Специфичности человеческих лейкоцитарных антигенов второго класса (hla II), ассоциированные с риском развития бронхиальной астмы в мировых популяциях

Руденко Ксения Андреевна

УДК 612 ББК 28.922 Р 83

Руденко К.А.

Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, тел. 89615360272, e-mail: lab_genetic@mail.ru

Специфичности человеческих лейкоцитарных антигенов второго класса (HLA II), ассоциированные с риском развития бронхиальной астмы в мировых популяциях

(Рецензирована)

Аннотация

Протективные и ассоциированные с бронхиальной астмой (БА) антигены в мировых популяциях локализованы преимущественно в DRB1, DQA1, DQB1 областях HLA — главного комплекса гистосовместимости человека. Наибольшее количество ассоциированных специфичностей выявлено в DRB1 (10) и в DQB1 (8) локусах, меньше в DQA1 (4). Для протективных аллелей наблюдается аналогичная закономерность: больше всего в DRB1 (5) и в DQB1 (6), а в DQA1 — 1. Выявлены отдельные специфичности (DRB1*04, DQA 1*0301, DQB1*0501), которые могут быть как протективными, так и ассоциированными с БА у разных народов. В Российской Федерации с риском развития БА ассоциированы DRB1*07, DRB1*08, DQB1*05 специфичности, выявленные для двух популяций русских астраханской и московской

. HLA-

DRB1 локуса: соответственно HLA-DRB1*08 и HLA-DRB1*07 аллели. Протективные антигены в DRB1 локусе для обследованных популяций не идентифицированы.

: , , , ассоциированные с бронхиальной астмой, мировые популяции.

Rudenko K.A.

Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, ph.

89615360272, e-mail: lab_genetic@mail.ru

Specificity of human leukocyte antigens of the second class (HLA II) associated with risk of development of bronchial asthma in world populations

Abstract

Protective antigens and antigens associated with bronchial asthma in world populations are localized dominantly in HLA-DRB1, -DQA1 and -DQB1 - the main complex of a histo combination of the people. The greatest number of the associated specificities is revealed in DRB1 (10) and in DQB1 (8) loci, it is less in DQA1 (4). Similar regularity is characteristic of protective allels: most of them are in DRB1 (5) and in DQB1 (6), but in DQA1 (1). Separate specificities (DRB1* 04, DQA1* 0301, DQB1* 0501) are found in the different people which can be both protective and associated with bronchial asthma. In the Russian Federation, DRB1*07, DRB1*08 and DQB1*05 specificities are associated with risk of development of bronchial asthma. They were revealed in two populations of the Russian in the Astrakhan and Moscow areas. In Astrakhan and Moscow probands with bronchial asthma different specificities of HLA-DRB1 locus are associated: correspondingly HLA-DRB1*08 and HLA-DRB1*07 allels. Protective antigens in DRB1 locus for the surveyed populations are not identified.

Keywords: bronchial asthma, human leukocyte antigens (HLA), specificities associated with bronchial asthma, world populations.

Введение

Бронхиальная астма, по данным рабочей группы GINA (Global Initiative for Asthma — Глобальная инициатива по бронхиальной астме) включена в число наиболее часто регистрируемых болезней органов дыхания человека (1—18% населения, в Рос-

сийской Федерации — 3%, всего в мире более 300 млн. больных). К 2020 г. по прогнозам комиссии экспертов ВОЗ ожидается не только дальнейший рост числа больных БА, но и перевод этой нозологии в группу наиболее распространенных заболеваний [1, 2].

Социально-экономический ущерб от БА определяется прямыми и непрямыми медицинскими затратами, связанными, в первую очередь, с высокой смертностью. Если в странах с высокой выявляемостью БА снижена смертность от этого заболевания, то в Российской Федерации наблюдаются противоположные тенденции: самый низкий в мире уровень заболеваемости среди европейских (8—10%) и североамериканских (>10%) стран и самая высокая смертность от БА. На лечение пациентов с астмой и ассоциированных с ней состояний расходуется до 10% ресурсов общественного здравоохранения, поэтому БА относится к социально-значимым болезням [2].

Бронхиальная астма — типичное заболевание мультифакторной природы, в развитии которого наследственность, по данным ВОЗ, уступает по значимости суммарному влиянию среды обитания и образу жизни: курению, употреблению алкоголя и др. [2, 3]. В 90% случаев табакокурение (активное и пассивное) признается как основной фактор развития хронических воспалительных заболеваний легких (ХВЗЛ) и таких мультифак-торных социально-значимых болезней как сердечно-сосудистых (ССЗ), онкологических и др. [4]. Однако лишь у 15—30% курящих развивается бронхиальная обструкция, далеко не у всех курильщиков диагностируется рак легкого, ССЗ. Более того, известно, что злокачественные новообразования формируются у людей не курящих и постоянно не подвергающихся негативному воздействию пассивного курения в семье и на работе [5]. Это подтверждает большую значимость генетически детерминированных задатков, определяющих в конечном итоге вероятность неблагоприятного воздействия контролируемых факторов: образа жизни, состояния окружающей среды обитания и т.д. [6].

Развитие БА обусловлено сложным взаимодействием факторов среды и выраженной наследственной предрасположенностью; по итогам близнецовых исследований генетический вклад при данной патологии оценивается в 30—70% [7]. В условиях нарастающих депопуляционных процессов в РФ, преимущественно среди трудоспособного контингента населения, выявление причинно-следственных связей в развитии БА на индивидуальном и популяционном уровне приобретает особую актуальность [8, 9].

С развитием методов молекулярной биологии и расшифровки генома человека идентифицированы гены, расположенные в разных хромосомах и ассоциированные с наиболее распространенными системными патологическими процессами, обуславливающими высокую заболеваемость, инвалидизацию и смертность населения во многих странах мира от ССЗ, злокачественных новообразований, БА и др.[10].

Системой, обуславливающей биологическую индивидуальность, устойчивость или предрасположенность к тем или иным заболеваниям является главный комплекс гистосовместимости — Maior Histocompatibility Complex (ГКГ или МНС), открытый в 1952 г. Ж. Доссе и называемый системой человеческих лейкоцитарных антигенов (Human Leukocyte, система А, HL-A), т.к. представлен на лейкоцитах человека [11, 12].

Структура HLA. HLA, расположенная в коротком плече 6 хромосомы, состоит из 400 тыс. пар оснований, включающих более 220 генов. Молекулы HLA кодируются различными локусами (HLA-A, B, C, DR, DQ, DP и др.) (рис. 1).

Структура KLA (МНС) обусловлена его генетической делимостью и наличием двух основных областей, соответствующих МНС-I и МНС-II, которые различаются по строению кодируемых ими молекул, экспрессии на определенных клеточных популяциях и ассоциации с заболеваниями. Каждая область в свою очередь подразделяется на локусы. МНС-I объединяет локусы A, B, C, а МНС-II — DR, DQ и DP и др. Продукты МНС — мембранно-ассоциированные пептиды, обеспечивающие согласованное взаимодействие

всех иммунокомпетентных клеток в реализации иммунных реакций организма. Молекулы, кодируемые локусами МНС-1, представлены на ядросодержащих клетках всех тканей, лейкоцитах, лимфоцитах, а молекулы МНС-11 выявлены на антигенпрезентирующих В-лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках, моноцитах и др. [11].

VI аутосомная хромосома человека

МНС-II МНС-III МНС-I

(~ lOOO п.н.) (~ lOOO п.н.) (= 2000 п.н.)

Рис. 1. Генетическая карта главного комплекса гистосовместимости человека (Maior Histocompatibility Complex - МНС)

Обозначения: 1. Центромера; 2. Длинное плечо; 3. Короткое плечо VI хромосомы;

4. МНС; DP; LMP; DM; DQ; B; C; A и др. - локусы МНС;

П.н. - пары нуклеотидов

HLA - наиболее сложная генетическая структура в геноме человека с высоким «экстремальным» полиморфизмом, который, по мнению Алексеева Л.П. (2001), обеспечивает выживание человечества в условиях эндогенной и экзогенной агрессии (генетически разнообразного микробного окружения), является мощным механизмом вариабельности, естественного отбора и человека как вида [11].

Для HLA характерны межрасовые, меж- и внутриэтнические различия, определяющие физиологическую устойчивость и предрасположенность к некоторым заболеваниям на популяционном уровне. Гены резистентности и предрасположенности, называемые соответственно протективными и ассоциированными с заболеваниями, обуславливают устойчивость или высокий риск их развития. Взаимосвязь HLA и заболеваний проявляется в различной степени ассоциации. Один и тот же ген может иметь сильную связь с одним заболеванием и слабую связь с другим [6, 12, 13].

С открытием J. Amiel антигенов МНС (HLA), ассоциированных с целым рядом заболеваний в 1967 г., развивается новое направление в клинической иммуногенетике, получившее название «HLA и болезни». Установлена большая группа болезней, в определенной степени ассоциированных с отдельными антигенами и гаплотипами [12].

Молекулярно-генетическими методами выявлено большее количество аллельных вариантов генов МНС, которые получили название специфичностей. SNP-методом определены отдельные одно- или более нуклеотидные замены в структуре генов МНС, которые проявляют более высокую степень ассоциации определенных специфичностей HLA с заболеваниями [10].

Номенклатура специфичностей HLA. В соответствии с современной международной номенклатурой (2010 г.) специфичности ИЬЛ обозначаются номерами, включающими до четырех наборов цифр, разделенных знаками: дефисами, символами и двоеточиями (рис. 2). Длина обозначения зависит от нуклеотидных последовательностей аллельных вариантов. Все аллели получают, по крайней мере, четыре цифры в названии, которое соответствует первым двум наборам цифр. Длинные обозначения присваиваются только при необходимости [14].

Дефис, используемый для разделения имени гена от префикса

Суффикс для обозначения изменения экспрессии

Разделители

Н1_А-А*02:101:01:02М

НЬА- префикс

Ген

Группа аллеля

Обозначает различные не кодируемые регионы

Специфический ИЬЛ белок

Обозначает синонимичные ДНК замены в пределах кодируемых регионов

Рис. 2. Обозначения специфичностей ИЬЛ в соответствии с международной номенклатурой (пояснения в тексте)

Номенклатура Указывает

ИЬЛ ИЬЛ регион и префикс к ИЬЛ - гену

HLA-DRB1 Особый ИЬЛ локус DRB1

ИЬЛ-ВКВ1*13 Группа аллелей, которые кодируют БЯ13 антиген или гомологическую последовательность других БКБ1*13 аллелей

НЬА-ВЯВ1*13:01 Специфический ИЬЛ аллель

ИЬА-ОЯВ1*13:01:02 Аллель, который отличается синонимичными мутациями от ОШ1*13:01:01

НЬА-ВШ1*13:01:01:02 Аллель, который содержит мутацию за пределами кодирующей области ВШ1*13:01:01:01

HLA-A*24:09N «Нул ь» аллель без экспрессии

HLA-A*30:14L L - аллель, кодирующая белок с существенно сниженной или «низкой» экспрессией на поверхности клеток

HLA-A*24:02:01:02L Аллель с мутацией за пределами кодирующей области; со сниженной или «низкой» экспрессией мембранно-связанного белка

HLA-B*44:02:01:02S S - аллель, кодирующий экспрессию цитоплазматического белка

HLA-A*32:11Q Q - сомнительная экспрессия

Для ИЬЛ-Л*02:101:01:02К специфичности первый набор цифр до первого двоеточия (02) означает тип (группу), который часто соответствует серологически выявляемым (групповым) антигенам. Набор цифр после первого разделительного двоеточия (101) указывает подтип (подгруппу), номер, присваиваемый для порядка, в котором по-

следовательности ДНК были определены (отличию в двух наборах цифр соответствуют различия на одну или более нуклеотидных замен, что изменяет закодированную аминокислотную последовательность белка). Третий набор цифр после второго двоеточия (01) используется для аллелей, различающихся только синонимичными нуклеотидными заменами (также называемыми тихими или не кодирующими заменами) в кодирующей последовательности. Четвертый набор цифр обозначает аллельные полиморфизмы в интронах, или в 5' и 3' нетранслируемых регионов, во фланге экзонов и интронов [14].

Дополнительные, но необязательные буквы имеют отношение к уровню экспрессии кодируемых белков: с экспрессией мембранно-связанного «L», растворимого «S» и цитоплазматического «С» белков; «Q» - сомнительная или отклоняющаяся от нормы экспрессия, «N» или «нулевые» без экспрессии [14].

Ассоциированные с бронхиальной астмой специфичности HLA. Поиск специфичностей, предопределяющих развитие нозологий с большим социальным и экономическим ущербом: бронхиальной астмой, неоплазиями и др. патологиями, представляющих глобальную проблему здравоохранения, - является целью современной медицины. В патогенезе БА участвуют многочисленные гены, причем в различных этнических группах эти гены могут быть разными. Международная база HuGE Navigator объединяет результаты исследований 979 генов, предположительно ассоциированных с БА. К генам-кандидатам, регулирующим риск развития БА, прежде всего относят HLA II класса, гены цитокинов FNO-a, IL-4, IL-3, IL-9 и других медиаторов иммунной системы [10].

С 1999 по 2012 гг. в базе данных HuGE опубликованы результаты 22 исследований по ассоциации риска развития БА с HLA II, выполненные преимущественно в США, Корее, Китае, и единичные работы для других популяций (табл. 1, рис. 1) [1539]. Установлены ассоциации HLA II класса с БА, вызванной различными аллергенами. Jeong-Hee Choi, Nami Shrestha Palikhe (2009, 2011 гг.) получили статистически значимые данные по связи DRB1*1501, DQB1*0602, DQB1*0501 генов с профессиональной толуилендиизоцианатной астмой [30, 36]. Kim Y.K. по результатам ряда исследований выявил ассоциацию DRB1*07 с риском развития БА к основным аллергенам для корейской популяции [25]. В четырех независимых исследованиях американские ученые Hanchard N.A., Knutsen A.P., Martyn M.B., Juhn Y.J. установили, что риск БА ассоциирован с DRB1*03 [26, 31-33].

Таблица 1

HLA-ассоциированные и протективные аллели при БА (результаты международных исследований)

№ Год иссл. Авторы Страна Выборка HLA- ассоциированные аллели HLA- проте ктив-ные аллели

Экспе- римен- тальная группа Контр. группа

1. 1999 Moffatt MF [et al.] [15] Австралия 1004 - DRB1*02 -

2. 2000 Cho SH [et al.] [1б] Корея 91 98 DRB1*07 DRB1*04

З. 2001 Guo X [et al.] [17] Китай 98 б7 DQA1*0101 DQA1*0601 DQB1*0303 DQB1*0601 DQB1*0201

4. 2002 Lin YC [et al.] [18] Тайвань 80 б9 DRB1*D -

5. 2002 Kim YK [et al.] [19] Корея 1б8 94 DRB1*07 -

№ Год иссл. Авторы Страна Выборка HLA- ассоциированные аллели HLA- протектив-ные аллели

б. 2002 Gao J [et al.] [20] Китай 125 96 DQA1*0104 DQB1*0201 DQA1*0301 DQB1*0301

7. 2002 Яковлева К.П. [21] Россия - - DRB1*07 -

S. 2003 Tomo A. [et al.] [22] Испания 213 150 DRB1*01 DQB1*0501 -

9. 2003 Di Somma C [et al.] [23] Италия - - DRB1*03 DRB1*1104 -

10. 2005 Parapanission E [et al.] [24] Г реция 60 125 DRB1* 04 DQA1*0301 -

11. 200б S.-H. Kim [et al.] [25] Корея 55 95 DRB1*15 DRB1*05 DPB1

12. 2007 Juhn YJ [et al.] [26] США 117 223 DRB1*03 -

13. 2007 Munthe-Kaas MC [et al.] [27] Норвегия S9S DRB1*03 DQB1*0603 -

14. 200S Movahedi M, [et al.] [28] Иран 112 - DQB 1*0604 DQB1*0603 DQB1*0501 DQB1*0602

15. 2009 Zhao J [et al.] [29] Китай 117 120 DM1* 02 DM 1*14 DRB 1 *06 DM 1*09 DM 1*53

16. 2009 Jeong-Hee Choi [et al.] [30] Корея S4 174 DRB1*1501 DQB1*0602 DQB1*0501 DPB1

17. 2010 Hanchard NA [et al.] [31] США 3S3 - DRB1*03 -

1S. 2010 Knutsen AP [et al.] [32] США 9б 90 DRB1*03 DRB1*13 DQB1*03

19. 2010 Martyn MB [et al.] [33] США 340 S3S DRB 1*11 DRB1*03 DQB1*0301

20. 2010 Alan P Knutsen [et al.] [34] США б0 49 DRB1*13 DQB 1*02 DQB1*03

21. 2010 Li X [et al.] [35] США 473 363 DQB1

22. 2011 Nami Shrestha Palikhe, [et al.] [36] Корея S4 263 DRB1*1501 DQB1*0602 DQB1*0501

23. 2011 Андреева E.E. [37] Россия 30 94 DRB1*0S DQB 1*0301

24. 2011 Шамгунова БА. [38] Россия 30 94 DQB 1*05 -

25. 2011 Emiko Noguchi [et al.] [39] Япония S1S 1032 DP A1 *0201 DPB1*0901 -

С 2000 по 2011 гг. в мировых популяциях выявлено 21 наиболее распространенных групповых антигенов ИЬЛ, ассоциированных с БА и локализованных в четырех локусах МНС-11: БЯВ1 (11 групповых аллелей), Б0Л1 (3), Б0Б1 (6) и БРБ1 (2), БРЛ1 (2).

В БЯВ1 и DQB1 локусах МНС-11 идентифицировано наибольшее количество групповых специфичностей (10), ассоциированных с БА, гено-географическое распределение которых отражено на схеме 1.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Распределение в мировых популяциях ассоциированных с БА антигенов и специфичностей БКБ1* локуса ИЬЛ

Для разных географических зон, ассоциированные с БА антигены БЯБ1* локуса ИЬЛ, различаются: в европейских государствах (Испании, Великобритании, Италии, Норвегии, Греции) преимущественно выявлены типовые (групповые) антигены 01, 02,

03, 04, а для жителей восточных стран (Кореи, Тайваня) - 05, 07, 13, 15 антигены БЯБ1* локуса ИЬЛ. В США БА ассоциирована с 03, 07, 13 антигенами БЯБ1 локуса, что объяснимо историческими аспектами заселения Америки потомками выходцев из Европы и Азии. 02 антиген БЯБ1* локуса ИЬЛ, связанный с БА, в Китае может показаться парадоксальным, но следует учесть, что этот локус не вовлечен в патогенез БА, и именно в нем расположены четыре протективных аллеля: БЯБ1*14, БКБ1*06, БЯБ1*09, БЯБ1*53 (табл. 1).

В DQA1 локусе ИЬЛ из трех антигенов DQA1*01, DQA1*03, DQA1*06 два являются маркерами БА и только для жителей Китая. DQB1 локус включает антигены, ассоциированные с БА для многих стран, расположенных в разных географических зонах (схема 2).

Схема 2

Специфичности DQA1* и DQB1* локусов ИЬЛ, ассоциированные с БА

Для БА наиболее характерны специфичности БК*03 и БЯ*13, DQА1*0104, DQВ1*0501, DQВ1*0603, DPВ1, выявленные в мировых популяциях (схемы 1 и 2; рис. 3). В Российской Федерации исследована ассоциация генов ИЬЛ II класса и, в частности, DRB1 и DQB1 локусов, с риском развития БА только для популяций русских, проживающих в двух географически удаленных областях: астраханской, московской.

Несмотря на принадлежность обследованных лиц к одной этнической группе, у астраханских и московских пробандов были выявлены разные специфичности ИЬЛ-DRB1 локуса, связанные с БА. Так, для астраханской популяции этнических русских маркерами повышенного риска развития БА является HLЛ-DRB1*08 аллель и ИЬЛ-DRB1*08/DQB1*05, DRB1*17/DQB 1*0401/02 гаплотипы. У больных московского региона, в отличие от астраханских, с астмой ассоциирована HLA-DRB1*07 специфичность. Протективные антигены в DRB1 локусе для обследованных популяций не идентифицированы [21, 37, 38].

Рис. 3. Распределение в мировых популяциях ассоциированных с БА антигенов и специфичностей БК£1*, DQA1* и DQB1* локусов HLA

Протективные специфичности. Защитные или протективные антигены в DRB1; DQA1 и DQB1 локусах HLA исследованы в меньшей степени, чем ассоциированные с БА и только для четырех стран: Китая, США, Ирана и Кореи. Для популяций китайцев выявлено 7 протективных аллелей, в том числе в DRB1 - 4, DQB1 - 2, DQA1 - 1 (схема 3).

У жителей России маркером резистентности к БА является HLЛ-DQB 1*0301 аллель, выявленная только у доноров контрольной группы Астраханской области [37]. В случае атопической (пыльцевой) БА маркеры предрасположенности и устойчивости по расположению в исследуемых локусах инвертированы: HLA-DQB1*05 аллель ассоциирована с риском развития, а DRB1*13 является протективной специфичностью [21].

Протективные HLA II

Заключение

По данным международных исследований проанализировано геногеографическое распределение протективных и ассоциированных с БА специфичностей HLA II, имеющих межэтнические и внутрипопуляционные различия. Разные соотношения протек-тивных и ассоциированных аллелей могут быть следствием как меньшей изученности, так и проявлением определенных закономерностей - расположением в других, еще не изученных локусах HLA I и II классов. Поэтому представляется целесообразным комплексное исследование специфичностей HLA I и II классов молекулярногенетическими методами в разных регионах Российской Федерации для ранней диагностики, первичной профилактики, повышения эффективности терапии и снижения социально-экономических проблем, связанных с БА.

:

1. [Элек^юнный ресурс]. URL:

http: //www.who.int/ru/

2. , -

ния и профилактики бронхиальной астмы / пер. с англ. под ред. АТ. Чучалина. М.: Атмосфера, 2007. 104 с.

3. .. . .

., 2004. C. 7-34.

4. , -

ния и профилактики хронической об-структивной болезни легких / пер. с англ. под ред. Чучалина АТ. М.: «Атмосфера»,

2007. 104 с.

5.

хронической обструктивной болезни легких в условиях антропогенного загрязне-/ . . . // . 2010. 2.

C. 44-50.

6. . . -

References:

1. [Electronic resource]. URL:

http://www.who.int/ru/

2. Global strategy of diagnostics, treatment and prevention of bronchial asthma / transl. from English under the editorship of A.G. Chu-chalin. M.: Atmosphere, 2007. 104 pp.

3. Chuchalin A.G. A white book. Pulmonology. M., 2004. P. 7-34.

4. Global strategy of diagnostics, treatment and prevention of the chronic obstructive pulmonary disease / transl. from English under the editorship of Chuchalin A.G. M.: «Atmosphere», 2007. 104 pp.

5. Immunogenetic factors of development of the chronic obstructive pulmonary disease in the conditions of anthropogenous pollution of the atmosphere / L.M. Karzakova, etc. // Health care of Chuvashiya. 2010. No. 2. P. 44-50.

6. Konenkov V.I. Medical and ecological im-

ская иммуногенетика. Новосибирск, 1999. 250 с.

7. Бронхиальная астма: клиника, диагностика, лечение / Н.В. Овсяников [и др.]. Омск,

2008. 53 с.

8. [Элек^юнный ресурс]. URL:

http://www.gks.ru/

9. . . -

// / ред. АТ. Чучалина. Т. 1. М.: Агар, 1997. С. 400-423.

10. [ ]. URL:

http://www.hugenavigator.net/HuGENavigator/

11. . ., . . -

ческая роль главного комплекса гисто-

// .

2001. № 3. С. 4-12.

12. . . . .: -

, 2000. 432 .

13. . . -

нетика. М.: Медицина, 1983. 208 с.

14. [ ]. URL:

http://hla.alleles.org/nomenclature/naming.html

15. Extended tumour necrosis factor/HLA-DR haplotypes and asthma in an Australian population sample / M.F. Moffatt [et al.] // Thorax. 1999. No 54. P. 757-761.

16. Association of HLA-DRB1*07 and DRB1*04 to citrus red mite (Panonychus ci-tri) and house dust mite sensitive asthma / Cho SH [et al.] // Clin Exp Allergy. 2000. No 30. P. 1568-1575.

17. Relationship between HLA-DQA1, -DQB1 genes polymorphism and susceptilibity to bronchial asthma among Northern Hans / Gao J [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.

2002. No. 82(6). P. 379-383.

18. The association between tumor necrosis factor, HLA-DR alleles, and IgE-mediated asthma in Taiwanese adolescents / Y.C. Lin [et al.] // Allergy. 2002. No. 57(9). P. 831834.

19. Association between HLA-DRB1*07 and specific IgE responses to purified major allergens of D. pteronyssinus (Der p 1 and Der p 2) / Y.K. Kim [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. No. 88. P. 170-174.

20. Guo X., Ni P., Li L. Association between asthma and the polymorphism of HLA-DQ genes // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2001. No. 24(3). P. 139-141.

munogenetics. Novosibirsk, 1999. 250 pp.

7. Bronchial asthma: clinical picture, diagnostics, treatment / N.V. Ovsyanikov [etc.]. Omsk, 2008. 53 pp.

8. [Electronic resource]. URL:

http: //www.gks .ru/

9. Bilichenko T.N. Epidemiology of bronchial asthma // Bronchial asthma / ed. by A.G. Chu-chalin. Vol. 1. M.: Agar, 1997. P. 400-423.

10. [Electronic resource]. URL:

http://www.hugenavigator.net/HuGENavigator/

11. Khaitov R.M., Alekseev L.P. Physiological role of the main complex of histocompatibility of a person // Immunology. 2001. No. 3. P. 4-12.

12. Khaitov R.M. Immunology. M.: Medicine, 2000. 432 pp.

13. Zaretskaya Yu.M. Clinical immunogenetics. M.: Medicine, 1983. 208 pp.

14. [Electronic resource]. URL:

http://hla.alleles.org/nomenclature/naming.html

15. Extended tumour necrosis factor/HLA-DR haplotypes and asthma in an Australian population sample / M.F. Moffatt [et al.] // Thorax. 1999. No 54. P. 757-761.

16. Association of HLA-DRB1*07 and DRB1*04 to citrus red mite (Panonychus ci-tri) and house dust mite sensitive asthma / Cho SH [et al.] // Clin Exp Allergy. 2000. No 30. P. 1568-1575.

17. Relationship between HLA-DQA1, -DQB1 genes polymorphism and susceptilibity to bronchial asthma among Northern Hans / Gao J [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.

2002. No. 82(6). P. 379-383.

18. The association between tumor necrosis factor, HLA-DR alleles, and IgE-mediated asthma in Taiwanese adolescents / Y.C. Lin [et al.] // Allergy. 2002. No. 57(9). P. 831834.

19. Association between HLA-DRB1*07 and specific IgE responses to purified major allergens of D. pteronyssinus (Der p 1 and Der p 2) / Y.K. Kim [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. No. 88. P. 170-174.

20. Guo X., Ni P., Li L. Association between asthma and the polymorphism of HLA-DQ genes // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2001. No. 24(3). P. 139-141.

21. HLA II

детей с атопическими заболеваниями / . . , . . , . . Богатова [и др.] // Современные

,

иммунофармакологии. М., 2002. Т. 2. C. 200.

22. HLA class II genotypic frequencies in atopic

asthma: association of DRB1*01-

DQB1*0501 genotype with Artemisia vulgaris allergic asthma / A. Torio [et al.] // Hum. Immunol. 2003. No. 64(8). P. 811815.

23. Atopic asthma and TNF-308 alleles: linkage disequilibrium and association analyses / C. Di Somma [et al.] // Hum. Immunol. 2003. No. 64 (3). P. 359-365.

24. HLA antigens in Greek children with allergic bronchial asthma / E. Parapanissiou [et al.] // Tissue Antigens. 2005. No. 65(5). P. 481-484.

25. HLA DRB1*15-DPB1*05 haplotype: a susceptible gene marker for isocyanate-induced occupational asthma? / Y.K. Kim [et al.] // Allergy. 2006. No. 61. P. 891-894.

26. Childhood asthma and human leukocyte antigen type / Y.J. Juhn [et al.] // Tissue Antigens. 2006. No. 69. P. 38-46.

27. HLA Dr-Dq haplotypes and the TNFA-308 polymorphism: associations with asthma and allergy / M.C. Munthe-Kaas [et al.] // Allergy. 2007. No. 62. P. 991-998.

28. Association of HLA class II alleles with childhood asthma and Total IgE levels / M. Movahedi [et al.] // Iran J. Allergy Asthma Immunol. 2008. No. 7(4). P. 215-220.

29. Association study between HLA-DRB genes and asthmatic children / J. Zhao [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009. No. 89 (32). P. 2257-2260.

30. The HLA DRB1* 1501-DQB 1*0602-DPB1*0501 Haplotype Is a Risk Factor for Toluene Diisocyanate-Induced Occupational Asthma / Jeong-Hee Choi [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. 2009. No. 150. P. 156163.

31. An assessment of the association between childhood asthma and HLA DRB1*03 using extended haplotype analysis / N.A. Hanchard [et al.] // Tissue Antigens. 2010. No. 76(6). P. 491-494.

32. Association of IL-4RA single nucleotide

21. Distribution of genes of HLA II class among children with atopic diseases / K.P. Yakovleva, I.A. Guskova, O.V. Bogatova [etc.] // Modern problems of allergology, immunology and immunopharmacology. M., 2002. Vol. 2. P. 200.