CC BY
10государственного бюджетного учреждения «Сибирский федеральный научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства» (г. Томск), доктор медицинских наук; Михаил Васильевич Светлик - доцент кафедры медицинской и биологической кибернетики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения, доцент кафедры физиологии человека и животных Национального исследовательского Томского государственного университета (г. Томск), кандидат биологических наук; Наталья Геннадьевна Абдулкина -заместитель генерального директора по научно-клинической работе Федерального государственного бюджетного учреждения «Сибирский федеральный научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства» (г. Томск), доктор медицинских наук; Алексей Александрович Зайцев - директор Филиала «Томского научно-исследовательского института курортологии и физиотерапии» Федерального государственного бюджетного учреждения «Сибирский федеральный научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства», кандидат медицинских наук.
612.1+612.9+796
ВКЛАД ГЕНЕТИЧЕСКОЙ КОМПОНЕНТЫ В ФЕНОТИПИЧЕСКУЮ ДИСПЕРСИЮ ЦИРКАДИАННЫХ РИТМОВ В НОРМЕ, СПОРТЕ И ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
Р. М. Заславская, М.М. Тейблюм Институт космических исследований РАН
Ключевые слова: циркадианные ритмы, генетика, близнецовый метод.
Цель работы: близнецовые и биоритмологические исследования для определения механизмов, лежащих в основе формирования циркадианных ритмов в норме, спорте и ГБ 1 ст.
Аннотация. Представлены результаты близнецовых и биоритмологических исследований в группах подростков, спортсменов и больных ГБ 1 стадии. Установлено наличие циркадианных ритмов параметров электромеханической и гемодинамической функций сердца в условиях равнины и средне- и высокогорной гипоксии. Отмечена десинхронизация этих ритмов в горных условиях. У больных ГБ 1 стадии циркадианная ритмичность показателей гемодинамики и экскреции
катехоламинов была нарушена. Ведущая роль генетической компоненты определялась в формировании циркадианных ритмов показателей гемодинамики, отдельных параметров электромеханической функции сердца и экскреции норадреналина.
CONTRIBUTION OF THE GENETIC COMPONENT TO THE PHENOTYPIC DISPERSION OF CIRCADIAN RHYTHMS IN NORM, SPORT AND WITH HYPERTENSION DISEASE
R.M. Zaslavskaya, M.M. Teiblyum Space Research Institute of RAS, Moscow, Russia
Key words: tircadian rhythms, genetic component, twins method.
Annotation. The aim paper: twins and biorhythmological investigations for determination of mechanisms in base of circadian rhythms formation in norm, sport and arterial hypertension.
Results: There were presented materials of twins and biorhythmological investigations in groups of teenagers, sportsmens and patients with hypertonic disease (HD) , stage 1. Circadian rhythms of electromechanical and heamodynamical functions in conditions of plate, middle- and high- mountains hypoxia were determined. Desynchronization of these rhythms in mountains were established. In patients with HD stage 1 circadian rhythmicity of heamodynamics and catecholamines excretion were disturbed. The main role of genetic component was put up in circadian rhythms of hemodynamical function, same parameters of electromechanical heart functions and noradrenalin excretion.
Введение. Как известно, ритмичность является фундаментальным свойством живых систем, что обеспечивает их адаптацию к внешней среде обитания. Нам представлялось целесообразным рассмотреть проблему механизмов, обеспечивающих цикличность различных физиологических функций. Наиболее адекватно для этих целей может быть использован близнецовый метод (один из основных методов медицинской генетики) в сочетании с биоритмологическим. В 2017 г. Нобелевскую премию в области физиологии и медицины присудили американским учёным Джеффри Холлу, Майклу Янгу, Майклу Росбашу за открытие в дрозофилах гена, который с ассоциированным с ним белком PER, обладает свойством водителя ритма. Ранее в наших клинических условиях и. спортивных коллективах проводились исследования на моно- и дизиготных близнецах для выяснения роли генетической конституции в формировании циркадианных ритмов [38].
Целью настоящей работы являлось определение удельного вклада генетической и внешнесредовых компонент в формировании циркадианных ритмов электромеханичесой и гемодинамической функции сердца и экскреции катехоламинов у моно- и дизиготных близнецов-подростков ( в самый критический период онтогенеза), взрослых спортсменов-близнецов в условиях равнины, среднегорья и высокогорья и близнецов , больных гипертонической болезнью 1-й стадии.
Методы и организация исследований. Исследования проводились в следующих группах близнецов: 40 пар здоровых подростков 13-16 лет (все мальчики ), 13 пар здоровых спортсменов в возрасте 20-63 лет ( 10 пар женщин и 3 пары мужчин) и 27 пар близнецов, больных гипертонической болезнью ( ГБ) 1-й стадии в возрасте от 19 до 55 лет. Среди 40 пар подростков 17 пар были признаны монозиготными и 23 пары- дизиготными . Из 13 пар здоровых взрослых спортсменов 7 пар признаны монозиготными и 3 пары - дизиготными близнецами. В группе 27 пар больных ГБ были 19 пар моно- и 8 пар дизиготных близнецов. Зиготность определяли методами анализа количественных признаков, используемых в близнецовых исследованиях [1,2]. К ним относятся методы антропоскопии, антропографии, дерматоглифики по Сименсу. В работе использованы клинические, лабораторные и инструментальные способы исследования, включая ЭКГ, ФКГ, мониторирование артериального давления (АД), ЭХОКГ, венозную окклюзионную плетизмографию, определение катехоламинов в моче. Исследования проводились 7-8 раз в сутки. Анализ полученной информации осуществляли методами вариационной статистики и индивидуальным и групповым косинор-анализом [9]. Для каждого исследуемого показателя кровообращения вычисляли на каждый час измерения коэффициенты внутрипарной корреляции в группах моно- и дизиготных близнецов по формуле Хольцингера [2]. Для выяснения соотносительной роли генотипа и среды в формирование циркадианной ритмичности основных параметров электромеханической и гемодинамической функций сердечно-сосудистой системы у подростков были проведены исследования в группе из 40 пар моно- и дизиготных близнецов в условиях равнины, средне- и высокогорной гипоксии.
Результаты исследований и их обсуждение. Исследования в условиях равнины показали что с 95% доверительной вероятностью установлено наличие суточных ритмов длительности внутрипредсердной (Р), атриовентрикулярной ( интервал Р^ ), внутрижелудочковой
проводимости (комплекс QRS), электрической систолы (интервал Q-T ) и электрической диастолы ( интервал T-Q ) у здоровых подростков. Анализ распределения индивидуальных акрофаз позволил выявить ночной тип суточного ритма Р, интервалов Р^, Q-T, T-Q с регистрацией акрофаз в периоде ночного сна (с 22 ч. до 7 ч. 30 мин.)
Анализ результатов изучения суточных колебаний показателей фазовой структуры сердечного цикла у здоровых подростков в условиях равнины позволил установить с 95% доверительной вероятностью суточные ритмы продолжительности фаз Ас, 1с, Е, систолы механической (Sm) и общей систолы (So), механической диастолы (интервал 11-1 тон), сердечного цикла ЧСС и АД у взрослых спортсменов и здоровых подростков, проживающих на равнине, характеризуются суточной ритмичностью с максимумом в дневные и минимумом в ночные часы. У 20% спортсменов и у 25% здоровых подростков наблюдается внешнее и внутреннее рассогласование индивидуальных суточных ритмов интегральных показателей гемодинамики. Последнее может свидетельствовать о наличии в популяции здоровых подростков лиц с различной степенью зрелости циркадианной структуры кровообращения. Для изучения вопросов хронобиологической адаптации сердечно-сосудистой системы к средне- и высокогорной гипоксии была исследована суточная динамика ЧСС, АД и показателей электромеханической функции сердца у 20 пар подростков-близнецов во время учебно-тренировочного сбора в посёлке Терскол (Кабардино-Балкарская республика), расположенном на высоте 2100 м над уровнем моря (Суслов М.Г., 1981). Исследования параметров гемодинамики проводили в 1-е, 12-е и 24-е сутки пребывания в среднегорье. После 19 суток пребывания в среднегорье 30 подростков-близнецов совершали восхождение на высоту 4200 м над уровнем моря, где были обследованы в течение суток. На 5, 9, 16, 22-е сутки подростки поднимались на высоту 2500, 3000 и 3200 м над уровнем моря.
Биоритмологические исследования, проведенные в 1-е сутки пребывания в среднегорье, позволили выявить изменения суточной ритмичности электрической активности сердца у подростков. Это проявилось отсутствием среднегрупповых суточных колебаний длительности интервалов P-Q, T-Q, смещением акрофаз ритма комплекса QRS на ночные часы, а интервала Q-T на дневные часы, снижением среднесуточного уровня длительности интервала Q-T, P-Q, T-Q и снижением частоты внешней синхронизации суточных ритмов длительности комплекса QRS.
Исследования показали, что наиболее напряжённая приспособительная перестройка электрической активности сердца наблюдалась в течение 1-х 12 суток пребывания в среднегорье. Анализ результатов изучения суточной динамики показателей фазовой структуры сердечного цикла у подростков в условиях среднегорья позволил установить наиболее существенные изменения суточной периодичности длительности Е, Sm, So в 1-е сутки. Суточная ритмичность длительности Т, Ас, интервала 11-1тон и R-R претерпевала максимальные изменения на протяжении 1-х 12 суток пребывания в среднегорье. Это может свидетельствовать о неодинаковой скорости синхронизации суточной ритмичности отдельных показателей механической активности сердца в условиях среднегорья. У 70% обследованных в 1-е сутки адаптации к среднегорью имела место внутренняя и внешняя рассогласованность ритмов АДс, АДд, АДср, ритмичности ЧСС и АД. Это проявляется смещением акрофаз, изменениями величины амплитуды колебаний и мезора ритмов и в десинхронизации индивидуальных суточных ритмов ЧСС и АД.
В условиях высокогорья отмечались разнонаправленные сдвиги суточной динамики ЧСС и АД. Это проявлялось устойчивом положением акрофазы суточного ритма ЧСС при существенном повышении среднесуточного уровня ЧСС и стабилизации на уровне возрастной нормы мезора АД наряду со смещением акрофазы ритмов АДс, АДд, АДср на вечерние и ночные часы. Динамика соотношений генетической и внешнесредовых компонент в фенотипической дисперсии продолжительности Р на протяжении суток практически повторяла фоновую. Изучение индивидуальной изменчивости продолжительности интервала атриовентрикулярной проводимости на протяжении суток на равнине
позволило установить почти равноценную роль генотипа и среды в утренние часы. В дневное время и ночью преобладали средовые влияния, а в вечернее время несколько превалировала наследственная компонента. В 1-е сутки адаптации к среднегорью фенотипическая вариабельность продолжительности интервала P-Q в утренние часы примерно в равной мере была обусловлена удельным вкладом генотипа и среды. Днём, вечером и ночью индивидуальные колебания продолжительности P-Q в значительной степени были подвержены внешнесредовым влияниям.
Формирование продолжительности внутрижелудочковой
проводимости (комплекс QRS) на равнине зависело от преобладающего воздействия генетических факторов в утренние, вечерние и ночные часы.
Днём удельный вклад генетической и средовых компонентов был примерно одинаков. Как и на равнине, в 1-е и 12-е сутки пребывания в среднегорье преобладала соотносительная роль генетической компоненты в фенотипической дисперсии длительности комплекса QRS в утренние, вечерние и ночные часы. Днём и вечером индивидуальная вариабельность продолжительности комплекса QRS почти в равной мере была обусловлена соотносительным вкладом генетической и средовых компонент.
Исследования показали, что наиболее напряжённая приспособительная перестройка электрической активности сердца происходит в течение первых 12 суток пребывания в среднегорье. Анализ результатов изучения суточной динамики показателей фазовой структуры сердечного цикла у подростков в условиях среднегорья позволил установить наиболее существенные изменения суточной периодичности длительности Е, Sm, So в 1-е сутки. Суточная ритмичность длительности Т, Ас, интервала 11-1тон и R-R претерпевала максимальные изменения на протяжении 1-х 12 суток пребывания в среднегорье. Это может свидетельствовать о неодинаковой скорости синхронизации суточной ритмичности отдельных показателей механической активности сердца в условиях среднегорья.
В процессе адаптации к среднегорью происходит рассогласование суточной ритмичности ЧСС и АД. В условиях высокогорья отмечались разнонаправленные сдвиги суточной динамики ЧСС и АД. Соотношение удельного вклада генотипа и среды в формирование длительности некоторых показателей фазовой структуры сердечного цикла, как и параметров электрической активности сердца, подвержены суточной динамике, что свидетельствует о различной чувствительности звеньев механической активности сердца к внешнесредовым воздействиям в разное время суток у здоровых подростков, живущих на равнине.
Наиболее существенные изменения суточной ритмичности ЧСС и АД наблюдаемые в 1-е сутки адаптации к среднегорью, были обусловлены увеличением соотносительной роли экзогенных влияний. В условиях высокогорной гипоксии индивидуальные колебания ЧСС находились под значительным генетическим контролем днём и вечером. АДс, АДд, АДср, АДп как в условиях равнины, так и в условиях средне- и высокогорной гипоксии находятся под жестким генетическим контролем. У близнецов, больных ГБ 1 стадии, установлено наличие циркадианных ритмов АДс и АДср с акрофазами в поздние вечерние и ночные часы. Для АДд характерен 12-ти часовой период ритма с акрофазами в 9 и 19 часов. Установлена
ведущая роль генетической компоненты в формировании циркадианных ритмов АД и ряда параметров электромеханической функции сердца и экскреции норадреналина.
В вариабельности ЧСС на протяжении суток ведущая роль принадлежала внешнесредовым факторам. Лишь в 15 ч и в полдень вклад генетического и внешнесредовых факторов в формирование уровня ЧСС оказался примерно равным. Согласно данным усреднено-группового косинор-анализа, не обнаруживается закономерного суточного ритма важнейших параметров центральной гемодинамики - УОС и МОС, УИ и СИ - у близнецов, больных ГБ 1 стадии. Формирование уровня и суточных колебаний остальных параметров центральной и периферической гемодинамики на протяжении суток в основном обусловливается влиянием факторов внешней среды. В отдельные часы суток вклад генетической компоненты и внешнесредовых факторов в фенотипическую вариабельность некоторых показателей кровообращения равноценен. Установлен суточный ритм экскреции адреналина с акрофазой в 14 ч 30 мин. Максимум экскреции адреналина предшествовал акрофазе АДс, АДд, АДп, почти полностью совпадая с акрофазой ЧСС. Соотносительная роль генетической конституции несколько превалировала в 15 и 18 ч. В остальные часы суток средовые влияния преобладали, либо их вклад и роль наследственности были равноценны. Согласно данным косинор-анализа, выявлялся суточный ритм экскреции норадреналина с акрофазой в 17 ч. В реализации суточных колебаний экскреции норадреналина в поздние утренние, дневные и поздние вечерние часы высока роль наследственности, а в ранние утренние, вечерние и, особенно, ночные часы значительно возрастает роль внешнесредовых факторов. Экскреция ДОФА характеризуется суточным ритмом с акрофазой в 15 ч. 15 мин. Последняя предшествовала акрофазе АДс, АДср, АДп. Выявлено преобладание вклада средовых факторов в формировании уровня экскреции ДОФА в течение суток. Определялся суточный ритм дофамина с акрофазой в 17 ч. 15 мин. В формировании уровня экскреции дофамина на протяжении суток отмечена ведущая роль факторов среды.
Заключение. В результате биоритмологических и близнецовых исследований установлены циркадианные ритмы параметров электромеханической и гемодинамической функций сердца как на равнине, так и в условиях средне- и высокогорной гипоксии.
Выявлено нарушение синхронизации ритмов параметров электромеханической функции сердца в виде смещения акрофаз их
длительности с ночных часов на дневные, изменением величины амплитуд и мезоров в первые 12 суток пребывания в среднегорье и в высокогорье.
Отмечено рассогласование циркадианных ритмов ЧСС и АД в условиях средне- и высокогорной гипоксии.
Установлена ведущая роль генетической компоненты в формировании циркадианных ритмов АДс, АДд, АДср, АДп как на равнине, так и в условиях средне- и высокогорной гипоксии.
У близнецов, больных ГБ 1 стадии, отмечалась десинхронизация ритмов ЧСС, АДс, АДд, АДср, АДп со смещением акрофаз в поздние вечерние часы.
Установлено наличие циркадианных ритмов адреналина, норадреналина, ДОФА, дофамина с определением акрофаз либо совпадающих с акрофазами АД, либо перед ними. Генетическая компонента была доминирующей преимущественно в циркадианном ритме АД, АДс , АДср и экскреции норадреналина.
Литература
1. Гофман-Кадочников П.Е. Методы вычисления основных параметров, используемых при близнецовом анализе / П.Е. Гофман-Кадочников, Е.Т. Лильин // Очерки близнецовых исследований.-М., Медицина. 1980. - С. 7-39.
2. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман - Кадочников П.Б. Медицинская генетика для врачей / Е.Т. Лильин, Е.А. Богомазов, Гофман - П.Б. Кадочников. - Медицинская // М.: Медицина. - 1983. -144 с.
3. Заславская Р.М. О механизмах формирования суточного ритма кровообращения / Заславская Р.М., Олевский И.Х. // Очерки близнецовых исследований. -М., Медицина. -1980.- С. 142-158.
4. Заславская Р.М. Роль генетической конституции в формировании величины и суточных колебаний уровня основных параметров кровообращения у больных ранними стадиями гипертонической болезни / Заславская Р.М., Олевский И.Х., Дуда С.Г. // Предболезнь-болезнь-выздоровление. - М., 1981. Ч.1. -С. 214-215.
5. Заславская Р.М. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечнососудистой системы / Р.М. Заславская. - М., Медицина. 1991.- 320с.
6. Заславская Р.М. Близнецовый метод исследования - перспективный методический приём в клинической фармакологии / Р.М. Заславская, Р. Д. Золотая, Е.Т. Лильин // Тезисы 3-го всесоюзного симпозиума: Близнецовый метод в биологии, медицине, спорте. Научный совет АН СССР по проблеме генетики и селекции - Винница 1984 .- С. 35-39.
7. Заславская Р.М. Особенности генетической детерминации суточных колебаний уровня артериального давления в подростковом возрасте / Р.М. Заславская, М.Г. Суслов // Тезисы 3-го всесоюзного симпозиума: Близнецовый метод в биологии, медицине, спорте. Научный совет АН СССР по проблеме генетики и селекции. - Винница, 1984 .- С. 39-40.
8. Олевский И.Х. Близнецовый метод в изучении механизмов формирования суточного ритма кровообращения и экскреции катехоламинов при гипертонической болезни / И.Х. Олевский, Р.М. Заславская // Тезисы 3-го всесоюзного симпозиума: Близнецовый метод в биологии, медицине, спорте. Научный совет АН СССР по проблеме генетики и селекции. - Винница, 1984. - С. 95 .
9. Halberg F. Cardiovascular reference data base for recognizing circadian mesor and amplitude hypertension in apparently healthy men / F. Halberg, G. Cornelissen // Chronobiologia.- 1984. -Vol. 11, № 2.-P. 275-298.
References
1. Gofman-Kadochnikov P.E. Methods for calculating the basic parameters used in the twin analysis / P.E. Hoffman-Kadochnikov, E.T. Lil'in // Essays on twin studies .- M., Medicine. 1980. - P. 7-39.
2. Lilin E.T., Bogomazov EA, Hoffmann - P.Kadochnikov. Medical genetics for doctors / E.T. Lil'in, E.A. Bogomazov, Hoffmann - P.B. Kadochnikov. - Medical // M .: Medicine. - 1983. -144 p.
3. Zaslavskaya R.M. On the mechanisms of the formation of circadian rhythm of circulation / Zaslavskaya RM, Olevsky I.Kh. / / Essays on twin studies. -M. ,Medicine. -1980.- P. 142-158.
4. Zaslavskaya R.M. The role of the genetic constitution in the formation of the magnitude and diurnal variations in the level of the main circulatory parameters in patients with early stages of hypertensive disease / R.M. Zaslavskaya, I.Kh. Olevsky, S.G. Duda // Pre-illness-illness-recovery. - M., 1981. Part 1.- P. 214-215.
5. Zaslavskaya R.M. Chronodiagnostics and chronotherapy of diseases of the cardiovascular system. Zaslavskaya. - M., Medicine. 1991.-320 p.
6. Zaslavskaya R.M. The twin method of research is a promising methodical method in clinical pharmacology / R.M. Zaslavskaya, R.D. Zolotaya, E.T. Lil'in // Theses of the 3rd All-Union Symposium: The Twin Method in Biology, Medicine, Sports. Scientific Council of the USSR Academy of Sciences on the problem of genetics and breeding - Vinnitsa 1984, P. 35-39.
7. R. Zaslavskaya. Peculiarities of genetic determination of diurnal fluctuations in blood pressure level in adolescence / R.M. Zaslavskaya, M.G. Suslov // Theses of
the 3rd All-Union Symposium: The Twin Method in Biology, Medicine, Sports. Scientific Council of the USSR Academy of Sciences on the problem of genetics and breeding. - Vinnitsa, 1984 .- P. 39-40.
8. Olevsky I.Kh. The twin method in the study of the mechanisms of the formation of circulatory rhythm and excretion of catecholamines in hypertensive disease / I.Kh. Olevsky, R.M. Zaslavskaya // Theses of the 3rd All-Union Symposium: The Twin Method in Biology, Medicine, Sports. Scientific Council of the USSR Academy of Sciences on the problem of genetics and breeding. - Vinnitsa, 1984. -P. 95.
9. Halberg F. Cardiovascular reference data base for recognizing circadian mesor and amplitude of hypertension in apparently healthy men. F. Halberg, G. Cornelissen // Chronobiologia .- 1984. -Vol. 11, No. 2. - P. 275-298.
Сведения об авторах. Рина Михайловна Заславская - главный специалист Института космических исследований, доктор медицинских наук, профессор, e-mail: rinazaslavskaya@mail.ru, тел. 89166139346; Михаил Менделеевич Тейблюм - ГБУЗ МКНЦ ДЗМ, кандидат биологических наук, e-mail:misha@tejblum.pp.ru, тел. 89162136595.
УДК 612.6
ХРОНОБИОЛОГИЯ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ МИКРОБИОТЫ В ПЕРИОД ГЕСТАЦИИ
С.В. Иванов
ФГБОУ ВО «Сыктывкарский государственный университет им. Питирима
Сорокина», Медицинский институт, Сыктывкар, Россия
Ключевые слова: микробиом, микробиота цервикального канала, сроки гестации, цирканнуальный ритм, новолуние, полнолуние, гравитационный пейсмекер, апогей, перигей.
Аннотация. Высокотехнологичные методы исследования микробиома человека обеспечили исчерпывающую «перепись» аутомикрофлоры ключевых локаций, включая цервикальный канал. Но для мониторинга долгосрочной динамики микробного пейзажа конкретной локации более адекватны рутинные микробиологические инструменты. В литературе нет данных о закономерностях изменчивости цервикальной микробиоты в период гестации в контексте цирканнуальных и «лунных» ритмов. На материале базы данных по 1531 женщинам, наблюдавшихся на малых сроках беременности, собранной нами в 1998-1999 годах, установлены искомые закономерности. Для многих из 16 исследованных штаммов микробиоты
