CC BY
221
ОБЗОРЫ
УДК 612.017.1:57.03
Вклад генов главного комплекса гистосовместимости класса II в предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям
М. Ю. Захарова1,2*, Т. А. Белянина1, А. В. Соколов3, И. С. Киселев2, А. Э. Мамедов1 'Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва, 117997 Россия
2Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва, 119049, Россия
3Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова,
Москва, 119991 Россия
*E-mail: marusya3@mail.ru
Поступила в редакцию 10.12.2018
Принята к печати 08.11.2019
DOI: 10.32607/20758251-2019-11-4-4-12
РЕФЕРАТ С использованием молекулярно-генетических методов показано, что одну из важнейших ролей в предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям играет кластер генов главного комплекса гистосовместимости (MHC, major histocompatibility complex). Изучение вклада конкретных аллелей МНС, в большей степени MHC класса II, в предрасположенность к аутоиммунным нарушениям крайне важно для понимания патогенеза этих заболеваний. В обзоре рассмотрены наиболее значимые современные представления о взаимосвязи носительства определенных аллелей MHC II c повышенной (положительно ассоциированные аллели) и пониженной (отрицательно ассоциированные аллели) вероятностью развития наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний, таких, как сахарный диабет типа 1, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит и др. Наиболее универсальные гаплотипы DR3-DQ2 и DR4-DQ8 положительно ассоциированы со многими заболеваниями, тогда как универсальный аллель HLA-DRBP0701 является протективным.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА аутоиммунные заболевания, главный комплекс гистосовместимости, лейкоцитарный антиген человека, презентация антигена, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, сахарный диабет типа 1. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АЗ - аутоиммунные заболевания; АПК - антигенпрезентирующие клетки; АТ -аутоиммунный тиреоидит; БГ - болезнь Грейвса; Д1Т - сахарный диабет типа 1; ИЦ - инвариантная цепь (invariant chain); MHC - главный комплекс гистосовместимости (major histocompatibility complex); Н - нарколепсия; НС - неравновесное сцепление генов (linkage disequilibrium); HLA - человеческий лейкоцитарный антиген (human leukocyte antigen); РА - ревматоидный артрит; РС - рассеянный склероз; СКВ - системная красная волчанка.
ВВЕДЕНИЕ
Главный комплекс гистосовместимости (MHC), или лейкоцитарный антиген человека (HLA, human leukocyte antigen), представляет собой несколько групп генов, кодирующих поверхностные гетероди-мерные белки, заякоренные в клеточной мембране и отвечающие за презентацию антигенов Т-клеткам с последующим развитием адаптивного иммунного ответа. Белки MHC делятся на класс I, класс II и класс III (система комплемента) [1]. MHC класса I присутствуют практически на всех типах клеток и отвечают за презентацию фрагментов собственных
антигенов, которые экспонируются на поверхности клетки и могут вызывать развитие иммунного ответа, опосредованного CD8+ Т-лимфоцитами. МНС класса II обнаруживаются на поверхности профессиональных антигенпрезентирующих клеток (АПК) и презентируют, в основном, фрагменты чужеродных антигенов (бактериальных, вирусных и т.д.), захватываемых АПК. Комплекс «МНС П-пептид» далее взаимодействует с CD4+ Т-клетками (рис. 1).
Белки МНС являются гетеродимерами, состоящими из двух цепей: длинной а-цепи с трансмембранным доменом и короткой универсальной Р2-
Рис. 1. Схема процесса презентации антигена молекулами MHC II. (1) Антиген попадает во внутриклеточные везикулы. (2) Подкисление везикул активирует протеазы, которые гидролизуют антиген на пептидные фрагменты. (3) Везикулы, содержащие пептидные фрагменты, сливаются с везикулами, содержащими молекулы МНС II (зеленый). (4) Инвариантная цепь (Ii) (фиолетовый) связывается с вновь синтезированными молекулами MHC II, частично занимая пептидсвязывающую борозду. (5) Инвариантная цепь протеолитически деградирует, в результате чего в борозде остается связанным пептид CLIP (голубой). (6) DM (оранжевый) связывается с молекулами MHC II и катализирует пептидный обмен. (7) Молекулы MHC II, загруженные антигенным пептидом (красный), транспортируются на поверхность клетки, где они могут узнаваться рецептором CD4+ Т-клеток TCR (голубой-синий). Молекула корецептора CD4 (коричневый), присутствующая на Т-клетках, также связывается с молекулами МНС II. Чтобы происходила активация Т-клеток, костимулирующие молекулы CD80 или CD86 (розовый), экспрессируемые на антигенпрезентирующей клетке, должны связываться с костимулирующей молекулой CD28 (бежевый), экспрессируемой на Т-клетках
микроглобулиновой цепи (MHC I); или же из длинных а- и Р-цепей, несущих внеклеточные, трансмембранные и короткие цитоплазматические домены (MHC II). Важный структурный элемент MHC - борозда, связывающая презентируемый пептид (peptide binding groove), так как именно ее структура определяет характер связывания пептида и дальнейший иммунный ответ на данный антиген. Молекулы HLA
должны обладать высокой степенью полиморфизма, в связи с необходимостью презентации огромного множества пептидов.
Гены молекул МНС локализованы на хромосоме 6 (за исключением гена легкой цепи МНС I - Р2-микроглобулина, который расположен на хромосоме 15) и составляют обширные кластеры (рис. 2). К генам класса I относятся HLA-А, HLA-B и HLA-C, кодиру-
Chr 6
Теломера
Длинное плечо
Центромера Короткое плечо Теломера
0 т.п.о.
1000 т.п.о.
2000 т.п.о.
4000 т.п.о.
Г
г
1
в с
E A G F
DP DN DM DO DQ DR С4 Bf C2 Hsp70 TNF
-HH-HHHH-8H И И III II D D—0-DK-
Рис. 2. Схематическое изображение локуса ^А на шестой хромосоме человека. Область ^А расположена на коротком плече шестой хромосомы от 6р21.1 до р21.3 и обозначена красной полосой. Показана протяженность генов класса II (красный), класса III (синий) и класса I (зеленый), которая простирается от центромерного до теломерного конца. Область класса II включает гены а- и Р-цепей молекул МНС класса II HLA-DR, ^Р и -DQ. Кроме того, гены, кодирующие цепи DMа и DMP, и гены, кодирующие а- и Р-цепи молекулы DO ^Оа и DOP соответственно), также расположены в области МНС класса II
ющие a-цепи гетеродимера. Молекулы MHC класса II в основном кодируются генами локусов HLA-DR, HLA-DQ и HLA-DP, каждый из которых включает гены а- и Р-цепей (например, в локусе HLA-DR -это ген а-цепи DRA1 и гены Р-цепей DRB1, DRB3, DRB4 и DRB5). Такая номенклатура возникла вследствие исторической очередности открытия антигенов HLA - их называли римскими цифрами и буквами алфавита по мере открытия.
Локус MHC является самым полиморфным в геноме человека [2], что приводит к существованию огромного разнообразия белковых форм MHC. Для классификации продуктов экспрессии этих генов молекулы MHC начали разделять на группы в соответствии с их серологической специфичностью (например, серогруппа HLA-DR1). Развитие молекулярно-генетических методов позволило уточнить номенклатуру и определять группы аллелей генов HLA, соответствующие серогруппам их белковых продуктов (DRA*01 + DRB1*01 соответственно), а впоследствии и конкретные аллели генов (DRA*01 + DRB1*0101, *0102 или *0103 соответственно) [3]. Ген HLA-B является самым полиморфным среди MHC класса I (описано 1077 аллелей), а ген HLA-DRB1, насчитывающий 669 аллелей, среди MHC класса II [4, 5]. В области расположения генов HLA также можно наблюдать протяженные участки (до 500 т.п.н.) так называемого «неравновесного сцепления генов» при передаче потомству (НС, linkage
disequilibrium) [6]. Наличие таких протяженных наследуемых кластеров генов затрудняет идентификацию конкретных аллелей этих генов, ассоциированных с заболеваниями, так как часто их невозможно выделить из состава наследуемого гаплотипа.
На сегодняшний день множество биомедицинских исследований сфокусированы на роли молекул MHC II в развитии аутоиммунных реакций, так как в патологических условиях они могут презентировать не только экзогенные, но и эндогенные пептиды для CD4+ T-клеток. Описано множество примеров ассоциации носительства определенных аллелей MHC II с риском возникновения аутоиммунных заболеваний (АЗ) (таблица). Этот факт является одной из серьезных причин развития аутоиммунного процесса и объясняет свойство «аутоиммунитета» на молекулярном уровне.
При развитии аутоиммунных болезней, таких, как рассеянный склероз (РС), системная красная волчанка (СКВ), сахарный диабет первого типа (Д1Т), ревматоидный артрит (РА), болезнь Грейвса (БГ) и других, синтезируются аутоиммунные антитела против собственных антигенов, а также часто происходит проникновение лимфоцитов в орган-мишень с его последующим воспалением и частичным разрушением. Эти болезни почти всегда хронические, и, хотя на сегодняшний день при некоторых из них удается поддерживать состояние больного на стабильном уровне, для разработки эффективных методов
Ассоциация аллелей HLA-DRB1, HLA-DQA1 и ^А-ООб/ с аутоиммунными заболеваниями
Отношение шансов
HLA-DRB1* РС Д1Т РА БГ Н СКВ АТ Положительная ассоциация Отрицательная ассоциация
0101 1.5 - 3.0 0.5 - 1.0
0102 3.0 - 5.0 0.1 - 0.5
0103 5.0 + 0 - 0.1
0301
0401 Сардиния/Япония Япония
0402
0403
0404
0405
0701
0801 15/08
0901 Япония
1001
1101
1102
1103
1201
1301 Сардиния/Израиль
1302 Япония
1401 Щ
1403 Япония
1501 т
1601
HLA-DQA1* HLA-DQB1* DQ
0102 0601 DQ6.1
0102 0602 ш DQ6.2
0201 0303 ш DQ9.2
0301 0302 DQ8.1
0501 0201 DQ2.5
Примечание. РС - рассеянный склероз, Д1Т - диабет типа 1, РА - ревматоидный артрит, БГ - болезнь Грейвса, Н - нарколепсия, СКВ - системная красная волчанка, АТ - аутоиммунный тиреоидит.
лечения по-прежнему остро необходимо детальное понимание механизмов заболевания. Презентация антигенов и дальнейшая активация Т-клеток считаются ключевым звеном аутоиммунного ответа при многих заболеваниях [7], на который может быть направлена терапия, поэтому крайне важным представляется изучение основ процесса презентации антигенов, в частности структуры белков семейства МНС I и II и их особенностей.
Интересно, что аутоиммунные болезни, при которых вырабатываются аутоантитела, обычно ассоциированы с МНС II, тогда как заболевания, при которых аутоантитела не обнаруживаются, чаще ассоциированы с определенными аллелями МНС I [8]. При многих болезнях также наблюдается ассоциация с га-плотипами, включающими целые кластеры генов, что, по всей видимости, обусловлено НС этих генов при наследовании. Например, для АТ и Д1Т харак-
терна ассоциация с гаплотипом MHC II DR3-DQ2, а также с аллелями MHC I HLA-B8 и HLA-A1, которые входят в состав длинного и консервативного гаплотипа [8].
ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АССОЦИАЦИИ АЛЛЕЛЕЙ MHC II С РИСКОМ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОПРЕДЕЛЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Молекулы MHC II принимают участие в процессе презентации антигенов, в том числе аутоантигенов (рис. 1). Иммунный ответ развивается после того, как антигенный пептид длиной 13-18 аминокислотных остатков презентируется АПК с помощью определенной молекулы MHC II и узнается соответствующим Т-клеточным рецептором на поверхности CD4+ Т-клетки. В роли АПК могут выступать дендритные клетки, B-лимфоциты и макрофаги [9].
MHC II синтезируется в эндоплазматическом ре-тикулуме и покидает данный компартмент в комплексе с инвариантной цепью (ИЦ) [10]. ИЦ ускоряет процесс выведения MHC II из эндоплазматического ретикулума и препятствует его агрегации. В поздних эндосомах ИЦ подвергается протеолизу, и связанным с MHC II остается небольшой фрагмент ИЦ -CLIP. По всей видимости, CLIP затрудняет взаимодействие MHC II с неспецифическими пептидами, блокируя их доступ к карманам связывания [9].
В поздних эндосомах происходит обмен пептида CLIP на антигенный пептид [11]. Важную роль здесь играет HLA-DM - «неклассическая» молекула MHC класса II [12], не полиморфная и не способная взаимодействовать с антигенными пептидами, однако сходная по структуре с остальными молекулами MHC II. HLA-DM катализирует процесс связывания антигенного пептида с HLA-DR, значительно повышая скорость этой реакции [13, 14]. Таким образом, HLA-DM способствует специфическому связыванию MHC II c высокоаффинными пептидами. Далее комплексы «MHC II-пептид» транспортируются к плазматической мембране для презентации пептидов CD4+ T-клеткам, взаимодействие с которыми определяет, будет ли развиваться иммунный ответ. В случае инициации иммунного ответа CD4+ T-лимфоциты активируют наивные B-клетки для последующей продукции специфических антител / аутоантител (в случае презентации собственных антигенов), а также способствуют вовлечению макрофагов в процесс иммунного ответа. Найдены аутореактивные CD4+ T-клетки к целому ряду собственных антигенов при АТ, БГ и РС [15].
Существует несколько гипотез возникновения аутоиммунных процессов с участием определенных аллелей MHC II. Так, разнонаправленная (положительная и отрицательная) ассоциация АЗ с различными
аллелями HLA может определяться особенностями строения антигенсвязывающей борозды молекулы МНС, кодируемой конкретным аллелем гена и ответственной за связывание пептида, а именно, локализацией конкретных аминокислот в определенных позициях в структуре этой борозды: например, в положениях 11, 71 и 74 в Р-цепи МНС [8, 16]. Такие МНС с точечными заменами могут с различной степенью эффективности связывать и презентировать собственные пептиды [17, 18]. Структурные элементы МНС, косвенно связанные с запуском аутоиммунного ответа, могут располагаться не только в пептид-связывающей борозде, но и рядом, в области непосредственного контакта с Т-клеточным рецептором. Полиморфизм МНС в этой области может приводить к потенциальному связыванию аутореактивных эф-фекторных Т-клеток либо к слабому отбору регуля-торных Т-клеток [6].
Запуск аутоиммунного ответа также возможен из-за молекулярной мимикрии экзогенных вирусных или бактериальных пептидов с собственными эндогенными пептидами. Определенные аллели МНС (например, аллель риска DRB1.15 при РС) могут презенти-ровать как определенные экзогенные пептиды, так и структурно очень похожие на них эндогенные пептиды с последующей инициацией аутоиммунного ответа [19].
Описаны примеры, когда в пептидсвязывающей борозде определенного аллеля МНС могут эффективно связываться лекарственные препараты, например абакавир, при терапии ВИЧ [8, 20] или даже низкомолекулярные соединения, например Ве2+ [21], тем самым изменяя специфичность презентации пептидов и давая шанс презентации собственных пептидов.
Известны случаи, например, при целиакии [22] или РА [23], когда презентируемые пептиды подвергаются посттрансляционной модификации и получают преимущество при презентации на аллелях риска.
Данные о положительной и отрицательной ассоциации определенных аллелей МНС с риском развития АЗ исключительно важны для успешной таргетной иммуно-терапии с помощью препаратов, направленных на стадию презентации антигенов на МНС II.
МНОГООБРАЗИЕ АЛЛЕЛЕЙ MHC II, АССОЦИИРОВАННЫХ C РИСКОМ ВОЗНИКНОВЕНИЯ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Рассеянный склероз
Рассеянный склероз - хроническое воспалительное нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое диагностируется у 0.1% европейской и североамериканской популя-
ций [24]. Развитию РС способствуют генетическая предрасположенность с полигенным типом наследования и ряд внешних факторов, таких, как некоторые инфекционные заболевания, особенности питания, различные социальные и климатические факторы [25].
Показана четкая связь данного заболевания с носительством различных генетических вариантов МНС II. У европеоидов выявлена наиболее значимая ассоциация с РС протяженного гаплоти-па DR15-DQ6 (тА^КВ1*1501/тА^КВ5*0101/ HLA-DQA1*0102/HLA-DQB1*0602) [26]. Поскольку все эти аллели обладают существенным НС, долгое время оставалось неясным, какой именно из аллелей в наибольшей степени отвечает за предрасположенность к РС. Продвинуться в разрешении этой задачи позволило исследование связи генов МНС II с РС в популяции американцев африканского происхождения. У них в меньшей степени проявляется неравновесие по сцеплению и преимущественная ассоциация аллеля HLA-DRB1*1501 с РС, что говорит о его главенствующей роли среди трех входящих в гаплотип аллелей [27]. К настоящему моменту аллель HLA-DRB1*1501 признан основным аллелем риска РС у европеоидов, его связь с заболеванием показана в большинстве изученных популяций [28].
Рассеянный склероз традиционно считается скорее «женским» заболеванием, так как соотношение женщин и мужчин, больных основной ремиттирую-щей (или вторично-прогрессирующей) формой заболевания, составляет 2.5 : 1. Интересно, что согласно данным [29], носителями HLA-DRB1*15 также чаще являются женщины.
Кроме DRB1*1501 - универсального аллеля риска РС, описаны и другие варианты гена HLA-DRB1, положительно ассоциированные с РС в различных популяциях (таблица). Ассоциацию DRB1*03 с РС наблюдали во многих европейских популяциях, причем у носителей гомозиготного генотипа риск развития заболевания существенно повышался [30]. У больных из Сардинии и Японии, кроме HLA-DRB1*03, с РС положительно ассоциирована группа аллелей HLA-DRB1*04 [31, 32]. Аллель HLA-DRB1*13, также выявляемый у больных РС из Сардинии в составе гаплотипа HLA-DRB1*1303/HLA-DQB1*0301, признан ассоциированным с заболеванием и у населения Израиля [33]. В ряде работ выявлена высокая положительная связь носительства варианта HLA-DRB1*08 с риском развития РС у европеоидов с генотипом HLA-DRB1*15/08 [34, 30].
Основным протективным аллелем (т.е. аллелем, имеющим отрицательную ассоциацию с заболеванием и снижающим риск его возникновения по сравнению со средним по популяции) в северноевропей-
ской популяции признан вариант HLA-DRB1*14 [34]. К протективным, в меньшей степени у европеоидов, также относят группы аллелей HLA-DRB1*01, *07 и *11 [30, 35, 36]. Вариант HLA-DRB1*11 обладает выраженным протективным эффектом также в популяции афроамериканцев [37] и на Сардинии [32]. Аллель DRB1*0901 можно считать протективным при РС в японской популяции, причем его частота встречаемости в норме в азиатских странах выше, чем в других [31].
Исследования последних лет показали, что эффект протективных и предрасполагающих аллелей при гетерозиготном носительстве может компенсироваться. Так, снижение эффекта аллелей риска HLA-DRB1*15 и *03 наблюдали в присутствии протективных вариантов HLA-DRB1*14 или *11 [30, 34].
Следует отметить, что носительство определенных аллелей HLA ассоциировано с возрастом начала заболевания при РС. Так, носительство главного аллеля риска РС HLA-DRB1*1501 ассоциировано с более ранним началом заболевания у европеоидов [38], а в японской популяции заболевание начиналось в более раннем возрасте у носителей аллеля DRB1*0405 [31]. Известно, что при РС происходит аутоиммунная атака на компоненты миелиновой оболочки олигодендроцитов [39], описан ряд ауто-антигенов при РС: основный белок миелина (MBP, myelin binding protein), протеолипидный белок (PLP, proteolypid protein), миелин-олигодендроци-тарный гликопротеин (MOG, myelin oligodendrocyte glycoprotein) и миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG, myelin-associated glycoprotein). На сегодняшний день MBP рассматривается как важнейший из них. MBP-специфичные CD4+ Т-лимфоциты обнаружены в тканях мозга больных РС [40], а непосредственно в очагах демиелинизации выявлены АПК, которые презентируют основной энцефалитогенный пептид MBP (фрагмент, содержащий аминокислотные остатки 85-99) [41, 42]. В презентации этого пептида на поверхности АПК существенную роль играют молекулы MHC II, кодируемые универсальным аллелем риска РС HLA-DRB1*1501, который связывается с фрагментом MBP85 , описан аутоиммунный ответ на данный комплекс у гуманизированных мышей [43], что можно рассматривать как один из механизмов, объясняющих наблюдаемую ассоциацию.
Сахарный диабет типа 1
Сахарный диабет первого типа (Д1Т), обнаруживаемый у 0.06-0.15% популяции, возникает в результате аутоиммунного воспаления тканей поджелудочной железы и, как следствие, нарушения синтеза инсулина [41, 44]. Показано, что именно презентация фрагментов инсулина на молекулах
МНС II при Д1Т и приводит к возникновению ау-тореактивных Т-клеток. Ранее всего была описана ассоциация Д1Т с группами аллелей DRB1*03 и DRB1*04 [6, 45]. Позже обнаружили ассоциацию с вариантами гена DQB1, причем его аллели (например, HLA-DQB1*0302 (DQ8) или ^А^дВ1*0201 (DQ2)) ассоциированы с высоким риском Д1Т лишь в том случае, когда они кодируют нейтральную аминокислоту в положении 57, например аланин. Если же в этом положении находится отрицательно заряженная аспарагиновая кислота, как у аллелей DQB1*0602 (DQ6.2) и DQB1*0303 (DQ9) [46], то соответствующий аллель обладает протективной активностью [6, 47]. Показано, что аминокислотный остаток 57 расположен в положении р9 пептидсвя-зывающей борозды и отвечает за образование ге-теродимера DQA1-DQB1 [47]. По всей видимости, если в данном положении происходит замена аспа-рагиновой кислоты на нейтральную аминокислоту, то молекула МНС меняет свою специфичность и приобретает способность презентировать фрагменты инсулина. Интересно, что аллели HLA-DRB1*0301, HLA-DRB1*0405 и HLA-DRB1*0401 положительно ассоциированы с Д1Т, тогда как очень близкий аллель HLA-DRB1*0403 ассоциирован отрицательно [46, 48]. Вероятно, для данного заболевания характерно структурное сходство антигенсвязывающих борозд положительно и отрицательно ассоциированных молекул МНС II, имеющих лишь точечные отличия, которые влияют на специфичность связывании пептида. Кроме того, высокие протективные показатели показывают аллели HLA-DRB1*0701, HLA-DRB1*1401 и HLA-DRB1*1501 [46].
Ревматоидный артрит
Ревматоидный артрит является хроническим воспалительным заболеванием, влияющим на суставы. Практически все больные РА являются носителями аллелей HLA-DRB1*0401, HLA-DRB1*0404, ^А-DRB1*0405 или HLA-DRB1*0101 [49-51]. Интересно, что Р-цепи МНС II, являющиеся продуктами данных вариантов, имеют общий аминокислотный мотив внутри пептидсвязывающей борозды в позициях 67-74, который формирует так называемый «вырожденный эпитоп» [41, 18]. Показано, что точечные замены внутри вырожденного эпитопа меняют заряд и влияют на ассоциацию с РА и часто являются единственными отличиями между аллелями риска и протектив-ными аллелями DRB1*0103, DRB1*0402, DRB1*0701, DRB1*1102 и DRB1*1301 [6, 7, 49, 52]. Для РА показана также положительная ассоциация с вариантами гена DQB1 [53], хотя, по всей видимости, это является следствием неравновесного сцепления с аллелями DRB1 [54].
Болезнь Грейвса
Болезнь Грейвса (БГ), или диффузный токсический зоб, или Базедова болезнь, - это аутоиммунное заболевание, обусловленное избыточной секрецией тиреоидных гормонов диффузной тканью щитовидной железы, которое приводит к отравлению этими гормонами - тиреотоксикозу. У женщин заболевание встречается в 8 раз чаще, чем у мужчин. Чаще всего оно развивается в среднем возрасте (обычно между 30 и 50 годами). Наблюдается значительная семейная предрасположенность к БГ, что указывает на важный вклад генетической компоненты в развитие данного заболевания. На сегодняшний день показано, что предрасположенность к БГ, как и к РА, связана с вырожденным мотивом в продукте гена DRB1, а конкретно, с аминокислотой в положении 74 Р-цепи комплекса МНС II. Так, молекула МНС, кодируемая ассоциированным с БГ вариантом DRB1*03, и продукт протективного варианта DRB1*07 несут в положении 74 аргинин и глутамин соответственно [55, 56]. Интересно отметить, что различие между протективными аллелями МНС II и аллелями риска по положению 74 характерно также для Д1Т и РА [6]. Вероятно, положение 74 Р-цепи МНС исключительно важно, так как этот аминокислотный остаток лежит в области кармана для остатка р4 в пептиде, где перекрывается пептидсвязывающий мотив МНС с областью докинга Т-клеточного рецептора [57].
Нарколепсия
Нарколепсия - это хроническое нейродегенератив-ное заболевание, характеризующееся повышенной сонливостью днем и нарушением ночного сна [41, 58]. Это комплексное заболевание с не до конца понятной этиологией, предположительную аутоиммунную природу которого ранее объясняли четкой ассоциацией с аллелем МНС II DQB1*0602, носителями которого являются почти 100% пациентов с данным диагнозом [59]. На сегодняшний день получены также данные по аутоиммунному Т-клеточному ответу при этом заболевании [60]. Так как структурно очень близкий аллель HLA-DQB1*06011 (отличается от HLA-DQB1*0602 всего 9 кодонами в гене Р-цепи) является протективным при этом заболевании [61], по-видимому, в данном случае механизм ассоциации/протекции также связан с варьированием силы связывания презентируемого пептида и докинга Т-клеточного рецептора. Антиген, фрагменты которого может презентировать продукт HLA-DQ6.2 (DQA1*0102/DQB1*0602), на сегодняшний день точно не определен, однако предполагается, что это может быть нейромедиатор орексин (гипокретин), регулирующий сон и синтезирующийся в гипоталамусе [51]. Определена кристаллическая структура
молекулы HLA-DQ6.2 с пептидом - производным гипокретина [62].
Интересно, что накопление данных о связи МНС II с аутоиммунной патологией позволило обнаружить ассоциацию одних и тех же вариантов с несколькими заболеваниями. Часто эти варианты входят в состав протяженных гаплотипов, включающих гены DRB1, DQA1 и DQB1, наследуемых совместно, благодаря сильному НС. Аллели, входящие в так называемые удлиненные гаплотипы DR3-DQ2 (DRB1*03/ DQA1*0501/DQB1*0201) и DR4-DQ8 (DRB1*04/ DQA1*0301/DQB1*0302), ассоциированы с Д1Т [41, 63]. При этом DR3 ассоциирован еще и с РС, БГ, СКВ и АТ, поэтому он получил название «аутоиммунный гаплотип» [6]. DR4 также ассоциирован с рядом заболеваний, включая РА и АТ. С другой стороны, можно отметить, что аллель HLA-DRB1*0701 обладает протективным действием при многих заболеваниях, как например, при РС, Д1Т, РА, БГ и АТ (таблица).
Недавние исследования показали, что степень ассоциации определенного аллеля МНС с АЗ зависит также и от регулируемого уровня экспрессии этого аллеля. Выявлено также, что увеличение уровня экспрессии конкретного МНС II может изменять репертуар Т-клеточных рецепторов в процессе созревания Т-клеток в тимусе и влиять на выживание и экспансию зрелых Т-клеточных клонов. Показано, что регуляция уровня экспрессии МНС может происходить как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне [64].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Развитие множества аутоиммунных болезней обусловлено воздействием целого ряда факторов,
включая генетические, социальные, климатические, зависит от возраста и пола пациента, от курения, инфекций в анамнезе и т.д., однако, при наличии генетической предрасположенности, очень часто определяющейся носительством определенных генов MHC, вероятность заболевания статистически значимо увеличивается. На сегодняшний день охарактеризованы варианты MHC II, носительство которых у конкретного индивида может с высокой вероятностью привести к развитию определенного аутоиммунного заболевания. Описан ряд аллелей генов MHC II, обладающих протективным свойством по отношению к конкретным болезням. Набор генов MHC II с положительной и отрицательной ассоциацией с болезнями может варьировать в зависимости от принадлежности человека к определенной этнической группе. С каждым годом расширяется спектр структурных данных об особенностях презентации фрагментов ау-тоантигенов молекулами MHC II, получена информация о структурах нескольких тримолекулярных комплексов «MHC II-пептид-Т-клеточный рецептор». Для дальнейшего полного понимания механизмов индукции АЗ и разработок новейших терапевтических методов необходим комплексный подход с всесторонним исследованием механизмов презентации аутоан-тигенов на молекулах MHC II профессиональными АПК, механизмов протективности разных аллелей MHC II, кинетических характеристик процесса загрузки аутоантигенов на молекулы MHC II и возникновения последующего аутоиммунного ответа с участием CD4+ активированных Т-лимфоцитов. •
Работа поддержана грантом РНФ № 17-74-30019 и грантом NIH-РФФИ №17-54-30025.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Campbell R.D., Trowsdale J. // Immunol. Today. 1993. V. 14. № 7. P. 349-352.
2. Mungall A.J., Palmer S.A., Sims S.K., Edwards C.A., Ashurst J.L., Wilming L., Jones M.C., Horton R., Hunt S.E., Scott C.E., et al. // Nature. 2003. V. 425. № 6960. P. 805-811.
3. McCluskey J., Kanaan C., Diviney M. // Curr. Protoc. Immunol. 2017. V. 118. P. A1S1-A1S6.
4. Aliseychik M.P., Andreeva T.V., Rogaev E.I. // Biochemistry (Mosc.). 2018. V. 83. № 9. P. 1104-1116.
5. Shiina T., Hosomichi K., Inoko H., Kulski J.K. // J. Hum. Genet. 2009. V. 54. № 1. P. 15-39.
6. Gough S.C., Simmonds M.J. // Curr. Genomics. 2007. V. 8. № 7. P. 453-465.
7. Simmonds M.J., Gough S.C. // Br. Med. Bull. 2004. V. 71. P. 93-113.
8. Sollid L.M., Pos W., Wucherpfennig K.W. // Curr. Opin. Immunol. 2014. V. 31. P. 24-30.
9. Neefjes J., Jongsma M.L., Paul P., Bakke O. // Nat. Rev. Immunol. 2011. V. 11. № 12. P. 823-836.
10. Busch R., Doebele R.C., Patil N.S., Pashine A., Mellins E.D. // Curr. Opin. Immunol. 2000. V. 12. № 1. P. 99-106.
11. Villadangos J.A. // Mol. Immunol. 2001. V. 38. № 5. P. 329346.
12. Kropshofer H., Vogt A.B., Moldenhauer G., Hammer J., Blum J.S., Hammerling G.J. // EMBO J. 1996. V. 15. № 22. P. 61446154.
13. Pos W., Sethi D.K., Wucherpfennig K.W. // Trends Immunol. 2013. V. 34. № 10. P. 495-501.
14. Schulze M.S., Wucherpfennig K.W. // Curr. Opin. Immunol. 2012. V. 24. № 1. P. 105-111.
15. Nielsen C.H., Moeller A.C., Hegedus L., Bendtzen K., Leslie R.G. // J. Clin. Immunol. 2006. V. 26. № 2. P. 126-137.
16. Gregersen P.K., Silver J., Winchester R.J. // Arthritis Rheum. 1987. V. 30. № 11. P. 1205-1213.
17. Gromme M., Neefjes J. // Mol. Immunol. 2002. V. 39. № 3-4. P. 181-202.
18. Parham P. // Immunol. Rev. 1996. V. 154. P. 137-154.
19. Lang H.L., Jacobsen H., Ikemizu S., Andersson C., Harlos K., Madsen L., Hjorth P., Sondergaard L., Svejgaard A.,
Wucherpfennig K., et al. // Nat. Immunol. 2002. V. 3. № 10. P. 940-943.
20. Mallal S., Phillips E., Carosi G., Molina J.M., Workman C., Tomazic J., Jagel-Guedes E., Rugina S., Kozyrev O., Cid J.F., et al. // N. Engl. J. Med. 2008. V. 358. № 6. P. 568-579.
21. Clayton G.M., Wang Y., Crawford F., Novikov A., Wimberly
B.T., Kieft J.S., Falta M.T., Bowerman N.A., Marrack P., Fontenot A.P., et al. // Cell. 2014. V. 158. № 1. P. 132-142.
22. Molberg O., McAdam S.N., Korner R., Quarsten H., Kristiansen C., Madsen L., Fugger L., Scott H., Noren O., Roepstorff P., et al. // Nat. Med. 1998. V. 4. № 6. P. 713-717.
23. Girbal-Neuhauser E., Durieux J.J., Arnaud M., Dalbon P., Sebbag M., Vincent C., Simon M., Senshu T., Masson-Bessiere
C., Jolivet-Reynaud C., et al. // J. Immunol. 1999. V. 162. № 1. P. 585-594.
24. Keegan B.M., Noseworthy J.H. // Annu. Rev. Med. 2002. V. 53. P. 285-302.
25. Ebers G.C. // Lancet Neurol. 2008. V. 7. № 3. P. 268-277.
26. Fogdell A., Hillert J., Sachs C., Olerup O. // Tissue Antigens. 1995. V. 46. № 4. P. 333-336.
27. Oksenberg J.R., Barcellos L.F., Cree B.A., Baranzini S.E., Bugawan T.L., Khan O., Lincoln R.R., Swerdlin A., Mignot E., Lin L., et al. // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 74. № 1. P. 160-167.
28. Hollenbach J.A., Oksenberg J.R. // J. Autoimmun. 2015. V. 64. P. 13-25.
29. Hensiek A.E., Sawcer S.J., Feakes R., Deans J., Mander A., Akesson E., Roxburgh R., Coraddu F., Smith S., Compston
D.A. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002. V. 72. № 2. P. 184-187.
30. Ramagopalan S.V., Morris A.P., Dyment D.A., Herrera B.M., DeLuca G.C., Lincoln M.R., Orton S.M., Chao M.J., Sadovnick A.D., Ebers G.C. // PLoS Genet. 2007. V. 3. № 9. P. 1607-1613.
31. Yoshimura S., Isobe N., Yonekawa T., Matsushita T., Masaki K., Sato S., Kawano Y., Yamamoto K., Kira J., South Japan Multiple Sclerosis Genetics C. // PLoS One. 2012. V. 7. № 11. P. e48592.
32. Cocco E., Murru R., Costa G., Kumar A., Pieroni E., Melis C., Barberini L., Sardu C., Lorefice L., Fenu G., et al. // PLoS One. 2013. V. 8. № 4. P. e59790.
33. Karni A., Kohn Y., Safirman C., Abramsky O., Barcellos L., Oksenberg J.R., Kahana E., Karussis D., Chapman J., Brautbar
C. // Mult. Scler. 1999. V. 5. № 6. P. 410-415.
34. Barcellos L.F., Sawcer S., Ramsay P.P., Baranzini S.E., Thomson G., Briggs F., Cree B.C., Begovich A.B., Villoslada P., Montalban X., et al. // Hum. Mol. Genet. 2006. V. 15 № 18. P. 2813-2824.
35. Zhang Q., Lin C.Y., Dong Q., Wang J., Wang W. // Autoimmun. Rev. 2011. V. 10. № 8. P. 474-481.
36. Dyment D.A., Herrera B.M., Cader M.Z., Willer C.J., Lincoln M.R., Sadovnick A.D., Risch N., Ebers G.C. // Hum. Mol. Genet. 2005. V. 14. № 14. P. 2019-2026.
37. Isobe N., Gourraud P.A., Harbo H.F., Caillier S.J., Santaniello A., Khankhanian P., Maiers M., Spellman S., Cereb N., Yang S., et al. // Neurology. 2013. V. 81. № 3. P. 219-227.
38. Ramagopalan S.V., Byrnes J.K., Dyment D.A., Guimond C., Handunnetthi L., Disanto G., Yee I.M., Ebers G.C., Sadovnick A.D. // J. Hum. Genet. 2009. V. 54. № 9. P. 547-579.
39. Sospedra M., Martin R. // Annu. Rev. Immunol. 2005. V. 23. P. 683-747.
40. Oksenberg J.R., Panzara M.A., Begovich A.B., Mitchell
D.. , Erlich H.A., Murray R.S., Shimonkevitz R., Sherritt
M., Rothbard J., Bernard C.C., et al. // Nature. 1993. V. 362. № 6415. P. 68-70.
41. Jones E.Y., Fugger L., Strominger J.L., Siebold C. // Nat. Rev. Immunol. 2006. V. 6. № 4. P. 271-282.
42. Krogsgaard M., Wucherpfennig K.W., Cannella B., Hansen B.E., Svejgaard A., Pyrdol J., Ditzel H., Raine C., Engberg J., Fugger L. // J. Exp. Med. 2000. V. 191. № 8. P. 1395-1412.
43. Madsen L.S., Andersson E.C., Jansson L., Krogsgaard M., Andersen C.B., Engberg J., Strominger J.L., Svejgaard A., Hjorth J.P., Holmdahl R., et al. // Nat. Genet. 1999. V. 23. № 3. P. 343-347.
44. Atkinson M.A., Eisenbarth G.S. // Lancet. 2001. V. 358. № 9277. P. 221-229.
45. Nerup J., Platz P., Andersen O.O., Christy M., Lyngsoe J., Poulsen J.E., Ryder L.P., Nielsen L.S., Thomsen M., Svejgaard A. // Lancet. 1974. V. 2. № 7885. P. 864-866.
46. Erlich H., Valdes A.M., Noble J., Carlson J.A., Varney M., Concannon P., Mychaleckyj J.C., Todd J.A., Bonella P., Fear A.L., et al. // Diabetes. 2008. V. 57. № 4. P. 1084-1092.
47. Todd J.A., Bell J.I., McDevitt H.O. // Nature. 1987. V. 329. № 6140. P. 599-604.
48. Cucca F., Lampis R., Congia M., Angius E., Nutland S., Bain S.C., Barnett A.H., Todd J.A. // Hum. Mol. Genet. 2001. V. 10. № 19. P. 2025-2037.
49. Gibert M., Balandraud N., Touinssi M., Mercier P., Roudier J., Reviron D. // Hum. Immunol. 2003. V. 64. № 10. P. 930-935.
50. Stastny P. // N. Engl. J. Med. 1978. V. 298. № 16. P. 869-871.
51. Wordsworth B.P., Lanchbury J.S., Sakkas L.I., Welsh K.I., Panayi G.S., Bell J.I. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. V. 86. № 24. P. 10049-10053.
52. de Vries N., Tijssen H., van Riel P.L., van de Putte L.B. // Arthritis Rheum. 2002. V. 46. № 4. P. 921-928.
53. van der Horst-Bruinsma I.E., Visser H., Hazes J.M., Breedveld F.C., Verduyn W., Schreuder G.M., de Vries R.R., Zanelli E. // Hum. Immunol. 1999. V. 60. № 2. P. 152-158.
54. de Vries N., van Elderen C., Tijssen H., van Riel P.L., van de Putte L.B. // Arthritis Rheum. 1999. V. 42. № 8. P. 1621-1627.
55. Chen Q.Y., Huang W., She J.X., Baxter F., Volpe R., Maclaren N.K. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. V. 84. № 9. P. 31823186.
56. Tomer Y., Davies T.F. // Endocr. Rev. 2003. V. 24. № 5. P. 694-717.
57. Chelvanayagam G. // Hum. Immunol. 1997. V. 58. № 2. P. 61-69.
58. Okun M.L., Lin L., Pelin Z., Hong S., Mignot E. // Sleep. 2002. V. 25. № 1. P. 27-35.
59. Matsuki K., Grumet F.C., Lin X., Gelb M., Guilleminault C., Dement W.C., Mignot E. // Lancet. 1992. V. 339. № 8800. P. 1052.
60. Reading P.J. // J. Neurol. 2019. V. 266. № 7. P. 1809-1815.
61. Mignot E., Lin L., Rogers W., Honda Y., Qiu X., Lin X., Okun M., Hohjoh H., Miki T., Hsu S., et al. // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 68. № 3. P. 686-699.
62. Siebold C., Hansen B.E., Wyer J.R., Harlos K., Esnouf R.E., Svejgaard A., Bell J.I., Strominger J.L., Jones E.Y., Fugger L. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. № 7. P. 1999-2004.
63. Stern L.J., Brown J.H., Jardetzky T.S., Gorga J.C., Urban R.G., Strominger J.L., Wiley D.C. // Nature. 1994. V. 368. № 6468. P. 215-221.
64. Gianfrani C., Pisapia L., Picascia S., Strazzullo M., Del Pozzo G. // J. Autoimmun. 2018. V. 89. P. 1-10.
