CC BY
33
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2007. Вып. 2
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
УДК 576.8.077.3:611-0.12:616.126.42
Н.Н. Гладких, Я.М. Трубушкина, А.В. Ягода
КЛИНИКО-ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С МАЛЫМИ АНОМАЛИЯМИ СЕРДЦА
Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
В основе формирования малых аномалий сердца (МАС) чаще всего лежит врожденная аномалия развития соединительной ткани мультифакториальной природы [1, 2]. Сложность методик и недостаточная разработанность молекулярно-генетических аспектов проблемы объясняют тот факт, что на сегодняшний день ведущими в диагностике МАС, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани (ДСТ), являются клиникоэхокардиографические критерии. Однако многие фенотипические признаки ДСТ в старших возрастных группах пациентов теряют свое диагностическое значение. Так, распространенность варикозного расширения вен ног, геморроя, диагональной складки мочки уха, деформации позвоночника нарастает в популяции с возрастом, и, следовательно, эти признаки становятся менее информативными для ДСТ [3]. В возрастном аспекте варьируют и клинические проявления синдрома гипермобильности суставов [4]. На фоне коронарной патологии, ревматизма, кардиомиопатий, миокардитов, приводящих к поражению левого желудочка и папиллярных мышц, развивается вторичный пролапс митрального клапана (ПМК) [3]. В этой связи нередко возникает вопрос: являются ли указанные заболевания миокарда истинной причиной его формирования или они лишь триггерные механизмы манифестации изначально имеющихся дефектов соединительнотканных структур сердца [1]. По этой причине актуален поиск генетических маркеров, отличающихся стабильной и устойчивой связью с врожденным диспластикозависимым процессом.
Генетическую предрасположенность и устойчивость организма к мультифакториальной патологии, в первую очередь патогенетически связанной с дисфункцией иммунной системы, определяет разнообразие генов главного комплекса гистосовместимости (HLA) [5]. Следует отметить, что для ДСТ сердца доказана тесная взаимосвязь с нарушением функции иммунной системы [6-8]. Вместе с тем данные об особенностях распределения HLA-антигенов у пациентов с МАС немногочисленны и посвящены преимущественно ПМК [6]. Кроме того, результаты, полученные при изучении генетических маркеров в одной популяции, нельзя экстраполировать на другие этнические группы. Анализ
© Н.Н. Гладких, Я.М. Трубушкина, А.В. Ягода, 2007
распространенности HLA-маркеров у пациентов с МАС, проживающих на территории Ставропольского края Российской Федерации, не проводился.
Целью настоящего исследования явилось изучение характера полиморфизма HLA- специфичностей I и II классов и определение их дифференциально-диагностического значения при различных вариантах МАС у этнических русских Ставропольского края.
Материалы и методы. Обследовано 130 пациентов (78 мужчин, 52 женщины) в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст 20,0+0,5 лет) с эхокардиографически верифицированными МАС. В исследование включали неродственных пациентов русской национальности, постоянно проживающих в Ставропольском крае. Наиболее частыми вариантами внутрисердечных микроаномалий были ПМК I степени в сочетании с аномально расположенной хордой (АРХ) (48 пациентов) и изолированный ПМК I степени (38 пациентов). Изолированная АРХ зарегистрирована у 11 человек, сочетание ПМК I степени с пролапсом трикуспидального клапана (ПТК) - у 13, ПМК II степени с АРХ - 10 и комбинация ПМК I (или II) степени с АРХ и аневризмой межпредсердной перегородки (или ПТК) - у 10 больных. Эхокардиографические признаки миксоматозной дегенерации митрального клапана верифицированы в 14 случаях.
Анализ анамнестических данных показал наличие хронических воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей (тонзиллит, риносинусит, ринофарингит, гайморит) у 24 (18,5 %) (р<0,05) больных МАС. Для данной категории пациентов были характерны частые (3-4 раза в год) простудные заболевания. На момент обследования констатировано отсутствие обострения заболевания.
Проводили анализ внешних стигм дисморфогенеза [2]. HLA-антигены локусов А, В и С определяли у всех больных в стандартном микролимфоцитотоксическом тесте с использованием антисывороток, идентифицирующих 14 антигенов локуса А, 27 антигенов локуса В и 5 антигенов локуса С («Гисанс», Санкт-Петербург). Типирование HLA-спе- цифичностей II класса - 8 аллелей локуса DQA1, 12 аллелей локуса DQB1 и 16 аллелей локуса DRB1 («ДНК-Технология», Москва) - выполнено у 43 пациентов с МАС методом полимеразной цепной реакции.
Группу сравнения по антигенам I класса составили 240 практически здоровых жителей региона, сопоставимых по полу, возрасту, этнической принадлежности, из них по полиморфизму II класса - 74 человека.
При статистическом анализе данных применяли пакет программ «Biostat 4.0». Для выявления межгрупповых и внутригрупповых различий использовали ?-критерий Стьюдента, критерий Ньюмена-Кейлса, коэффициент линейной корреляции Пирсона. Рассчитывали частоту встречаемости антигенов (А), генов (Р). Ассоциативные связи между антигенами HLA-комплекса и МАС устанавливали на основании вычисления степени относительного риска (RR) (формула Holdene-Woolf) и критерия x2, точного критерия Фишера. Определяли этиологическую (EF) или превентивную (PF) фракции [9].
Результаты исследования. Наличие внешних диспластических признаков у всех пациентов с внутрисердечными микроаномалиями позволило определить недифференцированную дисплазию соединительной ткани. С высокой степенью достоверности встречались следующие маркеры ДСТ: высокое нёбо (х =11^1;р=0,0001), сколиотическая деформация ^рудного отдела позвоночника (х =7,4; р=0,006), воронкообразная деформация грудной клетки I степени (х =3,6; р=0,047), крыловидные лопатки (х =10,1; р=0,001), положительные тесты запястья (х =7,4; р=0,006) и большого пальца (х2=6,6; р=0,01), синдром гипермобильности суставов (х2=14,7; р=0,0001) и продольное плоскостопие (х2=6,6;
p=0,01). Уровень внешней стигматизации у пациентов с ДСТ положительно коррелировал с числом сердечных микроаномалий (r=+0,40; p<0,05). Наиболее высокий уровень внешней стигматизации наблюдался в случаях ПМК II степени в сочетании с АРХ (7,5±0,5), трех внутрисердечных микроаномалий (8,0±0,5), миксоматозной дегенерации ПМК (7,5±0,7) по сравнению с изолированной АРХ (5,1±0,2), ПМК I степени (6,0±0,2), ПМК I степени в сочетании с ПТК (5,3±0,4) и ПМК I степени в сочетании с АРХ (6,8±0,2). При этом в группах пациентов с разными вариантами МАС не было выявлено различий в качественной характеристике внешних фенотипических признаков ДСТ.
В иммуногенетическом статусе пациентов с МАС не обнаружено значимых ассоциаций с антигенами А11, А28, А29, А30, В13, В14, В15, В18, В22, В37, В39, В40, В41, В48, В49, В50, В51, В52, В53, В55, В56, В60, В62, Cw4, аллельными вариантами генов DQА1 *0101, *0301, *0401, *0501, *0601, dQb1 *0201, *0303, *0304, *0305, *0401, *0501, *0503, *0601, DRB1 *01,*02, *04, *08, *09, *10, *11. Следовательно, носительство указанных HLA- специфичностей не влияет на предрасположенность/резистентность к развитию МАС.
Распределение позитивных, отражающих повышенный риск формирования МАС, и негативных, характеризующих протективное значение, HLA-маркеров I и II классов приведено в табл. 1 и 2. Как оказалось, наибольшая этиологическая фракция в случаях МАС была характерна для антигенов А1, А2, А25, В8, В27, В35, Сw3, Сw5, аллельных вариантов генов DQА1 *0102, *0103, DQB1 *0302, *0502, *0602, DRB1 *13, *15. Максимальные величины превентивной фракции установлены для антигенов А10, А24, А26, Сw2, аллелей DQА1 *0201, DQB1 *0301 и DRB1 *16, *17.
Таблица 1
с МАС
HLA -специфичность Пациенты с МАС (n=130) Здоровые (n=240) RR EF PF X2 Р
А (%) Р А (%) Р
1 2 4 J 6 7 —8 9 10
А1 28,5 0,15 12,5 0,06 2,77 0,1 8 - 13,4 0,000
А2 22,3 0,12 10,0 0,05 2,57 0,1 4 - 9,4 0,002
А3 16,9 0,09 9,2 0,05 2,01 0,0 9 - 4,1 0,040
А10 6,9 0,04 18,3 0,10 0,35 - 0,1 2 8,0 0,005
А23 3,1 0,02 10,0 0,05 0,31 - 0,0 6 4,8 0,028
А24 6,9 0,04 20,0 0,11 0,31 - 0,1 4 10,1 0,001
А25 18,5 0,10 5,0 0,03 4,21 0,1 4 - 15,9 0,000
А26 4,6 0,02 17,5 0,09 0,24 - 0,1 3 11,3 0,000
А31 9,2 0,05 3,3 0,02 2,89 0,0 6 - 4,6 0,031
А32 3,8 0,02 12,5 0,06 0,30 - 0,0 8 6,4 0,011
В7 14,6 0,08 5,0 0,03 3,20 0,1 0 - 8,9 0,003
В8 20,8 0,11 7,5 0,04 3,20 0,1 4 - 12,7 0,000
В17 8,5 0,04 2,5 0,01 3,47 0,0 6 - 5,5 0,019
В27 20,0 0,11 5,0 0,03 4,64 0,1 6 - 18,9 0,000
В35 19,2 0,10 7,5 0,04 2,91 0,1 3 - 10,2 0,001
В38 2,3 0,01 10,0 0,05 0,24 - 0,0 7 6,3 0,012
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
В44 3,1 0,0 2 10,8 0,06 0,29 - 0,0 7 5,8 0,01 6
В45 1,5 0,0 1 10,0 0,05 0,17 - 0,0 7 4,8 0,03 0
1,5 0,0 1 10,0 0,05 0,17 - 0,0 7 7,9 0,00 9
Cw2 20,8 0,1 1 35,0 0,19 0,49 - 0,1 9 7,5 0,01 1
Cw3 29,2 0,1 6 6,7 0,03 5,66 0,2 4 - 29,3 0,00 0
Cw5 27,7 0,1 5 12,5 0,06 2,67 0,1 7 - 12,3 0,00 0
Таблица 2
Распределение позитивных и негативных ИЬЛ-специфичностей II класса
у пациентов с МАС
ИЬА -специфично сть Частота гена яя ББ РБ 2 х р
Пациент ы с МАС (п=43) Здоро вые (п=74)
Б0А1 *0102 0,22 0,08 3,98 0,17 - 9,5 0,002
Б0А1 *0103 0,17 0,05 4,25 0,13 - 8,5 0,004
Б0А1 *0201 0,06 0,18 0,26 - 0,1 4 6,6 0,010
Б0Б1 *0301 0,06 0,20 0,21 - 0,1 7 7,4 0,007
Б0Б1 *0302 0,20 0,08 3,30 0,14 - 4,4 0,040
Б0Б1 *0502 0,21 0,08 3,63 0,15 - 5,1 0,020
Б0Б1 *0602 0,21 0,07 4,46 0,16 - 6,5 0,010
БЯБ1 *07 0,05 0,18 0,21 - 0,1 5 5,8 0,016
БЯБ1 *13 0,23 0,08 4,36 0,18 - 11,1 0,000
БЯБ1 *14 0,11 0,01 7,99 0,09 - 8,6 0,003
БЯБ1 *15 0,15 0,03 6,93 0,13 - 11,6 0,000
БЯБ1 *16 0,08 0,20 0,30 - 0,1 6 6,3 0,012
БЯБ1 *17 0,0 0,09 0,05 0,0 0,0 7,5 0,006
Анализ распределения ИЬА-маркеров I и II классов при различных вариантах МАС выявил некоторые особенности. Наибольшая этиологическая фракция в группе с АРХ при сравнении с контролем установлена для А31, Cw3, DQA1 *0103, ПМК I степени - А25, DQB1 *0302, *0502, ПМК I степени в сочетании с ПТК - В7, DQA1 *0103, ПМК I степени с АРХ - Cw3, DQA1 *0103, ПМК II степени - А25, В35, DQB1 *0602, DRB1 *13, *15, ПМК II степени с АРХ - В7, В27, DRB1 *15, в группе с тремя внутрисердечными микроаномалиями - В27, DRB1 *13, *15. Больные с ПМК и признаками его миксоматозной дегенерации характеризовались высокой этиологической фракцией для ИЬА - А25, В27, В35, DQА1 *0102, DQB1 *0502, *0602, DRB1 *13, *14. Достоверных различий в представительстве изучаемых антигенов и генов в сравниваемых группах с МАС установлено не было. Отмечено отсутствие или значительное уменьшение числа протективных антигенов в группах больных с ПМК II степени, ПМК II степени в сочетании с АРХ, тремя внутрисердечными микроаномалиями, миксоматозной дегенерацией пролабирующего митрального клапана.
Учитывая ассоциацию продуктов комплекса ИЬА с иммунологическими показателями, сравнительное изучение клинико-иммуногенетических параметров при МАС было проведено с учетом сопутствующей хронической воспалительной патологии. Оказалось, что количество внешних стигм дисморфогенеза у пациентов с МАС было достоверно выше в случаях с наличием очагов хронической инфекции (рисунок).
Уровень внешней стигматизации больных ДСТ с учетом наличия хронической патологии ЛОР-органов.
3
В группе МАС, ассоциированных с хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей, достоверно чаще регистрировалось сочетание ПМК II степени и АРХ (х2=6,1; р=0,013). Спектр как позитивных, так и негативных ИЬА-ассоциаций у больных с наличием очагов инфекции был менее разнообразен, чем в случаях МАС без сопутствующей патологии (табл. 3). В группе МАС с признаками патологии ЛОР-органов была повышена частота встречаемости антигенов А29, В35, аллеля БЯЫ *15 по сравнению с пациентами без сопутствующих заболеваний.
Таблица 3
Распределение HLA-специфичностей I и II классов у больных МАС с учетом сопутствующей воспалительной инфекционной патологии ЛОР-
органов
Группа обследуемых с МАС HLA-ассоциации
Позитивные Негативные
С сопутствующей патологией А1, А25, А29л, В7, В8, В27, В35л, Ow3, DQA1 *0102, DQA1 *0103, DQB1 *0302, DRB1 *15* А10, А24, А26, В44, DQA1 *0201, DQB1 *0301, DRB1 *07
Без сопутствующей патологии А1, А2, АЗ, А25, А31, В7, В8, В27, Ow3, Cw5, DQA1 *0102, DQB1 *0502, DQB1 *0602, DRB1 *13, DRB1 *14 А10, А23, А24, А26, А32, В38, В44, В45, Ow2, DQA1 *0201, DQB1 *0301, DRB1 *07, DRB1 *16, DRB1 *17
Лр<0,05 в сравниваемых группах.
Обсуждение. Значительная генетическая вариабельность специфичностей системы HLA у пациентов с МАС является результатом полигенности врожденной дисплазии соединительной ткани и предполагает клинический полиморфизм. Установленная гетерогенность иммуногенетических маркеров при различных вариантах МАС в определенной мере согласуется с данными об отсутствии ключевого генетического дефекта первичного ПМК. С риском развития ПМК связывают полиморфизм генов эластина [10] и фибрил- лина-1 [11], имеются сведения о локализации его локуса на хромосомах 11р15.4 [12], 16p11.2-p12.1 [13].
В некоторых популяционных группах повышенную экспрессию В35 расценивают в качестве иммуногенетического маркера ПМК [14, 15]. Носители указанного антигена также характеризуются низким содержанием внутритканевого магния, патогенетическая роль которого при пролапсе вполне обоснована [15, 16]. Однако у больных ПМК Западно-Сибирского региона РФ относительный риск указанного антигена оказался незначительным, что, по мнению авторов, затрудняет самостоятельное его использование в диагностическом процессе [6]. В нашем исследовании наибольшая этиологическая фракция зарегистрирована лишь при пролабировании митрального клапана II степени или его миксоматозной дегенерации, что позволяет предположить значение антигена В35 как маркера выраженности диспластикозависимого процесса, а не ПМК как такового. По данным некоторых исследователей, антиген В35 ассоциируется с максимально выраженными изменениями метаболизма соединительной ткани [6].
Обращает на себя внимание факт тесной взаимосвязи антигенов А25 и В27 с выраженными врожденными изменениями архитектоники сердца -пороками - у детей русской национальности [17]. Высокая ассоциация с В27 также отмечена у больных с наследственной патологией соединительной ткани [6]. В нашем исследовании взаимосвязь с В27 определялась при более выраженных изменениях соединительнотканного каркаса сердца - ПМК II степени, множественных внутрисердечных микроаномалиях, миксома- тозной дегенерации пролабирующего митрального клапана. В этих же группах больных отмечались высокий уровень внешней стигматизации и отсутствие (или уменьшение) протективных антигенов по сравнению с изолированной АРХ, ПМК I степени, ПМК I степени в сочетании с АРХ или ПТК. Можно предположить, что МАС с позиций клинических и гемодинамических нарушений будут менее благоприятны у больных, в иммуногенетическом статусе которых отсутствуют негативные и имеются позитивные антигены, ассоциированные с выраженными изменениями метаболизма соединительной ткани.
Установление ассоциативных связей между HLA-маркерами и клиническими вариантами ДСТ, по мнению некоторых авторов, позволяет анализировать эту зависимость на уровне взаимосвязи тканевых генетически детерминированных структур с особенностями обменных процессов в соединительной ткани, характеризующихся прогредиентным течением (метаболический тип HLA-ассоциаций) [6].
Генетическую предрасположенность связывают не только с наличием самого заболевания, но и с рядом характерных для него иммунных сдвигов [6]. Иммунная система пациентов с соединительнотканной дисплазией сердца характеризуется иммунодефицитом, проявляющимся на клиническом уровне в виде рецидивирующих и хронических воспалительных процессов верхних дыхательных путей, легких, кожных покровов и др. [8, 18]. Установленный факт высокого уровня стигматизации у пациентов с ДСТ и хроническими заболеваниями ЛОР-органов согласуется с мнением о том, что выраженность соединительнотканных нарушений при ДСТ определяется не только тяжестью фенотипических и висцеральных поражений органов и систем, но и присоединением сопутствующих заболеваний [6].
Обращает на себя внимание менее значительный полиморфизм как позитивных, так и негативных HLA-маркеров I и II классов при МАС с хронической воспалительной патологией верхних дыхательных путей по сравнению с пациентами без таковой. Как известно, преимущество имеют лица «гетерозиготные» по чувствительным и устойчивым к развитию инфекции генам, сохраняющие при этом разнообразие специфичностей главного комплекса тканевой гистосовместимости.
Выявленная при МАС с очагами хронической инфекции наиболее высокая частота встречаемости специфичностей В35, DRB1 *15 свидетельствует о низком уровне иммунного реагирования [19]. Следует отметить появление в HLA-фенотипе у больных МАС с хронической патологией ЛОР-органов антигена А29, в целом не характерного для диспластикозависимого процесса. Имеются сообщения о позитивной ассоциации указанного антигена с атопическим дерматитом у больных ДСТ [20]. Можно предположить, что типирование HLAA29 у пациентов с МАС также свидетельствует о более выраженных нарушениях иммунорегуляции.
С другой стороны, наличие в HLA-профиле пациентов с МАС без сопутствующей патологии значительного количества протекторов аутоиммунитета, сопряженных с повышенной предрасположенностью к инфекционным заболеваниям - В7, DRB1 *13, *14, *15 [19], не исключает возможность повышенной восприимчивости их носителей к инфекции и хронизации патологического процесса в случае его возникновения.
Таким образом, получены данные, свидетельствующие о клинико-иммуногенети- ческих особенностях этнических русских Ставропольского края с соединительнотканной дисплазией сердца, которые могут использоваться для оптимизации дифференциальной диагностики различных вариантов МАС по данной геногеографической зоне.
По результатам проведенного исследования можно сделать следующие выводы:
1. HLA-маркерами, ассоциированными с малыми аномалиями сердца при недифференцированной дисплазии соединительной ткани, у этнических русских Ставропольского края являются антигены А1, А2, А25, В8, В27, В35, Сw3, Сw5 аллельные варианты генов DQА1 *0102, *0103, DQB1 *0602, DRB1 *13, *15. Иммуногенетическими протекторами мАс являются специфичности HLA-АЮ, А24, А26, А32, Сw2, DQА1 *0201, DQB1 *0301 и DRB1 *16, *17.
2. У пациентов с различными вариантами МАС установлены особенности количественного уровня внешней стигматизации, распределения как позитивных, так и негативных HLA-маркеров, что может быть использовано в качестве дифференциально-диагностических критериев внутрисердечных микроаномалий.
3. Сравнительно высокий уровень внешней стигматизации и HLA-фенотип А29, В35, DRB1 *15 с незначительным количеством
иммуногенетических протекторов МАС могут быть использованы в качестве скрининга для активного поиска очагов хронической инфекции у пациентов с соединительнотканной дисплазией сердца. 4
Summary
Gladkikh N.N., Trubushkina Y.M., Yagoda A.V. Clinical and immunogenetic characteristics of patients with minor cardiac anomalies.
To investigate the distribution of class I and II HLA-markers and determine their differential significance in Russian patients of Stavropol region with various variants of minor cardiac anomalies (MCA), 130 patients were examined. The external signs of connective tissue dysplasia were analyzed. HLA-antigenes class I were identified by microlymphocytotoxic test (130 patients), HLA-specificities class II were identified by DNA-typing (43 patients). Healthy residents of the region served as controls. The specificities of HlAa1, А2, А25, В8, В27, В35, Ow3, Ow5, DQА1 *0102, *0103, DQВ1 *0602, DRB1 *13, *15 as well as a
reduced frequency of HLA-ЛЮ, А24, А26, А32, Ow2, DQАl *0201, DQВl *0301 и DRB1 *16, *17 were more often detected in patients with MCA. The
peculiarities of number of external signs and distribution of HLA-markers in patients with various variants of MCA including clinical manifestation of chronic infection were revealed. Key words: HLA-markers, minor cardiac anomalies.
Литература
1.Мутафьян О.А. Пороки и малые аномалии сердца у детей и подростков. СПб., 2005.
2. Ягода А.В., Гладких Н.Н. Малые аномалии сердца. Ставрополь, 2005.
3. Клеменов А.В. Первичный пролапс митрального клпапана: Современный взгляд на проблему. Н. Новгород: Изд-во Нижегор. гос. мед. акад.,
2002.
4. Беленький А.Г., Мослова Е.С. Клинические варианты проявления синдрома гипермобильности суставов в возрастном аспекте // Клинич. медицина.
2002. № 4. С. 42-45.
5. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., Дедов И.И., Сечкин А.В. Иммунология 1994. № 1. С. 9-14.
6. Яковлев В.М., Глотов А.В., Ягода А.В. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани. Ставрополь, 2005.
7. Вторушина В.В. Иммунные аспекты формирования малых аномалий развития сердца: Автореф. канд. дис. М., 2006. С. 23.
8. Суркина И.Д., Гуревич К.Г., Мельник О.О. Снижение способности лимфоцитов крови продуцировать интерферон-у у больных с идиопатическим пролабированием митрального клапана // Терапевт. арх. 2005. № 9. С. 74-75.
9. Бондаренко А.А. HLA и болезни. Киров, 1999.
10. PhilibertR.A., Nelson J.J., BedellB. Role of elastin polymorphisms in panic disorder // Amer. J. Med. Genetics.
2003. Vol. 117. P. 7-10.
11. Chou H.T., Shi Y.R., Hsu Y. Association between fibrillin-1 gene exon 15 and 27 polymorphisms and risk of mitral valve prolapse // J. Heart Valve Dis. 2003. № 12. 475-481.
12. FreedA., Acierno J.S., Dai D. A locus for autosomal dominant mitral valve prolapse on chromosome 11p15.4 // Amer. J. Hum. Genet. 2003. Vol. 72. P. 15511559.
13. Disse S., Abergel E., Berrebi S. Mapping of a first locus for autosomal dominant myxomatous mitral valve prolapse to chromosome 16p11.2-p12.1 // Ibid. 1999. Vol. 65. P. 1242-1251.
14. Шабалин В.Н., Серова Л.Д. Клиническая иммунология. Л., 1988.
15. Zeana C.D. Recent data of mitral valve prolapse and magnesium deficit // Magnes. Res. 1988. Vol.1. P. 203-211.
16. Lichodziejewska B., Klos J., Rezler J. et al. Clinical symptoms of mitral valve prolapse are related to hypomagnesimia and attenuated by magnesium supplementation // Amer. J. Cardiol. 1997. Vol. 79. 768-772.
17. Безрукова Д.А.Джумагазиев А.А., Силищева Н.Н., Ляпина Г.К. Клинико-прогностическое значение факторов риска развития врожденных пороков сердца у детей // http://www.medafarm.ru/php/content.
18. Земцовский Э.В. Соединительнотканная дисплазия сердца. СПб., 2000.
19. Алексеев Л.П., Хаитова Н.М., Яздовский В.В. Ассоциированная с HLA предрасположенность к заболеваниям и некоторые механизмы ее реализации // Вестн. АМН СССР. 1998. № 5. С. 30-38.
20. Свечинская Н.Н., Коненков В.И., Флек Е.В. и др. HLA-антигены при атопичес- ком дерматите у больных с признаками дисплазии соединительной ткани // Рос. журн. кожн. и венерич. болезней. 2002. № 2. С. 20-23.
Статья принята к печати 21 февраля 2007 г.
