Зависимость радиорезистентности плоскоклеточного РШМ от уровня экспрессии белка иммунной контрольной точки PD-L1 в ткани опухоли Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

• Зависимость радиорезистентности плоскоклеточного РШМ от уровня экспрессии белка иммунной контрольной точки PD-L1 в ткани опухоли

Ключевые слова: радиорезистентность плоскоклеточного РШМ, лечение

Keywords: radioresistance of squamous cell cervix, treatment

Коротких Н.В., Мошуров И.П., Климович А.А., Атякшин Д.А., Куликова И.Н., Каменев Д.Ю., Мещерякова Л.С.

БУЗ ВО «Воронежский областной клинический онкологический диспансер» 394036, Российская Федерация, г. Воронеж ул. Вайцеховского д. 4

ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н.Бурденко»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

394036, Российская Федерация, г. Воронеж ул. Студенческая д. 10

Dependence of radioresistance of squamous cervical cervix on the level of expression of the protein of the immune control point PD-L1 in tumor tissue

Korotkikh N.V., Moshurov I.P., Klimovich A.A., Atyakshin D.A., Kulikova I.N., Kamenev D.Yu., Meshcheryakova L.S.

Voronezh Regional Clinical Oncological Hospital 4 Vaitsekhovskogo, Voronezh, 394036, Russian Federation

Voronezh State Medical University of N.N. Burdenko Ministry of Health of Russia Russian Federation 10 Studen^eskaya str., Voronezh 394036, Russian Federation

Лучевая терапия вызывает гибель опухолевых клеток и стимуляцию противоопухолевого иммунитета, который усиливает контроль над ростом опухоли. Блокада лиганда к рецептору запрограммированной клеточной смерти Т-лимфоци-тов (PD-L1), может повысить эффекторную функцию Т-клеток. Синтез PD-L1 усиливается в микроокружении опухоли после ЛТ. Блокада PD-L1 моноклональными антителами повышает эффективность ЛТ за счет снижения апоптоза цитотоксических Т-лимфоцитов. В ряде исследований было показано, что лучевая терапия в сочетании с агонистом TLR 9 способна снижать радиорезистентность опухоли. При этом увеличивалось количество клеток в наиболее чувствительной фазе клеточного цикла G2\M, и подавлялась экспрессия лиганда к рецептору клеточной смерти PD-L1 путем ингибирования его синтеза через сигнальный путь NF-kB. В частности в исследовании Li Yan и др. на клетках in vitro радиорезистентного немелкоклеточно-го рака легкого, было продемонстрировано, что под влиянием агонистов TLR9 на фоне облучения дозой в 10 Гр происходит блокада клеточного цикла. При этом количество клеток в фазе G2\M увеличивается, по сравнению с контрольной группой, в 2 раза через 24 часа, и в 1,7 раза через 48 часов. Мы предположили, что стимуляция агонистом Толл-подобного рецептора 9 (TLR9) клеток врожденного иммунного ответа, улучшит противоопухолевую эффективность ЛТ, активируя клетки врожденного иммунного ответа и мобилизацию опухолеспецифи-ческих Т-лимфоцитов в микроокружение опухоли.

Цель. Изучить иммунные механизмы развития радиорезистентности плоскоклеточного РШМ при проведении радикального курса химиолучевого лечения. Изучить влияние агониста TLR9 (на модели препарата Деринат), на радиорезистентность опухоли. Мы предположили, что агонист TLR9 в сочетании с ЛТ может обладать лучшей противоопухолевой активностью и модулировать экспрессию PD-L1 клетками опухоли.

Методы исследования. В исследование включено 35 больных плоскоклеточным раком РШМ IIB -IVB. Всем больным проведено сочетанное химиолучевое лечение: дистанционная лучевая терапия на опухоль шейки матки и область регионарного метастазирования, с последующей брахитерапией (на остаточную опухоль шейки матки).

СОД рп (PTV1) зоны регионарного метастазирования 45 Гр, на опухоль шейки СОД рп (PTV2) 85 Гр на фоне еженедельного введение цисплатина в дозе 40 мг/м2. На протяжении всего курса лучевой терапии больные получали агонист Толл-подобного рецептора 9 — препарат Деринат 15 мг/мл — 5,0 внутримышечно № 10 + № 10 с интервалом в 10 дней. В перерыве между в/м введением Деринат 15 мг/мл, во влагалище к шейки матки перед сеансом брахитерапии ставился тампон с раствором Деринат 0,25% для местного и наружного применения № 10.

У пациенток производилась биопсия опухоли до начала лечения и перед началом внутриполостной лучевой терапии и после всего курса лечения.

Проведены иммуногистохимические исследования био-псийного материала для определения экспрессии ^9 в тканях опухоли под влиянием агониста Толл-подобного рецептора 9 (Деринат 15 мг/мл раствор для внутримышечного введения) и уровня синтеза тканями опухоли лиганда PDL-1 к рецептору клеточной смерти Т-лимфоцитов PD-1.

Результаты. Агонист Толл-подобного рецептора 9 (Т1_К9) (Деринат) снижает резистентность опухоли к лучевой терапии путем уменьшения экспрессии ею PD-L1. Наши результаты показали, что сочетанное применение лучевой терапии и агониста ^ 9 (Деринат) приводит к снижению экспрессии PD-L1 в клетках РШМ, по сравнению с исходным ее уровнем в группе монотерапии ионизирующим излучением. Этот клинический и иммуногистохимический феномен может зависеть от ингибирования внутриклеточного каскадного пути ^9 — MyD88 — (\IF-kB с помощью сигнального белка р65. Было получено, что лучевая терапия и антитела к PD-L1 синергически уменьшают местное накопление инфильтрирующих опухоль миелоидных супрессорных клеток, которые подавляют Т-лим-фоциты и изменяют иммунное микроокружение опухоли.

Выводы. Это исследование дало предварительные данные об одном из иммунных путей в механизме снижения радиорезистентности опухоли, при ЛТ в сочетании с агонистом ^9, связанном с подавлением экспрессии PD-L1. Дальнейшие исследования в этом направлении должны уточнить роль иммунотерапии в лечении РШМ.

Материалы Первого Международного Форума онкологии и радиологии. Москва, 23-28 сентября 2018 г. 223