет симптомов нейропатии) с определением выраженности боли, жжения, онемения и парестезий. До лечения выраженность позитивной нейропатической симптоматики по TSS была значительной (7,79 балла). После терапии выявлялось достоверное уменьшение как суммы баллов по TSS, так и баллов по каждому сенсорному симптому (p<0,001) [9, 10].
Негативная нейропатическая симптоматика (неврологический дефицит) оценивалась по шкале NISLL с тестированием силы мышц, состояния рефлексов и чувствительности различной модальности. Выраженность негативной нейропатической симптоматики была незначительной до лечения [сумма баллов по шкале NISLL (Neuropathy Impairment Score - счет нейропатических нарушений для ног) -2,27] с преобладанием нарушений чувствительности и рефлексов. После лечения выявлялось достоверное снижение выраженности неврологического дефицита (p<0,01).
Исследование функционального состояния периферических нервов ног проводилось методом стимуляционной ЭМГ с тестированием двигательного (n. peroneus) и чувствительного (n. suralis) нервов. В состоянии двигательного нерва достоверных изменений электрофизиологических характеристик не отмечалось. При исследовании
Таблица 2. Динамика показателей капиллярного кровотока на фоне терапии Актовегином [10]
1 Показатель | До лечения | 1 После лечения | p 1
Сладж-феномены (баллы) 1,50±0,63 1,23±0,50 <0,02
Мелкие липиды (баллы) 2,40±0,50 1,63±0,61 <0,01
Крупные липиды (баллы) 2,30±0,47 2,13±0,63 >0,05
Скорость кровотока в артериолах мкм/с 620,77±342,18 774,77±326,55 <0,01
Скорость кровотока в переходном отделе, мкм/с 308,50±142,98 397,67±125,63 <0,01
Средняя скорость кровотока в венулах, мкм/с 481,87±258,22 580,97±225,80 <0,01
Средняя скорость кровотока, мкм/с 470,63±242,92 585б93±221,66 <0,01
Перекапиллярный отек, мкм 120,22±17,50 108,27±15,66 <0,01
чувствительного нерва определялось достоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа (с 3,87+2,43 мкВ до 6,19+3,16 мкВ; p<0,05) при неизменной скорости распространения возбуждения (СРВ).
Количественную оценку поверхностной и глубокой чувствительности проводили на приборе CASE-IV (Medical Electronics, США) с определением холодового, болевого и вибрационного порогов. При оценке порогов температурной и болевой чувствительности было выявлено, что после лечения Актовегином происходит снижением порогов чувствительности, связанной с состоянием тонких волокон. Не было выявлено увеличения порога вибрационной чувствительности [10].
Данное исследование продемонстрировало, что терапия Актовегином способствовала снижению уровня оксидативного стресса и улучшению показателей микроциркуляции, уменьшению клинических проявлений ДПН (позитивной и негативной нейропатической симптоматики), что было подтверждено объективными показателями функционального состояния периферических нервов (ЭМГ, количественное сенсорное тестирование) [10, 11].
W. Jansen и E. Beck изучали действие перорального приема Актовегина у пациентов с ДПН в рамках плацебо-контролируемого двойного слепого исследования. В исследовании участвовали 70 пациентов с СД, имеющих клинические симптомы полинейропатии и патологически сниженную скорость распространения возбуждения по нервам (<40 м/с). 1-я группа больных (35 человек) получала плацебо, 2-я группа (35 человек) - Актовегин перораль-но по 600 мг 3 раза в день в течение 24 нед. Оценивались клинические проявления диабетической полинейропатии (сухожильные рефлексы, поверхностная и глубокая чувствительность, интенсивность болевого синдрома), а также скорость распространения возбуждения и расстояние ходьбы до появления боли [9, 15].
Оптимальный эффект терапии Актовегином достигался через 16 нед от начала приема препарата. Было получено достоверное улучшение на фоне лечения Ак-товегином, по сравнению с группой плацебо, почти всех клинических показателей: расстояние ходьбы без боли (с 85,34 до 96,66 м), сухожильных рефлексов, поверхностной и глубокой чувствительности (p<0,01). Скорость распространения возбуждения достоверно увеличивалась в группе лечения Актовегином (p<0,001). Отмечалось также улучшение психоэмоционального состояния больных, которое коррелировало с улучшением физического состояния [14, 15].
Известно, что нарушение периферического кровотока при СД в сочетании с периферической сенсомоторной полинейропатией сопровождается нарушением микроциркуляции в коже, снижением скорости заживления язв и сопротивления тканей по отношению к травмам. Это обусловливает особую подверженность тканей стоп к формированию хронических язв и нарушенной способности к заживлению при сочетании нейропатии, ишемии и инфекции [1, 4]. В связи с этим оправдано применение Актовегина в комплексе лечения больных с синдромом диабетической стопы (хронические язвы, гнойно-некротические процессы).
В исследовании В.Т. Кривихина и соавт. оценивалась эффективность Актовегина в комплексной терапии у больных СД2 с гнойно-некротическими поражениями нижних конечностей. В исследовании участвовали 230 пациентов с синдромом диабетической стопы, из них 92 - в послеоперационном периоде получали стандартную терапию, а остальным 238 пациентам, помимо стандартного лечения, вводился Актовегин 1000 мг/сут внутривенно капельно. В результате отмечалось достоверное улучшение микроциркуляции по данным транскутанного измерения напряжения кислорода. Исследование продемонстрировало, что использование Актовегина в послеоперационном периоде позволяет стабилизировать течение раневого процесса, стимулировать заживление язвенных дефектов и улучшать микроциркуляцию [5, 6].
В работе А.И. Аникина, В.А. Ступина и соавт. исследовались возможности Актовегина в комплексном хирургическом лечении больных с различными формами синдрома диабетической стопы, в том числе со II-V стадией гнойно-некротического процесса по F. Wagner. Пациентам с нейропатической формой синдрома диабетической стопы (434 человека) и нейроишемической формой (916 человек) проводилась комбинированная терапия Актовегином в виде внутривенных инфузий 1000 мг/сут и алпростадилом 60 мкг 1 раз в сут в течение 10 дней. Проведенное лечение позволило оптимизировать фазы течения раневого процесса, определять необходимые уровни ампутации конечностей, а также выполнять кожно-пластические операции на стопе с возможностью сохранения стопы и ее опорной функции [2, 5].
Метаболический эффект Актовегина подтверждается многими авторами. В работе А.А. Федоровича изучалось действие Актовегина на функциональную активность микрососудистого эндотелия и состояние микроциркуляции. Это исследование на здоровых добровольцах вошло
О.В. Светлова
ВЛИЯНИЕ АКТОВЕГИНА НА СОСТОЯНИЕ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА У БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
в Топ-10 мировых значимых работ по изучению микроциркуляции за 2012 г.
В исследовании участвовали 28 некурящих мужчин (средний возраст 21,6+2,6 года), у которых изучались параметры капиллярного кровотока.
Функциональное состояние эндотелия на уровне микроциркуляторного русла оценивалось с помощью амплитудно-частотного вейвлет-анализа (от англ. wavelet - всплеск) колебаний кровотока при лазерной допле-ровской флоуметрии, а также с помощью компьютерной капилляроскопии. Исследовали исходные параметры микроциркуляции, затем вводили 250,0 мл 10% раствора Актовегина в левую кубитальную вену со скоростью 2,5 мл/мин, через 2 ч после инфузии проводили повторное исследование микроциркуляции.
Параметры капиллярного кровотока оценивали с помощью компьютерного капилляроскопа «Капилляро-скан-1» (Россия) в области ногтевого ложа большого пальца правой кисти.
Измерение перикапиллярной зоны (линейный размер от наиболее близкой точки переходного отдела капилляра до максимально удаленной точки кожного сосочка) осуществляли по 5-6 капиллярам. Динамику скорости капиллярного кровотока и размера перикапиллярной зоны определяли в одних и тех же капиллярах.
Усредненную по времени амплитуду вазомоций (периодическое изменение диаметра прекапиллярных ар-териол) оценивали по максимальным значениям в соответствующем частотном диапазоне для эндотелиального, нейрогенного, миогенного, венулярного и кардиального звеньев модуляции кровотока [12].
Функциональное состояние микрососудистого русла кожи проводили при помощи одноканального лазерного анализатора кровотока «ЛАКК-02» в видимой красной области спектра, позволяющей оценивать параметры перфузии в 1 мм3 кожи при постоянной температуре исследуемой области (+32 °С). Область исследования - 3-4 см проксимальнее лучезапястного сустава по средней линии наружной поверхности правого предплечья (12).
На фоне действия Актовегина отмечалось достоверное уменьшение размеров перикапиллярной зоны и увеличение скорости капиллярного кровотока (табл. 3). Чем больше перикапиллярная зона, тем медленнее и труднее происходит метаболизм [12].
Достоверного увеличения уровня перфузии не было достигнуто, но отмечалось достоверное увеличение амплитуды вазомоций в диапазонах эндотелиальной, ней-рогенной и миогенной активности, а также амплитуды респираторно обусловленных осцилляций кровотока, которые отражают функциональное состояние венуляр-
ного (посткапиллярного) отдела микрососудистого русла кожи [12, 17].
Через 2 ч после инфузии Актовегина отмечалось достоверное увеличение амплитуды всех трех формирующих механизмов модуляции микрокровотока, т.е. снижение эндотелиального, нейрогенного и миогенного компонентов тонуса прекапиллярных артериол. Увеличение просвета прекапиллярных артериол (снижение тонуса) сопровождалось достоверным увеличением скорости капиллярного кровотока, что улучшало транскапиллярный обмен.
Достоверное увеличение амплитуды эндотелиаль-ных вазомоций подтвердило способность Актовегина влиять на выработку эндотелиального N0, что необходимо для гемодинамических и метаболических процессов [12, 17].
Таким образом, выявленные в исследовании эффекты Актовегина можно разделить на гемодинамические и метаболические, которые на уровне микроциркуляторного русла тесно взаимозависимы и взаимосвязаны. Гемодинамические проявляются в повышении NО-опосредованной функции эндотелия (прямой эндотелиопротективный эффект), уменьшении тонуса прекапиллярных артери-ол и сфинктеров, снижении уровня АД, уменьшении артериоло-венулярного шунтирования крови и увеличении скорости капиллярного кровотока.
Метаболические эффекты проявляются в улучшении фильтрационно-реабсорбционного механизма обмена веществ с уменьшением степени гидратации интерстициаль-ного пространства (скрытая задержка жидкости в тканях), что не возможно без улучшения функционального состояния самих эндотелиоцитов, которые являются единственным структурным элементом сосудистого русла на уровне капилляров и посткапиллярных венул [12, 18].
Эти эффекты Актовегина играют важную роль в коррекции нарушений микроциркуляции и восстановления функции эндотелия при многих состояниях и заболеваниях, что расширяет круг показаний к его назначению. Возможно использование препарата при различных сосудистых заболеваниях головного мозга, когнитивных нарушениях сосудистого или смешанного сосудисто-дегенеративного генеза.
Многими клиническими исследованиями подтверждена клиническая эффективность и безопасность применения Актовегина для лечения больных с диабетической поли-нейропатией. Актовегин находит применение при различных заболеваниях центральной и периферической нервной системы, в патогенезе которых ключевую роль играют процессы гипоксии, ишемии и оксидативный стресс.
Новые стратегии, влияния и возможные цели для применения Актовегина, обладающего многообразием эффектов, должны изучаться и далее.
Показатель Значение
исходно | после инфузии | р (Wilcoxon)
Температура кожи, С 32,8 ±3,0 32,1±1,9 н/д
Размер перикапиллярной зоны, мкм 137,8±24,4 122,6±21,38 <0,0002
Скорость капиллярного кровотока, мкм/с 375,2±80,5 464,9 ±110,9 <0,02
Таблица 3. Динамика показателей капиллярного кровотока на фоне инфузий Актовегина [12]
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Светлова Ольга Владимировна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник сектора медико-социальной экспертизы и реабилитации при эндокринных заболеваниях ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы» Минтруда России, Москва E-mail: fbmse@fbmse.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Моргоева Ф.Э., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // РМЖ. - 2005. - № 6. -С. 302-304.
2. Аникин А.И., Ступин В.А., Горюнов С.В. и др. Комплексное хирургическое лечение больных с гнойно-некротическими поражениями на фоне синдрома диабетической стопы // РМЖ. - 2010. - № 17. - С. 1055-1059.
3. Афанасьев В.В., Румянцева С.А., Кузьмина Ю.В., Силина Е.В. Рациональная фармакокоррекция поражений мозга при острой и хронической ишемии // Consilium Medicum. - 2010. - № 9. - С. 35-38.
4. Гурьева И.В., Бегма И.В., Бегма А.Н. и др. Патогенетическое лечение Актовегином нейроишемического болевого синдрома в нижних конечностях при сахарном диабете // РМЖ. - 2009. - Т. 17, № 10. - С. 8-11.
5. Комаров А.Н., Силина Е.В. Нейрометаболическая терапия в клинической практике // ЭФ. Неврология и психиатрия. - 2012. - № 4. - С. 94-100.
6. Кривихин В. Т., Кривин Д. В., Амбросимова О. С. и др. Комплексная терапия синдрома диабетической стопы у больных сахарным диабетом 2 типа с гнойно-некротическими поражениями нижних конечностей // Фарматека. - 2011. - № 10. - С. 70-74.
7. Моррисон В.В., Божедомов А.Ю. Дисфункция эндотелия при синдроме полиорганной недостаточности у больных с термической травмой // Регионар. кровообр. и микроцирк. - 2013. - Т. 12, № 2 (46). - С. 43-48.
8. Румянцева С.А. Фармакологические характеристики и механизм действия Актовегина // Новые аспекты клинического применения: Сборник. - М., 2002. - С. 3-9.
9. Строков И.А., Афонина Ж.А., Строков К.И., Да-даева Е.Е. Возможности применения Актовегина у боль-
ных с диабетической полинейропатией. // Consilium Medicum. - 2008. - Т. 10, № 9. - С. 45-49.
10. Строков И.А., Строков К. И., Дадаева Е. Е, Аметов А.С. Актовегин в лечении заболеваний центральной и периферической нервной системы // РМЖ. - 2007. -Т. 15, № 23. - С. 1-5.
11. Строков И.А., Моргоева Ф.Э., Строков К.И. и др. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином // РМЖ. - 2006. -№ 9. - С. 698-703.
12. Федорович А.А. Эндотелий микрососудов и возможности медикаментозной коррекции нарушений его функции // Лечащий врач. - 2013 дек. - № 11. - С. 1-8.
13. Шилов А.М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике // РМЖ. - 2004. - № 2. - С. 18-24.
14. Jansen W., Beck Е. Лечение диабетической полинейропатии. Контролируемое двойное слепое исследование. Опыт клинического применения Актовегина в эндокринологии. - М., 2005. - С. 11-20.
15. Jansen W., Beck Е. Treatment of diabetic polyneuropathy. A controlled double blind study // Med. Welt. - 1987. - Vol. 38. - P. 838-841.
16. Salmon A.H., Satchell S.C. Endothelial glycocalix dysfunction in disease albuminuria and increased microvascular permeability // J. Pathol. - 2012. - Vol. 226, N 4. - P. 562-574.
17. Stefanovska A. Self-organization of biological systems influenced by electrical current // Thesis, faculty of electrical Engineering, University of Ljubljana, Slovenia, 1992.
18. Stefanovska A., Bracic M., Kvernmo H.D. Wavelet analysis of oscillations in peripheral blood circulation measured by Doppler technique // IEEE Trans. Biomed Eng. -1999. - Vol. 46. - P. 1230-1239.
