CC BY
73
10.21518/2079-701X-2017-162-164
Е.Ю. КОМЕЛЯГИНА, к.м.н., М.Б. АНЦИФЕРОВ, д.м.н., профессор, Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения г. Москвы
ЛЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ДИСТАЛЬНОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ
У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА ПРЕПАРАТОМ АКТОВЕГИН*
В статье обсуждаются возможности лечения диабетической дистальной полинейропатии (ДПН) у больных сахарным диабетом 2-го типа препаратом Актовегин®. Представлены результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования с участием 567 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, осложненным болевой формой ДПН. Курс лечения состоял из 20 внутривенных капельных инфузий препарата Актовегин®, содержащего 2 г препарата (20%-ный раствор) с последующим приемом 1800 мг в сутки в течение 140 дней. Эффективность оценивалась по динамике изменения Общего симптоматического счета (ОСС) и вибрационной чувствительности (первичные конечные точки), а также изменения Шкалы нейропатических нарушений нижних конечностей (ШНН-НК) и качества жизни. В результате лечения достигнуто достоверное улучшение ОСС в группе пациентов, получавших Актовегин®, по сравнению с плацебо (p = 0,0003), улучшение вибрационной чувствительности (р = 0,08), сенсорной составляющей ШНН-НК (р = 0,021) и ментальной составляющей качества жизни. Таким образом, лечение болевой формы ДПН у больных сахарным диабетом 2-го типа препаратом Актовегин® по указанной схеме приводит к улучшению различных показателей функции периферических нервов. Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, диабетическая периферическая полинейропатия, лечение препаратом Актовегин®.
E.U. KOMELYAGINA, M.B. ANTSIFEROV
Endocrinology Dispensery of the Department of health of Moscow city
TREATMENT OF DIABETIC DISTAL POLYNEUROPATHY WITH ACTOVEGIN® IN TYPE 2 DIABETIC PATIENTS. The possibilities of treatment of diabetic polyneuropathy with Actovegin® are discussed in this publication. In the multicenter, randomized, double-blind trial 567 patients with type 2 diabetes received 20 intravenous infusions of 20% solution of Actovegin® or placebo followed by 1800 mg of Actovegin® in tablets or placebo for 140 days. The effectiveness was assessed by changes of Total Symptom Score and vibration perception as primary outcomes, neuropathy impaired score of the lower limbs (NIS-LL) and quality of life as secondary end points. Treatment with Actovegin resulted in significant improvement in TSS (p = 0,0003), sensory component of NIS-LL (p = 0,021), improvement of vibration perception (р = 0,08) and mental domain of quality of life. Thus, treatment of diabetic distal polyneuropathy with Actovegin® in type 2 diabetic patients improves different functions of peripheral nervs.
Keywords: diabetes mellitus type 2, diabetic peripheral polyneuropathy, treatment with Actovegin®.
Диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) характеризуется наличием симптомов и/или признаков нарушения функции периферических нервов у больных сахарным диабетом (СД) после исключения других причин [1].
В среднем частота ДПН составляет 20-30%, или 2% новых случаев в год [2]. Недавно получены данные о том, что ДПН распространена в 13% случаев среди больных с нарушением толерантности к глюкозе и в 11,3% случаев при нарушении уровня глюкоза натощак [3]. Эти данные говорят о том, что ДПН является не только одним из самых распространенных осложнений СД, но и развивается гораздо раньше клинической манифестации СД. В 16-26% случаев ДПН сопровождается болевым синдромом [4, 5] и существенно снижает качество жизни больных за счет болевой симптоматики и психоэмоциональных факторов, ограничивающих как общение с окружающими, так и выполнение рутинных дел [6]. Однако наибольшая опасность ДПН заключается в том, что это
основной фактор риска развития язвенных дефектов стоп (нейропатическая форма синдрома диабетической стопы) и нейроостеоартропатии (стопа Шарко). Поэтому своевременное выявление и последующее лечение ДПН является чрезвычайно важной задачей клинической диа-бетологии.
Актовегин® - депротеинезированный гемодиализат, который получают из крови телят методом ультрафильтрации. Препарат содержит низкомолекулярные частицы с максимальным весом, не превышающим 5000 Дальтон. В его состав входят как неорганические вещества (хлориды, фосфаты, натрий, калий, кальций, магний и т. д.), так и органические компоненты (аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, гликосфинголипиды, продукты промежуточного обмена). Актовегин® не содержит протеины, за счет чего его антигенный потенциал является минимальным.
Спектр действия препарата достаточно широк и базируется на неспецифической стимуляции клеточного метаболизма. В результате усиливается захват клетками кисло-
Таблица 1. Общий симптоматический счет
Жалоба 1 1нтенсивность Частота
Отсутствует (0) Слабая (1) Средняя (2) Сильная (3) Иногда (0) Часто (0,33) Постоянно (0,66)
Стреляющая боль
Жжение
Онемение
Покалывания
рода и глюкозы. Кроме того, Актовегин® влияет на процессы окисления, сдвигая окислительно-восстановительный потенциал в сторону увеличения окисленных продуктов. Под его воздействием повышается содержание энергетически насыщенных субстанций, таких как АТФ и креатин фосфат. Хорошо известен инсулиноподобный эффект препарата, который, по мнению экспертов, может быть связан с наличием в его составе как инозитол-фосфат олигосахаридов, так и отдельной физиологической субстанции, ответственной за данный эффект [7, 8].
Благодаря указанным свойствам Актовегин® применяется в неврологии при лечении нарушений мозгового кровообращения, энцефалопатий различного генеза и т. д. Эти же свойства препарата легли в основу гипотезы о его положительном влиянии на течение ДПН. Актовегин® способен предотвращать повреждение и гибель клеток вследствие гипоксии, что в условиях сниженного эндо-неврального кровотока при ДПН имеет важное значение. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что Актовегин® приводит к увеличению количества нейронов, аксональной длины, числа нейрональ-ных синаптических связей и подавлению апоптоза. Данные свойства зависят от дозы препарата [9].
Впервые эффект препарата Актовегин® на течение ДПН был оценен в 1987 г. в плацебо-контролируемом исследовании с участием 70 пациентов. Было продемонстрировано, что под его воздействием повышается скорость проводимости импульса по нерву, снижается интенсивность аллодинии, улучшается субъективное состояние больных [10].
В 2008 г. закончилось многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата Актовегин® в лечении больных СД2 с ДПН. В исследовании приняли участие 567 пациентов СД2, из них 281 человек получали препарат, а 286 - плацебо. Курс лечения состоял из внутривенных капельных вливаний 20%-ного раствора Актовегин® 1 раз в стуки в течение 20 дней, после чего прием препарата продолжался в виде таблеток по 1 800 мг в сутки (600 мг х 3 раза в день) в течение 140 дней. В исследование включались пациенты в возрасте 18-65 лет без признаков нарушения магистрального кровотока нижних конечностей, с уровнем НЬА1с < 10%, наличием характерных нейропатических жалоб. Оценка жалоб проводилась на основании Общего симптоматического счета (ОСС).
При заполнении ОСС учитывается интенсивность («признака нет», «выражен слабо», «средняя степень выраженности», «проявлен в тяжелой степени») и частота появления жалобы («иногда», «часто», «постоянно») за последние 24 ч (табл. 1).
В исследование включались пациенты со значениями ОСС£ 6 баллов, т. е. достаточно выраженной болевой симптоматикой. Вибрационная чувствительность оценивалась при помощи биотезиометра. Критерием включения были значения вибрации ^ 30 вольт, при норме 7-10 вольт. Пациенты с отсутствием вибрационной чувствительности или уровнем, превышающем 30 вольт, в исследование не включались. Кроме того в исследование не включались пациенты с язвенными дефектами стоп (СДС), асимметричной нейропатией, полинейропатией другой этиологии (не вследствие СД), злоупотребляющие алкоголем, а также с наличием тяжелой сопутствующей патологии (сердечная и/или легочная недостаточность, олиго- или анурия, уровень креатинина > 120 ммоль/л (27)).
Оценка эффективности проводилась по изменению показателей ОСС и вибрационной чувствительности (первичные конечные точки). Кроме того, анализировалась динамика таких параметров, как Шкала нейропатических нарушений нижних конечностей (ШНН-НК), оценивающая объективные показатели состояния различных видов чувствительности, мышечную слабость, коленные и ахилловы рефлексы и воздействие курса лечения на качество жизни пациентов (вторичные конечные точки). Результаты статистического анализа продемонстрировали достоверное уменьшение показателей шкалы ОСС в группе пациентов, получающих Актовегин, по сравнению с группой плацебо (р < 0,0001) (рис. 1). Вибрационная чувствительность также имела четкую тенденцию к снижению в группе, получающей препарат, по сравнению с плацебо (р = 0,08) (рис. 2). Показатель улучшения вибрационной чувстви-
Рисунок 1. Динамика показателей ОСС в группе больных, получавших Актовегин®, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо
Рисунок 2. Динамика показателей вибрационной
чувствительности в группе больных, получавших Актовегин®, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо
тельности является крайне важным, поскольку ее улучшение на 1 единицу ассоциировано со снижением риска развития первой язвы стопы на 5,6% [11]. На фоне лечения препаратом Актовегин® показатель вибрационной чувствительности улучшился на 3,5 единицы, что коррелирует с возможным снижением риска развития язв стопы у пациентов с ДПН на 19,6% [12]. При анализе воздействия препарата Актовегин® на ШНН-НК выявлено достоверно улучшение сенсорной составляющей (р = 0,004), тогда как влияния на моторный компонент не отмечалось (р = 0,731). Также достоверно улучшилась ментальная составляющая качества жизни (р = 0,02).
Таким образом, в проведенном исследовании выявлено положительное влияние препарата Актовегин® как на течение неврологических симптомов (снижение интенсивности болей, парестезии, онемения), так и неврологи-
ческого дефицита (улучшение показателей вибрационной чувствительности и сенсорного компонента ШН-НК) [13]. Учитывая тот факт, что нарушение вибрационной чувствительности является независимым фактором риска развития СДС, данное положительное влияние препарата имеет важное клиническое значение [11].
Помимо доказанного положительного воздействия Актовегина® на течение болевой ДПН, получены данные об улучшении капиллярного кровотока, увеличении плотности тонких нервных волокон в эпидермисе, активации ангиогенеза на доклинической стадии ДПН у больных СД2 [15].
Таким образом, в арсенале врачей есть эффективный препарат патогенетической направленности для лечения ДПН не только на стадии ярко выраженных клинических проявлений, но и на более ранних доклинических стадиях этого осложнения.
Помимо доказанного положительного воздействия Актовегина® на течение болевой ДПН, получены данные об улучшении капиллярного кровотока, увеличении плотности тонких нервных волокон в эпидермисе, активации ангиогенеза на доклинической стадии ДПН у больных СД2
В заключение хотелось бы отметить, что эффект фармакотерапии ДПН во много зависит от уровня компенсации углеводного обмена. При этом нельзя забывать о профилактических немедикаментозных мероприятиях, направленных на предотвращение возникновения язвенных дефектов стоп и ампутаций нижних конечностей. А это, прежде всего, обучение пациентов и членов их семей правилам ухода за ногами и поведения при появлении повреждений.
ЛИТЕРАТУРА
1. International guidelines on the out-patient management of diabetic peripheral neuropathy, 1996.
2. Shaw JE, Zimmet PZ, Gries FA, Ziegler D. Epidemiology of Diabetic Neuropathy. In: Gries FA, Cameron NE, Low PA, Ziegler D (Eds.). Textbook of diabetic neuropathy. Thieme, Stuttgart, New York, 2003: 64-82.
3. Ziegler D, Rathmann W, et al. for the KORA Study Group. Prevalence of Polyneuropathy in Prediabetes and Diabetes is Associated with Abdominal Obesity and Macroangiopathy. The MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care, 31: 2008, 464-9.
4. Daosi C, Bendow SJ, Woodward A, MacFarlane IA. The natural history of chronic painful peripheral neuropathy in a community diabetes population. Diabet Med, 2006, 23: 1021-4.
5. Davies M, Brophy S, Williams R, Taylor A. The prevalence, severity, and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006, 29: 1518-22.
6. Комелягина Е.Ю., Анциферов М.Б., Уварова О.М. Русскоязычная версия опросника для оценки качества жизни у больных с периферической полинейропатией: валидация и перспективы применения. Сахарный диабет, 2014, 17(2): 56-65.
7. Циглер Дан. Диабетическая периферическая нейропатия: клинические проявления, диагностика и лечение. М., 2009.
8. Elmlinger MW, Kriebel M and Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate actovegin on primary ratneurons in vitro. Neuromolecular Med, 2011, 13: 266-274.
9. Dieckmann A, Kriebel M, Andriambeloson E et al. Treatment with Actovegin (R) improves sensory nerve function and pathology in strepto-zotocin-diabetic rats via mechanisms involving inhibition of PARP activation. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2012, 120: 132-138.
10. Jansen W, Beck E. Treatment of the diabetic polyneuropathy: a controlled double blind study. Med Welt, 1987, 38: 838-841.
11. Abbott CA, Vileikyte L, Williamson S et al. Multicenter study ofthe incidence ofand pre-
dictive risk factors for diabetic neuropathic foot ulceration. Diabetes Care, 1998, 21(7): 1071-1075.
12. Ряженов В.В., Горохова С.Г. Различные стратегии ведения пациентов с диабетической полинейропатией: моделирование клинических исходов и фармакоэкономический анализ. Эффективная фармакотерапия, 2017, 8: 14-18.
13. Ziegler D, Movsesyan L, Mankovsky B, Gurieva I, Abylaiuly Z, Strokov I. Treatment of Symptomatic Polyneuropathy With Actovegin in Type 2 Diabetic Patients. Diabetic Care, 2009, August 20, 32(8): 1479-1484.
14. Abbot CA, Vileikyte L, Williamson S et al. Multicenter study of the incidence of and predictive risk factors for diabetic neuropathic foot ulceration. Diabetes Care, 1998, 21: 10711075.
15. Фокина А.С., Строков И.А., Зилов А.В. Актовегин в лечении субклинической дис-тальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатии. Медицинский совет, 2016, 11: 2-7.
