CC BY
60
N
N
Генетическая рестрикция гуморального иммунного ответа
Л.Л. Головкина
ФГБУГНЦМинздрава России, Москва
Контакты: Лариса Леонидовна Головкина largol@mail.ru
В обзоре приводятся сведения о путях инициации иммунного ответа при попадании в организм человека чужеродных агентов. Показано значение отдельных молекул главного комплекса гистосовместимости в запуске антителообразования после трансфузий компонентов крови, в процессе беременности, после трансплантации органов вследствие несовместимости антигенных структур донора и реципиента, матери и ребенка. Подробно описано значение строения белковых молекул антигенов тромбоцитов в распознавании их иммунокомпетентными клетками.
Ключевые слова:рестрикция иммунного ответа, гены и антигены главного комплекса гистосовместимости системы HLA, тромбо-цитспецифические гены системы НРА, аллоиммунизация, трансфузиология, неонатальная аллоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, органная трансплантация
Genetic restriction of humoral immune response L.L. Golovkina
Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
The review provides information about immune response initiation against foreign agents. Significance of separate molecules of major histocompatibility complex in antibodies formation after blood transfusion, during pregnancy, after organ transplantation due to incompatibility of the antigenic structures of donor and recipient, mother and child was shown. Detailed description of platelet antigens protein structure significance in immunocompetent cells recognition of them is provided.
Key words: immune response restriction, genes and antigens of major histocompatibility complex HLA (Human Leukocyte Antigens), platelet-specific genes of HPA system (Human Platelet Antigens), alloimmunization, transfusiology, neonatal alloimmune thrombocytopenic purpura, organ transplantation
Антигены главного комплекса гистосовместимости — HLA (Human Leukocyte Antigens) — выполняют разнообразные функции в организме человека, самой главной из которых является обеспечение постоянства внутренней среды. Поддержание гомеостаза достигается путем распознавания чужеродных агентов, отличающихся от собственных структур. Способность распознавания «своего» и «чужого» появляется уже у самых примитивных организмов [1]. У высокоорганизованных организмов этот механизм служит для осуществления иммунной защиты от патогенов и является следствием эволюции иммунной системы под влиянием внешней среды [2]. В 1974 г. Rolf Zinkernagel и Peter Doherty впервые доказали, что в процесс Т-кле-точного распознавания чужеродных пептидов вовлечены антигены главного комплекса гистосовместимости, и назвали этот феномен МНС-рестрикцией (MHC, Major Histocompatibility Complex) [3, 4]. В дальнейшем ими было установлено, что молекулы HLA I класса участвуют в инициации клеточного иммунного ответа на эндогенные пептиды, а молекулы HLA II класса — гуморального иммунного ответа на экзогенные белки [5].
Специфический иммунный ответ на чужеродные пептиды инициируется путем активации Т-хелперов после распознавания ими пептида в комплексе с HLA II класса антигенпрезентирующих клеток (АПК) — активированных макрофагов, дендритных клеток,
В-лимфоцитов. Функция АПК заключается в процес-синге — поглощении и расщеплении чужеродного белка до мелких фрагментов длиной 9—25 аминокислот, которые могут поместиться в пептидсвязывающую бороздку молекулы HLA и быть представленными на клеточной поверхности. Рецепторы Т-лимфоцитов распознают комплекс HLA + пептид при прохождении клеток через селезенку или лимфатические узлы. Для успешной активации Т-лимфоцитов необходим дополнительный стимул от взаимодействия с кости-муляторными молекулами (СВ28—СБ80/86) и цито-кинов. Активированный таким образом Т-лимфоцит выполняет свои эффекторные функции посредством стимуляции В-лимфоцитов, начинающих продукцию специфических антител, или Т-цитотоксических лимфоцитов [6].
Целый ряд исследований, посвященных изучению механизмов взаимодействия иммунокомпетентных клеток при реализации иммунного ответа, в частности структуры пептидсвязывающей бороздки антигенов главного комплекса гистосовместимости человека, доказали роль генетических факторов в развитии патологических процессов, наличие ассоциаций между структурами HLA I и II класса и предрасположенностью к реализации как клеточного, так и гуморального ответа. Первые исследования этих ассоциаций касались изучения предрасположенности людей к разным
заболеваниям. Работы, выполненные в 1970-1980-х годах в Советском Союзе, показали, что присутствие определенных молекул ЫЬЛ может как способствовать развитию заболевания, так и определять резистентность организма к патологическим процессам [7, 8]. Причины этих явлений следуют из того факта, что разные аллели ЫЬЛ II класса формируют неодинаковые по конфигурации антигенсвязывающие щели, оптимальное конформационное соответствие которых антигенам будет способствовать высокому иммунному ответу или резистентности организма к заболеванию [9].
В трансфузиологии понимание причин развития иммунологических реакций после переливания компонентов крови особенно важно, так как последствия ге-мокомпонентной терапии могут быть фатальными. Одной из самых частых причин посттрансфузионных осложнений является присутствие в организме реципиентов аллоиммунных антител, взаимодействующих с антигенами донорских клеток крови. На развитие ал-лоиммунизации влияют многие факторы, среди которых выделяют 2 основных — не зависящие и зависящие от генетических особенностей организма реципиента. К факторам, не зависящим от реципиента, относят дозу, способы введения и иммуногенность антигенов. К факторам, зависящим от реципиента, принято относить:
1. Предшествующие беременности и/или трансфузии — у женщин, имевших в анамнезе беременности, антитела к антигенам разных систем вырабатываются чаще, чем у женщин без акушерского и мужчин без трансфузионного анамнезов [10, 11].
2. Нозологическую форму заболевания. Было отмечено снижение антителогенеза у больных с лимфопро-лиферативными заболеваниями, что можно объяснить функциональной неполноценностью Т- и В-лимфоцитов, развивающихся из патологического клона [12, 13]. К факторам риска аллоиммунизации относят аплас-тическую анемию, миелодиспластический синдром [14, 15]. Повышенную склонность к аллоиммунизации у больных с опухолевыми процессами в различных органах объясняют повышением активности клеток иммунной системы [12].
3. Наличие аутоиммунных процессов провоцирует продукцию и аллоиммунных антител [16, 17]. Доказана положительная коррелятивная связь между алло-иммунизацией и аутоиммунизацией, спровоцированной трансфузиями несовместимых по антигенной структуре гемокомпонентов [18, 19].
4. Отсутствие у больных селезенки, являющейся фильтрирующей системой организма, может приводить к конформационным изменениям мембраны донорских эритроцитов и появлению скрытых антигенных детерминант. Принято считать, что после спленэкто-мии происходит увеличение длительности циркуляции поврежденных эритроцитов в периферическом русле и, как следствие, — усиление аллоиммунизации [16].
5. Количество трансфузий: при увеличении частоты переливаний компонентов крови увеличивается
и риск попадания в организм больного аллоантигенов, не совпадающих по антигенной структуре с белками и/или олигосахарами (система АВО) организма реципиента [20].
6. Различия по антигенам реципиента и донора компонентов крови [12], в том числе расовая принадлежность реципиента и доноров компонентов крови. В генетически однородной популяции полиморфизм антигенов может быть не сильно выражен, и частота аллоиммунизации будет низкой. При межэтнических трансфузиях следует учитывать частоты высокоимму-ногенных антигенов в популяциях.
7. Наличие микробной инфекции, играющей роль адъюванта, стимулирует иммунный ответ за счет индукции экспрессии костимуляторных молекул CD80, CD86, CD40L, CD30L, CD40 на дендритных клетках реципиента и, как следствие, увеличивает пролиферацию специфических CD4+ T-лимфоцитов и активацию нативных CD4+ T-лимфоцитов [21, 22]. Нами было показано усиление антителообразования к антигенам тромбоцитов систем HLA и HPA (Human Platelet Antigens) у больного М. после развития септических осложнений [23].
8. Генетическая предрасположенность к антитело-образованию [24, 25], о чем речь пойдет ниже.
В трансфузиологии первые работы по доказательству положительной корреляции между определенными структурами HLA и склонностью к антителогенезу были посвящены изучению образования антиэритро-цитарных антител у больных, нуждающихся во множественных трансфузиях эритроцитов. Было установлено, что присутствие HLA-B35 у больных серповиднокле-точной анемией ассоциировалось с предрасположенностью к образованию аллоиммунных антиэритро-цитарных антител [26]. Гаплотип HLA-A1, -В8 чаще выявляли у аллоиммунизированных больных острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) после аутотрансплан-тации гемопоэтических стволовых клеток [27]. В 2013 г. появились работы, посвященные более детальному изучению связи HLA II класса и образования специфических аллоиммунных антител к антигенам систем Резус [28], Даффи, Келл, Кидд [29, 30].
Изучение HLA-рестрикции специфического гуморального иммунного ответа при трансфузиях тромбоцитов относят к новым перспективным направлениям [31]. Хорошо известно, что несовместимость реципиента и донора по антигенной структуре тромбоцитов может привести к развитию таких патологических состояний, как посттрансфузионная тромбоцитопе-ническая пурпура, посттрансфузионные реакции негемолитического типа (иммунологическая рефрак-терность к переливаемым тромбоцитам, фебрильные реакции) и др. [32]. Разнообразие тромбоцитспецифи-ческих аллоантигенов связано с заменой единичных нуклеотидов в аллельспецифическом сайте генов, что приводит к замене одной аминокислоты в структуре белковой молекулы антигена. Например, поли-
N
N
N
N
морфный участок в позиции 33 белка-интегрина Р3 является ответственным за инициацию как гуморального, так и клеточного иммунного ответа. Аминокислота Leu в позиции 33 белковой молекулы антигена НРА-la формирует эпитоп, распознаваемый аллоан-тителами, генерируемыми иммунной системой людей, гомозиготных по присутствию аминокислоты Pro33 (HPA-lb) [33]. R.D. Bowditch et al. [34] в своих опытах продемонстрировали, что аминокислотные замены способствуют изменению способности белков к связыванию с Т-лимфоцитами вследствие изменения пространственной конфигурации зрелой пептидной молекулы гликопротеида GPIIIa. Ими же было показано, что для формирования эпитопа НРА-1а необходимы локальные сульфгидрильные связи.
Более подробно формирование эпитопов для иммунологического распознавания описал S. Honda et al. [35]. Исследователи доказали, что для презентации антигенной структуры необходимы не только сами полиморфные участки (аминокислотные замены в позиции 33 — лейцин или пролин) интегрина Р3, но и иные аминокислоты, локализованные на значительном расстоянии от самих полиморфных сайтов. Эти дисталь-ные аминокислоты в позициях 26—38 образуют петлю из цистеинов, связанных дисульфидными связями, которая обеспечивает корректную ориентацию самой антигенной детерминанты, находящейся внутри. Иными словами, для формирования эпитопа HPA-la или HPA-lb необходима трехмерная структура. Кроме того, важным для стабилизации антигена является и 2-я цис-теиновая петля в позициях 287—490, которая при наличии лейцина локализована внизу первой цистеино-вой петли, а при наличии пролина — выше первой петли. Изменение пространственной конфигурации молекулы интегрина приведет к тому, что для ее презентации потребуются различные антигены HLA-DR или HLA-DQ, способные презентировать ее иммунокомпе-тентным клеткам для инициации иммунного ответа.
Эту идею поддержали S. Wu et al. [36], которые тоже доказали влияние изменений в структуре пептидов тромбоцитов на изменение их способности к связыванию с Т-лимфоцитами. Ученые изучали действенность этого постулата путем использования синтетических пептидов, отвечающих за полиморфный регион, и клеточных MHC II класса насекомых. Ими было доказано, что белок с аминокислотой Leu33 непосредственно связывался с рестриктированным аллелем главного комплекса гистосовместимости HLA-DR3*01:01, а белок, содержащий аминокислоту пролин в 33-й позиции, — нет. Иными словами, присутствие лейцина в 33-й позиции белка создает якорную специфичность для определенного аллеля HLA и определяет пептид-связывающий мотив аллеля HLA-DR3*01:01.
J. Hammer et al. [37] подтвердили, что соединение молекулы HLA-DR и пептида происходит за счет якорных фрагментов последнего. Причиной отсутствия связывания белка, содержащего пролин, с моле-
кулой ЫЬЛ может быть отсутствие этого якорного остатка. В молекуле НРА-1а якорная область для связывания с молекулой ЫЬЛ II класса представлена белковым фрагментом с лейцином на С-конце внутреннего связывающего региона. С-концевой якорный фрагмент является критическим для связывания пептида с молекулой ЫЬЛ II класса за счет наличия на нем выпуклого гидрофобного участка, комплементарного карману пептидсвязывающей бороздки молекулы ЫЬЛ II класса.
Исследования стимуляции Т-лимфоцитов в культуре клеток продемонстрировали, что интегриновый пептид Р324-45Ьеи33 может специфически стимулировать экспансию специфических Т-хелперов для определенного аллоантигена [38]. Последствие аллельспе-цифического связывания Ьеи33 в свете вышесказанного заключается в том, что аминокислотный регион 24— 45 антигенового интегрина Р3Ьеи33 непосредственно генерирует новые Т-клеточные эпитопы хелперов у НРА- 1Ъ/Ъ индивидуумов. Для белка Р3Рго33 феномен ЫЬЛ-рестрикции может быть связан с иным аллелем ЫЬЛ. Возможно, для антителогенеза к белку Р3Рго33 нужны какие-то иные/дополнительные аминокислотные замены в структуре белковой молекулы, которые бы обеспечивали стимуляцию Т-хелперов или иные аллели ЫЬЛ для связывания.
На основании проведенных исследований можно было бы предсказывать развитие однонаправленного (только против определенного антигена системы НРА) аллоиммунного ответа, так как Т-хелперы не свяжутся с каким-либо пептидом, то и иммунного ответа не будет. Идентификация Т-клеточных эпитопов была бы полезна в изучении Т-клеточных рецепторов белковых антагонистов для наведения ингибиции специфических аллореактивных Т-клеток, что привело бы к ин-гибиции продукции специфических аллоантител [39].
Мы изучали антителообразование к антигенам систем ЫЬЛ и ЫРЛ у больных заболеваниями системы крови после многочисленных трансфузий тромбоцитов. Было установлено, что у больных апластической анемией, имеющих ген Н£Л-В0Б1*03:01, достоверно чаще выявляли полиспецифические анти-ЫЬЛ-анти-тела по сравнению с больными, у которых этот ген отсутствовал. Маркером предрасположенности к ан-ти-НРА-5Ъ антителогенезу у больных ОМЛ и острым миеломонобластным лейкозом был ген Н£Л-В0Б1*02. У больных острым лимфобластным лейкозом с анти-НРА- 1Ъ антителами выявляли гаплотип Н1Л-ВЯБ1*07:01, -Б0В1*02,*03:01 [40, 41].
Все исследователи, изучающие проблемы аллоим-мунизации матерей при их несовместимости с плодом по тромбоцитспецифическим антигенам системы НРА, едины во мнении о существовании ЫЬЛ-рестрикции гуморального иммунного ответа [42—44]. К этому выводу приходят на основании того, что только 10 % матерей, гомозиготных по НРА- 1Ъ/Ъ, вырабатывают анти-НРА-1а-антитела во время беременности [6, 45, 46],
несмотря на то, что несовпадение по НРА матери и ребенка бывает намного чаще. Более того, было показано, что специфический гуморальный иммунный ответ на разные НРА рестриктирован и разными HLA. Например, в финской популяции анти-НРА6Ь антитело-образование зависело от присутствия у матерей гапло-типа ШЛ^М1*15:01, -ЩЛ1*01:02, -ЩБ1*06:02 [44], а анти-НРА-1а антитела в канадской популяции вырабатывались только у женщин, имевших Н1Л^КБ3*01:01 (Н1Л^у/52а) и НМ^В1*02:01 [42]. В популяции Великобритании [47, 48], Норвегии [49] анти-НРА-1а-антитела тоже выявляли у женщин, положительных по гену НМ^В3*01:01.
Группа ^ БикаИ й а1. [50] из Великобритании применяла для доказательства рестрикции иммунного ответа на НРА- 1а метод стимуляции лимфоцитов женщин, гомозиготных по НРА-1Ь/1Ь и родивших детей с неонатальной аллоиммунной тромбоцитопениче-ской пурпурой, синтетическими пептидами, имеющими в своем составе или лейцин, или пролин, локализованными близко к С-концевой части молекулы гли-копротеида ОРШа. Авторы изучали влияние антигенов разных локусов HLA-D региона на пролиферативную активность лимфоцитов. Добавление в культуру клеток антител, направленных к антигенам локусов к HLA-DR, и ^Р, снижало пролиферацию на 59, 44 и 22 % соответственно, что свидетельствовало о значительном влиянии на иммунный ответ в первую очередь антигенов локуса HLA-DR. По мнению ученых, антигены локуса HLA-DQ играли субдоминантную, а антигены локуса HLA-DP — незначительную роль. Только аллели HLЛ-DRB3*01 были необходимы для взаимодействия с эпитопами Т-хелперов, в то время как аллель HLЛ-DR*15 оказывал протективное воздействие на антителогенез. Ген HLЛ-DQB1*02 был слабо ассоциирован с антителообразованием на НРА-1а, что позволило отнести его к вспомогательному локусу рестрикции иммунного ответа. Пролиферативный ответ лимфоцитов иммунизированных матерей авторы предлагают применять для прогнозирования тяжести аллоиммунной неонатальной тромбоцитопении (НАТП) у новорожденных. Сильный ответ в культуре материнских Т-лимфоцитов на стимуляцию пептидами с полиморфизмом Ьеи33Рго сопровождался развитием у детей НАТП тяжелой, а средний ответ — средней степени тяжести [51]. Отрицательную корреляцию анти-НРА-5Ь антителогенеза и присутствия HLЛ-DRB1*03:01 наблюдали у французских матерей [43, 52].
Французские ученые Р. МопсИагтоП е! а1. описали случай тяжелой НАТП, обусловленной анти-HLA-А2, анти-HLA-B18 и анти-НРА-15Ь антителами, перешедшими трансплацентарно от матери с генотипом HLA-A*01, *26; -В*49, *55; -DRB1*03, *04; -DRB3*02:02; ^РВ1*02:01, *03:02; HPA-15a/a. Ее ребенок имел генотип HLA-A*01, *02; -В*18, *49; HPA-15a/b [53].
В органной трансплантологии остро стоит вопрос выживаемости трансплантата, длительности его функ-
ционирования, проблема аллоиммунизации больных, особенно нуждающихся в повторных пересадках. Исследователи пришли к заключению, что существует положительная коррелятивная связь между генетическими маркерами больных и их предрасположенностью к антителообразованию при трансплантации почки от донора, несовместимого по антигенам HLA I класса. Американские авторы T.C. Fuller и A. Fuller [54] доказали существование по меньшей мере 2 генов — HLA-DRB1*01 и HLA-DRB1*03, которые были ответственны за высокий риск развития аллоиммунизации по гуморальному типу и за недостаточность почечного трансплантата при несовместимости по HLA-Bw4.
Американцы E. Heise et al. [55] изучали у 19 440 реципиентов, состоящих из 13 216 больных белой расы и 6224 больных иной расы, наличие коррелятивной связи HLA-фенотипов больных с увеличением или уменьшением риска антителообразования при пересадках от HLA-несовместимых доноров. Моновариантный анализ когорты показал, что 9 аллотипов HLA (HLA-DR1, -DR4, -DR7; -B8, -В12, -В40; -A1, -А2, -А11) были ассоциированы со значительным снижением риска аллоиммунизации, и 5 аллотипов HLA (HLA-B42, -B53; -A10, -А19, -А36) - с увеличением риска образования полиспецифических антител. Про-тективное действие к антителообразованию наблюдали у больных с антигенами HLA-DR1, -DR4, -DR7; -B12 (44,45); HLA-A1, А2. Более того, выявлены 5 комбинаций антигенов HLA-DR, -B, -A, ассоциированных с протективными свойствами: DR1-B35-A3; DR1-B35-A2; DR1-B44-A2; DR4-B44-A2; DR7-B57-A1 со средним значением снижения риска на 27 % на 1 комбинацию. Были установлены и фенотипы, ассоциированные с увеличением риска аллоиммунизации: HLA-DR2-B44-A2; HLA-DR2B53-A2; HLA-DR3-B8-A1; HLA-DR3-B42-A30; HLA-DR6-B42-A30; HLA-DR11-B53-A30 со средним увеличением риска на 70 % на 1 комбинацию.
A.C. Papassavas et al. [56] изучали рестрикцию ан-ra-HLA-A2 антителогенеза по аллелям HLA-DRB1 у 217 больных после трансплантации несовместимой по HLA-A2 почки. У больных, имеющих аллели HLA-DRB1*01:01 и HLA-DRB1*14:01, отмечена тенденция к положительной корреляции с продукцией специфических антител к общим эпитопам антигена HLA-А2 — 65-66GK и 62G соответственно. Присутствие аллеля HLA-DRB1*15:01 у больных показало тенденцию к положительной корреляции с антителообразованием к частному эпитопу HLA-A2 74H. У 11 (26 %) из 42 больных с аллелем HLA-DRB1*15:01 были выявлены антитела к эпитопам группы антигена HLA-A2. Более того, у этих больных выявляли антитела к другим антигенам системы HLA, не принадлежащим к группе HLA-A2, но имеющим с ним общие эпитопы.
Нидерландские ученые M.K. Dankers et al. [57] подтвердили, что иммуногенность несовместимых антигенов лейкоцитов системы HLA следует рассматривать в контексте HLA-DR-фенотипа больного, иссле-
N
N
N
N
дование которого полезно для предсказания силы аллоиммунного ответа. Была найдена корреляция между ЫЬЛ-БЯ-фенотипом больных и специфическим ответом на антигены ЫЬЛ I класса. Например, антитела к антигенам ЫЬЛ-Л10, -Л11, -Л19 и -В35 чаще выявляли у ЫЬЛ-ВЯ6 положительных индивидуумов, в то время как антитела к антигенам ЫЬЛ-Л3, -В5, -В7, -В8, -В12 чаще идентифицировали у ЫЬЛ-БЯ4 положительных индивидуумов. Иными словами, доказано, что разные ЫЬЛ-БЯ по-разному презенти-руют чужеродные пептиды Т-хелперам за счет разного строения пептидсвязывающей бороздки различных ЫЬЛ-БЯ и что ЫЬЛ-БЯ-фенотип больных играет ключевую роль в иммуногенности несовместимых анти-
генов системы ЫЬЛ. Эти результаты демонстрируют, что выбор несовместимого по ЫЬЛ I классу донора следует рассматривать в контексте ЫЬЛ-БЯ-фенотипа больного, которому необходима трансплантация. Такая стратегия выбора доноров органов помогает уменьшить количество случаев отторжения трансплантата за счет выработки больными специфических антител и минимизировать степень аллоиммунизации у пациентов — кандидатов на повторную трансплантацию.
Таким образом, все исследователи доказали важную роль генов главного комплекса гистосовмести-мости в инициации гуморального иммунного ответа в трансфузиологии, акушерстве, трансплантологии и необходимость изучения этого направления.
ЛИТЕРАТУРА
1. Nyholm S.V., Passeque E., Ludington W.B. et al. A candidate allorecognition receptor from a primitive chordate. Immunity 2006;25:163-73.
2. Rinkevich B. Primitive immune systems: are you ways my ways? Immunology Rev 2004;198:25-35.
3. Zinkernagel R.M., Doherty P.C. Restriction of in vitro T cell-mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis within a syngeneic or semiallogeneic system. Nature 1974;248:701-2.
4. Zinkernagel R.M.,
Doherty P.C. Immunological surveillance against altered self components by sensitized T lymphocytes in lymphocytic choriomeningitis. Nature 1974;251:547-8.
5. Doherty P.C., Zinkernagel R.M. A biological role for the Major Histocompatibility Antigens. Lancet 1975;1:1406-9.
6. Semple J.W. Processed platelet HPA1a peptides au naturel. Blood 2009;114(9):1724-5.
7. Тананов А.Т. Значение системы HLA в оценке степени риска возникновения и прогноза заболеваний. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1982. 275 с.
8. Тананов А.Т., Орлов-Морозов А.В. Система HLA-антигенов и болезни. Обзорная информация «Медицина
и здравоохранение», серия «Терапия». М., 1982. 75 с.
9. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. С. 362-364.
10. Бутина Е.В. Значение иммунологических факторов в развитии осложнений при трансфузиях компонентов крови
у гематологических больных. Автореф. дис. ... кан,д. мед. наук. СПб., 2001. С. 27.
11. Murao M., Viana M.B. Risk factors for alloimmunization by patients with sickle cell disease. Braz J Med Biol Res 2005;38(5):675-82.
12. Bauer M.P., Wiersum-Osselton J., Schipperus M. et al. Clinical predictors of alloimmunization after red blood cell transfusion. Transfusion 2007;47:2066-71.
13. Golovkina L.L., Atroshchenko G.V., Krasnikova N.A. et al. Range of hematological disorders on the alloimmunization frequencies to HLA and HPA in Russian multitransfused patients. J Transfus Med 2012;5(2):83-4.
14. Seyfried H., Walewska I. Analysis of immune response to red blood cell antigens in multitransfused patients with different diseases. Mater Med Pol 1990;22:21-5.
15. Stiegler G., Speer W., Lobler C. et al. Red cell antibodies in frequently transfused patients with myelodisplastic syndrome. Ann Hematol 2001;80(6):330-3.
16. Singer S.T., Wu V., Mignacca R. et al. Alloimmunization and erythrocyte autoimmunization in transfusion-dependent thalassemia patient of predominantly Asian descent. Blood 2000;96:3369-73.
17. Aygun B., Padmanabhan S., Paley C., Chandrasekaran V. Clinical significance of RBC alloantibodies and autoantibodies
in sickle cell patients who received transfusions. Transfusion 2002;42(Issue 1):37-43.
18. Garratty G. Autoantibodies induced by blood transfusion. Transfusion 2004;44(1):5-9.
19. Young P.P., Uzieblo A., Trulock E. et al. Autoantibody formation after alloimmunization: are blood transfusions
a risk factor for autoimmune hemolytic anemia? Transfusion 2004;44(1):67-72.
20. Buetens O., Shirey R.S., Goble-Lee M. et al. Prevalence of HLA antibodies in transfused patients with and without red cell antibodies. Transfusion 2006;46(5): 754-6.
21. Hendrickson J.E., Desmarets M., Deshpande S. et al. Recipient inflammation affects the frequency and magnitude of
immunization to transfused red blood cells. Transfusion 2006;46(9):1526-36.
22. Hendrickson J.E., Chadwick T.E., Roback J.D. et al. Inflammation enhances consumption and presentation of transfused RBC antigen by dendritic cells. Blood 2007;110(7):2736-43.
23. Головкина Л.Л., Стремоухова А. Г., Кутьина Р.М. и др. Появление полиспецифических антитромбоцитарных антител у больного с септическим осложнением. Пробл гематологии
и переливания крови 2001;3:49.
24. Reviron D., Dettori I., Ferrera V. et al. HLA-DRB1 alleles and Jk (a) immunization. Transfusion 2005;45:956-9.
25. Noizat-Pirenne F., Tournamille C., Bierling P. et al. Relative immunogenicity of Fya and K antigens in a Caucasian population, based on HLA class II restriction analysis. Transfusion 2006;46:1328-33.
26. Alarif L., Castro O., Ofosu M. et al. HLA-B35 is associated with red cell alloimmunization in sickle cell disease. Clin Immunol Immunopathol 1986;38:178-83.
27. Toor A.A., Choo S.Y., Little J.A. Bleeding risk and platelet transfusion refractoriness in patients with acute myelogenous leukemia who undergo autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2000;26:315-20.
28. Verhagen O.J.H.M., Della Valle L., Dohmen S. et al. HLA-DRB1*15 is not strongly linked to RHD immunization risk, but associated with high anti-D titers after hyperimmunization. Vox Sang 2013;105(Suppl. 1):235.
29. Raos M., Unec R., Gojceta K. et al. The association of HLA System polymorphism with the development of clinically significant red blood cell antibodies. Vox Sang 2013;105(Suppl. 1):236.
30. Schonewille H., Doxiadis I.N., Levering W.H.B. et al. HLA-DRB1
associations in individuals with single and multiple red blood cell antibodies. Vox Sang 2013;105(Suppl. 1):236.
31. Brown C.J., Navarrete C.V. Clinical relevance of the HLA system in blood transfusion. Vox Sang 2011; 101(2):93—105.
32. Головкина Л.Л. Антигены тромбоцитов и их значение в медицине (обзор литературы). Гематол
и трансфузиол 2010;4:24-31.
33. Newman P.J., Derbes R.S.,
Aster R.H. The human alloantigens, PlA1 and Pl42, are associated with a leucine33/ proline33 amino acid polymorphism in membrane glycoprotein IIIa, and are distinguishable by DNA typing. J Clin Invest 1989;83:1778.
34. Bowditch R.D., Tani P.H., Halloran C.E. et al. Localization of a PlA1 epitope to the amino terminal 66 residues of platelet glycoprotein IIIa. Blood 1992;79(3):559—62.
35. Honda S., Honda Y., Bauer B. et al. The impact of three-dimensional structure on the expression of PlA alloantigen on human integrin ß3. Blood 1995;86(1):234—42.
36. Wu S., Maslanska K., Gorski J. An integrin polymorphism that defines reactivity with alloantibodies generates an anchor for MHC class II peptide binding: a model for unidirectional alloimmune responses.
A model for unidirectional alloimmune responses. J Immunology 1997;158(7):3221—6.
37. Hammer J., Valsasnini P., Tolba K. et al. Promiscuous and allele-specific anchors in HLA-DR-binding peptides. Cell 1993;74:197.
38. Maslanka K., Yassai M.,
Gorski J. Molecular identification of T cells that respond in a primary bulk culture to a peptide derived from a platelet glycoprotein implicated in neonatal alloimmune thrombo-cytopenia. J Clin Invest 1996;98:1802.
39. De Magistris M.T., Alexander M., Coggeshall M. et al. Analog Ag/MHC complex act as antagonists of the T cell receptor. Cell 1992;68:625-34.
40. Головкина Л.Л., Кутьина Р.М., Красникова Н.А. и др. Генетическая предрасположенность к антителообразо-ванию у больных заболеваниями системы
крови при компонентной терапии тромбоцитами. Новое в гематол и трансфузиол. Киев, Ивано-Франковск, 2008. Вып. 8. С. 104-112.
41. Golovkira L.L., Atroshchenko G.V., Pushkina T.D. The restriction HLA-DR, -DQ molecules in high platelet transfused patients with hematological disorders. Vox Sang 2011;101 supplement 1 (Abstracts of the 21st Regional Congress of the ISBT, Lisbon, Portugal). Poster 663.
42. L'Abbe D., Tremblay L., Filion M. et al. Alloimmunization to platelet antigen HPA-1a (PlA1) is strongly associated
with both HLA-DRB3*0101 and HLA-DQB1*0201. Hum Immunol 1992;34(2):107-14.
43. Semana G., Zazoun T., Alizadeh M.
et al. Genetic susceptibility and anti-human platelet antigen 5b alloimmunization role of HLA class II and TAP genes. Human Immunol 1996;46(2):114-9.
44. Westman P., Hashemi-Tavoularis S., Blanchette V. et al. Maternal DRB1*1501, DQA1*0102, DQB1*0602 haplotype
in fetomaternal alloimmunization against human platelet alloantigen HPA-6b (GPIIIa-Gln489). Tissue Antigens 1997;50(2):113-8.
45. Blanchette V.S., Johnson J., Rand M. The management of alloimmune neonatal thrombocytopenia. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000;13:365-90.
46. Ohto H., Miura S., Ariga H. et al. The natural history of maternal immunization against fetal platelet alloantigen. Transfus Med 2004;14:399-408.
47. Rayment R., Kooij T.W., Zhang W. et al. Evidence for the specificity for platelet HPA-1a alloepitope and the presenting HLA-DR52a of diverse antigen-specific helper T cell clones from alloimmunized mothers. J Immunol 2009;183:677-86.
48. Sarab G.A., Moss M., Barker R.N., Urbaniak S.J. Naturally processed peptides spanning the HPA-1a polymorphism are efficiently generated and displayed from platelet glycoprotein by HLA-DRB3*0101-positive antigen-presenting cells. Blood 2009;114(9):1954-7.
49. Ahlen M.T., Husebekk A., Killie M.K. et al. T cell responses associated with neonatal alloimmune thrombocytopenia: Isolation of HPA-la-specific, HLA-DRB3*0101 -restricted CD4+ T cells. Blood 2009;113(16):3838-44.
50. Sukati H., Bessos H., Barker R.N., Urbaniak S.J. Characterization
of the alloreactive helper T-cell response to the platelet membrane glycoprotein IIIa (integrin-ß3) in human platelet antigen-1a alloimmunized human platelet antigen-1b1b women. Transfusion 2005;45(7):1165-77.
51. Jackson D.J., Murphy M.F., Soothill P.W. et al. Reactivity of T cells from women with antibodies to the human platelet antigen (HPA)-1a to peptides encompassing the HPA-1 polymorphism. Clin Exp Immunol 2005;142(1):92-102.
52. Kaplan C., Porcelijn L., Vanlieferinghen P. et al. Anti-HPA-9bw (Maxa) fetomaternal alloimmunization, a clinically severe neonatal thrombocytopenia: difficulties in diagnosis and therapy and report
on eight families. Transfusion 2005; 45(11):1799-803.
53. Moncharmont P., Courvoisier S., Pagnier A. et al. Severe HPA-15b related neonatal alloimmune thrombocytopenia. Acta Paediatrica 2007;96:1701-6.
54. Fuller T.C., Fuller A. The humoral immune response against an HLA class I allodeterminant correlates with the HLA-DR phenotype of the responder. Transplantation 1999;68(2):173-82.
55. Heise E., Manning C., Thacker L. HLA phenotypes of ESRD patients are risk factors in the panel-reactive antibody (PRA) response. Clin Transplant 2001;15(Suppl 6):22-7.
56. Papassavas A.C., Barnardo M.C., Bunce M., Welsh K.I. Is there MHC Class II restriction of the response to MHC Class I in transplant patients? Transplantation 2002;73(4):642-51.
57. Dankers M.K., Roelen D.L., Nagelkerke N.J. et al. The HLA-DR phenotype of the responder is predictive of humoral response against HLA class I antigens. Human Immunol 2004; 65(1):13-9.
N
CM
