CC BY
152
CS
U
в* U
CV
Современные подходы к иммунотерапии рака почки
Н.Е. Кушлинский1, М.В. Фридман2, А.А. Морозов3, Е.С. Герштейн1, З.Г. Кадагидзе1, В.Б. Матвеев1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; 2ФГБУН«Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН»; Россия, 119991ГСП-1 Москва, ул. Губкина, 3; 3ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»,
Россия, 129110 Москва, ул. Щепкина 61/2, корп. 1
Контакты: Николай Евгеньевич Кушлинский biochimia@yandex.ru
Рак почки — гетерогенная группа злокачественных опухолей, которые развиваются из клеток проксимальных извитых канальцев почки. В России среди опухолей мочеполовой системы почечно-клеточный рак занимает 2-е место после злокачественных новообразований предстательной железы. Основным методом лечения почечно-клеточного рака считается радикальная нефрэктомия, в то же время отмечены высокая резистентность рака почки к химиотерапии и слабый ответ на лечение гормональными препаратами, а эффективность терапии цитокинами (интерлейкином 2, интерфероном альфа) не превышает 18—20 %. Внедрение в клиническую практику современных препаратов, воздействующих на иммунную систему, изменило прогноз заболевания для многих больных с различными злокачественными новообразованиями. В настоящее время активно разрабатываются иммунотера-сч певтические препараты, направленные против ингибиторных рецепторов Т-клеток, так называемых «контрольных точек иммунитета». Наиболее изученными из них являются анти-СТЬА-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) и анти-PD-l (programmed cell death pathway 1)/PD-L1 (programmed death ligand 1) моноклональные антитела. В обзоре дана подробная характеристика рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1, прогностического и предиктивного значения их экспрести в разных типах по-чечно-клеточного рака и роли в подавлении противоопухолевого Т-клеточного иммунного ответа. Блокада PD-1/PD-L1 усиливает противоопухолевый иммунитет, сокращая количество и/или иммуносупрессивную активность регуляторных T-клеток (супрессоров) и восстанавливая активность эффекторных Т-клеток, что приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа. Блокада PD-1 стимулирует также пролиферацию В-клеток памяти. В связи с этим препараты, подавляющие функцию PD-1, в настоящее время находят широкое применение в терапии онкологических заболеваний, в том числе рака почки. Приведен список перспективных препаратов, действующих на систему PD-1/PD-L1, используемых при лечении почечно-клеточного рака: ниволумаб, пембролизумаб и некоторых других. Проанализированы результаты клинических исследований с применением имму-нотерапевтических препаратов при раке почки.
Ключевые слова: иммунотерапия, PD-1, PD-L1, почечно-клеточный рак
Для цитирования: Кушлинский Н.Е., Фридман М.В., Морозов А.А. и др. Современные подходы к иммунотерапии рака почки. Онко-урология 2018;14(2):54—67.
DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-54-67
Modern approaches to kidney cancer immunotherapy N.E. Kushlinskii1, M.V. Fridman2, A.A. Morozov3, E.S. Gershtein1, Z.G. Kadagidze1, V.B. Matveev1
1N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia;
2Vavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of Sciences; 3 Gubkina St., Moscow 119991, Russia;
3M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute, Build. 1, 61/2 Shchepkina St., Moscow 129110, Russia
Kidney cancer is a heterogeneous group of malignant tumors that develop from cells of the proximal convoluted tubules of the kidney. In Russia renal cell carcinoma holds the 2nd place after prostate cancer among tumors of genitourinary system. The main method of renal cell carcinoma treatment is radical nephrectomy, at the same time, high resistance of kidney cancer to chemotherapy and a weak response to hormone treatment are noted, and the effectiveness of cytokine therapy (interleukin 2, interferon alfa) does not exceed 18—20 %. The introduction into clinical practice of modern immune system affecting drugs has changed the disease prognosis for many patients with various malignant neoplasms. Currently, active development of immunotherapeutic drugs directed against inhibitory receptors of T-cells, the so-called "immunity control points" takes place, the most studied among these drugs are anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) and anti-PD-1 (programmed cell death pathway 1)/PD-L1 (programmed death ligand 1) monoclonal antibodies. In this review a detailed description of the PD-1 receptor and its PD-L1 ligand, as well as the prognostic and predictive significance of their expression in various types of renal cell carcinoma and the role in suppressing the antitumor T-cell immune response are presented. Blockade of PD-1/PD-L1 enhances antitumor immunity reducing the amount and/or immunosuppressive activity of regulatory T-cells (suppressors) and restoring the activity of effector T-cells that leads to an enhancement of the antitumor immune response. The blockade of PD-1 also stimulates proliferation of memory B-cells. In this regard, drugs that suppress the function of PD-1 are now widely used in the treatment of cancer including
kidney cancer. The authors provide a list of promising drugs acting on PD-1/PD-L1 system used in renal cell carcinoma: nivolumab, pem-brolizumab and some others. The results of clinical studies se of immunotherapeutic drugs in kidney cancer are analyzed.
Key words: immunotherapy, PD-1, PD-L1, renal cell carcinoma
For citation: Kushlinskii N.E., Fridman M.V., Morozov A.A. et al. Modern approaches to kidney cancer immunotherapy. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(2):54-67.
ев
Введение
Рак почки (почечно-клеточный рак (ПКР), гипер-нефроидный рак, гипернефрома, почечно-клеточная карцинома, опухоль Гравитца) — гетерогенная группа злокачественных опухолей, которые развиваются из клеток проксимальных извитых канальцев почки (паренхимы почки) [1, 2]. В настоящее время выделяют 4 основных гистологических типа ПКР, для каждого из которых характерны специфичные молекулярно-генетические нарушения, определяющие потенциал злокачественности, метастазирования и чувствительности к лекарственному лечению наряду с такими признаками, как категория Т и степень анаплазии опухоли. Наиболее распространенным является свет-локлеточный рак, который характеризуется мутацией гена VHL и составляет 60—85 % всех опухолей почки [1—3]. Менее распространены несветлоклеточные варианты ПКР: хромофильный (папиллярный) (7— 14 %), хромофобный (4—10 %) рак и рак собирательных протоков (1—2 %) [4].
Ежегодно в мире регистрируют приблизительно 210—250 тыс. новых случаев заболевания ПКР, что составляет 2—3 % в структуре злокачественных новообразований у взрослых [5]. В России среди опухолей мочеполовой системы ПКР занимает 2-е место после злокачественных новообразований предстательной железы [6] и 1-3-е место по темпам прироста [6—8]. К моменту постановки диагноза у трети больных выявляют запущенные формы заболевания с отдаленными метастазами, среди которых 1-е место занимают метастазы в легкие (50 %), 2-е — в кости (30—40 %) [9, 10]. При наличии отдаленных метастазов 5-летняя выживаемость составляет 10 %, средняя продолжительность жизни — 12—15 мес [6]. Основной метод лечения ПКР — радикальная нефрэктомия [1]. Отмечены высокая резистентность к химиотерапии и слабый ответ на лечение гормональными препаратами [11]. Эффективность терапии цитокинами (интерлейкином 2 (^-2), интерфероном альфа (1Б№-а)) не превышает 18— 20 % [12]. Лучевая терапия практически неэффективна и используется только для снятия болевого синдрома при наличии костных метастазов.
Внедрение в клиническую практику современных иммунотерапевтических препаратов изменило прогноз заболевания для многих пациентов с различными злокачественными новообразованиями, в том числе
с раком почки [13—16]. При этом в сфере внимания клиницистов, заинтересованных в повышении эффективности своевременной диагностики и лечения ПКР, находится выявление новых биомаркеров опухолевого процесса и мишеней целенаправленной (таргетной) терапии [17—21].
Основой для разработки новых иммунотерапевти-ческих препаратов послужили результаты исследований, показавшие, что опухолевые клетки для «ускользания» от иммунологического надзора используют механизмы, в физиологических условиях необходимые для предотвращения развития аутоиммунной агрессии и повреждения собственных тканей [22—24]. Регуляция этого процесса осуществляется клеточными и молекулярными факторами, значительное место среди которых занимают ингибиторные рецепторы Т-клеток, так называемые контрольные точки иммунитета [15, 25]. Наиболее изученными из них являются CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 — CD152) [26—29] и PD-1 (рrogrammed cell death pathway 1) [30—32].
Настоящий обзор посвящен взаимодействию рецептора PD-1 с его лигандами PD-L1/PD-L2 и использованию их ингибиторов при лечении ПКР.
PD-1 (CD279) — мембранный белок 1-го типа длиной 268 аминокислотных остатков, принадлежащий к семейству CD28 / CTLA-4 регуляторов Т-клеток [33]. Впервые PD-1 был описан в 1992 г. [33], а кодирующий его ген PDCD1 — в 1994 г. [34]. Известны 2 лиганда PD-1 - PD-L1 (B7-H1, или CD274) [35] и PD-L2 (B7-DC, или CD273) [36]. PD-1 содержит внеклеточный одиночный иммуноглобулиновый домен IgV с 2 тирозинсвязывающими сигнальными мотивами (ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif)), трансмембранный участок и внутриклеточный хвост с иммунорецепторным тирозиновым мотивом-переключателем (ITSM). Существует вариант альтернативного сплайсинга, порождающий укороченную растворимую форму PD-1 [37], диагностическая и клиническая значимость которой пока не ясна, хотя не исключено, что она может использоваться для подавления активности пути PD-1 [38]. PD-1 играет важную роль в первую очередь в подавлении активности Т-клеток и предотвращении аутоиммунных реакций [25, 30, 39]. В физиологических условиях при взаимодействии PD-1 c его лигандами происходит передача ингибиторного сигнала, предотвращающего развитие
u et
U
JN СЧ
CS
U
е*
U
JN СЧ
чрезмерного иммунного ответа, запуская процессы апоптоза цитотоксических лимфоцитов.
Ключевую роль в ингибирующей функции PD-1, видимо, играет фосфорилирование тирозинового остатка на ITSM, приводящее к привлечению Sffi-до-менсодержащей тирозинфосфатазы 2 (SHP-2) и SHP-1 к цитоплазматическому домену PD-1 с последующим снижением CD28-опосредованной активности сигнального пути PI3K/Akt. Связывание PD-1 с лиганда-ми ингибирует также фосфорилирование других сигнальных молекул, включая CD3, ZAP70 и PCK [40]. Сигнальный путь PD-1 ингибирует продукцию ряда цитокинов Т-клетками, среди них IFN-y, TNF-a (tumor necrosis factor alpha, фактор некроза опухолей альфа) и IL-2. Он может подавлять пролиферацию Т-клеток и ингибировать экспрессию антиапоптотического фактора Bcl-xL, а также транскрипционных факторов GATA-3, Tbet и Eomes, ассоциированных с функцией эффекторных Т-клеток. Передача сильного положительного сигнала через CD28 и / или рецептор IL-2 может преодолеть ингибиторный эффект PD-1 на процессы пролиферации, дифференцировки и выживания Т-клеток [40].
PD-1 экспрессируется активированными Т- и В-кле-тками, NKT, NK-клетками, активированными моноцитами и частью дендритных клеток. Устойчивая стимуляция антигеном поддерживает его высокий уровень на Т-клетках. Максимальная экспрессия PD-1 наблюдается через 48 ч после стимуляции «необученных» (naive) Т-клеток in vitro анти-CD3 или анти-CD3/анти-CD28. Цитокины, имеющие общую у-цепь (IL-2, IL-7, IL-15, IL-21), toll-like рецепторы и интер-фероны тоже могут потенцировать экспрессию PD-1 на Т-клетках [40]. Антигенпрезентирующие клетки, трансфецированные PD-L1 или PD-L2, ингибируют Т-клеточный ответ, в то время как блокада или генно-инженерное выключение PD-L1 или PD-L2 на дендритных клетках или других антигенпрезентирующих клетках увеличивает их способность стимулировать Т-клеточный ответ in vitro по сравнению с антигенпре-зентирующими клетками дикого типа. Взаимодействие PD-1 c лигандами не только подавляет активность Т-клеток во время фазы прайминга во вторичных лим-фоидных тканях, но также модулирует ответ эффек-торных Т-клеток либо во время миграции к сайту воспаления, либо в самой ткани-мишени [40].
PD-1 может также ингибировать передачу сигналов через В-клеточный рецептор. Роль PD-1 в контроле продукции антител может быть связана как с непосредственным, так и с опосредованным (через Т-клетки) воздействием на B-клетки. Возникает нарушение распознавания антигена хелперными Т-клет-ками и, следовательно, стимуляции экспансии В-кле-ток. Среди Т-клеток фолликулярные хелперные клетки (TFH), экспрессирующие PD-1 на высоком
уровне, играют ключевую роль в стимуляции В-кле-точного ответа. Показано, что у PD-1/- мышей линии BALB / c количество долгоживущих плазматических клеток после иммунизации сокращено. Дефектность по PD-1 ведет к увеличенному количеству TFH с аберрантным фенотипом, связанным с дисрегуляцией селекции В-клеток и разнообразия антител в герминативном центре. На моноцитах и дендритных клетках также может экспрессироваться PD-1, и не исключено, что этот сигнальный путь действует независимо от Т- и В-лимфоцитов. Регуляторные CD4+Foxp3+ T-клетки характеризуются высокой экспрессией PD-1 и PD-L1, и соответствующий сигнальный путь важен для их формирования. Дендритные клетки PD-L1-/-не способны поддерживать стимулированную TGF-ß (transforming growth factor beta, трансформирующий фактор роста бета) конверсию «необученных» Т-кле-ток в регуляторные Т-клетки (Tregs). Взаимодействие PD-L1 со своими рецепторами (PD-1, а возможно и B7-1) на «необученных» Т-клетках приводит к развитию так называемых индуцированных Tregs (iTreg), по крайней мере частично за счет ингибирования сигнального пути mTOR/Akt. Таким образом, путь PD-1 способствует развитию толерантности, а также индукции и поддержке iTreg [40-44].
PD-L1 (B7-H1, или CD274) - лиганд PD-1 -трансмембранный белок 1-го типа с молекулярной массой 40 кДа [35]. PD-L1 постоянно экспрессирует-ся на поверхности антигенпрезентирующих клеток, дендритных клеток и макрофагоподобных клеток периферических органов, а также клеток плаценты, островков поджелудочной железы и сетчатки. Тем не менее соответствующая матричная РНК (мРНК) обнаруживается в более широком круге тканей, и индукция экспрессии PD-L1 может происходить в Т-, В-клетках, натуральных киллерах, дендритных клетках, макрофагах, мезенхимальных стволовых клетках [45]. PD-L1 обладает сродством к CD80 — белку, находящемуся на поверхности дендритных клеток, активированных В-клеток и моноцитов, который вызывает активацию и повышает выживание Т-клеток посредством взаимодействия с CD28 на их поверхности. Действие PD-L1 конкурирует с этим процессом активации [41].
Увеличение экспрессии PD-L1 может стимулироваться IFN-y, IL-4, IL-10, факторами роста стволовых клеток, бактериальными липополисахаридами и VEGF (vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов). Существенно, что экспрессия PD-L1 стимулируется не только воспалительными цитокинами, но и конститутивными путями активации онкогенов, такими как IFN-y / JAK2 / IFN, ALK/STAT3, PI3K и MEK/ERK/STAT1. Связывание c-MET с фактором роста гепатоцитов усиливает экспрессию PD-L1 [44]. И все же основным регулятором
PD-L1 считают гипоксический фактор HIF-1a: гипоксия резко увеличивает экспрессию PD-L1 в клетках иммунной системы и опухолях [44]. Этот путь регуляции особенно значим для ПКР, почти всегда связанного с изменением экспрессии гена VHL и нижележащих биохимических путей. Кроме того, это свидетельствует о возможности сочетания анти-PD-1/анти-PD-L1-терапии с анти-VEGF-терапией [46], а также с препаратами, направленными на подавление другого ингибитора «контрольных точек иммунитета» - CTLA-4 [47].
Количество PD-L1 регулируется CDK4/6 и Cullin 3SPOP E3 лигазой с участием протеасомопосредован-ной деградации. Ингибирование CDK4/6 in vivo повышает уровень PD-L1, видимо, в значительной степени, за счет опосредованного CDK4/6 фосфорилирования SPOP. Мутации с потерей функции SPOP тоже ведут к повышению уровня PD-L1 и сокращению количества опухольинфильтрирующих лимфоцитов (tumor infiltrating lymphocytes, TIL), что было показано на экспериментальных моделях и образцах рака предстательной железы у человека [48].
Взаимодействие PD-1/PD-L1 подавляет эффек-торную фазу Т-клеточного ответа, регулируя порог активации, ингибируя пролиферацию и стимулируя апоптоз активированных Т-клеток за счет дефосфо-рилирования сигнальных молекул, принадлежащих к пути Т-клеточных рецепторов. PD-1 на Т-клетках, связываясь с PD-L1 и PD-L2 на антигенпрезентиру-ющих и опухолевых клетках, может активировать LCK-опосредованное фосфорилирование тирозина цитоплазматического домена и вовлечение SHP-2 и SHP-1. В результате происходит ингибирование сигнальных путей PI3K/Akt и MAPK, блокада клеточного цикла иммунных клеток, а также переноса кальция [44].
При обобщении вышесказанного можно заключить, что PD-1 является важнейшей «контрольной точкой иммунитета», которая стимулирует апоптоз антигенспецифичных Т-клеток в лимфатических узлах и одновременно подавляет апоптоз регуляторных Т-клеток [30, 41]. Взаимодействие PD-1 c его лиган-дами подавляет функции Т-лимфоцитов в опухолевом микроокружении, при этом усиливая функции Tregs, что способствует «ускользанию» опухоли от иммунологического надзора [30, 41-43]. Блокада PD-1/PD-L1 усиливает противоопухолевый иммунитет, уменьшая количество и/или иммуносупрессив-ную активность Tregs и восстанавливая активность эффекторных Т-клеток, а также стимулирует пролиферацию В-клеток памяти. В связи с этим препараты, подавляющие функцию PD-1, в настоящее время находят широкое применение в терапии онкологических заболеваний, в том числе рака почки [21, 22, 27, 30, 32, 40, 44, 45].
Маркеры сигнального пути PD-1
Первоначально эффективность современных им-мунотерапевтических препаратов была показана у больных метастатической меланомой и немелкокле-точным раком легкого, в дальнейшем к этому списку добавился ПКР, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, и, по-видимому, скоро в него войдут другие злокачественные опухоли. Опыт применения ингибиторов «контрольных точек иммунитета» демонстрирует их универсальность и способность вызывать клинический эффект при многих формах злокачественных новообразований. Важным преимуществом иммунотерапии является то, что препараты этого класса не оказывают прямого воздействия на опухолевые клетки, но восстанавливают реактивность собственной иммунной системы организма, что должно снижать риск развития резистентности.
Несмотря на перечисленные преимущества, механизмы, через которые реализуется эффект иммуно-терапевтических препаратов, во многом остаются неизвестными. У ряда пациентов отмечается нечувствительность опухолей к препаратам и в последующем наблюдается прогрессирование опухолевого процесса на фоне проводимого лечения. Это стимулирует поиск прогностических и в первую очередь предиктив-ных маркеров для выделения группы больных, у которых иммунотерапевтическое лечение будет эффективным. Важнейшей проблемой при проведении иммунотерапии у онкологических больных являются побочные эффекты, которые связаны с развитием аутоиммунных реакций, поскольку они подавляют механизмы, отвечающие в физиологических условиях за предотвращение агрессии иммунной системы в отношении собственных тканей [49—52].
В отличие от химиотерапии, оценка эффективности иммунотерапевтических препаратов, которые не обладают прямым противоопухолевым действием, но восстанавливают реактивность собственной иммунной системы организма, проводится по irRC (immune related Response Criteria, иммуноопосредованные критерии ответа) [53]:
♦ уменьшение размеров существующих очагов без возникновения новых;
♦ длительная стабилизация размеров опухоли с последующим их уменьшением;
♦ уменьшение размеров опухоли после первоначального их увеличения;
♦ уменьшение размеров некоторых очагов опухоли при появлении новых.
С учетом механизма действия иммунотерапевти-ческих препаратов на систему PD-1/PD-L1 следует предположить, что наиболее важным условием их применения является наличие в опухоли соответствующих мишеней: рецептора PD-1 или его лигандов PD-L1, PD-L2. Экспрессия PD-L2 выявлена в некоторых
ев
u et
U
JN СЧ
CS
U ■SI
u
JN CJ
солидных опухолях, коррелирует с экспрессией PD-L1 и редко встречается изолированно [54], однако связь этого лиганда с эффективностью иммунотерапевтиче-ских препаратов не изучена.
Результаты иммуногистохимического анализа экспрессии PD-L1 и его связи с эффективностью анти-PD-1-терапии в ряде крупных рандомизированных исследований оказались противоречивыми. Полагают, что эффективность воздействия иммунотерапевтиче-ских препаратов на систему PD-1/ PD-L1 зависит от препарата и заболевания. Например, по данным [14] и [16], при лечении больных ПКР препаратом ни-волумаб не выявлено корреляции экспрессии PD-L1 c показателями общей выживаемости. Это может быть связано с рядом причин:
♦ экспрессия PD-L1 может меняться при появлении новых клеточных клонов в опухоли по мере развития опухолевого процесса или исходно различаться в пределах одного очага (опухолевая гетерогенность);
♦ экспрессия PD-L1 может измениться на фоне применения ингибиторов тирозинкиназной активности EGFR (epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста), ALK, VEGF [55], а также при проведении химио- или лучевой терапии, когда погибшие опухолевые клетки высвобождают большое число антигенов, распознающихся иммунной системой пациента, с последующим развитием в опухоли воспалительных процессов и ее инфильтрации клетками иммунной системы, способными экспрессировать PD-L1 [56];
♦ цитоплазматическая экспрессия PD-L1, не связывающегося с PD-1 на поверхности иммунных клеток, приводит к ложноположительным результатам [57].
Результаты также существенно зависят от техники обработки опухолевых образцов, используемых антител, отличающихся по своей аффинности, специфичности, способности связываться с разными эпитопами PD-L1, и от интерпретации полученных данных патологоанатомом [58]. Так, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в 2015 г. одобрило 2 диагностических теста для оценки экспрессии PD-L1 в опухоли: PDL1 IHC 22C3 pharmDx для определения показаний к назначению пембролизумаба и 28—8 pharmDx — к назначению ниволумаба. В этих тестах используют разные антитела, отличающиеся по своей аффинности и специфичности и связывающиеся с разными эпитопами PD-L1. Более того, при применении теста 22C3 положительным результатом считается выявление экспрессии PD-L1 в >50 % окрашенных клеток, а при использовании 28—8 — >1 % [58]. Это делает невозможным прямое сравнение
результатов тестирования, полученных с помощью разных тестов. При этом экспрессировать PD-L1 способны не только клетки самой опухоли, но и инфильтрирующие опухоль клетки иммунной системы, и на данном этапе исследований неизвестно, какой характер экспрессии обладает наибольшей клинической значимостью и должен учитываться при определении PD-Ll-статуса опухоли. В зависимости от времени взятия биопсии, которая могла быть получена за месяцы или годы до начала лечения иммунотерапевтическими препаратами, данные могут неточно отражать экспрессию PD-L1 в опухоли и приводить к ложноположительным или ложноотрицательным результатам [59].
Причиной ложноположительных и ложноотрица-тельных результатов определения экспрессии PD-L1 и PD-L2 при иммуногистохимическом исследовании могут быть генетические изменения в их генах (амплификация, полисомия, приобретение копии 9p24.1). Мутации в генах PTEN, ALK, LKB1 также могут приводить к повышению секреции PD-L1 опухолевыми клетками. Однако на данном этапе исследований каких-либо специфических мутаций, ассоциированных с эффективностью иммунотерапии, не выявлено [58]. Тем более что эффективность иммунотерапевтических препаратов связана не с отдельными мутациями, а возрастает по мере увеличения их числа в опухолевых клетках. Однако мутационная нагрузка не всегда коррелирует с эффективностью иммунотерапии. Вероятной причиной этого являются большой разброс в антигенности образующихся мутаций и возникновение эпитопов, которые могли бы быть распознаны иммунной системой. Такие эпитопы образуются примерно при каждой 1-3-й мутации из 30—50 возникающих мутаций, поэтому использование мутационной нагрузки в качестве биомаркера на данном этапе исследований не представляется возможным.
Важную роль в формировании мутационной нагрузки играет микросателлитная нестабильность — накопление в опухоли большого количества соматических мутаций, которые потенциально могут быть распознаны иммунной системой [60]. Проведение геномного секвенирования у онкологических больных показало, что в опухолях с микросателлитной нестабильностью в среднем содержится в десятки и сотни раз больше соматических мутаций, чем в опухолях с нормальным функционированием системы репарации. Это подтверждает тот факт, что у пациентов без дефектов репарации практически не отмечено клинического ответа на иммунотерапию. Помимо этого, опухоли с микросателлитной нестабильностью характеризуются выраженной лимфоцитарной инфильтрацией. Полагают, что наличие инфильтрации опухоли Т-киллерами типа СВ8+, способными распознавать антиген, презентированный в ассоциации с молекулами главного комплекса гистосовместимо-сти класса I, может являться одним из необходимых
Препараты, действующие на систему PD-1/PD-L1 [21] Modulators of the PD-1/PD-L1 pathway [21]
Клиническая фаза исследования
Линия химиотерапии
Нозологическая форма
Схема лечения
Phase of the I Chemotherapy clinical trial I
Ниволумаб Nivolumab IV 2-я 2nd ПКР RCC Ниволумаб Nivolumab NCT02 596 035
Атезолизумаб Atezolizumab III 1-я 1st ПКР RCC Атезолизумаб + бевацизумаб Atezolizumab + bevacizumab Сунитиниб Sunitinib NCT02 420 821
Авелумаб Avelumab III 1-я 1st ПКР RCC Авелумаб + акситиниб Avelumab + axitinib Сунитиниб Sunitinib NCT02 684 006
Ниволумаб + ипилиму-маб Nivolumab + ipilimumab III 1-я 1st ПКР RCC Ниволумаб + ипилимумаб Nivolumab + ipilimumab Сунитиниб Sunitinib NCT02 231 749
Атезолизумаб Atezolizumab II 1-я 1st ПКР RCC Атезолизумаб Atezolizumab Атезолизумаб + бевацизумаб Atezolizumab + bevacizumab Сунитиниб Sunitinib NCT01 984 242
Ипилимумаб Ipilimumab II 1-я/2-я 1st / 2nd ПКР RCC Ипилимумаб Ipilimumab NCT00 057 889
Ниволумаб Nivolumab II 1-я 1st ПКР RCC Ниволумаб (предоперационно и послеоперационно) Nivolumab (preoperatively and postoperatively) NCT02 446 860
Атезолизумаб Atezolizumab I/II 2-я 2nd Солидные опухоли Solid tumors Атезолизумаб + варлилумаб Atezolizumab + varlilumab NCT02 543 645
Пембролизумаб Pembrolizumab I/II 1-я 1st ПКР RCC Пембролизумаб Pembrolizumab Пазопаниб Pazopanib Пембролизумаб + пазопаниб Pembrolizumab + pazopanib NCT02 014 636
Пембролизумаб Pembrolizumab I/II 1-я/2-я 1st / 2nd ПКР RCC Пембролизумаб + бевациз-умаб Pembrolizumab + bevacizumab NCT02 348 008
Пембролизумаб Pembrolizumab I/II 1-я/2-я 1st / 2nd ПКР RCC Пембролизумаб + вориностат Pembrolizumab + vorinostat NCT02 619 253
Пембролизумаб Pembrolizumab I/II 2-я 2nd Солидные опухоли Solid tumors Пембролизумаб + ленватиниб Pembrolizumab + lenvatinib NCT02 501 096
Пембролизумаб Pembrolizumab I/II 2-я 2nd Солидные опухоли Solid tumors Пембролизумаб + эпакадостат Pembrolizumab + epacadostat NCT02 178 722
Ниволумаб Nivolumab I/II 2-я 2nd Солидные опухоли Solid tumors Ниволумаб + варлилумаб Nivolumab + varlilumab NCT02 335 918
Атезолизумаб Atezolizumab I 2-я 2nd Солидные опухоли Solid tumors Атезолизумаб + CPI-444 Atezolizumab + CPI-444 CPI-444 CPI-444 NCT02 655 822
Авелумаб Avelumab I 1-я 1st ПКР RCC Авелумаб + акситиниб Avelumab + axitinib NCT02 493 751
CS
U
u
JN СЧ
Окончание таблицы. Препараты, действующие на систему PD-1/PD1-L1 [21] End of table. Modulators of the PD-1/PD-L1 pathway [21]
Препарат Drug Клиническая фаза исследования Линия химиотерапии Chemotherapy Нозологическая форма Type of cancer Treatment scheme Протокол Protocol
Дурвалумаб + AMP-514 Durvalumab + AMP-514 I 2-я 2nd Солидные опухоли Solid tumors Дурвалумаб + AMP-514 Durvalumab + AMP-514 NCT02 118 337
Дурвалумаб + Тремели-мумаб Durvalumab + tremelimumab I 2-я 2nd Солидные опухоли Solid tumors Дурвалумаб + тремелимумаб Durvalumab + tremelimumab NCT01 975 831
Ипилимумаб Ipilimumab I 2-я 2nd Солидные опухоли Solid tumors Ипилимумаб + MGA271 Ipilimumab + MGA271 NCT02 381 314
Пембролизумаб Pembrolizumab I 1-я 1st ПКР RCC Пембролизумаб + акситиниб Pembrolizumab + axitinib NCT02 133 742
Пембролизумаб Pembrolizumab I 2-я 2nd Солидные опухоли Solid tumors Пембролизумаб + Зив-афли-берцепт Pembrolizumab + Ziv-aflibercept NCT02 298 959
Пембролизумаб Pembrolizumab I 2-я 2nd Солидные опухоли Solid tumors Пембролизумаб + INCB039 110 Pembrolizumab + INCB039 110 Пембролизумаб + INCB050 465 Pembrolizumab + INCB050 465 NCT02 646 748
Пембролизумаб Pembrolizumab I 2-я 2nd Солидные опухоли Solid tumors Пембролизумаб + MGA271 Pembrolizumab + MGA271 NCT02 475 213
Пембролизумаб + ипилимумаб Pembrolizumab + ipilimumab I 2-я 2nd ПКР, меланома RCC, melanoma Пембролизумаб Pembrolizumab Пембролизумаб + ипилиму-маб Pembrolizumab + ipilimumab Пембролизумаб + ПЕГ ИФН-а-2Ъ Pembrolizumab + PEG-IFN-a-2b NCT02 089 685
Ниволумаб Nivolumab I 1-я/2-я 1st /'2nd ПКР RCC Ниволумаб + сунитиниб Nivolumab + sunitinib Ниволумаб + пазопаниб Nivolumab + pazopanib Ниволумаб + ипилимумаб Nivolumab + ipilimumab NCT01 472 081
Ниволумаб Nivolumab I 2-я 2nd Солидные опухоли Solid tumors Ниволумаб + интерферон гамма Nivolumab + interferon gamma NCT02 614 456
Ниволумаб Nivolumab N/A 1-я/2-я 1st ^2nd ПКР RCC Ниволумаб Nivolumab Ниволумаб + бевацизумаб Nivolumab + bevacizumab Ниволумаб + ипилимумаб Nivolumab + ipilimumab NCT02 210 117
CS
U
u
JN СЧ
Примечание. ПКР — почечно-клеточный рак; ипилимумаб — моноклональное антитело против CTLA-4; варлилумаб — анти-CD27-моноклональное антитело; вориностат — ингибитор гистоновой деацетилазы; эпакадостат — ингибитор индола-мин-2,3-диоксигеназы; CPI-444 — антагонист аденозин-А2А-рецептора; AMP-514 — анти-PD-1-моноклональное антитело; тремелимумаб — полноразмерное человеческое моноклональное антитело против CTLA-4; MGA271 — анти-В7-Н3-монокло-нальное антитело; INCB039110 — ингибитор JAKс селективностью к JAK1; INCB050465 — ингибитор PI3Kдельта; ПЕГИФН-а-2Ь — пегилированный интерферон альфа 2b.
Note. RCC — renal cell carcinoma; ipilimumab — anti-CTLA-4 monoclonal antibody; varlilumab — anti-CD27monoclonal antibody; vorinostat — his-tone deacetylase inhibitor; epacadostat — indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor; CPI-444 — adenosine-A2A receptor antagonist; AMP-514 — anti-PD-1 monoclonal antibody; tremelimumab — full-size human anti-CTLA-4 monoclonal antibody; MGA271 — anti-B7-H3 monoclonal antibody; INCB039110 - JAK inhibitor with selectivity for JAK1; INCB050465 - PI3K-delta inhibitor; PEG-IFN-a-2b - pegylated interferon alfa-2b.
условий реализации клинического эффекта иммуно-терапевтических препаратов [60, 61].
В связи с отсутствием предиктивного значения экспрессии PD-L1 проводится поиск дополнительных биомаркеров эффективности применения иммуноте-рапевтических препаратов [62].
Перспективные препараты, действующие на систему
PD-1/PD-L1
В таблице перечислены клинические исследования препаратов, действующих на систему PD-1/ PD-L1 (отдельно или в комбинации с другими препаратами).
Краткая характеристика ингибиторов пути PD-1/PD-L1, используемых при лечении почечно-клеточного рака
Ниволумаб. Препаратом 2-й линии при терапии ПКР является ингибитор PD-1 ниволумаб — гуманизированное анти-PD-1-моноклональное антитело изотипа иммуноглобулина класса G4 (IgG4). Тяжелая у1-цепь гуманизирована на 91,8 %, легкая к-цепь — на 98,9 %. Препарат был получен компанией Medarex, выведен на рынок Bristol-Myers Squibb и Ono. Согласно официальной инструкции препарат повышает риск тяжелого иммунного опосредованного воспаления легких, толстой кишки, печени, почек (с сопутствующей дисфункцией), а также иммуностимулированно-го гипотиреоза и гипертиреоза [21].
Пембролизумаб (MK-3475, или Ламбролизумаб) — высокоселективное гуманизированное антитело IgG4-изотипа против PD-1. Права на препарат принадлежат компании Merck. В 2017 г. FDA одобрило его применение при неоперабельных или метастатических солидных опухолях с проявлениями генетической нестабильности. Пембролизумаб несовместим с приемом кортикостероидов и иммуносупрессоров, может вызывать воспаление легких, эндокринных органов, кишечника, печени и почек [21].
AMP-514, или MEDI0680 - гуманизированное IgG4-моноклональное антитело против PD-1. Разработан компанией AstraZeneca. Сообщали (NCT02118337), что применение препарата в дозе 10 мг совместно с дурвалумабом хорошо переносится [21].
Авелумаб — полноразмерное моноклональное человеческое антитело к PD-L1 IgG1-изотипа, разработанное компаниями Merck KGaA, Pfizer и Eli Lilly. Побочные эффекты данного препарата близки к таковым ниволумаба и пембролизумаба. Авелумаб может индуцировать антителозависимую цитотоксичность, поскольку содержит Fc-участок [21].
Атезолизумаб — полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG1-изотипа против PD-L1. Блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 и рецепторами CD80. Наиболее частый из тяжелых побочных эффектов — инфекционное воспаление мочевыводя-
щих путей, среди других — прочие инфекции, слабость, снижение аппетита и тошнота [21].
Дурвалумаб — k-цепь IgG1, являющегося моно-клональным антителом, блокирующим взаимодействие PD-L1 (но не PD-L2) с PD-1 и CD80. Разработан компанией Medimmune /AstraZeneca, одобрен FDA в качестве иммунотерапии при онкологических заболеваниях. Не проявляет антителозависимой цитоток-сичности.
Экспрессия PD-1 и PD-L1 в разных типах почечно-клеточного рака: использование для предсказания исхода и выбора терапии
Данные обзора [63] свидетельствуют о том, что при светлоклеточном ПКР PD-L1 является лучшим прогностическим маркером, чем PD-1 [63]. Экспрессию PD-L1 при светлоклеточном ПКР рассматривают как хороший предиктор эффективности терапии ни-волумабом и атезолизумабом [64]. Опубликованный в 2017 г. метаанализ 7 исследований, в которые вошли более тысячи пациентов с различными солидными опухолями, включал, в том числе, и разные типы карциномы почки [65]. Было показано, что для ПКР уменьшение безрецидивной выживаемости и выживаемости без прогрессирования значимо ассоциировано с повышением экспрессии PD-L1 (hazard ratio 5,04).
В то же время X.H. Ning и соавт. проанализировали данные по секвенированию РНК, относящиеся к 522 пациентам со светлоклеточной карциномой почки, к 259 — с папиллярной карциномой и к 66 — с хро-мофобной карциномой, полученные из Атласа ракового генома (The Cancer Genome Atlas, TCGA), и обнаружили, что более высокий уровень мРНК PD-L1 при светлоклеточной карциноме связан с лучшими показателями общей выживаемости больных, в то время как для других типов ПКР мРНК PD-L1 вообще не является прогностическим фактором [66]. Анализ экспрессии других генов показал большую активацию при высоком уровне мРНК PD-L1 путей, связанных с иммунитетом, а при низком уровне мРНК PD-L1 — путей, связанных с гликолизом и эпителиально-ме-зенхимальным переходом, т. е. с прогрессией опухоли.
В работе [67] экспрессия PD-L1 была оценена в 425 полученных после операции образцах опухолей пациентов с различными типами ПКР и выявлена в 9,4 % образцов независимо от гистологического подтипа. При светлоклеточном раке экспрессия PD-L1 ассоциировалась с ядерной дифференцировкой, некрозом, саркоматоидной трансформацией, экспрессией c-MET и VEGF, а при папиллярном раке наблюдали положительную корреляцию экспрессии PD-L1 с экспрессией EGFR. Только при светлоклеточном раке почки экспрессия PD-L1 коррелировала с показателями более низкой безрецидивной и общей выживаемости.
CS
U
et
U
JN СЧ
ев
u
в* U
JN
сч
Ретроспективный анализ 98 образцов светлокле-точной карциномы почки продемонстрировал, что экспрессия PD-L1 коррелировала с отсутствием инактивации VHL в опухоли, высокой плотностью PD-1, а также с неблагоприятным прогнозом выживаемости и такими его предикторами, как наличие метастазов, саркоматоидного компонента и повышенная экспрессия VEGF [68]. Позднее теми же авторами на 90 образцах светлоклеточной карциномы почки с метастазами, полученных от больных, пролеченных сунитинибом, было показано, что экспрессия с-MET коррелировала с повышенной экспрессией PD-L1, хотя влияния этих маркеров на клинический исход болезни не обнаружено [69].
Наличие саркоматоидной дифференцировки при светлоклеточном раке почки ассоциировано с устойчивостью к таргетной терапии и плохим ответом на терапию IL-2. R.W. Joseph и соавт. охарактеризовали систему PD-1/PD-L1 при таком типе дифференцировки и показали, что PD-Ll-положительными были 29 (89 %) образцов. Из них в половине случаев наблюдали также коэкспрессию PD-1. Авторы сделали вывод о том, что пациенты с таким типом дифферен-цировки — кандидаты для анти-PD-1/анти-PD-L1-те-рапии [70]. Согласно [71] для ПКР саркоматоидного типа значение по тесту H-score для PD-L1 было достоверно выше, чем для типичного светлоклеточного рака, причем у 41,3 % пациентов оно достигало 10 и более. Также достоверно выше была плотность PD-1-поло-жительных клеток как в самой опухоли, так и в инва-зивном фронте новообразования: 41 % клеток саркома-тоидного и 8 % эпителиоидного компонента опухоли были PD-L1-положительными и TIL-положительны-ми [71].
Как уже отмечено, согласно обзору [63] ни PD-1, ни PD-L1 не имеют прогностического значения при всех гистологических вариантах ПКР, кроме светлоклеточ-ной карциномы. Тем не менее мы рассмотрим ряд недавних работ, посвященных роли PD-1 и PD-L1 при этих заболеваниях. Так, в исследовании [72], включившем 102 образца папиллярной плоскоклеточной карциномы, достоверных ассоциаций экспрессии PD-L1 с безрецидивной выживаемостью/выживаемостью без прогрессиро-вания не обнаружено, хотя экспрессия была выше для 2-го типа, чем для 1 -го типа данной опухоли, а также на более поздних III—IV стадиях, чем на I—II стадиях опухолевого процесса. В работе [65], включенной в мета-анализ [67], аналогичных ассоциаций для этого типа рака почки не найдено. Тем не менее описаны 3 клинических наблюдения эффективности ниволумаба при папиллярном ПКР, причем для одного из них (рецидив метастатической папиллярной карциномы) число PD-L1-положительных клеток было менее 1 % [73].
При редкой ранней форме FH (Fumarate hydratase-deficient) ПКР (n = 13) все опухоли были PD-1-от-
рицательными, 2 — PD-Ll-положительными, 7 — слабо положительными. TIL были PD-1-положительными только в 1 случае, слабоположительными — в 3. Кроме того, в 5 образцах лимфоциты были слабо-PD-L1-по-ложительными [74]. При ПКР с транслокацией Xpll.2 (n = 36) экспрессия PD-L1 была выявлена в 9 образцах, коррелировала с более распространенной стадией опухолевого процесса, региональными метастазами в лимфатические узлы и отдаленными метастазами, а также с худшим прогнозом безрецидивной и общей выживаемости [75].
Дополнительные предикторы эффективности анти-PD-1/анти-PD-L1 -терапии
Отмечено, что поскольку подавляющее воздействие на путь PD-1 активирует цитотоксические Т-лимфо-циты, то его значимость зависит от степени экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости, а также от количества неоантигенов на поверхности опухолевых клеток, т. е. практически от количества новых мутаций на клетку опухоли [64]. Таким образом, чем сильнее генетическая нестабильность данного вида рака, тем лучше должен быть ответ на ингибиторы «контрольной точки». C. Ciccarese и соавт. тоже выделяют данный фактор как значимый, в том числе для ПКР [47]. Кроме того, авторы предполагают, что предиктором может быть также состояние кишечного микробиома, ссылаясь на работу [76], в которой показано, что пациенты с метастатическим ПКР имели достоверно худший прогноз после анти-PD-1/анти-PD-Ll-терапии, если до нее были пролечены антибиотиками широкого спектра действия, даже при учете других прогностических факторов. Это наблюдение было сделано всего на 80 пациентах с метастатическим ПКР, из которых антибиотиками были пролечены 16 больных [76], но оно представляет существенный интерес, поскольку до начала применения иммуноте-рапевтических препаратов кишечный микробиом может быть частично восстановлен.
Наиболее обнадеживающие результаты: препараты и комбинации
В настоящее время получены первые результаты терапии светлоклеточной карциномы почки ингибиторами PD-1 и PD-L1 в качестве монопрепаратов или в сочетании с ингибиторами тирозинкиназ/анти-телами к VEGF и ведутся испытания аналогичной терапии при других видах ПКР. Из приведенного в таблице полного перечня всех препаратов и проводимых испытаний мы выделим только те варианты, которые уже показали себя как наиболее перспективные [45].
В 2015 г. ниволумаб стал первым ингибитором «контрольной точки», который был признан FDA и EMEA (European Medicine Agency, Европейское агентство лекарственных средств) в качестве препарата
2-й линии для лечения метастатического ПКР. В клинических исследованиях Checkmate-016, NCT01 472 081 комбинации ниволумаб — сунитиниб и ниволумаб — пазопаниб показали лучшие результаты, чем одиночное применение ингибиторов тирозинкиназ, несмотря на высокую частоту побочных реакций [45, 77].
Продолжаются исследования комбинации пем-бролизумаб — бевацизумаб, показавшей хорошие результаты у больных, у которых уже была отменена хотя бы одна системная терапия, не связанная с побочными эффектами III степени тяжести и более (NCT02 348 008). Несмотря на побочные явления, хороший ответ наблюдали также для комбинации пембро-лизумаб — акситиниб у 52 пациентов, ранее не получавших лечение, в клинических испытаниях Keynote-018, NCT02 014 636. Обнадеживающе выглядят результаты лечения комбинацией авелумаб — акситиниб в качестве 1-й линии терапии больных на поздних стадиях [45].
При лечении больных распространенным ПКР хорошие результаты, несмотря на побочные эффекты, отмечены при лечении атезолизумабом в качестве монопрепарата или в комбинации с бевацизумабом, а также с другими препаратами [78], особенно для пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 на иммунных клетках (IMmotion150, NCT01 984 242) [45].
Некоторые перспективные дополнительные мишени для комбинированной терапии с анти^-1/анти^11
Известно, что в развитии ПКР важную роль играют метилирование ДНК и модификация гистонов. Проводятся клинические исследования сочетаний анти-PD-1/анти-PD-L1-терапии с ингибиторами ги-стондеацетилазы. Применительно к светлоклеточному раку почки этот вопрос рассматривается, например, в работе [79]. В плане поиска «ключевых точек», перспективных для терапевтического воздействия, интересен также цитокин 0X-40, подавляющий образование ТЫ7-хелперов и продукцию ими IL-17 за счет эпигенетического механизма — RelB-опосредованно-го рекрутирования метилтрансфераз [80]. Ингибиторы 0X-40 хорошо переносятся и усиливают клеточный
иммунитет, пролиферацию Т-хелперов и супрессоров и специфический ответ на опухоль. Они применяются при лечении метастатических опухолей [81, 82].
S. R. Woo и соавт. отмечают также перспективность использования сочетания ингибиторов пути PD-1/PD-L1 с ингибиторами LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3), указывая на значительный синер-гический эффект этой комбинации на мышиных моделях. LAG-3 экспрессируется на поверхности дендритных клеток, В-, NK-клеток и других Т-клеток [83]. Он подавляет пролиферацию и активацию Т-клеток, являясь лигандом главного комплекса ги-стосовместимости класса II.
Еще одной перспективной мишенью для комбинированной терапии с анти-PD-1/анти-PD-L1 является GITR (glucocorticoid-induced TNFR related protein receptor), экспрессирующийся миелоидными клетками, В-, Т-клетками, в том числе натуральными киллерами и Tregs. Снижение уровня GITR индуцирует пролиферацию и активацию как Т-киллеров, так и хелперных Т-клеток, а также продукцию ими цито-кинов. Кроме того, оно может уменьшать иммуносу-прессивную активность Tregs, что ассоциировано с потерей опухолеассоциированными Tregs экспрессии Foxp3 [84—86]. Для мышиной модели рака яичников комбинированная анти-PD-! и анти-GITR-терапия приводила к значимому сокращению роста опухоли [87].
В настоящее время в клинических исследованиях продолжается изучение возможности повышения эффективности противоопухолевой терапии путем применения различных комбинаций иммунотерапевтиче-ских препаратов с другими методами лечения, включая химиотерапию, таргетную и лучевую терапию. Предполагается, что путем сочетанного воздействия на опухоль и иммунную систему можно добиться наилучших результатов лечения. Помимо этого, на этапе доклинических и клинических испытаний находятся препараты, направленные на восстановление активности различных звеньев иммунной системы. Дальнейшие исследования должны уточнить роль иммунотерапии в лечении злокачественных новообразований.
CS
U
в* U
JN СЧ
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Последовательная таргетная терапия при диссе-минированном раке почки. Онкоуроло-гия 2013;(1):28—33. [Matveev V.B., Volkova M.I. Sequential targeted therapy for disseminated kidney cancer. Onkou-rologiya = Cancer Urology 2013;(1): 28—33. (In Russ.)].
2. Ljungberg B., Bensalah K., Canfield S. et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update. Eur Urol 2015;67(5):913—24.
DOI: 10.1016/j.eururo.2015.01.005. PMID: 25616710.
3. Михайленко Д.С., Колпаков А.В., Куш-линский Н.Е. Соматические мутации — основные события канцерогенеза при светлоклеточном раке почки. Молекулярная медицина 2016;14(4):3—9. [Mikhaylenko D.S., Kolpakov A.V., Kush-linskii N.E. Somatic mutations are the main events of carcinogenesis in the case of light-celled kidney cancer. Molekulyar-
naya meditsina = Molecular Medicine 2016;14(4):3—9. (In Russ.)].
4. Бежанова С.Д. Опухоли почек. Новая классификация опухолей урогениталь-ной системы Всемирной организации здравоохранения 2016 г. Архив патологии 2017;79(2):48—52. DOI: 10.17116/pa-tol201779248-52. [Bezhanova S.D. Tumors of the kidneys. New classification of tumors of the urogenital system of the World Health Organization 2016. Arkhiv patologii =
CS
U
е*
U
JN СЧ
Pathology Archive 2017;79(2):48-52. (In Russ.)].
5. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015;136(5):E359-86. DOI: 10.1002/ ijc.29210. PMID: 25220842.
6. Онкология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред.:
В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 624 с. [Oncology. National leadership. Short edition. Eds.: V.I. Chissov, M.I. Davydov. Moscow: GEOTAR-Media, 2017. 624 p. (In Russ.)].
7. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ
в 2012 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. М.: Издательская группа РОНЦ, 2014. 226 с. [Statistics of malignant neoplasms in Russia and CIS countries in 2012. Eds.: M.I. Davydov, E.M. Aksel. Moscow: Izdatel'skaya gruppa RONTS, 2014. 226 p. (In Russ.)].
8. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой.
М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2015 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMIRTS" Minzdrava Rossii, 2017. 250 p. (In Russ.)].
9. Семков А.С., Махсон АН., Петерсон С.Б. и др. Хирургическое лечение костных метастазов рака почки. Онкоурология 2010;(4):10—5. [Semkov A.S., Makhson A.N., Peterson S.B. et al. Surgical treatment of bone metastases of kidney cancer. Onkou-rologiya = Cancer Urology 2010;(4):10—5. (In Russ.)].
10. Кострицкий С.В., Широкорад В.И., Семенов Д.В. и др. Хирургическое лечение больных с метастазами рака почки в позвоночник. Онкоурология 2014;(3):40—2. [Kostritsky S.V., Shiroko-rad V.I., Semenov D.V. et al. Surgical treatment of patients with metastases of kidney cancer in the spine. Onkourologiya = Cancer Urology 2014;(3):40—2. (In Russ.)].
11. Дьяков И.Н., Зырянов С.К. Клинико-экономический анализ 1-й и 2-й линий таргетной терапии распространенного почечно-клеточного рака. Онкоуроло-гия 2016;12(4):43—51.
DOI: 10.17650/1726-9776-2016-12-4-43-51. [D'yakov I.N., Zyryanov S.K. Clinical and economic analysis of the 1st and 2nd lines of targeted therapy of advanced renal cell carcinoma. Onkourologiya = Cancer Urology 2016;12(4):43—51. (In Russ.)].
12. Носов Д.А., Ворошилова Е.А., Саяпи-на М.С. Современное представление об алгоритме лекарственного лечения и оптимальной последовательности использования таргетных препаратов. Онкоурология 2014;(3):12-21. [Nosov D.A., Voroshilova E.A., Sayapi-na M.S. Current idea of an algorithm for drug treatment and optimal succession of using targeted drugs. Onkourologiya = Cancer Urology 2014;(3):12-21.
(In Russ.)].
13. Матвеев В.Б. Ниволумаб — новый стандарт в лечении метастатического рака почки. Онкоурология 2017;13(3):18-26. DOI: 10.17650/17269776-2017-13-3-18-26. [Matveev V.B. Nivolumab is the new standard in the treatment of metastatic kidney cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2017;13(3): 18-26. (In Russ.)].
14. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F. et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma.
N Engl J Med 2015;373(19):1803-13. DOI: 10.1056/NEJMoa1510665. PMID: 26406148.
15. Koshkin V.S., Rini B.I. Emerging therapeutics in refractory renal cell carcinoma. Expert Opin Pharmacother 2016;17(9):1225-32.
DOI: 10.1080/14656566.2016.1182987. PMID: 27112171.
16. McDermott D.F., Sosman J.A., Sznol M. et al. Atezolizumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in metastatic renal cell carcinoma: long-term safety, clinical activity, and immune correlates from
a phase Ia study. J Clin Oncol 2016;34(8):833-42. DOI: 10.1200/ JCO.2015.63.7421. PMID: 26755520.
17. Биологические маркеры опухолей: фундаментальные и клинические исследования. Под ред. Н.Е. Кушлинско-го, М.А. Красильникова. М.: Издательство РАМН, 2017. 632 с. [Biological markers of tumors: fundamental and clinical studies. Eds.: N.E. Kushlinskii,
M.A. Krasil'nikov. Moscow: Izdatel'stvo RAMN, 2017. 632 p. (In Russ.)].
18. Shoji S., Nakano M., Sato H. et al.
The current status of tailor-made medicine with molecular biomarkers for patients with clear cell renal cell carcinoma. Clin Exp Metastasis 2014;31(1):111-34. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.7421. PMID: 26755520.
19. Dizon D.S., Krilov L., Cohen E. et al. Clinical cancer advances 2016: annual report on progress against cancer from the American society of clinical oncology.
J Clin Oncol 2016;34(9):987-1011. DOI: 10.1200/JCO.2015.65.8427. PMID: 26846975.
20. Barata P.C., Rini B. Treatment of renal cell carcinoma: current status and future direc-
tions. CA Cancer J Clin 2017;67(6):507-24. DOI: 10.3322/caac.21411. PMID: 28961310.
21. Liu K.G., Gupta S., Goel S. Immunotherapy: incorporation in the evolving paradigm of renal cancer management and future prospects. Oncotarget 2017;8(10):17313-27. DOI: 10.18632/on-cotarget.14388. PMID: 28061473.
22. Grünwald V. Checkpoint blockade — a new treatment paradigm in renal cell carcinoma. Oncol Res Treat 2016;39(6):353-8. DOI: 10.1159/000446718.
PMID: 27259695.
23. Schmidinger M. Clinical decision-making for immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma. Curr Opin Urol 2018;28(1):29-34. DOI: 10.1097/ MOU.0000000000000456.
PMID: 29045250.
24. Lee J.Y., Lee H.T., Shin W. et al. Structural basis of checkpoint blockade by monoclonal antibodies in cancer immunotherapy. Nat Commun 2016;7:13354. Published online 2016 Oct 31. DOI: 10.1038/ncom-ms13354. PMID: 27796306.
25. Mataraza J.M., Gotwals P. Recent advances in immuno-oncology and its application to urological cancers. BJU Int 2016;118(4):506-14. DOI: 10.1111/ bju.13518. PMID: 27123757.
26. Callahan M.K., Wolchok J.D. At the bedside: CTLA-4- and PD-1-blocking antibodies in cancer immunotherapy. J Leukoc Biol 2013;94(1):41-53. DOI: 10.1189/ jlb.1212631. PMID: 23667165.
27. Poprach A., Lakomy R., Büchler T. Immunotherapy of renal cell carcinoma.
Klin Onkol 2017;30(Suppl 3):55-61. DOI: 10.14735/amko20173S55. PMID: 29239194.
28. Sakamuri D., Glitza I.C., Betancourt Cuellar S.L. et al. Phase 1 dose-escalation study of anti CTLA-4 antibody ipilimumab and lenalidomide in patients with advanced cancers. Mol Cancer Ther 2017;17(3):671-6. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0673. PMID: 29237802.
29. Simmons D., Lang E. The most recent oncologic emergency: what emergency physicians need to know about the potential complications of immune checkpoint inhibitors. Cureus 2017;9(10):e1774. DOI: 10.7759/cureus.1774. PMID: 29250474.
30. Румянцев А.Г., Тюляндин С.А. Эффективность ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в лечении солидных опухолей. Практическая онкология 2016;17(2):74-89. [Rumyantsev A.G., Tyulyandin S.A. Efficacy of inhibitors
of immune response control points in the treatment of solid tumors. Prak-ticheskaya onkologiya = Practical Oncology 2016;17(2):74-89. (In Russ.)].
31. Ott P.A., Hodi F.S., Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immuno-
therapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients. Clin Cancer Res 2013;19(19):5300—09. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0143. PMID: 24089443.
32. Ross K., Jones R.J. Immune checkpoint inhibitors in renal cell carcinoma. Clin Sci (Lond) 2017;131(21):2627—42.
DOI: 10.1042/CS20160894. PMID: 29079639.
33. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfam-ily, upon programmed cell death. EMBO J 1992;11(11):3887—95. PMID: 1396582.
34. Shinohara T., Taniwaki M., Ishida Y. et al. Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene (PDCD1). Genomics 1994;23(3):704—6. DOI: 10.1006/ geno.1994.1562. PMID: 7851902.
35. Dong H., Zhu G., Tamada K., Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and in-terleukin-10 secretion. Nat Med 1999;5(12):1365—9. DOI: 10.1038/70932. PMID: 10581077.
36. Latchman Y., Wood C.R., Chernova T. et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol 2001;2(3):261—8. DOI: 10.1038/85330. PMID: 11224527.
37. Nielsen C., Ohm-Laursen L., Barington T. et al. Alternative splice variants of the human PD-1 gene. Cell Immunol 2005;235(2):109—16. DOI: 10.1016/j.cel-limm.2005.07.007. PMID: 16171790.
38. Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer. Oncotarget 2017;8(57):97671—82. DOI: 10.18632/oncotarget.18311. PMID: 29228642.
39. Martini D.J., Lalani A.A., Bosse D. et al. Response to single agent PD-1 inhibitor after progression on previous PD-1/PD-L1 inhibitors: a case series. J Immunother Cancer 2017;5(1):66. DOI: 10.1186/ s40425-017-0273-y. PMID: 28807048.
40. Riella L.V., Paterson A.M., Sharpe A.H., Chandraker A. Role of the PD-1 pathway in the immune response. Am J Transplant 2012;12(10):2575—87. DOI: 10.1111/j.1600-6143.2012.04224.x. PMID: 22900886.
41. Ключагина Ю.И., Соколова З.А., Барышникова М.А. Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2
в иммунотерапии опухолей. Онкопедиатрия 2017;4(1):49—55. DOI: 10.15690/onco.v4i1.1684. [Klyu-chagina Yu.I., Sokolova Z.A., Baryshniko-va M.A. The role of the PD1 receptor and its PDL1 and PDL2 ligands in tumor im-munotherapy. Onkopediatriya = Oncoped-agogy 2017;4(1):49—55. (In Russ.)].
42. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.
Nat Rev Cancer 2012;12(4):252-64. DOI: 10.1038/nrc3239. PMID: 22437870.
43. Patel S.P., Kurzrock R. PD-L1 expression as a predictive biomarker in cancer immunotherapy. Mol Cancer Ther 2015;14(4):847-56. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0983. PMID: 25695955.
44. Dong Y., Sun Q., Zhang X. PD-1 and its ligands are important immune checkpoints in cancer. Oncotarget 2017;8(2):2171-86. DOI: 10.18632/oncotarget.13895. PMID: 27974689.
45. Yao S., Chen L. PD-1 as an immune modulatory receptor. Cancer J 2014;20(4):262-4. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000060. PMID: 25098286.
46. Kuusk T., Albiges L., Escudier B. et al. An-tiangiogenic therapy combined with immune checkpoint blockade in renal cancer. Angiogenesis 2017;20(2):205-5.
DOI: 10.1007/s10456-017-9550-0. PMID: 28401381.
47. Ciccarese C., Di Nunno V., Iacovelli R., Massari F. Future perspectives for personalized immunotherapy in renal cell carcinoma. Expert Opin Biol Ther 2017;17(9):1049-52. DOI: 10.1080/14712598.2017.1339030. PMID: 28592155.
48. Zhang J., Bu X., Wang H. et al. Cyclin D-CDK4 kinase destabilizes PD-L1 via Cul-3SPOP to control cancer immune surveillance. Nature 2018;553(7686):91-5. DOI: 10.1038/nature25015. PMID: 29160310.
49. Hofmann L., Forschner A., Loquai C.
et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer 2016;60: 190-209. DOI: 10.1016/j.ejca.2016.02.025. PMID: 27085692.
50. Ariyasu R., Horiike A., Yoshizawa T. et al. Adrenal insufficiency related to anti-pro-grammed death-1 therapy. Anticancer Res 2017;37(8):4229-32. DOI: 10.21873/anti-canres.11814. PMID: 28739711.
51. Kao J.C., Liao B., Markovic S.N. et al. Neurological complications associated with anti-programmed death 1 (PD-1) antibodies. JAMA Neurol 2017;74(10):1216-22. DOI: 10.1001/jamaneurol.2017.1912. PMID: 28873125.
52. Naidoo J., Wang X., Woo K.M. et al. Pneu-monitis in patients treated with anti-pro-grammed death-1/programmed death li-gand 1 therapy. J Clin Oncol 2017;35(7):709-717. DOI: 10.1200/ JCO.2016.68.2005. PMID: 27646942.
53. Nishino M., Giobbie-Hurder A., Gargano M. et al. Developing a common language for tumor response to immunotherapy: immune-related response criteria using unidimensional measurements. Clin Cancer Res 2013;19(14):3936-43. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0895. PMID: 23743568.
54. Taube J.M., Klein A., Brahmer J.R. et al. Association of PD-1, PD-1 ligands, and
other features of the tumor immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy. Clin Cancer Res 2014;20(19):5064-74. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3271. PMID: 24714771.
55. Gainor J.F., Sequist L.V., Shaw A.T. et al. Clinical correlation and frequency of programmed death ligand-1 (PD-L1) expression in EGFR-mutant and ALK-rear-ranged non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2015;33(suppl.; abstr. 8012). DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_ suppl.8012.
56. Bhattacharyya T., Purushothaman K., Puthiyottil S.S. et al. Immunological interactions in radiotherapy opening a new window of opportunity. Ann Transl Med 2016;4(3):51. DOI: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.10.44. PMID: 26904573.
57. Qu Q.X., Xie F., Huang Q., Zhang X.G. Membranous and cytoplasmic expression of PD-L1 in ovarian cancer cells. Cell Physiol Biochem 2017;43:1893-906. DOI: 10.1159/000484109.
PMID: 29055949.
58. Topalian S.L., Taube J.M., Anders R.A., Pardol D.M. Mechanism-driven biomark-ers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nat Rev Cancer 2016;16(5):275-87. DOI: 10.1038/ nrc.2016.36. PMID: 27079802.
59. Madore J., Vilain R.E., Menzies A.M. et al. PD-L1 expression in melanoma shows marked heterogeneity within and between patients: implications for anti-PD-1/ PD-L1 clinical trials. Pigment Cell Melanoma Res 2015;28(3):245-53.
DOI: 10.1111/pcmr.12340. PMID: 25477049.
60. Le D.T., Uram J.N., Wang H. et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372(26):2509-20. DOI: 10.1056/ NEJMoa1500596. PMID: 26028255.
61. Tumeh P.C., Harview C.L., Yearley J.H. et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 2014;515(7528):568-71.
DOI: 10.1038/nature13954. PMID: 25428505.
62. Ansell S.M., Lesokhin A.M., Borrello I. et al. PD-1 blockade with nivolumab
in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2015;372(4):311-9. DOI: 10.1056/NEJMoa1411087. PMID: 25482239.
63. Erlmeier F., Weichert W., Schrader A.J.
et al. Prognostic impact of PD-1 and its ligands in renal cell carcinoma. Med Oncol 2017;34(6):99. DOI: 10.1007/s12032-017-0961-y. PMID: 28432616.
64. Yuasa T., Masuda H., Yamamoto S. et al. Biomarkers to predict prognosis and response to checkpoint inhibitors. Int J Clin Oncol 2017;(4):629-34. DOI: 10.1007/ s10147-017-1122-1. PMID: 28382562.
CS
u <
u
JN CJ
CS
U
et
U
JN СЧ
65. Wang Q., Liu F., Liu L. Prognostic significance of PD-L1 in solid tumor: an updated meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017;96(18):e6369. DOI: 10.1097/ MD.0000000000006369.
PMID: 28471952.
66. Ning X.H., Gong Y.Q., He S.M. et al. Higher programmed cell death 1 ligand
1 (PD-L1) mRNA level in clear cell renal cell carcinomas is associated with a favorable outcome due to the active immune responses in tumor tissues. Oncotarget 2017;8(2):3355-63. DOI: 10.18632/onco-target.13765. PMID: 27926518.
67. Shin S.J., Jeon Y.K., Kim P.J. et al. Clini-copathologic analysis of PD-L1 and PD-L2 expression in renal cell carcinoma: association with oncogenic proteins status. Ann Sur Oncol 2016;23(2):694-702. DOI: 10.1245/s10434-015-4903-7. PMID: 26464193.
68. Kammerer-Jacquet S.F., Crouzet L., Brunot A. et al. Independent association of PD-L1 expression with noninactivated VHL clear cell renal cell carcinoma-A finding with therapeutic potential.
Int J Cancer 2017;140(1):142-8. DOI: 10.1002/ijc.30429. PMID: 27623354.
69. Kammerer-Jacquet S.F., Medane S. et al. Correlation of c-MET expression with PD-L1 expression in metastatic clear cell renal cell carcinoma treated by sunitinib first-line therapy. Target Oncol 2017;12(4):487-94. DOI: 10.1007/s11523-017-0498-1. PMID: 28550387.
70. Joseph R.W., Millis S.Z., Carballido E.M. et al. PD-1 and PD-L1 expression in renal cell carcinoma with sarcomatoid differentiation. Cancer Immunol Res 2015;3(12):1303-7. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0150. PMID: 26307625.
71. Kawakami F., Sircar K., Rodriguez-Canales J. et al. Programmed cell death ligand
1 and tumor-infiltrating lymphocyte status in patients with renal cell carcinoma and sarcomatoid dedifferentiation. Cancer 2017;123(24):4823-31. DOI: 10.1002/ cncr.30937. PMID: 28832979.
72. Motoshima T., Komohara Y., Ma C. et al. PD-L1 expression in papillary renal cell
carcinoma. BMC Urol 2017;17(1):8. DOI: 10.1186/s12894-016-0195-x. PMID: 28086852.
73. Adrianzen Herrera D.A., Fleisig S.B., Gar-trell B.A. Impressive and durable response to nivolumab in a patient with metastatic type 2 papillary renal cell carcinoma: on-label but without evidence. Invest New Drags 2017;35(5):665-8. DOI: 10.1007/ s10637-017-0469-5. PMID: 28466375.
74. Alaghehbandan R., Stehlik J., Trpkov K. et al. Programmed death-1 (PD-1) recep-tor/PD-1 ligand (PD-L1) expression
in fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma. Ann Diagn Pathol 2017;29: 17-22. DOI: 10.1016/j.anndiag-path.2017.04.007. PMID: 28807336.
75. Chang K., Qu Y., Dai B. et al. PD-L1 expression in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma: indicator of tumor aggressiveness. Sci Rep 2017;7(1):2074. DOI: 10.1038/s41598-017-02005-7. PMID: 28522811.
76. Derosa L., Routy B., Enot D. et al. Impact of antibiotics on outcome in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors.
J Clin Oncol 2017;35(Suppl 6):462. DOI: 10.1200/Jœ.2017.35.6_suppl.462.
77. Negrier S., Gravis G., Perol D. et al. Tem-sirolimus and bevacizumab, or sunitinib, or interferon alfa and bevacizumab for patients with advanced renal cell carcinoma (TORAVA): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2011;12(7):673-80.
DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70124-3. PMID: 21664867.
78. Eto M., Kawano Y., Hirao Y. et al. Japan RCC Trialist Collaborative Group (JRT-CG) investigators. Phase II clinical trial of sorafenib plus interferon-alpha treatment for patients with metastatic renal cell carcinoma in Japan. BMC Cancer 2015;15:667. DOI: 10.1186/s12885-015-1675-1. PMID: 26452347.
79. Xing T., He H. Epigenomics of clear cell renal cell carcinoma: mechanisms and potential use in molecular pathology.
Clin J Cancer Res 2016;28(1):80-91. DOI: 10.3978/j.issn.1000-9604.2016.02.09. PMID: 27041930.
80. Xiao X., Shi X., Fan Y. et al. OX-40 signaling activates epigenetic mechanisms to repress Th17 cells and Th17-related autoimmune diseases (LYM5P.708). J Immunol 2015;194(1 Suppl).
81. Curti B.D., Kovacsovics-Bankowski M., Morris N. et al. OX-40 is a potent immune-stimulating target in late-stage cancer patients. Cancer Res 2013;73(24):7189-98. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4174. PMID: 24177180.
82. Linch S.N., Mcnamara M.J., Redmond W.L. 0X-40 agonists and combination immunotherapy: putting the pedal to the metal. Front Oncol 2015;5:34. DOI: 10.3389/ fonc.2015.00034. PMID: 25763356.
83. Woo S.R., Turnis M.E., Goldberg M.V.
et al. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape. Cancer Res 2012;72(4):917-27. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1620. PMID: 22186141.
84. Cohen A.D., Schaer D.A., Liu C. et al. Agonist anti-GITR monoclonal antibody induces melanoma tumor immunity
in mice by altering regulatory T cell stability and intra-tumor accumulation. PLoS One 2010;5(5):e10436. DOI: 10.1371/jour-nal.pone.0010436. PMID: 20454651.
85. Schaer D.A., Cohen A.D., Wolchok J.D. Anti-GITR antibodies — potential clinical applications for tumor immunotherapy. Curr Opin Investig Drugs 2010;11(12):1378—86.
PMID: 21154120.
86. Sanmamed M.F., Pastor F., Rodriguez A. et al. Agonists of co-stimulation in cancer immunotherapy directed against CD137, OX40, GITR, CD27, CD28, and ICOS. Semin Oncol 2015;42(4):640—55.
DOI: 10.1053/j.seminoncol.2015.05.014. PMID: 26320067.
87. Lu L., Xu X., Zhang B. et al. Combined PD-1 blockade and GITR triggering induce a potent antitumor immunity in mu-rine cancer models and synergizes with chemotherapeutic drugs. J Transl Med 2014;12:36. DOI: 10.1186/1479-5876-1236. PMID: 24502656.
Вклад авторов
Н.Е. Кушлинский: общий дизайн работы, объединение и окончательное редактирование обзора; М.В. Фридман: поиск литературы, написание разделов о физико-химических свойствах и молекулярных механизмах эффектов PD-1/PD-L1;
A.А. Морозов: написание разделов, посвященных препаратам, действующим на PD-1/PD-L1;
Е.С. Герштейн: анализ литературы и написание разделов, посвященных молекулярным маркерам эффективности анти-PD-1/PD-L1-препаратов;
З.Г. Кадагидзе: написание и редактирование разделов, посвященных иммунологическим механизмам активации и функционирования PD-l/PD-Ll-системы;
B.Б. Матвеев: анализ данных о клиническом применении анти-PD-1/PD-L1-препаратов.
Authors' contributions i
N.E. Kushlinskii: developed study design, performed final editing of the manuscript; о M.V. Fridman: performed a literature search and drafted the section devoted to physical and chemical characteristics ^
of PD-1/PD-L1 and their mechanisms of action; о
A.A. Morozov: drafted the sections devoted to modulators of the PD-1/PD-L1 pathway; ^ E.S. Gershtein: analyzed the literature and drafted the sections devoted to molecular markers for assessing the efficacy ^
of anti-PD-1/PD-L1 therapy; g Z.G. Kadagidze: drafted and edited the sections devoted to immunological mechanisms of activation and functioning £э
of the PD-1/PD-L1 pathway; B=
V.B. Matveev: analyzed the data on clinical application of anti-PD-1/PD-L1 agents. oc
и
ORCID авторов
Н.Е. Кушлинский: https://orcid.org/0000-0002-3898-4127 —
М.В. Фридман: https://orcid.org/0000-0002-3065-8888 S
A.А. Морозов: https://orcid.org/0000-0003-4292-0801 Ц Е.С. Герштейн: https://orcid.org/0000-0002-3321-801X
З.Г. Кадагидзе: https://orcid.org/0000-0002-0058-0987 ~
B.Б. Матвеев: https://orcid.org/0000-0001-7748-9527 Я ORCID of authors ^ N.E. Kushlinskii: https://orcid.org/0000-0002-3898-4127 gE M.V. Fridman: https://orcid.org/0000-0002-3065-8888 о A.A. Morozov: https://orcid.org/0000-0003-4292-0801 § E.S. Gershtein: https://orcid.org/0000-0002-3321-801X £ Z.G. Kadagidze: https://orcid.org/0000-0002-0058-0987 g V.B. Matveev: https://orcid.org/0000-0001-7748-9527 g
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 10.04.2018. Принята к публикации: 29.05.2018 Article received: 10.04.2018. Accepted for publication: 29.05.2018
