CC BY
58
■a v Влияние агонистов Toll-like receptor 9 на экспрессию опухолью иммунных ЩР контрольных точек PD1 и PD-l1 при лучевой терапии плоскоклеточного рака шейки матки
Ключевые слова: лучевая терапия, рецептор программируемой клеточной смерти PD-1, лиганд к рецептору программируемой клеточной смерти PD-L1, агонист Toll-like receptor 9 (TLR9)
Keywords:
radiotherapy, programmed cell death receptor PD-1, programmed cell death ligand 1 (PD-L1), toll-like receptor 9 (TLR9)
Коротких Н.В.1,2, Мошуров И.П.12, Климович А.А.1, Атякшин Д.А.1
1 ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава РФ
394036, Российская Федерация, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10
2 БУЗ ВО «Воронежский областной клинический онкологический диспансер» 394036, Российская Федерация, Воронеж, ул. Вайцеховского, д. 4
E-mail kornat78@mail.ru
The impact of TLR9 agonist to the expression of check-point PD-1/PD-L1 in the radiation therapy of squamous cervical cancer
Korotkih N.V.1, Moshurov I.P.12, Klimovich A.A.1, Atiakshin D.A.1
1 N.N.Burdenko Voronezh State Medical University
10 Studencheskaya str., Voronezh 394036, Russian Federation
2 Voronezh Regional Clinical Oncological Hospital
4 Vaytsehovsky str., Voronezh 394036, Russian Federation E-mail kornat78@mail.ru
Резюме
Высокодозное ионизирующее излучение вызывает гибель опухолевых клеток и стимуляцию противоопухолевого иммунитета, который усиливает контроль над ростом опухоли как локально, так и над отдаленными метастазами. Блокада лиганда к рецептору запрограммированной клеточной смерти Т-лимфоцитов (PD-L1), может повысить эффектор-ную функцию Т-клеток. Синтез PD-L1 усиливается в микроокружении опухоли после лучевой терапии (ЛТ). Блокада PD-L1 моноклональными антителами повышает эффективность ЛТ за счет снижения апоптоза цитотоксических Т-лим-фоцитов. Мы предположили, что стимуляция агонистом Toll-like receptor 9 (TLR9) клеток врожденного иммунного ответа, улучшит противоопухолевую эффективность лучевой терапии, активируя клетки врожденного иммунного ответа и мобилизацию опухолеспецифических Т-лимфоцитов в микроокружение опухоли.
Abstract
High-dose ionizing radiation leads to death of the tumor cells, and stimulation of immunity against the tumor, which enhances the control of tumor growth both locally and over distant metastases. The blockade of the ligand to the receptor for programmed cell death of T lymphocytes (PD-L1) can enhance the effectors' function of T cells. The synthesis of PD-L1 is enhanced in the tumor microenvironment after radiation therapy (RT). The blockade of PD-L1 with monoclonal antibodies increases the efficiency of RT by decreasing the apoptosis of cytotoxic T-lymphocytes. We are hypothesized that stimulation by the Toll-like receptor 9 (TLR9) agonist of cells of a congenital immune response will improve the antitumor efficacy of radiotherapy by activating the cells of a congenital immune response and mobilizing tumor-specific T-lymphocytes into the microenvironment of the tumor.
Цель исследования. Изучить иммунные механизмы развития радиорезистентности плоскоклеточного рака шейки матки. Изучить влияние агониста Толл-подобного рецептора 9 (Toll-like receptor 9, TLR9) на радиорезистентность опухолей и возможность его применения при комбинированной терапии РШМ.
Пациенты и методы. С помощью метода иммуногисто-химии в биоптатах опухоли исследовали синтез опухолевыми клетками лиганда PD-L1 к рецепторам клеточной смерти PD-1 Т-лимфоцитов. В данном исследовании мы сочетали большую дозу облучения с воздействием агониста TLR9 для оценки экспрессии PD-L1, PD-1 в клетках плоскоклеточного рака шейки матки. Мы предположили, что агонист Толл-по-добного рецептора 9 (TLR9) в сочетании с лучевой терапией может обладать лучшей противоопухолевой активностью и модулировать экспрессию PD-L1 клетками опухоли.
Результаты. Наши результаты показали, что экс-
прессия PD-L1, была увеличена при стандартной схеме радиотерапии, в то время как лучевая терапия в сочетании с агонистом TLR 9 привела к снижению экспрессии PD-L1 в клетках плоскоклеточного рака шейки матки. Мы обнаружили, что стандартная лучевая терапия РШМ может повышать экспрессию PD-L1 клетками опухоли. Но сочетание с лучевой терапии с воздействием агониста TLR 9 эффективно подавляет экспрессию PD-L1 в клетках плоскоклеточного рака шейки матки.
Заключение. В целом, это исследование дало предварительные данные о молекулярном механизме, с помощью которого лучевая терапия в сочетании с агонистом Т1.К9 подавляет экспрессию РР-1.1, которое может зависеть от ингибирования ^-кВ с помощью сигнального белка р65. Наше будущее исследование дополнительно проиллюстрирует картину комбинации облучения с воздействием агониста Т1_К9 плоскоклеточным раком шейки матки.
III Национальный конгресс «Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению», 31 мая-2 июня 2018 года, Москва 49
