CC BY
1269
УДК: 616.3-008.1:575
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЦЕЛИАКИИ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
© И. н. захарова1, т. Э. Боровик2, Е.А. Рославцева2, Е. н. Касаткина3, ю.А. дмитриева1
1 ГБоУ дПо российская медицинская академия последипломного образования минздрава россии, москва;
2 ГУ научный центр здоровья детей рдмн , москва; 3тушинская детская городская больница дЗ г. москвы
Резюме. В настоящее время накоплено достаточно данных, позволяющих расценивать целиакию как генетически детерминированное заболевание, ассоциированное с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (МСН II) Н1_А^02 и Н1_А^08. Благодаря современным технологиям стало возможным более детальное изучение структуры молекул главного комплекса гистосовместимости и выделение специфических аллелей, кодирующих определенные локусы Н1_А. Сочетание аллелей в различных вариантах определяет риск развития заболевания у каждого конкретного пациента. В статье представлены данные о структуре молекул D02 и D08, частота выявлений характерных аллелей у больных целиакией согласно результатам современных эпидемиологических исследований, а также возможная классификация генетического риска развития заболевания в зависимости от гентотипа Н1_А^0.
Ключевые слова: целиакия; главный комплекс гистосовместимости; молекулы D02/D08; генетический риск развития це-лиакии.
В настоящее время накоплено достаточно данных, позволяющих расценивать целиакию как генетически детерминированное заболевание, ассоциированное с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (МСН II) HLA-DQ2 и HLA-DQ8. Предпосылкой к изучению генетических маркеров заболевания явилось установление высокой частоты целиакии среди родственников первой линии родства, при конкордантности среди монозиготных близнецов, достигающей 75 % [5, 7].
Главный комплекс гистосовместимости человека занимает 3500 кЬ (тысяча пар оснований), содержит более 220 генов и располагается на коротком плече 6 аутосомной хромосомы. МСН является наиболее полиморфным регионом во всем геноме человека [22]. Ген HLA-B имеет более 1100 известных аллелей, а гены DQB1 и DQA1 — по 96 и 35 аллелей соответственно [21]. Основная функция системы HLA заключается в регуляции иммунного ответа путем генетического контроля взаимодействия всех иммунокомпетентных клеток организма. Молекула МСН подразделяется на два класса: I класс, включающий А-, В- и С-регионы, и II класс, включающий D-регион с DP-, DR-, DQ-локусами (рис.1). I и II классы по-разному участвуют в поддержании иммунного гомеостаза [1]. Так, молекулы МСН I класса экспрессируются на поверхности всех ядерных клеток и презентируют эндогенные антигены CD8 лимфоцитам. В то же время молекулы МСН II класса, кодируемые генами локуса HLA-DP, -DQ и -DR, выявляются на антигенпрезентирующих клетках и участвуют в презентации экзогенных антигенов CD4 лимфоцитам.
В патогенезе целиакии участвуют молекулы II класса MCH, представляющие собой гетероди-меры, состоящие из а- и ß-гликопротеидных цепей. Для развития патологического процесса в слизистой оболочке тонкой кишки (СОТК) в ответ на употребление глютена пептиды глиадина должны быть предварительно экспрессированы на поверхности антигенпрезентирующих клеток с последующей активацией Т-лимфоцитов. При этом именно молекулы HLA-DQ2 и HLA-DQ8 способны образовывать наиболее прочную связь с определенными эпито-пами пептидов, поддерживая стойкую иммунопатологическую реакцию. Центральным событием в развитии целиакии является связывание пептидов глиадина с HLA-DQ2/DQ8-молекулами с последующей презентацией их глютен-специфическим CD4+ Т-лимфоцитам и развитием иммунно-воспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки [24]. Перед тем как связаться с молекулами HLA на поверхности антиген-презентирующих клеток, пептиды глиадина должны быть предварительно модифицированы в процессе абсорбции. Под действием фермента тканевой трансглутаминазы (tTG) осуществляется их деамидирование (отщепление аминогруппы) с формированием отрицательно заряженных эпитопов молекул, что повышает сродство (аффинность) пептидов к соответствующим связывающим участкам молекул DQ2 и DQ8 и способствует прочному соединению HLA-молекулы с рецепторами Т-лимфоцитов [3]. Активированные CD4 клетки продуцируют провоспалительные ци-токины (IFNy, TNFa, TNFß, IL10, IL1ß, TGFß), повреждающие эпителиоциты слизистой оболочки кишечника, а также стимулируют В-лимфоциты
Хромосома 6 HLA
DPDQDR В С А
DPB2 DPB1 DNA DQ8 DQB2 DQB1 DRB1 DRB3 DRA1 DPA2 DPA1 DQA2 DQA1 DRB2 DRB4
HLA-DP1 HLA-DQ HLA-DR
Рис. 1. Строение области хромосомы 6, содержащей гены HLA
к продукции специфических антител как к глиади-ну, так и к тканевой трансглутаминазе и структурам слизистой оболочки тонкого кишечника (СОТК) (кальретикулину, эндомизию), которые попадают в системную циркуляцию и могут быть выявлены при проведении серологического исследования.
Благодаря современным технологиям стало возможным более детальное изучение структуры молекул главного комплекса гистосовместимости и выделение специфических аллелей, кодирующих определенные локусы HLA. В настоящее время показано, что молекула HLA-DQ2 представлена сочетанием аллелей DQA и DQB, кодирующих а- и ß-цепи молекулы, соответственно. Как DQA, так и DQB аллели могут быть представлены в 2 вариантах: DQA1*0501/DQA1*0505 и DQB1*0201/DQB1*0202. Учитывая тот факт, что различные варианты аллелей DQA и DQB отличаются лишь одной аминокислотой в структуре основного пептида, существует мнение, что участие каждой из них в патогенезе заболевания практически равнозначно [23]. Молекулу DQ, образованную сочетанием любого из представленных аллелей DQA с аллелем DQB, принято обозначать DQ2,5.
Существуют данные о возможном участии в патогенезе заболевания аллеля DQA1*0201, который в сочетании с DQB1*0202 формирует молекулу DQ2,2. Так, в исследовании Mubarak А. (2011) га-плотип DQA1*201-DQB1*202 был выявлен у 8,3 %% больных целиакией, отрицательных по HLA DQ2,5 и DQ8, что подтверждает участие DQ2,2 в патогенезе глютеновой энтеропатии [14]. Учитывая, что данный гаплотип у больных целиакией встречается довольно редко, риск развития заболевания при его наличии, вероятно, существенно ниже, чем в присутствии молекулы DQ2,5.
Аллели гаплотипа DQ2 у большинства пациентов находятся в ^-положении, т. е. сцепленные аллели DQA1*0501(0505) и DQB1*0201(0202) расположены на одной из хромосом гомологичной пары [26]. В большинстве случаев развитие целиакии определяет полная молекула DQ2 (т. е. сочетание одного из аллелей DQA с DQB). Однако существуют исследования, которые указывают на возможность развития заболевания и у лиц, имеющих только один из аллелей гетеродимера DQ2, хотя риск формирования патологического иммунного ответа на пептиды глютена в данном случае, возможно, существенно ниже [12]. В частности, в 2003 году было обследовано 1008 больных целиакией из 5 европейских стран, среди которых была выявлена группа из 57 больных, у которых был обнаружен неполный гетеродимер DQ2, т. е. имелся либо аллель DQA1*501, либо DQB1*201 [11]. В исследовании Neuhausen SL. (2002), включившем 19 больных целиакией бедуинов, у 4 пациентов был выявлен только аллель DQB1*0201 без аллеля DQA1*0501 [17]. Аналогичные данные получены в крупном итальянском исследовании, в которое вошло более 400 детей с целиакией. Авторы продемонстрировали, что 6% пациентов имели только аллель DQB1*0201 и 2% — только DQA1*0501 [6]. Таким образом, результаты современных генетических исследований дают основание полагать, что аллели гетеродимера DQ2 могут определять риск развития целиакии как совместно, так и по отдельности.
Для молекулы HLA-DQ8 характерно сочетание аллелей DQA1*0301 и DQB1*0302. Генетическую предрасположенность к целиакии в молекуле DQ8 определяет аллель HLA-DQB1*0302, который всегда наследуется совместно с HLA-DQA1*301, при этом данные аллели всегда располагаются только в ^-положении (рис. 2) [13].
Существует мнение, что в патогенезе целиакии, помимо DQ2 и DQ8, может участвовать молекула DQ7, кодируемая аллелями DQA1*0505(501) и DQB1*0301 [27] (табл. 1).
Самостоятельная роль гетеродимеров DQ2,2 и DQ7 в развитии целиакии остается спорной. Так, по мнению Каге11 К. et а1 (2003), РоЫ А. et а1 (1998), у некоторых пациентов возможно развитие целиакии
Таблица 1
Аллели HLA , ассоциированные с целиакией
Гаплотип Кодирующие аллели
D02 D0A1*0501 (0505)\D0B1*0201 (0202)
D0A1*0201\D0B1*0202 (201)
D08 D0A1*0301\D0B1*302
D07 D0A1*0505 (0501)\D0B1*0301
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
21
Рис. 2. Варианты DQ-HLA у больных целиакией
при наличии либо аллелей DQA1*0505-DQB1*301, либо DQA1*201-DQB1*202 [11,20]. По другим данным, данные гетеродимеры не могут самостоятельно участвовать в патогенезе заболевания [25, 29].
Популяционные генетические исследования продемонстрировали, что гаплотипы HLA-DQ2/DQ8 выявляются практически у 100% больных целиакией, при этом у 90-95% пациентов выявляется гетероди-мер DQ2 ДОА1*0501 (0505)^В1*0201 (202)), а у остальных 5-10% — DQ8 (DQA1*301/DQB1*302). Эти данные лежат в основе мнения ряда экспертов о том, что развитие глютеновой энтеропатии практически невозможно при отсутствии в генотипе данных гетеродимеров [10].
В 2012 году в Москве Касаткиной Е. Н. было проведено генетическое обследование 70 детей с целиакией, в ходе которого у 97,2 % пациентов были выявлены ассоциированные с глютеновой энтеропатией аллели. Основная доля (88,6 %) приходилась на молекулу DQ2, 8,6 % больных имели гаплотип DQ8. В ходе исследования автором была подтверждена самостоятельная роль в патогенезе целиакии молекулы DQ2,2, представленной сочетанием аллелей DQA1*0201/DQB1*0201, и молекулы DQ7, образованной комбинацией аллелей DQA1*501/DQB1*301, а также отдельных аллелей гетеродимера DQ2 (DQA1*0501). По результатам проведенного исследования гетеродимеры DQ2,2 и DQ7 были выявлены в 7,1% и 12,8% случаях. При этом во всех случаях а-цепь молекулы DQ7
была представлена аллелем DQA1*501. Неполная молекула DQ2, образованная только аллелем DQA1*501, была определена лишь у 1,4% обследованных детей [2].
Следует отметить, что гетеродимеры DQ2/DQ8 встречаются в популяции с частотой 30%, однако частота целиакии, в соответствии с современными эпидемиологическими исследованиями, составляет 1 %. Принято считать, что антигены HLA-DQ2 или HLA-DQ8 определяют риск развития заболевания лишь в 36-53 % [18]. Вероятность развития целиакии в присутствии гаплотипа HLA-DQ2 значительно выше, чем при HLA-DQ8, при этом риск заболевания не отличается при наличии обоих гаплотипов DQ2/DQ8 или только гаплотипа HLA-DQ2 [8]. Лица, гомозиготные и гетерозиготные по гетеродимеру DQ2, имеют высокий риск развития заболевания, что, вероятно, связано с «gene dosage effect» аллеля DQB1*02 [19]. Так, гомозиготность по HLA-DQB1*02 аллеля DQ2 гетеродимера увеличивает риск развития заболевания в 5 раз [15, 28]. В исследовании Nenna R (2008) [16], включившем 124 пациента, было показано, что при гомозигот-ности по HLA-DQB1*201 регистрируется более высокий уровень сывороточной тканевой трансглю-таминазы, что коррелирует с выраженностью повреждения слизистой тощей кишки при целиакии. При наличии неполной молекулы DQ2, по мнению исследователей, риск реализации заболевания значительно ниже и составляет не более 1 % [12, 30].
Таблица 2
Классификация генотипа HLA-DQ\DR в зависимости от риска развития целиакии
DR-генотип DO-генотип Серотип B1*02 Gene dose effect
G1 A1"05 B1"02 DO2 (cis) Гомозиготы
A1"05 B1"02 2 копии
G1 A1"05 B1"02 DO2 tranc Гомозиготы
A1"201 B1"02 2 копии
G2 A1"05 B1"301 DO2 tranc Гетерозиготы
A1"201 B1"02 1 копия
G3 A1"05 B1"02 DO2 Гетерозиготы
A1"05 B1"301 DO7 1 копия
G3 A1"05 B1"02 DO2 Гетерозиготы
A1"03 B1"302 DO8 1 копия
G3 A1"05 B1"02 DO2 (cis) Гетерозиготы
A1"0X B1"0X 1 копия
G4 A1"0201 B1"02 DO2 (cis) Гомозиготы
A1"0201 B1"02 2 копии
G4 A1"0201 B1"02 DO2 Гомозиготы
A1"0301 B1-0302 DO8 1 копия
G4 A1"0301 B1-0302 DO8
A1"0301 B1-0302
G5 A1"0X D1"0X DOX
A1"0X D1"0X DOX
В 2004 году Jeannin й а1. была предложена классификация генотипа HLA-DQ, которая выделила 5 групп риска развития заболевания (G1-G5) в зависимости от сочетания специфических аллелей. В данной классификации генетический дозозависи-мый эффект уменьшается от категории G1 к категории G5 (табл. 2), что может быть связано с различным количеством и качеством презентирующих фрагментов молекул HLA на поверхности антиген-презентирующих клеток [12].
В ходе анализа генетических маркеров 70 российских больных целиакией в 2012 было обнаружено преобладание сочетания аллелей, имеющих меньший риск развития заболевания. Так, генетический риск G1-G2 встречается лишь у 34,3 % обследованных детей, а риск G3-G5 — у 65,7 %. Таким образом, преобладание в нашей стране генетических маркеров, несущих меньший риск развития заболевания, вероятно, отражается на меньшей распространенности целиакии в российской популяции, в отличие от европейских стран, где преобладают генотипы более высокого риска [2].
Генетические исследования, проведенные в последние годы, позволили установить возможную связь развития целиакии с не HLA-генами, расположенными на 5 ^31-33), 2 ^33), 19 (19р13), 4 ^27) хромосомах [4]. Гены указанных локусов играют важную роль в осуществлении регуляции продукции
цитокинов (TNFa, IFNy, IL 2, IL 21, IL 10) и активации естественных киллеров, Т- и В-лимфоцитов, а также в поддержании барьерной функции слизистой оболочки тонкой кишки [9]. Мутации в данных регуляторных участках часто выявляются у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, инсулинзависимым сахарным диабетом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом и др., что раскрывает одну из возможных причин частой ассоциации целиакии с данными патологическими состояниями [4].
литература
1. Акопян A. В., Алексеев Л. П., Хаитов P. M. Иммунологические и иммуногенетические аспекты периодической болезни // Н Иммунология, 1998. - № 1. -С. 4-6.
2. Касаткина Е. Н. Клинико-лабораторная характеристика различных форм целиакии в зависимости от генетических маркеров заьболевания. Автореферат дисс... к. м. н. // М., 2012. - 24 с.
3. Arentz-Hansen H., Korner R., Molberg O., Quarsten H., Vader W., Kooy Y. M, Lundin K. E, Koning F, Roepstorff P., Sollid L. M., McAdam S. N. The intestinal T cell response to alpha-gliadin in adult celiac disease is focused on a single deamidated glutamine targeted by tissue transglutaminase // J. Exp. Med. - 2000; 191. -P. 603-612.
4. Catassi C, Fasano A. Celiac disease. Current opinion in Gastroenterology. - 2008. - Vol. 24. - P. 687-691.
5. Dube C., Rostom A, Sy R., CranneyA, Saloojee N., Garritty C., Sampson M., Zhang L., Yazdi F., Mamaladze V., Pan I., Macneil J., Mack D., Patel D., Moher D. The prevalence of celiac disease in average-risk and at-risk Western European populations: a systematic review // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - P. 57-67.
6. Megiornia F., Moraa B., Bonamicob M., Barbatob M., Nen-nab R., Maiellab G, Lullia P., Mazzilli M-C. HLA-D0 and risk gradient for celiac disease // Human Immunology. - 2009. - Vol. 70, Issue 1. - P. 55-59.
7. Greco L., Romino R., Coto I. et al. The first large population based twin study of coeliac disease // Gut. -
2002. - Vol. 50. - P. 624-628.
8. Green P.H. The many faces of celiac disease: clinical presentation of celiac disease in the adult population // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. -P. 74-78.
9. Holopainen P., Mustalahti K., Uimari P. et al. Candidate gene regions and genetic heterogeneity in gluten sensitivity. Gut 2001;48:696-701, Evaluation of cytokine polymorphisms (TNFalpha, IFNgamma and IL-10) in Down patients with coeliac disease. Dig Liver Dis. - 2005 Dec. - Vol. 37 (12). - P. 923-927.
10. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabo I. R., Mearin M. L., Phillips A, Shamir R., Troncone R., Giersiepen K., Brans-ki D., Catassi C., Lelgeman M., Maki M., Ribes-Koninckx C., Ventura A, Zimmer K. P. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease // J Pedi-atr Gastroenterol Nutr. - 2012 Jan. - Vol. 54 (1). -P. 136-160.
11. Karell K, Louka A. S., Moodie S.J, Ascher H, Clot F, Greco L., Ciclitira P.J., Sollid L.M., Partanen J. European Genetics Cluster on Celiac Disease. HLA types in celiac disease patients not carrying the D0A1*05-D0B1*02 (D02) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease // Hum.Immunol. -
2003. - Vol. 64. - P. 469-477.
12. Margaritte-Jeannin P., Babron M. C, Bourgey M., Louka A. S., Clot F, Percopo S., Coto I., Hugot J. P., Ascher H., Sollid L. M., Greco L., Clerget-Darpoux F. HLA-DO relative risks for coeliac disease in European populations: a study of the European genetics cluster on Coeliac Disease // Tissue Antigens. - 2004. - Vol. 63. - P. 562-567.
13. Mazzilli M. C, Ferrante P., Mariani P., Martone E., Petron-zelli F., Triglione P., Bonamico M. A study of Italian pediatric celiac disease patients confirms that the primary HLA association is to the DO (alpha 1*0501, beta 1*0201) heterodimer // Hum. Immunol. - 1992. -Vol. 33. - P. 133-139,
14. Mubarak A. High prevalence of HLA D02.5 ad D08 negative celiac disease patients in routine clini-
cal setting. // 14th International Coeliac disease Sym-posiun. - 2011. (poster presentation). - P. 159.
15. Murray J.A, Moore S. B., Van Dyke C. T, Lahr B. D, Dierkhising R.A, Zinsmeister A. R., Melton L. J. 3rd, Kroning C. M, El-Yousseff M, Czaja A.J. HLA DO gene dosage and risk and severity of celiac disease // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2007 Dec. - Vol. 5 (12). -P. 1406-1412.
16. NennaR.,MoraB,MegiorniF. et al. HLA-DOB1 T02 dose effect on RIA antitissue transglutaminase autoantibody levels and clinicopathological expressivity of celiac disease // J Pediatr Gastroenterol Nutr. -2008. - Vol. 47. - P. 288-292.
17. Neuhausen S. L., Weizman Z, Camp N. J., Elbedour K., Sheffield V C., Zone J.J, Carmi R. HLA DOA1-DOB1 genotypes in Bedouin families with celiac disease // Hum Immunol. - 2002 Jun. - Vol. 63 (6). -P. 502-507.
18. Petronzelli F., Bonamico M., Ferrante P. et al. Genetic contribution of the HLA region to the familial clustering of coeliac disease // Ann Hum Genet. - 1997. -Vol. 61. - P. 307-317
19. Ploski R, Ek J, Thorsby E, Sollid L. M. On the HLA-DO (A1*0501, B1*0201)-associated susceptibility in celiac disease: a possible gene dosage effect of DOB1*0201 // Tissue Antigens. - 1993. - Vol. 41. -P. 173-177,
20. Polvi A, Arranz E., Fernandez-Arquero M., Collin P., Maki M., Sanz A, Calvo C, Maluenda C, Westman P., de la Concha E. G., Partanen J. HLA-DO2-negative celiac disease in Finland and Spain. // Hum.Immunol. -1998. - Vol. 59. - P. 169-175.
21. Robinson J., Waller M.J., Parham P., de Groot N., Bon-trop R., Kennedy L.J., Stoehr P., Marsh S. G. IMGT/HLA and IMGT/MHC: sequence databases for the study of the major histocompatibility complex // Nucleic Acids Res. - 2003. - Vol. 31. - P. 311-314.
22. Robinson J., Matthew., Parham P. Julia G. Bodmer and Steven G. Marsh E IMGT/HLA Database-a sequence database for the human nvajor histocompatibility complex // Nucleic Acids Research. - 2001. - Vol. 29, 1 - P. 210-213.
23. Shewry P.R., Napier J.A, Tatham A.S. Seed storage proteins: structures and biosynthesis // Plant Cell. -1995. - Vol. 7. - P. 945-956.
24. Sollid L.M. Coeliac disease: dissecting a complex inflammatory disorder // Nat Rev Immunol. - 2002. -Vol. 2. - P. 647-655.
25. Sollid L.M. Molecular basis of celiac disease // Annu Rev Immunol. - 2000. - Vol. 18. - P. 53-81.
26. Sollid L. M. et al. Evidence for a primary association of celiac disease to a particular HLA-DO a/p heterodimer. // J. Exp. Med. - 1989. - Vol. 169. -P. 345-350.
27. Spurkland A, Sollid L M., Polanco I., Vartdal F., Thorsby E. HLa-dr and -dq genotypes of celiac disease patients serologically typed to be non-dr3 or non-dr5/7. // Hum Immunol. - 1992. - Vol. 35. -P. 188-192.
28. Van Belzen M.J., Koeleman B.P., Crusius J.B. et al. Defining the contribution of the HLA region to cis D02-positive coeliac disease patients // Genes Immun. - 2004 May. - Vol. 5 (3). - P. 215-220.
29. Van de Wal Y., Kooy Y. M. C, Drijfhout J. W. et al. Unique peptide binding characteristics of the disease-associated DO (a1*0501, b1*0201) vs the nondisease-associated DO (a1*0201, b1*0202) molecule. // Im-munogenetics. - 1997. - Vol. 46. - P. 484-492.
30. Zubillaga P., Vidales M. C, Zubillaga I., Ormaechea V, Garcia-Urkia N, Vitoria J. C. HLA-D0A1 and HLA-D0B1 genetic markers and clinical presentation in celiac disease. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. -2002. - Vol. 34. - P. 548-554.
GENETIC MARKERS OF CELIAC DISEASE: MODERN CONCERN
Zakharova I. N., Borovik T. E., Roslavtseva Ye. A., Kasatkina Ye. N., Dmitriyeva Yu. A.
♦ Resume. According to the results of recent scientific studies there is a strong evidence to characterize celiac disease as genetic disorder associated with antigens of major histocompatibility complex (MCH II) HLA-D02 and HLA-D08. Different loci of HLA molecules are encoded by specific alleles and their combination determines the individual risk of celiac disease formation. In this article authors discuss data on structure of D02 and D08 molecules, the frequency of different alleles detection in celiac patients and possible classification of genetic risk of celiac disease formation according to HLA-D0 genotype.
♦ Key words: celiac disease; major histocompatibility complex; D02/D08 molecules; genetic risk of celiac disease development.
♦ Информация об авторах
Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии. ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России. 123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1. E-mail: [email protected].
Zakharova Irina Nikolayevna — MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Head, Dept. of Pediatrics. Russian Medical Academy of Postgraduate Education. 2/1, Barricadnaya St., Moscow, 123995, Russia. E-mail: [email protected].
Боровик Татьяна Эдуардовна - д-р мед. наук, профессор, ру- Borovik Tatyana Eduardovna - MD, PhD, Dr Med Sci, Profes-ководитель отделения питания здорового и больного ребенка. sor, Head, Dept. of Healthy and Sick Child Nutrition. Scientific ФГБУ Научный центр здоровья детей РАМН. 119991, Москва, Center of Children's Health of Russian Academy of Medical Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1. E-mail: [email protected]. Sciences. 2-1, Lomonosovsky prospect, Moscow, 119991, Russia.
E-mail: [email protected].
Рославцева Елена Александровна - канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения питания здорового и больного ребенка. ФГБУ Научный центр здоровья детей РАМН. 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1. E-mail: [email protected].
Касаткина Елена Николаевна - канд. мед. наук, врач-педиатр. Тушинская детская городская больница ДЗ. 125373, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 28. E-mail: [email protected].
Дмитриева Юлия Андреевна - канд. мед. наук, ассистент, кафедра педиатрии. ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России. 123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1. E-mail: [email protected].
Roslavtseva Yelena Aleksandrovna — MD, PhD, Senior researcher, Department of Healthy and Sick Child Nutrition. Scientific Center of Children's Health of Russian Academy of Medical Sciences. 2-1, Lomonosovsky prospect, Moscow, 119991, Russia. E-mail: [email protected].
Kasatkina Yelena Nikolayevna — MD, PhD, Pediatrician. Tushins-kaya Children's Hospital. 28, Geroev Panfilovtsev St., Moscow, 125373, Russia. E-mail: [email protected].
Dmitriyeva Yuliya Andreyevna — MD, PhD, Assistant Professor, Department of Pediatrics. Russian Medical Academy of Postgraduate Education. 2/1, Barricadnaya St., Moscow, 123995, Russia. E-mail: [email protected].
