CC BY
83
Ниволумаб в лечении рефрактерного рецидивного и метастатического плоскоклеточного рака органов головы и шеи. Результаты клинического исследования III фазы
CheckMate 141
А. М. Мудунов
ФГБУ«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23 Контакты: Али Мурадович Мудунов [email protected]
Плоскоклеточный рак органов головы и шеи (ПРГШ) является одной из самых распространенных причин смертности среди онкологических заболеваний. Более чем в 50 % случаев у больных с местнораспространенным опухолевым процессом развиваются рецидивы. Медиана выживаемости больных с рецидивами ПРГШ, которые возникли в течение полугода после окончания лечения, не превышает 6 мес. Одним из наиболее важных биологических процессов, способствующих прогрессированию заболевания у таких больных, является феномен ускользания опухоли от иммунного ответа, связанного с экспрессией рецепторов программируемой смерти 1 (PD-1), ингибирующих противоопухолевый ответ организма. Появление в последние годы противоопухолевой терапии регуляторами иммунного ответа внесло революционные изменения в лечение рака. В статье представлены результаты рандомизированного исследования по изучению эффективности одного из регуляторов иммунного ответа (препарата ниволумаб) в лечении рецидивного и метастатического ПРГШ (CheckMate 141). Ниволумаб показал значительное улучшение выживаемости больных прогрессирующим ПРГШ, рефрактерным к стандартной терапии, за счет увеличения частоты и медианы продолжительности объективных противоопухолевых ответов, увеличения медианы общей выживаемости вне зависимости от уровня экспрессии лигандов к рецептору PD-1 и наличия ассоциации рака с вирусом папилломы человека. Кроме этого, в группе пациентов, получавших ниволумаб, в большинстве случаев не было отмечено ухудшения качества жизни, что значительно упрощает проведение длительной терапии у таких больных. Исследование CheckMate 141 продемонстрировало перспективность дальнейшего изучения эффективности препарата ниволумаб у пациентов с первичным ПРГШ, особенно в комбинации со стандартными методами лечения (химиотерапия 1-й линии, лучевая терапия) и другими регуляторами иммунного ответа.
Ключевые слова: опухоли головы и шеи, плоскоклеточный рак, рецепторы программируемой смерти 1, иммунотерапия, таргетный препарат, ниволумаб, цетуксимаб, CheckMate 141
DOI: 10.17650/2222-1468-2017-7-3-74-86
Nivolumab in the treatment of refractory recurrent and metastatic head and neck squamous cell carcinoma. The results of a phase III
clinical trial (CheckMate 141)
A. M. Mudunov
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115478, Russia
Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is one of the most common causes of cancer death. More than 50% of patients with locally advanced tumors relapse. Median survival of patients with recurrent HNSCC developed within 6 month after treatment completion does not exceed 6 months. One of the most important biological processes involved in the disease progression is tumor escape from immune response associated with the expression of programmed death receptor-1 (PD-1), which inhibits the anti-tumor immune response. The emergence of cancer immunotherapy made revolutionary changes in cancer treatment. The article presents the results of a randomized clinical trial of nivolumab for the treatment of recurrent and metastatic HNSCC (CheckMate) 141.
Nivolumab improved overall survival of patients with progressive HNSCC refractory to standard therapy. It increased the frequency and median duration of objective anti-tumor responses as well as median overall survival regardless of the PD-L1 expression levels and association of cancer with human papillomavirus. Moreover, the majority of patients receiving nivolumab reported no reduction in their quality of life, which enables long-term therapy in such patients. The results of the CheckMate-141 study appear very promising and require further investigation of nivolumab in patients with primary HNSCC, especially in combination with standard treatment methods (first-line chemotherapy, radiotherapy) or other immunotherapeutic agents.
Key words: head and neck tumors, squamous cell carcinoma, programmed death receptor-1, immunotherapy, targeted drug, nivolumab, cetuximab, CheckMate 141
Плоскоклеточный рак органов головы и шеи (ПРГШ) является одной из самых распространенных причин смертности среди онкологических заболеваний. Ежегодно во всем мире регистрируется свыше 600 тыс. новых случаев рака этой локализации, в основном представленных местнораспространенным опухолевым процессом. Более чем в половине случаев у таких больных развиваются рецидивы, большинство из которых реализуется в течение 3 лет после проведенного лечения [1—3]. Медиана выживаемости больных с рецидивами, реализованными в течение полугода после химиотерапии с применением платиносодержащих препаратов в режимах 1-й или 2-й линии, не превышает 6 мес [4]. До последнего времени подобному лечению не было альтернативы в связи с отсутствием более активных препаратов, способных улучшить выживаемость пациентов этой группы. Определенные надежды были связаны с появлением 10 лет назад нового таргетного препарата цетуксимаба, но они не оправдались в полной мере.
Одним из наиболее важных биологических процессов, способствующих прогрессированию роста опухолевых клеток, является феномен ускользания опухоли от иммунного ответа организма, связанного с экспрессией рецепторов программируемой смерти 1 (Programmed cell death 1, PD-1) [5-8].
Важность здорового иммунного ответа в предотвращении развития рака впервые продемонстрирована в экспериментах на животных, когда было зарегистрировано увеличение частоты развития злокачественных опухолей у мышей с врожденным или приобретенным иммунодефицитом [9, 10]. Аналогично этому пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека, имеют в 2-6 раз более высокий риск развития рака ротоглотки в сравнении со здоровой популяцией [11].
Противоопухолевая иммунная защита - постоянный процесс, сопровождающийся распознаванием и уничтожением злокачественных клеток. В настоящее время сформулировано понятие «иммунное регулирование», под которым подразумевают динамический процесс, включающий последовательные фазы элиминации (уничтожения опухолевых клеток), равновесия и ускользания опухоли от иммунного ответа [12]. В случае преодоления фазы элиминации наступает следующая фаза - равновесие, когда рост опухолевых клеток все еще сдерживается иммунной системой, но они не подвергаются полному уничтожению [10, 13]. Подобное состояние может длиться годами, в течение которых происходит негативная селекция злокачественных клеток и в конечном счете ускользание от иммунного ответа.
ПРГШ потенцирует иммуносупрессию, эксплуатируя различные механизмы. У больных ПРГШ наблюдается существенное изменение лимфоцитарного
гомеостаза (в основном за счет снижения уровней CD3+-, CD4+-, CD8+- и Т-клеток) в сравнении со здоровой популяцией. Подобный дисбаланс сохраняется на протяжении 2 лет после успешного излечения опухоли [14]. В противоположность этому высокий уровень инфильтрации опухоли CD4- и CD8-позитивными лимфоцитами при ПРГШ ассоциирован с увеличением общей выживаемости (ОВ) [15]. Ключевым фактором ускользания от иммунного ответа при ПРГШ является снижение изначальной иммуногенности опухоли путем угнетения (но не полной потери) выработки антигена лейкоцитов человека (Human Leukocyte Antigen, HLA) и связанного с этим прерывания механизма выработки антигенов в целом [16].
Как известно, активность Т-клеток регулируется через систему опосредованных стимулирующих или же ингибирующих сигналов, которые запускаются через взаимодействие на уровне лигандов (L) рецепторов. Т-клетки содержат бесчисленное количество рецепторов — как активирующих (0X-40, GITR, CD28), так и ингибирующих (PD-1 и ассоциированный с Т-лим-фоцитами цитотоксический протеин 4-го типа CTLA-4, так называемые ингибиторы иммунного ответа). Собственно говоря, использование активации ингибиру-ющих рецепторов и позволяет опухоли успешно избегать контроля со стороны иммунной системы [17].
Установлено, что 45—80 % опухолей при ПРГШ экс-прессируют лиганды к рецептору PD-1 (PD-L1) и уровень этой экспрессии превышает аналогичный показатель в здоровых тканях [18]. Кроме этого, в ходе проведения противоопухолевого лечения (химио- и лучевая терапия) также происходит увеличение экспрессии PD-L1, которое продолжается в течение года после окончания лечения [19]. Появление в последние годы противоопухолевой терапии регуляторами иммунного ответа внесло революционные изменения в лечение рака.
Ниволумаб — это полностью человеческое моно-клональное антитело к рецептору PD-1, относящееся к иммуноглобулинам класса G (IgG). Впервые препарат был применен у пациентов с неоперабельными и метастатическими злокачественными процессами различных локализаций (меланома, рак простаты и почки, немелкоклеточный рак легкого, колоректаль-ный рак) [20], при этом были получены обнадеживающие результаты. Интересно, что максимальное количество регрессий опухоли (36 %) отмечено в группе больных с меланомой и раком почки и, что более важно, только у пациентов с экспрессией PD-L1 в опухолевых клетках (более 5 %). Такой успех ошеломлял в виду того, что лечение проводилось в качестве монотерапии ниволумабом у пациентов с рецидивами после ранее полученного стандартного варианта лечения. Самое интересное — эффект, полученный в группе с регрессией опухоли, в последующем сохранялся более года у 65 % больных [20].
При детальном анализе оказалось, что у пациентов с немелкоклеточным раком легкого в группе тяжелых курильщиков ответ на лечение ниволумабом был выше, чем в группе некурящих. Этот феномен исследователи объяснили высокой мутационной нагрузкой опухолей, вызванных курением, и связанным
с этим увеличением количества неоантигенов на поверхности опухолевых клеток, что влечет за собой повышение иммуногенности опухоли. С учетом того, что ПРГШ имеет самую высокую частоту мутаций среди всех солидных опухолей и практическую схожесть спектра этих мутаций с опухолями курильщиков,
Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (адаптировано из [23]) Table 1. Characteristics of patients included in the CheckMate 141 study (adapted from [23])
Характеристика 1-я группа (ниволу- маб), n = 240 1st group (nivolumab), 2-я группа (стандартная терапия), n = 121 2nd groups (standard Общее число пациентов, N = 361
Total number of patients, N = 361
Возраст
Медиана (диапазон) Median (range) Не менее 75 лет, n (%) Over 75 years, n (%) Мужчины, n (%) Males, n (%) 59 (29-83) 12 (5,0) 197 (82,1) 61 (28-78) 6(5,0) 103 (85,1) 60 (28-83) 18 (5,0) 300 (83,1)
Отношение к табакокурению, n (%)
Курили раньше или курят в настоящий момент
Currently smoke or smoked in the past
Не курили никогда
Never smoked
Неизвестно
No data
191 (79,6) 85 (70,2) 276 (76,5)
39 (16,2) 31(25,6) 70 (19,4)
10 (4,2) 5 (4,1) 15 (4,2)
Статус по ECOG*, n (%)
0 баллов
0 points
1 балл 1 point
>2 баллов >2 points
49 (20,4) 189 (78.8) 1 (0,4)
23 (19,0) 94 (77.7) 3(2,5)
72 (19,9) 283 (78.4) 4 (1,1)
Локализация первичной опухоли, n (%)
Гортань Larynx
Полость рта
Oral cavity
Глотка
Pharynx
Другое
Other
34 (14,2) 108 (45,0) 92 (38,3) 6(2,5)
15 (12,4) 67 (55,4) 36 (29,8) 3(2,5)
49 (13,6) 175 (48,5) 128 (35,5) 9(2,5)
Количество курсов предшествующей системной химиотерапии, n (%)
1 106 (44,2) 58 (47,9) 164 (45,4)
2 80 (33,3) 45 (37,2) 125 (34,6)
>3 54 (22,5) 18 (14,9) 72 (19,9)
Предшествующее лечение цетуксимабом, n (%) 150 (62,5) 72 (59,5) 222 (61,5)
Previous treatment with cetuximab, n (%)
* Четырехбалльная шкала ECOG Восточной кооперативной группы исследования рака (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG, США) для оценки общего состояния больных при тяжелых хронических заболеваниях, в том числе онкологических.
*The four-point ECOG Scale (developed by the Eastern Cooperative Oncology Group, USA) for the evaluation of overall performance ofpatients with severe chronic diseases, including cancer.
было высказано мнение о возможности проведения подобной терапии и у больных этим видом рака [21].
В 2016 г. были впервые представлены результаты III фазы рандомизированного исследования по изучению эффективности препарата ниволумаб у пациентов с рефрактерным рецидивным или метастатическим ПРГШ (CheckMate 141) [22]. Пациенты исследуемой группы получали ниволумаб (3 мг/кг каждые 2 нед), в то время как пациенты контрольной группы — любой другой препарат по выбору исследователя (цетуксимаб, метотрексат или доксорубицин). В исследование был включен 361 пациент, все с рецидивными неоперабельными опухолями или отдаленными метастазами плоскоклеточного рака (полость рта, ротоглотка, гортань) после ранее проведенного стандартного лечения с включением препаратов платины. Основным критерием участия пациентов в исследовании было прогрес-сирование процесса в течение 6 мес после окончания последнего курса химиотерапии.
Рандомизация больных осуществлялась в соотношении 2 : 1. Таким образом, в исследуемую группу (1-я) с лечением ниволумабом вошли 240 пациентов, в контрольную (2-я) со стандартной терапией — 121 пациент (табл. 1). В дальнейшем в силу различных причин из 1-й группы были исключены 4 пациента.
Основной контрольной точкой считалась ОВ. Кроме этого оценивались дополнительные показатели, такие как:
— время до появления ответа на лечение,
— влияние уровня экспрессии РБ-Ь1 и вируса папилломы человека (ВПЧ) на ОВ, выживаемость без прогрессирования (ВБП),
— частота клинического ответа,
— безопасность терапии,
— качество жизни.
Лечение продолжалось до достижения недопустимого уровня побочных эффектов или до прогрессиро-вания опухолевого процесса.
По результатам исследования ОВ в группе ниво-лумаба оказалась достоверно выше, чем в группе стандартного лечения. Медиана ОВ составила 7,5 мес для пациентов исследуемой группы и 5,1 мес для пациентов контрольной группы (рис. 1).
Уровень ОВ через год после начала лечения был в 2 раза выше в группе ниволумаба (36 %), чем в группе стандартного лечения (16,6 %). Интересно, что в обеих группах не отмечено различия в ВБП, медиана которой составила 2,0 и 2,3 мес соответственно, однако имелось расхождение кривых выживаемости на сроках, превышающих 6 мес после начала лечения (см. рис. 1).
Группа^^^^^Н Group Медиана ОВ, мес (95 % ДИяЦ Median OS, month (95 % CI) ОР (97,73 % ДИ)| HR (97.73 % CI) Достовер- Группа^^^^^^! ность, p Group P-value Медиана ВБП, мес (95 % диЦНН Median PFS, month (95 % CI) ОР (95 % ДИ| HR (95 % CI) Достоверность, p P-value
Ниволумаб, n = 240 Nivolumab, n = 240 7,5 (5,5-9,1) 0,70 (0,51- 0,96) Ниволумаб, n = 240 2,0 (1,9-2,1) 0,89 (0,70- 1,1) 0,3236
Стандартная терапия, n = 121 Standard therapy, n = 121 5,1 (4,0-6,0) 00101 Стандартная терапия, ' n = 121 Standard therapy, n = 121 2,3 (1,9-3,1)
Число пациентов с риском No. at Risk
МИШ6 240 Стандартная 121 терапия 121 Standard therapy
-летняя OB (95 % ДИ) 36,0% (28,5-43,4) -year OS rate (95% CI) 36.0 % (28.5,43.4)
109 42
Месяц /Month
240 121
Стандартная терапия, n = 121 . Standard therapy, n = 121
4
1-месВБП (95% ДИ) 19,7% (14,6-25,4) 6-mmtВБПSrat5%J%C1) 19% %(H.6,2S.4)
lk , i
9,9 % (5,0-16,9р*»*--х,
Ниволумаб, n =240 Nivolumab, n = 240
12
Месяц / Month
б
а
167
Рис. 1. Выживаемость пациентов, получавших терапию ниволумабом: а — общая (ОВ), б — без прогрессирования (ВБП) (адаптировано из [22]). ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков
Fig. 1. Survival ofpatients receiving nivolumab: а — overall (OS), б — progression-free survival (PFS) (adaptedfrom [22]). CI — confidence interval, HR — hazard ratio
Ниволумаб / Nivolumab
Стандартная терапия /Investigator's Choice
i J I 1
100. 7550. 250. -25. -50. -75. -100-
30 36 42 48 54 Неделя / Week
30 36 42 48 54 Неделя / Week
1-е появление нового очага Voccurrence of new lesion
I J S1
100. 75 50 25 0 -25. -50-75. -100-
100 75 50 25 0 -25 -50 -75 -100.
завершение лечения / off treatment
18 24 30 36 42 48 54 60 66 Неделя / Week
78 84
18 24 30 36 42 48 54 60 66 Неделя / Week
' время 1-го ответа на терапию / time offirstresponse
78 84
Рис. 2. Динамика опухолевого процесса на фоне терапии ниволумабом в исследуемой (а) и контрольной (б) группах (адаптировано из [22, appendix]) Fig. 2. Tumor dynamics in response to nivolumab therapy in the case (a) and control (б) groups (adapted from [22, appendix])
б
а
Частота общей регрессии опухоли в группе ниво-лумаба составила 13,3 %, включая 6 случаев полного ответа и 26 случаев частичного. В группе стандартной терапии частота регрессий равнялась 5,8 %, в т. ч. 1 случай полной регрессии и 6 случаев частичной. Медиана времени появления ответа на лечение в исследуемой группе незначительно превышала данный показатель в контрольной группе (2,1 мес против 2 мес). Противоопухолевый ответ в группе ниволумаба вне зависимости от выраженности ответа был более продолжительным, чем в группе стандартного лечения (рис. 2).
РБ-Ы-статус в опухолевой ткани оценен у 72 % больных (260 пациентов), при этом в 57,3 % случаев отмечено наличие экспрессии РБ-Ы в уровнях, превышающих 1 %. При дальнейшем анализе получено определенное различие в показателях ОВ в группах с экспрессией РБ-Ы более и менее 1 %. Так, медиана ОВ в группе больных с экспрессией РБ-Ы более 1 % была вдвое выше в группе ниволумаба в сравнении с группой стандартного лечения — 8,7 мес против 4,6 мес соответственно (рис. 3). В то же время подобное различие отсутствовало в группе больных с экспрессией <1 %.
Похожая картина наблюдалась при оценке влияния ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточного рака на отдаленные результаты лечения в зависимости от проводимой терапии. Медиана ОВ в группе ВПЧ-пози-тивного рака также вдвое отличалась у пациентов групп ниволумаба и стандартной терапии (9,1 и 4,4 мес соответственно), коэффициент риска смерти (hazard ratio for death) — 0,56; 95 % ДИ 0,32—0,99. Эта тенденция значительно понижалась, но все же сохранялась в группе ВПЧ-негативного рака (рис. 4).
Частота побочных эффектов (табл. 2) была одинаковой в обеих группах, но в группе ниволумаба было зарегистрировано меньше побочных явлений III—IV степени, чем в группе стандартной терапии (13,1 % против 35,1 %). В группе ниволумаба наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, сыпь, снижение аппетита и зуд (6,8 %), а желудочно-кишечные расстройства встречались чаще у пациентов в контрольной группе (14,4 %). Но от различных кожных проявлений (прежде всего от сыпи и зуда) больше страдали пациенты 1-й группы (ниволумаб) в сравнении со 2-й (контроль): 15,7 % против 12,6 %. Во время лечения сообщалось о двух летальных исходах (от пневмонии и гиперкальциемии) в группе
100 90 -80 70 60 50 40 . 30 . 20 10 0
Число пациентов с риском No. at Risk
Ниволумаб Nivolumab 88
C тандартная ( терапия
Standard therapy
ОР (95% ДИ ) HR (95% CI)
67 42
44 20
18 6
12
Месяц / Month
6 2
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
73 38
52 29
ОР (95% ДИ ) HR (95% CI)
33 14
Месяц / Month
17 6
Рис. 3. Общая выживаемость (ОВ) в группах пациентов, получавших терапию ниволумабом, с экспрессией PD-L1 >1 % (а) и <1 % (б) в опухолевых клетках (адаптировано из [22]). ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков, PD-L1 — лиганд к рецептору программируемой смерти 1 Fig. 3. Overall survival (OS) of patients receiving nivolumab: with PD-L1 expression in tumor cells >1 % (a) and <1 % (б) (adapted from [22]). CI — confidence interval, HR — hazard ratio, PD-L1 — ligand to programmed death receptor 1
б
а
ниволумаба и об одной смерти от легочной инфекции в группе стандартной терапии.
Интересными являются данные о качестве жизни пациентов, получавших лечение в этом исследовании. При проведении первичной оценки качества жизни (на основании опросников) перед началом лечения в обеих группах не зарегистрировано отличий. В ходе лечения оценка велась на протяжении 15 нед. В группе стандартной терапии отмечено достоверное клинически значимое ухудшение таких показателей, как физическое состояние, настроение, уровень общения с окружающими, в то время как в группе ниволумаба эти показатели практически не ухудшались, а в некоторых случаях даже незначительно улучшались.
Чуть позднее Я. Ыаёёаё с соавт. представили интересные данные оценки результатов лечения в группе пациентов с рентгенологическими признаками прогрессии на фоне терапии ниволумабом [23]. Феномен атипического рентгенологического противоопухолевого эффекта хорошо известен у пациентов, получающих терапию ингибиторами иммунного ответа. В результате инфильтрации опухолевого очага иммунными клетками происходит увеличение его размеров. Важно, что у таких пациентов происходит отложенная реализация опухолевого ответа при продолжении терапии ниволумабом, что подтвердилось в более ранних ис-
следованиях с меланомой, немелкоклеточным раком легкого и раком почки.
Из 236 пациентов, получавших лечение ниволумабом, прогрессия отмечена у 139 (59 %) пациентов, из них у 57 (41 %) в дальнейшем терапия была продолжена, несмотря на рентгенологические признаки про-грессирования заболевания (по критериям оценки ответа солидных опухолей на терапию КЕС18Т 1.1). Прогрессированием считалось увеличение суммы диаметров всех опухолевых очагов (>20 % или >5 мм) или появление 1 нового очага и более. Основными критериями принятия решения по продолжению терапии ниволумабом были: общее клиническое улучшение, отсутствие выраженной прогрессии опухоли и выраженных побочных эффектов в ходе терапии ниволумабом, стабильное общее состояние пациента, отсутствие угрозы появления выраженных побочных эффектов и перерыва в лечении, вызванного ими.
Медиана продолжения терапии ниволумабом после отмеченного прогрессирования составила 1,3 мес (0—9 мес), медиана ОВ — 12,7 мес. Дальнейшее уменьшение размеров опухолевых очагов отмечено в 23 % случаев, в большинстве (54 %) это были ВПЧ-позитивные опухоли (рис. 5). Интересно, что в 31 % случаев рентгенологическая прогрессия проявлялась увеличением опухолевых очагов более чем на 20 %. В группе пациен-
Таблица 2. Нежелательные явления терапии у пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (адаптировано из [23]), n (%) Table 2. Treatment-related adverse events in patients included in the CheckMate 141 study (adapted from [23]), n (%)
1-я группа (ниве »лумаб), N=236 2-я группа (стандартная терапия), N = 111
Нежелательное явление 1st group (nivolumab), N = 236 2nd groups (standard therapy), N = 111
Любая степень Any grade III и IV степени Любая степень Any grade III и IV степени
Астения, слабость Asthenia, weakness 33 (14,0) 5 (2,1) 19 (17,1) 3 (2,7)
Тошнота Nausea 20 (8,5) 0 23 (20,7) 1 (0,9)
Сыпь Rash 18 (7,6) 0 5(4,5) 1 (0,9)
Диарея Diarrhea 16 (6,8) 0 15 (13,5) 2 (1,8)
Анемия Anemia 12 (5,1) 3 (1,3) 18 (16,2) 5 (4,5)
Стоматиты Stomatitis 5 (2,1) 1 (0,4) 10 (9,0) 3 (2,7)
Потеря веса Weight loss 4 (1,7) 0 6 (5,4) 0
Алопеция Alopecia 0 0 14 (12,6) 3 (2,7)
Нейтропения Neutropenia 0 0 9(8,1) 8 (7,2)
Всего Total 139 (58,9) 31 (13,1) 86 (77,5) 39 (35,1)
100 1—п 100 ■
90 API ц ] 90 Л
80 Ч 1| ОР (95 % ДИ) 80
70 HR (95 % CI} 70 4 it.
60 1 Ья-1 0,56 (0,32-0,99) 60 1 "l
50 ÏS S 50 ■ "Л \
40 ¡44-.., i---- 1« Ниволумаб, n = 63 1 Nivolumab, n-63 о 40 i ■ ч
30 1 30 1.......1
20 1 1 '-à....... 1 20
10 0 Стандартная терапия, Standard therapy, n = 1 1 n - 29 9 10 0 Стандартная терапия, n = 36 Standard therapy, n = 36
ОР (95% ДИ) HR (95 % CI)
0,73 (0,42-1,25)
Ниволумаб, n =50 Nivolumab, n = 50
Число пациентов с риском No. at Risk Ниволумаб Nivolumab 63
Стандартная 29 терапия
Standard therapy
49 20
35 11
Месяц / Month
18 4
50 36
32 26
25 13
Месяц / Month
12 7
—r~ 12
—r~ 15
[
18
б
а
12
15
18
Рис. 4. Общая выживаемость (ОВ) в группах пациентов, получавших терапию ниволумабом, с ВПЧ-позитивным (а) и ВПЧ-негативным (б) плоскоклеточным раком органов головы и шеи (адаптировано из [22, appendix]). ВПЧ — вирус папилломы человека, ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков, PD-L1 — лиганд к рецептору программируемой смерти 1
Fig. 4. Overall survival (OS) of patients with HPV-positive (а) and HPV-negative (б) head and neck squamous cell carcinoma treated with nivolumab (adapted from [22, appendix]). HPV — the human papilloma virus, CI — confidence interval, HR — hazard ratio, PD-L1 — ligand to programmed death receptor 1
с .g с Ol -ig -S
S?
13
ш
i 1 ■О I
с ш
о S
>g го
S О-ra о X с
PR
+ +
+ р16-положительные / p16 positive PD-L1 >1 % PD-L1 <1 %
* увеличение целевых опухолевых поражений более чем на 20 % на момент прогрессирования / >20 % increase in target lesion at time of progression
PR - частичный ответ, считавшийся наилучшим при рандомизации / best overall response from randomization was partial response
75 -
бо
25 -
PR
о
PR
PR PR
PR
Рис. 5. Выраженность регрессии опухоли в группе с рентгенологической прогрессией после продолжения терапии ниволумабом (цитируется по [23]). PD-L1 — лиганд к рецептору программируемой смерти 1
Fig. 5. Tumor regression grade in patients with radiographic progression after continuing nivolumab therapy (ciadapted from [23]). PD-L1 — ligand to programmed death receptor 1
тов с продолженной терапией ниволумабом не зарегистрировано увеличения частоты побочных эффектов.
В 2017 г. в рамках ежегодной конференции Американского общества клинических онкологов (American Society of Clinical Oncology, ASCO) были представлены результаты подгруппового анализа в исследовании CheckMate 141. Так, были опубликованы данные по обследованным пациентам при наступлении про-грессирования сразу после проведения цисплатинсо-держащей химиотерапии в качестве первичного лечения или в адъювантном режиме, т. е. без последующих дополнительных попыток химиотерапии по поводу состоявшегося рецидива (1-я линия терапии рецидива). Таким образом, авторы попытались проанализировать эффективность ниволумаба у пациентов с меньшей биологической резистентностью, вызван -ной мутационной нагрузкой в ходе предварительной химиоселекции. Важно, что пациентов наблюдали длительное время (более года). Всего получили лечение в качестве 1-й линии терапии рецидива 78 (21,6 %) пациентов. Оказалось, что однолетняя ОВ была значительно выше в группе ниволумаба в сравнении с группой стандартной химиотерапии — 39,2 % против 15,4 % (рис. 6). Частота объективных ответов составила 19,2 % (9,6; 32,5) в группе ниволумаба и 11,5 % (2,4; 30,2) в группе стандартной терапии [24]. При дальнейшем увеличении периода наблюдения за всеми рандомизированными больными ОВ свыше 18 мес в группе ниволумаба составила 21,5 % в сравнении с 8,3 % в группе стандартной терапии (рис. 7). Медиана ОВ в группах практически не зависела от уровня экспрессии PD-L1 >1 и <1 % и ВПЧ-статуса позитивного и негативного ПРГШ, так же как и медиана выживаемости без прогрессирования в исследуемой и конт-
Группа Group Медиана ОВ, мес (95 % ДИ)1 Median OS, month (95 % CI) ОР (95 % ДИ)В HR (95 % CI)
Ниволумаб, n = 52 7,7 (3,1-13,8) 0,56 (0,33-0,95)
Стандартная терапия,n = 26 Standard therapy, n = 26 3,3 (2,1-6,4)
loo so 8o -7o -* 6o-S 5o -g- 4o -3o-2o lo o
Число пациентов o с риском
No. ofpatients at lisk Ниволумаб 52 Nivo/umab 52 Стандартная 26 терапия
Standard therapy
12 15
Месяц Month 18 9
Ниволумаб / Nivo/umab
Стандартнаятерапия / Standard therapy
Рис. 6. Общая однолетняя выживаемость в группах пациентов, получавших ниволумаб и стандартную химиотерапию в качестве 1-й линии лечения рецидива (адаптировано из [24]). ОВ — общая выживаемость, ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков Fig. 6. One-year overall survival ofpatients receiving nivolumab or standard chemotherapy (adapted from [24]). ОS — overall survival, CI — confidence interval, HR — hazard ratio
рольной группах, которая составила 2,0 (1,9; 2,1) и 2,3 мес (2,0; 3,1) соответственно. Кроме этого, при анализе результатов лечения за период более года отмечено увеличение в 2 раза медианы продолжительности противоопухолевого ответа в группе пациентов с терапией ниволумабом в сравнении с группой стандартного лечения - 9,7 мес (2,8-20,3+) и 4,0 мес (1,5+ - 8,5+) соответственно. За период наблюдения не было отмечено увеличения частоты и выраженности побочных эффек-
Группа^^^^^^^! Group Медиана ОВ, мес (95 % ДИН Median OS, month (95 % CI) ОР (95 % ДИ)1 HR (95 % CI) Достоверность, p P-value
Ниволумаб, n = 240 Nivoiumab, n = 240 7,7 (5,7-8,8)
Стандартная терапия, n = 121 Standard therapy, n = 121 5,1 (4,0-6,2) 0,71 (0,55-0,90) 0,0048
Число пациентов с риском No. of patients at risk Ниволумаб 240 16Q Nivolumab 240 169 Стандартная 121 88 терапия
Standard therapy
12 15 Месяц / Month
132 51
76 22
Ниволумаб/ Nivoiumab
Рис. 7. Общая выживаемость (ОВ) свыше 1 года для всех рандомизированных больных, получавших ниволумаб и стандартную химиотерапию (адаптировано из [24]). ОВ — общая выживаемость, ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков
Fig. 7. Overall survival (OS) over 1 year in patients receiving nivolumab or standard chemotherapy for all randomized patients (adapted from [24]). ОS — overall survival, CI — confidence interval, HR — hazard ratio
тов, так же как и дополнительных летальных исходов, связанных с проводимым лечением.
В настоящее время известно, что цетуксимаб может индуцировать иммунный противоопухолевый ответ, а ассоциированная с ним блокада рецепторов эпидермального фактора роста приводит к снижению в опухолевых клетках экспрессии РБ-Ь1, связанной с предшествующей гиперсекрецией интерферона у при ПРГШ [25, 26]. Таким образом, терапия цетукси-мабом может влиять на результаты лечения пациентов с рецидивами ПРГШ.
Были представлены данные по анализу результатов лечения в зависимости от наличия или отсутствия проведенной ранее терапии цетуксимабом. Всего 61 % пациентов в каждой группе получал цетуксимаб до включения в исследование, и в целом не было отмечено влияния фактора предшествующей терапии цетуксима-бом на отдаленные результаты лечения. Улучшение ОВ и ВБП происходило, как и ранее, в группе терапии ни-волумабом в сравнении с группой стандартной химиотерапии вне зависимости от этого фактора. ОВ за 12 мес в группе ниволумаба составила 31,3 % у ранее получавших цетуксимаб и 38,5 % у ранее не получавших цетуксимаб пациентов [27].
Интересно, что влияние предшествующего лечения цетуксимабом проявлялось в сторону улучшения отда-
ленных показателей только в группе стандартной химиотерапии. Так, ОВ за 12 мес в этой группе составила 25,4 % у пациентов, получавших ранее цетуксимаб, и 11,0 % у не получавших подобной терапии. Однако самое большое различие в медиане ОВ и частоте объективного ответа между группами ниволумаба и стандартной химиотерапии отмечено у пациентов, не получавших ранее цетуксимаб, особенно в популяции ВПЧ-позитивного рака: различие медиан ОВ в этих группах достигало 5-кратного уровня — 15,6 и 3,1 мес соответственно. Следует отметить, что этот разрыв был обусловлен в большей степени увеличением противоопухолевого эффекта ниволумаба у больных, которым ранее не проводили лечение цетуксимабом (табл. 3, см. рис. 8). То есть при приеме цетуксимаба, по-видимому, происходила селекция опухолевых клеток в сторону снижения иммунозависимости в основном в группе ВПЧ-позитивного рака с низкой (<1 %) экспрессией РБ-Ь1, что приводило к снижению эффективности ниволумаба после терапии цетуксимабом.
Также была сделана попытка определить прогностические биологические маркеры эффекта лечения ниволумабом. В основном оценивали рецепторный статус лимфоцитов периферической крови (РБ-1, экс-прессирующие СВ8+-эффекторные клетки в комбинации с рецепторами СТЬЛ-4 и Т1М-3, а также СБ4+-регуляторные клетки). Получены данные о некой корреляции этих показателей с выраженностью противоопухолевой активности ниволумаба, однако все результаты были недостоверными. Исследователи сделали вывод о том, что лучше проводить оценку подобных показателей в лимфоцитах, инфильтрирующих опухоль [28].
Заключение
Использование ингибиторов иммунного ответа в терапии ПРГШ является перспективным направлением, способным улучшить результаты лечения пациентов с этим тяжелым заболеванием. Ниволумаб достоверно продлевает выживаемость пациентов с прогрессирующим рецидивным и метастатическим ПРГШ, рефрактерным к стандартной терапии, вне зависимости от экспрессии РБ-Ы и ВПЧ-статуса. В то же время при применении ниволумаба у пациентов с экспрессией РБ-Ы в опухолевых клетках более 1 % и при наличии ВПЧ-ассоциированного рака наблюдается большая выраженность противоопухолевого эффекта.
Серьезной проблемой, ограничивающей возможности стандартной химиотерапии, являются узкий терапевтический интервал и неминуемое снижение качества жизни, приводящие нередко к отказу пациента от продолжения лечения, даже эффективного. Ингибиторы иммунного ответа выгодно отличаются от стандартной химиотерапии своим лучшим токсическим профилем, что чрезвычайно важно с учетом необходимости
Таблица 3. Общая выживаемость в группах, получавших ниволумаб и стандартную химиотерапию, в зависимости от ВПЧ, PD-L-статуса и наличия предшествующей терапии цетуксимабом (адаптировано из [27])
Table 3. Overall survival ofpatients receiving nivolumab or standard chemotherapy depending on their HPV and PD-L status and previous therapy with cetuximab (adaptedfrom [27])
Ниволумаб Химиотерапия Отношение рисков Hazard ratio В пользу
Chemotherapy Better approach
Параметр n Медиана ОВ, мес n Медиана ОВ, мес Median OS, ниволумаба химиотерапии
Пациенты, получавшие ранее цетуксимаб Patients that have previously received cetuximab
Статус форм вируса ч- -►
папилломы человека
Human papilloma virus
status
положительный positive 36 8,2 18 6,0 1,16 (0,61- -2,19) -Ф-
отрицательный 33 7,5 20 4,8 0,63(0,34- -1,18) -•-
negative
неизвестен no data 78 6,1 36 5,1 0,89 (0,57- -1,37) —•
PD—L1 экспрессия
PD—L1 expression
>1 % 52 8,0 40 4,7 0,66 (0,41- -1,05) -•—
<1 % 50 4,9 20 5,1 1,14 (0,64- -1,63) <•-
Не оценена 45 8,7 14 5,9 0,84 (0,44- 1,63)
Not evaluated
Только 1 предшеству-
ющая линия терапии One previous therapy cycle 44 8,0 23 6,2 0,88 (0,51- -1,54) -»
i i i I I
only 0,125 0,25 0,5 2 4
Отношение рисков (95 % ДИ) / Hazard ratio (95% CI)
Пациенты, ранее не получавшие цетуксимаб Patients that have never received cetuximab
Статус форм вируса
папилломы человека
Human papilloma virus
status
положительный 27 15,6 11 3,1 0,30 (0,13- -0,69)
positive
отрицательный 22 8,3 17 7,4 0,66 (0,34- -1,38)
negative
неизвестен 44 5,4 19 4,1 0,57 (0,32- 1,01)
no data
PD—L1 экспрессия
PD—L1 expression
>1 % 36 8,3 21 4,0 0,33 (0,18- -0,61)
<1 % 23 12,9 18 7,0 0,41 (0,20- -0,86)
не оценена 34 4,4 8 5,4 1,00 (0,41- 2,44)
not evaluated
Только 1 предшест- 62 7,8 35 4,9 0,60 (0,38- 0,96)
вующая линия терапии
One previous therapy cycle
only
4
I-1-1-
0,125 0,25 0,5 1
Отношение рисков (95 % ДИ) / Hazard ratio (95% CI)
Го &
т .5 о <ц
ш U
5 И
ъ S
^ -Q
S3 = 5. "о
о £
2 SS
.п со
100 75 50 25 0
-25 -50 -75 - 100
100
75 50 25 0
-25 -50 -75 - 100
Пациенты, получавшие цетуксимаб ранее / Patients that have previously received cetuximab
Hill.......
Ill.....
★
*
Пациенты, не получавшие цетуксимаб ранее / Patients that have never received cetuximab
III!.......
r*
»Подтвержденные ответы / Confirmed responses
Рис. 8. Выраженность противоопухолевого ответа в группе получавших ниволумаб пациентов в зависимости от наличия или отсутствия проведенной ранее терапии цетуксимабом (адаптировано из [27])
Fig. 8. Intensity of anti-tumor response in patients receiving nivolumab depending on the previous therapy with cetuximab (adapted from [27])
длительной терапии у таких пациентов. При этом качество жизни больных, получающих подобную терапию, в большинстве случаев не ухудшается.
Не менее значимым является определение показаний к продолжению терапии ингибиторами иммунного ответа у пациентов с позитивной клинической динамикой и увеличением размеров таргетных очагов (по данным лучевых методов диагностики). Предвари -тельные результаты указывают на перспективность применения ниволумаба и в этой группе больных.
Препарат продемонстрировал увеличение эффективности лечения при раннем его включении в лечебный план. Медиана ОВ выросла более чем в 2 раза
при включении ниволумаба уже в 1-ю линию терапии рецидива после проведения стандартного лечения первичных больных.
Многие исследователи высказывают мнение о возможном синергизме активности цетуксимаба и ингибиторов иммунного ответа. Данные, полученные в исследовании СИеекМа1е 141, продемонстрировали необходимость дальнейшего изучения эффективности этой комбинации. Скорее всего, эта схема покажет свою эффективность в группе пациентов с ПРГШ, не ассоциированным с ВПЧ-инфекцией, т. е. при наличии опухолей, обладающих высоким уровнем мутационной нагрузки и связанной с ней иммуногенностью.
Очевидно, что необходим поиск нового направления в прогнозе реакции организма на лечение ингибиторами иммунного ответа на основе биологических маркеров в опухолевой ткани и ее микроокружении. Крайне интересным является определение эффективности терапии ингибиторами иммунного ответа в качестве 1-й линии терапии ПРГШ, особенно комбинацией препаратов, инги-бирующих разные точки иммунного ответа (РБ-1 и СТЬЛ-4).
В ближайшее время планируется проведение двух клинических исследований с включением ниволумаба:
1) CheckMate 651 (NCT02 741 570): рандомизированное открытое исследование III фазы по изучению эффективности комбинации «ниволумаб + ипилиму-маб» в сравнении с режимом EXTREME в качестве терапии 1-й линии для рецидивного/метастатического ПРГШ;
2) CheckMate 714 (NCT02 823 574): двойное слепое сравнительное исследование II фазы по изучению эффективности комбинации «ниволумаб + ипили-мумаб» в сравнении с лечением только ниволумабом в качестве терапии 1-й линии рецидивного/метастатического ПРГШ.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. Authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Pignon J.P., le Maître A., Maillard E., Bourhis J.; MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 2009;92:4-14. DOI: 10.1016/j. radonc.2009.04.014. PMID: 19446902.
2. Bernier J., Domenge C., Ozsahin M. et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004;350(19):1945-52.
DOI: 10.1056/NEJMoa032641. PMID: 15128894.
3. Cooper J.S., Pajak T.F., Forastiere A.A. et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004;350(19):1937-44. DOI: 10.1056/ NEJMoa032646. PMID: 15128893.
4. Saloura V., Cohen E.E., Licitra L. et al. An open-label single-arm, phase II trial of zalutumumab, a human monoclonal anti-EGFR antibody, in patients with platinum-refractory squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer Chemother Pharmacol 2014;73:1227-39. DOI: 10.1007/s00280-014-2459-z. PMID: 24714973.
5. Topalian S.L., Drake C.G., Pardoll D.M. Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell 2015;27:450-61.
DOI: 10.1016/j.ccell.2015.03.001. PMID: 25858804.
6. Li J., Jie H.B., Lei Y. et al. PD-1/SHP-2 inhibits Tc1/Th1 phenotypic responses and the activation of T cells in the tumor microenvironment. Cancer Res
2015;75:508-18. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1215. PMID: 25480946.
7. Badoual C., Hans S., Merillon N. et al. PD-1-expressing tumor-infiltrating T cells are a favorable prognostic biomarker in HPV-associated head and neck cancer. Cancer Res 2013;73:128-38.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2606. PMID: 23135914.
8. Concha-Benavente F., Srivastava R.M., Trivedi S. et al. Identification of the cell-intrinsic and -extrinsic pathways downstream of EGFR and IFNy that inducePD-L1 expression in head and neck cancer. Cancer Res 2016;76:1031-43. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2001. PMID: 26676749.
9. Mapara M.Y., Sykes M. Tolerance and cancer: mechanisms of tumor evasion and strategies for breaking tolerance. J Clin Oncol 2004;22:1136-51. DOI: 10.1200/ jco.2004.10.041.
10. Muenst S., Läubli H., Soysal S.D. et al. The immune system and cancer evasion strategies: therapeutic concepts. J Intern Med 2016; 279(6):541-62.
DOI: 10.1111/joim.12470. PMID: 26748421.
11. Gillison M.L. Oropharyngeal cancer:
a potential consequence of concomitant HPV and HIV infection. Curr Opin Oncol 2009;21:439-44. DOI: 10.1097/ CCO.0b013e32832f3e1b.
12. Fuereder T. Immunotherapy for head and neck squamous cell carcinoma. memo (2016) 9:66-69. DOI 10.1007/s12254-016-0270-8.
13. Ferris R.L. Immunology and immunotherapy of head and neck cancer. J Clin Oncol 2015;33:3293-304.
DOI: 10.1200/jco.2015.61.1509.
14. Kuss I., Hathaway B., Ferris R.L., Gooding W., Whiteside T.L. Decreased absolute counts of T lymphocyte subsets and their relation to disease in squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Cancer Res 2004;10:3755-62. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-04-0054.
15. Nguyen N., Bellile E., Thomas D. et al. Tumor infiltrating lymphocytes and survival in patients with head and neck squamous cell carcinoma. HeadNeck 2016;38(7):1074-84. DOI: 10.1002/ hed.24406. PMID: 26879675.
16. Lalami Y., Awada A. Innovative perspectives of immunotherapy in head and neck cancer. From relevant scientific rationale to effective clinical practice. Cancer Treat Rev 2016;43:113-23. DOI: 10.1016/j.ctrv.2016.01.001.
17. Mellman I., Coukos G., Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature. 2011;480:480-9. DOI: 10.1038/ nature10673. PMID: 26827699.
18. Zandberg D.P., Strome S.E. The role of the PD-L1:PD-1 pathway in squamous cell carcinoma of the head and neck. Oral Oncol 2014;50:627-32. DOI: 10.1016/j. oraloncology.2014.04.003. PMID: 24819861.
19. Parikh F., Duluc D., Imai N. et al. Chemoradiotherapy-induced upregulation of PD-1 antagonizes immunity to HPV-related oropharyn-gealcancer. Cancer Res 2014; 74(24):7205-16.
DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-1913.
20. Swanson M.S., Sinha UK. Rationale for combined blockade of PD-1 and CTLA-4 in advanced head and neck squamous cell cancer - Review of current data. Oral Oncology 2015; 51:12-15. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2014.10.010. PMID: 25459157.
21. Alexandrov L.B., Nik-Zainal S.,
Wedge D.C. et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013;500:415-21. DOI: 10.1038. nature12477. PMID: 23945592.
22. Ferris R.L., Blumenschein G.Jr, Fayette J. et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck.
N Engl J Med 2016;375(19):1856-67. DOI: 10.1056/NEJMoa1602252. PMID: 27718784.
23. Haddad R. et al. Treatment beyond progression with nivolumab in patients
with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck in the Phase 3 Checkmate 141 Study. Poster presented at the American Association for Cancer Research Annual Meeting; April 1-5, 2017; Washington, DC, USA.
24. Gillison M.L. et al. Presented at ASCO 2017, abstract 6019.
25. Srivastava R.M., Lee S.C., Andrade Filho P.A. et al. Cetuximab-activated natural killer and dendabstractritic cells collaborate to trigger tumor antigen-specific T-cell immunity in head and neck
cancer patients. Clin Cancer Res 2013;19:1858-72.
26. Concha-Benavente F., Srivastava R.M., Trivedi S. et al. Identification of the Cell-Intrinsic and -Extrinsic Pathways Downstream of EGFR and IFNy That Induce PD-L1 Expression in Head and Neck Cancer. Cancer Res 2016;76(5):1031-43.
27. Ferris R.L. et al. Presented at ASCO 2017, abstract 6020.
28. Concha-Benavente F. et al. Presented at ASCO 2017, abstract 6050.
Статья поступила: 29.09.2017. Принята в печать: 23.10.2017. Article received: 29.09.2017. Accepted for publication: 23.10.2017.
