CC BY
17
ОГЛЯДИ Л1ТЕРАТУРИ
УДК 612.017.1:612.8.062;612.821.7+616.853
ВИВЧЕННЯ ПАТ0Ф1В10Л0Г1ЧНИХ MEXAHI3MIB ХР0Н1ЧН01 ЕП1ЛЕПТИЧН01 АКТИВН0СТ1 ЯК МОЖЛИВИЙ ШЛЯХ Р03Р0БКИ ПАТОГЕНЕТИЧНО 0БГРУНТ0ВАН01 К0МПЛЕКСН01 ТЕРАП11 СУД0МН0Г0 СИНДР0МУ Вастьянов P.C.
Одеський державний медичний уыверситет
Наведет дат власних досл{дженъ, а також icnywui дат аналог1чног спрямованост{ заруб{жних aemopie, як обговорюютъся з точки зору важливоcтi доcлiдження nатофiзiологiчних механiзмiв хротчног етлептичног активност1 та розробки на цт niдcmaвi комплексного патогенетично обгрунтованого лтування зазначеног патологи. Грунтуючисъ на позищях теорп генераторних, детермтантних i системних мехaнiзмiв нейponamoлoгiчних cиндpoмiв, автор вiдoкpемлюe низку важливих положенъ, зокрема, детермтанта, етлептична система, namoлoгiчнa система, антиетлептична система, "складна система" та наводитъ дан стосовно вaжливocmi модуляцгг функщоналъног aкmивнocmi кожного з наведених утворенъ при розробц нових схем пригтчення хротчног етлептичног aкmивнocmi.
Ключов1 слова: етлептична активнють, кшдлЫг, детермЫанта, судомний синдром, комплексна патогенетична тератя Ептепая - хрошчне захворюваня мозку pi3H0i
етиологи, яке характеризуемся виникненням повторних судом [53, 56]. Частота виникнення ептепсп в р1зних кражах коливаеться вщ 25 до 50 випадш на 100000 населения [4, 47, 49]. Висока частота захворювання, тяжкють ктшчних прояв1в, терапевтична резистентнють та сутте-ве, ¡нод1 - повне, зниження працездатносп до-зволяють М1жнароднш Протиешлептичнш Л1з1 (ПАЕ) вщокремити це захворювання до тяжких психоневролопчних розладнань, що потребуе першочерговоТ уваги. Вщповщно до даних ВООЗ та ПАЕ, медикаментозне лкування ептепсп, яке здшснюеться ¡з застосуванням ¡снуючих синте-тичних протисудомних препарате у 60-80% ви-падш дозволяе усувати клш1чш прояви хвороби [24, 33]. Враховуючи наявнють значноТ ктькосп хворих на ептепаю, як1 е резистентними щодо фармакотерапп, яка застосовуеться, слщ зазна-чити, що ефективнють лкування ептепсп не за-довольняе фах1вц1в-ептептолопв.
Багато даних свщчать про можливють досяг-нення бтьш вираженого антиептептичного ефекту через сумюне вживання двох \ бтьше протисудомних препарате, проте, використання принципу пол1терапи в кпшщ1 зараз супроводжу-еться розвитком частих ускладнень \ токсичних ефект1в [28, 30, 32, 34, 35]. Тому не ¡снуе ч1тких правил сумюного вживання та комбшування протисудомних сполук, внаслщок чого IX часто застосовують ¡нтуТтивно, на пщстав1 отриманих
результат1в монотерапи хворих на ептепаю.
Таким чином, розробка ефективних метод1в терапЛ ептепсп з мЫмальними поб1чними ефе-ктами е важливим завданням, що мае суттеве медичне, економ1чне та соц1альне значения. Наведен! вище дат свщчать також про необхщ-нють розробки та впровадження до практики ме-тод1в \ нових фармаколопчних сполук, як1 дозволяют ефективно пригычувати ешлептичну акти-внють (ЕпА). 3 урахуванням цього ми провели анал1з юнуючоТ лп"ератури, метою якого е пщсу-мування основних даних щодо патоф1зюлопчних мехаызм1в розвитку та прогресування ЕпА, а також розробки метод1в и патогенетично обгрунтованого лкування.
Одыею з причин незадовтьного стану справ при лкуваны хворих на ептепаю е недостатне дослщження патогенезу ептептичного синдрому. 3 оглядом на це розробка метод1в фармаколопчноТ терапп ептепсп повинна здшс-нюватися на грунт1 методолопчних заход1в, як1 адекватно вщображають патогенез ептептично-го синдрому. Ведучою концепц1ею анал1зу меха-шзм1в захворювання мозку та розробки метод1в ТхньоТ експериментальноТ терапЛ е теор1я генераторних, детермтантних \ системних мехаызм1в нейропатолопчних синдром1в, розро-блена та обгрунтована академком РосшськоТ АМН Крижановським Г.М. та його учнями (19762008) [7-10].
Одним з кпючових положень ц1еТ теори е фор-
мування за певних умов в утворенням нервовоТ системи генератора патолопчно пщсиленного збудження (ГППЗ), який е автономно працюю-чим пулом пперактивних нейрошв. Дослщжен-нями Г.М.Крижановського та ствроб1тниш (1980-2008) встановлено, що значну роль у формуваны ГППЗ мають ендогенш чинники -патолопя нейрональноТ мембрани, енергетичний дефщит, порушення мехашзм1в внутришньоклн тинного гомеостазу, тощо. KpiM того, важливе значения при цьому мае пщсилення перекисного окисления лтщ1в i гщролиз фосфолтщ1в нейро-нальних мембран [9, 18]. Пщсилення ПОЛ спри-чиняе накопичення гщроперекисей i продукте втьнорадикального окисления, як1 в свою чергу ¡нщшють конформацшш порушення мембрани та патолопчне збтьшення и проникненосп, що обумовлюе порушення функцюнування ¡онних канал1в, в тому числ1 й вольт-залежних кальц1е-вих канал1в.
Науковий напрямок в експериментальнш eni-лептологп стосовно модуляци ептептиформноТ активност1 групою речовин ендогеноТ натури, який розробляеться одним ¡з учшв академка Крижановського Г.М. професором Шандрою O.A., дозволив дшти до вивчення проблеми з'ясування патоф1зюлопчних мехаызм1в ептептогенезу [12, 21, 22, 52]. Слщ зауважити, что мехаызми розвитку enmenciT останшм часом розглядаються переважно з точки зору стшкого дефщита гальм1вних мехаызм1в мозку [22, 37]. Разом з цим, з кшця 80-х рок1в минулого стол1ття була зформована та увшшла до практики ептептологп концепц1я високоТ функцюнальноТ активност1 системи збуджуючих амшокислот як ведуча в уявленнях про патогенез ептептичного синдрому та enmenciT в цтому [19, 43]. Проте, зазначеы пщходи, ям доповнюють один одного та обгрунтовують необхщнють застосування в клшщ1 речовин, як1, вщповщно, пщвищують ГАМК-ерпчну модуляцш i знижають активнють системи збуджуючих амшокислот, не призвели до якюноТ' зм1ни niflxofliB до лкування enmenciT. Бтьш того, зараз немае даних про вза-емопотенцшчий характер сум1сного вживання ГАМК-м1метик1в i блокатор1в глутамат/аспартат-ерпчноТ TpaHCMicii в мозку. Немае даних про те, що сшввживання зазначених порушень е пщгру-нтям розвитку резистентносл щодо дм р1зних ан-тиептептичних чинниюв [39].
Важливо те, що уявлення про стшкий характер порушень з боку окремих нейротрансмп"ерних систем - дефщит ГАМК та надлишок збуджуючих амшокислот - не вщдзеркалюють ушверсальний мехаызм патогенезу даного захворювання та не можуть бути фрагментом пол1функцюнальних порушень, як1, ймов1рно, мають системний характер та е основою хроычного ептептогенезу. При цьому не виключено, що ц1 порушення мають динам1чний характер [27, 44]. Можна припу-стити, що концепц1я нейрох1м1чих змш - дефщиту та активацп окремих нейромед1аторних систем -
вичерпала можливост1 та потребуе корекци з урахуванням можливих динам1чних змш чутли-восп рецепторних систем [14, 22, 25].
Важливють функцюнального (нейроф1зюлопч-ного) компоненту у виникненш та розвитку ЕпА, як е стшкою та прогресивно развиваеться, пщ-креслюе уявлення про ептептичну систему (ЕпС) [13, 14, 20, 22]. Вщзначною особливютю ЕпС е формування багатокомпонентного утво-рення на пщстав1 взаемних позитивних вплив1в, як1 реал1зуються пом1ж залученими до патолоп-чного процесу нейрональними утвореннями. Такт систем! притаманна здатнють потенцшвати патогены ефекти и компоненте на пщстав1 д1яльносп и ведучого ептептогенного осередка - патолопчноТ детермшанти [7, 22, 37]. При цьому формування окремих (пщпорядкованих) осе-редш ептептогенезу вщбуваеться на пщстав1 порушення р1зномаштних нейрох1м1чних мехаызм1в регуляци, зо взаемнодоповнюе меха-шзми патогенезу ептептогенного збудження та забезпечуе його високу стшкють до дм антиептептичних препарате [22]. Мехашзми, як1 лежать в основ! формування ЕпС, притаманш як гострим, так \ хроычним формам ептептичного синдрому, наприклад, фармаколопчному кшдлшгу - модел1 хроычноТ ешлептизацп мозку.
3 урахуванням цього важливою е можливють подальшого моделювання та експерименталь-ного лкування сташв, як1 вщдзеркалюють мехашзми хроычноТ форми ешлепсп [39, 48]. Одыею з моделей, яка адекватно вщображае процеси хрон1чно1 еп1лептизац1| мозку, е к1ндл1нг-синдром, який розвиваеться п1сля повторних п1дпорогових стимуля1в за допомогою конвульсант1в або електричноТ стимуляцп певних утворень головного мозку [22, 42]. Важливим е встановлене значения ц1е1 модел1 для вивчення мехаызм1в ст1йкоТ та чутливоТ до фар-макотерап1| форм ешлепси [39]. В1дзначен1 осо-бливост1 кшдлшговоТ модел1 дозволяють к1льк1с-но оцшити ефективн1сть протиеп1лептичних пре-парат1в та/або IX комб1нац1й в р1зн1 и стадЛ, а та-кож розглянути механ1зми патогенезу найб1льш тяжких форм ептептичного синдрому.
Одним ¡з мехашзм1в, як1 беруть участь в розвитку ептептогенезу, в контрол1 збудливосп головного мозку, а також у розвитку ефект1в антиеп1-лептичних препарат1в, е активн1сть ендогенних нейропептидних систем мозку [3, 36]. Показано модулюючий вплив системи збуджуючих амшокислот, отатноТ, ГАМК-ерг1чно1, хол1нерг1чно'| та ¡нших нейромед1аторних систем в регуляцп збу-дливост1 мозку тварин за умов ептептичного синдрому. Ймов1рно, що змша активност1 вказа-них нейромед1аторних систем може бути п1дгру-нтям формування фармаколог1чно1 резистент-ност1 та окремих еспериментальних схем пригн1-чення хрон1чних форм ЕпА.
3 ¡ншо1 точки зору, розвиток еп1лептичного синдрому при коразоловому к1ндл1нз1 обумовле-ний формуванням г1перактивно1 детерм1нанти в
rinoKaMni [13, 21]. В дослщах in vitro показано, що в 3pi3ax ппокампу кшдлшгових мишей BiflMi-чаеться значне зниження порога виникнення су-домного розряду в дтянц1 СА1 та Т'хня тривала генерац1я пюля припинення електростимуляцш (ЕС) [1]. TaKi ж caMi дан1 отримаш на модел1 електростимуляцшного кшдлшга. В
електроф1зюлопчних дослщах на модел1 ЕС кшдлшгу на кл1тинному piBHi показано значне пщвищення чутливосл нейрошв ппокампу до aroHiCTiB ММйА-рецептор1в [45]. Пщвищена чут-ливють нейрошв 3pi3iB ппокампу до NMDA-типу рецептор1в збуджуючих амшокислот cnocTepira-еться за дектька мюяц1в пюля вщтворення ЕС кшдлшгу. Показано, що у вщстроченому nepiofli кшдлшгу в нейронах 3pi3iB ппокампу значно зро-стала чутливють отатних рецептор1в до судом-ноТ дм aroHiCTiB ц-отатних рецептор1в, що сприяе зростанню активное^ aroHiCTiB рецептор1в збуджуючих амшокислот [23].
Значний ¡нтерес мають даы стосовно того, що розвиток кшдлшгу супроводжуеться змшою функцюнальноТ активное^ утворень мозку, ям складають так звану антиептептичну систему (АЕС) [15]. Показано, что IT складовими части-нами е хвостате ядро, мозочок, ретикулярна частина чорноТ речовини, BepxHi горбики чоти-рибупр'я [15, 17, 22, 50]. Змша функцюнальноТ активност1 вказаних утворень значним чином модулюе ЕпА при кшдлшз1 [27].
Наведен! дат свщчать про те, що кшдлшг е моделлю, яка частково вщдзеркалюе клш1чну форму скроневоТ мез1альноТ enmenciT. Проте, залишаеться незрозумтим, як1 KniHinHi форми скроневоТ enmenciT вщображае кшдлшг. За умов останнього BiflcyTHi типов1, найбтьш характеры нейропатолопчш з1мни, як1 присутш скроневш enmenciT, а саме, ппокампальний склероз або мез1альний склероз скроневоТ дол1 мозку (обу-мовлений нейрональними ураженнями в мигда-лику та енторинальнш Kopi, а точшше - в ппока-мпальнш звивиш) та частою наявнютю в анамнез! фебрильних судом в ранньому дитячому Bi-ц1 [26, 46] Морфолопчно в ппотрофованому rinoKaMni вщм1чаеться склероз мозковоТтканини, де-генерац1ею нейрошв та розрощенням гл iT. Останшми роками у дослщженш мехаызм1в eni-лептогенезу все бтьшу увагу придтяють не лише деструктивно-дегенеративним порушенням нейрональних систем, але й патолопчному ней-рогенезу. Показано, що повторы ептептичш приступи сприяють прол1фераци нейрошв г1покампу 3i значним збтьшенням щтьносп мо-ховидних волокон (такзваний спрутинг-синдром) та в1дпов1дним зростанням об'ему збудження в головному мозку. У щур1в при кшдлшз1, навпаки, не було в1дм1чено ппокампального склерозу або ураження нейрошв мигдалика [29]. Нав1ть пюля 300 кшдлшгових ЕС мигдалика, як1 сприяли роз-витку спонтанних судом, не вщм1чалося значних уражень ппокампу, за винятком зменшення кть-KOCTi ¡нтернейрошв у зубчатш звивиш. Таким чи-
ном, ц1 дат свщчать про те, що за умов кшдлшгу не вщбуваються морфолопчш змши, характерш для ¡нших моделей хрошчноТ ЕпА, наприклад, при пюля-статусних моделях.
Ще одним недолишком модел1 ЕС кшдлшга е необх1дн1сть ¡мплантаци електрод1в до утворень скроневоТ дтянки мозку - мигдалика або ппокампу, чого можна уникнути при фармаколо-г1чному кшдлшзк При цьому травматичш ураження тканини мозку, спричинеш безпосередньо ¡мплантац1ею електрод1в, можуть самостшно провокувати розвиток кшдлшга. Так, ¡мплантац1я електрод1в до мигдалику per se спричиняе прокшдлшговий ефект, тобто, пщвищуе чутли-BiCTb мозку до послщуючих ЕС та викликае по-яву локальних ептептиформних потенц1ал1в в rinoKaMni [38]. Мехашзми, вщповщальш за вка-зан1 кшдлшг-под1бш змши, як1 вщбуваються пюля внутришньомозковоТ ¡мплантацп електрод1в, за-лишаються незрозумтим, але, CKopirne за все, функцюнальш наслщки ¡мплантаци електрод1в до чутливих утворень мозку щур1в нагадують та-Ki, що виникають пюля вщкритоТ черепно-мозковоТ травми в пац1ент1в, яка, за звичай, е одшею з причин розвитку скроневоТ enmenciT [54].
Отже, кшдлшг розглядають як можливй ушверсальний мехашзм, що приймае участь в ептептогенез1 не лише за умов дослщу, але й такий, що притаманнш мозку людини. Досл1дни-кам модель кшдлшга надае ун1кальн1 методичн1 переваги для вивчення еп1лептогенезу за експе-риментальних умов з посл1дуючою экстраполя-ц1ею результат1в у кл1н1ку, що важливо для ро-зум1ння патоф1зюлопчних механ1зм1в окремих тип1в судомних синдром1в у пац1ент1в.
Модель к1ндл1нга надае модливють ч1тко кон-тролювати початок судом, стадийнють Тхнього розвитку та прогресування. 1ндукован1 повед1н-KOBi та електрограф1чш судомн1 прояви за умов кшдлшга характеризуются високою в1дтворю-ванютю, легкою об'ектив1зац1ею ТхньоТ вираженост1, можпивютю класиф1кац1Т ТхньоТ ¡н-тенсивност1 та тривалостк. I, насамперед, у кш-дл1нгових тварин впродовж певного часу генеру-еться спонтанна судомна активн1сть (ССА), яка виникае мимов1льно, без пред'явлення тестую-чоТ к1ндл1нговоТ стимуляц1Т [48]. Формування ССА точно в1дображае елементи тотожност1 ц1еТ мо-дел1 кшжчним формам еп1лепс1Т. Отже, за бага-тьох елементах к1ндл1нг в1дпов1дае характеристикам «щеальноТ» модел1 еп1лепс1Т [96, 97]. Разом з тим, мехаызми мимовшьноТ, у в1дсутност1 пщкртлюючогТ fliT еп1лептогенноТ стимуляц1Т, пе-рюдичноТ та повторноТ генерац1Т ССА залиша-ються недосл1дженими за багатьма аспектами.
Окр1м ун1версальноТ модел1 к1ндл1нга, е ще й iHrni модел1, за умов яких можна в1двторити хрон1чну ЕпА. До них вщносять постстатусну (в1дстрочен1 судоми п1сля еп1лептичного статусу) модель, а також ¡нш1 генетичн1 модел1 р1зних ви-д1в еп1лепс1Т [40]. 1нша модель хрон1чноТ ЕпА
розвиваеться пюля ептептичного статусу, ви-кликаного за допомогою х1м1чноТ стимуляцп.
Показано, що ЕпА, яка формуеться у щур1в впродовж двотижневого часу пюля завершения кшдлшга (так званий посткшдлшг або рекшдлшг), також характеризуеться вираженою стшкютю до дм антиептептичних препарате [51]. Тобто, ми вважаемо, що вивчення патоф1зн олопчних мехашзм1в та р1зномаштних аспект1в формування хрошчноТ ЕпА, а також фармаколо-пчноТ резистентносп доцтьно буде проводити ¡з використанням моделей кшдлшга, посткшдлшга \ модел1 ептептичного статусу, як1 зараз е адек-ватними стосовно вщтворення стшкого характера хрошчного ептептогенезу.
Проте, сумшвна релевантнють наведених моделей хрошчноТ ЕпА вщповщним ктшчним формам ептепсп, е одним ¡з обгрунтувань необхщ-носп розробки нових моделей, як1 в найбтьшо-му ступеш вщповщали би за нейроф1зюлопчним мехашзмам ептептичним синдромам в клшщк
Дослщження патоф1зюлопчних мехашзм1в розвитку хрошчноТ ЕпА йде поруч ¡з частим розвитку резистентносп до протисудомних вплив1в за вказаних модельних або клш1чних умов. Феномен фармаколопчноТ резистентности на наш погляд, мае певну особливють. Часпше за все резистентними е т1 форми хрошчноТ ептепси, як1 розвинулися у дитячому вщк При цьому статис-тичш даш свщчать про те, що ептепая найчас-т1ше за все виникае саме в цьому вщк Ймов1рно, що одним з провщних фактор1в у розвитку фармаколопчноТ резистентност1 е такий (або та-кО, який зформувався в ранньому онтогенетич-ному перюд1 розвитку. Даш, як1 е зараз по цьому питанию, торкаються переважно дослщження мехашзм1в розвитку та розповсюдження судомноТ активносл в мозку дорослих щур1в, в той час як вщносно онтогенетичних особливостей ептептогенеза е бщш та поодиною вщомосп [41, 46]. Под1бш дослщження важлив1 також з точки зору з'ясування впливу фактору або фактор1в, як1 провокують або сприяють розвитку хрошчноТ ЕпА.
Вщом1 даш стосовно невдосконалосп ГАМК-ерпчних гальм1вних мехашзм1в в мозку в ранньому постнатальному перюд1 [26], про значне зменшення ктькост1 катехоламш1в в мозку незртих щурят [46]. 1накше кажучи, в ранньому неонатальному перюд1 в мозку щур1в вщм1чаеть-ся виражена невдосконалють контроля збудли-восп утворень мозку, як1 мають важливе значения в мехашзмах виникненняя, розповсюдження та припинення судомноТ активность 3 ¡ншого боку, виникнення судомноТ активное^ в ранньому неонатальному мозку сприяе пщви-щенню судомноТ готовносп до дм проептептогенних стимул1в протягом бтьш шз-шх постнатальних ¡нтервал1в часу. Зазначене е патоф1зюлопчним базисом формування рези-стентних до лкування хрошчних форм ептепси [22, 39, 40]. Отже, доцтьно, на наш погляд, ви-
вчення патоф1зюлопчних мехашзм1в
ептептогенезу в ранньому неонатальному перюд1 розвитку, що, безумовно, сприятиме по-глибленню знань стосовно загальних мехашзм1в розвитку та прогресуванню хрошчноТ ЕпА.
Ймов1рно, що мехашзми формування хрошчноТ ЕпА слщ шукати при дослщженш мехашзм1в функцюнування окремих утворень мозку, вщпо-вщальних за виникнення, сталють та розповсюдження ЕпА. При коразол-шдукованому кшдлшз1 вентральний ппокамп е кпючовим утворенням, вщповщальним за виникнення та розповсюдження ЕпА [13]. е даш про послщуюче залу-чення до мехашзм1в розповсюдження ЕпА р1зних вщдт1в лобовоТ кори, препириформноТ, пириформноТ та скроневоТ вщдтв кори великих швкуль, проте, вони е розр1зненими та неостато-чними. Тому важливими постають дослщження реестрацп ЕЕГ-активносп р1зних вщдт1в кори великих швкуль головного мозку та пщкоркових утворень, спрямоваш на щентифкацш вщдов мозку, вщповщальних за розповсюдження ЕпА при хрошчних формах ептепси. Модуляц1я функцюнальноТ активное^ зазначених вище утворень головного мозку, безсумшвно, постане важливим методолопчним засобом дослщження патоф1зюлопчних мехашзм1в ептептогенезу.
Вщомо, що мехашзми ¡ктогенезу (процессе виникнення, пщтримання та розповсюдження судомноТ активное^) значним чином розр1зня-ються вщ мехашзм1в ептептогенезу [31]. Отже, одним ¡з можливих шлях1в вивчення фундамен-тальних мехашзм1в формування хрошчноТ ЕпА полягае в дослщженш процеав ¡ктогенезу, а саме, - особливостей ¡нтерктальноТ спайковоТ активное^ тварин за умов хрон1чноТ ЕпА. 1нтере-сно при цьому буде провести Тхне пор1вняльне вивчення з ¡ктальною ЕЕГ-активн1стю, яку ми вивчали ран1ше [6].
Нев1д'емною частиною дослщжень по вивчен-ню патоф1з1олог1чних мехашзм1в хрон1чного еп1 -лептогенезу е розробка нових схем \ комбшацш застосування протисудомних препарат1в з метою зформування патогенетично обгрунтованого комплексного лкування хрон1чних форм ЕпА. 1н-тересно нагадати, що на початку 1990-х рош були показан! протисудомш ефекти пох1дного 1,4-диг1дропиридину р1одипину за умов осеред-ковоТ пеницил1н-1ндукованоТ ЕпА [16]. Дослщжувалася протисудомна д1я нового похн дного 1,4-диг1дропиридину глутап1рону [5]. Показано, що глутатрон, на вщмшу в1д р1одипину, не блокуе потенц1ал-залежн1 Ca + канали, а вира-жен1сть його антиеп1лептичного ефекту в б1ль-шому ступен1 залежить в1д активац1Т ГАМК-ерг1чних мехашзм1в. Проте, ц1 дан1, як1 впевнено св1дчать про важливу роль активацп вольт-залежних Ca2+ канал1в в модуляци ЕпА, показали принципову можливють и пригн1чення через блокування активност1 вказаних канал1в.
Будучи вторинним внутришньокл1тинним ме-сенджером, ¡они кальцш беруть участь у зд1йс-
ненш найважлив1ших внутришньокл1тинних про-цеав, в тому числ1 \ в синтез! структурних \ фун-кцюнальних бшмв, роблячи свш внесок у переб1г патолопчних пластичних процеав, як1 лежать в основ! хрошчного ептептогенеза. Зважаючи на числены збуджуюч1 ефекти ¡оыв кальцш, Т'х ней-ропротективы ефкти, а також проешлептогенну дш, лопчним уявляеться дослщження ефектив-носп комплексно!' терапи хроычноТ ЕпА при су-мюному вживаны загальновщомих антиептеп-тичних препарате (карбамазепшу, вальпроату натрш, дифентгщантоТ'ну, тощо) з блокаторами кальц1евих канал1в (шмотопом, шмодипшом та ¡н.).
Резюмуючи, слщ зупинитися на системних ме-хаызмах розвитку кшдлшг-викликаноТ хроычноТ ЕпА, и формуваны та прояви активное^ АЕС. За думкою Г.М.Крижановського, в основ! розвитку нейропатолопчних синдром1в, як1 характеризуются пперактивнютю систем, лежить формування пщ впливом патолопчноТ детермшанти патолопчноТ системи (ПС), яка е новою патоди-нам1чною оргашзац1ею, що виникае з первинно та вторинно змшених утворень ЦНС, д1яльнють якоТ мае дизадаптивне або пряме патогенне значения для оргашзму [10, 11, 15, 22, 37]. ПС формуеться власне ушкодженою нервовою системою. Цей процес належить до типових патолопчних процеав в нервовш систем!, вш формуеться при р1зних нервових розладнаннях та мае ушверсальний характер. ЕпС е одним з приклад1в ПС. Загальш законом1рносп утворен-ня ЕпС, и функцюнальноТ оргаызаци та особли-восп д1яльносп були дослщжеш на приклад! комплексу осередш ЕпА [7, 12] та модел1 х1м1ч-ного коразол-шдукованого кшдлшгу [20, 22].
Вщомо, що змша загального ¡нтегративного контроля ЦНС мае вир1шальну роль у визначен-ш можливосп формування та д1яльносп ПС, осктьки вш впливае на активнють патолопчноТ детермшанти та на реал1зац1ю функцюнальноТ посилки детермшанти. Якщо цей контроль е ефективним, то ПС не виникне, незважаючи на вплив детермшанти. Одним з под1бних мехаызм1в загального ¡нтегративного контроля е ендогенна АЕС, недостатня ефективнють якоТ е одним з умов полегшеного формування та розвитку ЕпС. Серед патогенетичних чинниюв, як1 обумовлюють виникнення ЕпС, вщокремлюють ендогеш сполуки, що синтезуються в нервовш систем!. Так, при кшдлшз1 в тканиш мозку вияв-ляються речовини, як1 полегшують ептептиза-цш мозку та розвиток ЕпА [22]. Такими проептептогенами можуть бути окрем1 пептиди, цитокши та фактори росту [2].
Дослщження особливостей ефект1в фармаколопчних антиептептичних препарате \ ЕС утворень АЕС на моделях осередш ЕпА, Т'х комплешв \ кшдлшговоТ модел1 виявили низку законом1рностей пригычення активное^ ЕпС. Показано, що з1 збтьшенням ктькосп осередш, як1 надходять до складу ЕпС, и резистентнють
збтьшуеться. Це пщтверджуеться ктшчними даними про BiflOMi факти фармакорезистентнос-Ti до антиепвлептогенних вплив1в багатоосеред-кових форм enmenciT. Отже, слщ зауважити, що резистентнють осеередш ЕпА в неокортеш ви-значаеться не лише ктькютю складових осеред-KiB, а TxHiM поеднанням до системи, в якш вщбу-ваеться взаемопщкртлююча взаемод1я и частин та синхроызаци Тх активность
Наведен! вище дан1 про ЕпС як патогенетичну основу хрон1чноТ enmenciT узгоджуються з уяв-леннями Sutula Т. (2004) стосовно рол1 «склад-них систем» в ептептогенез1 [55]. Под1бна кон-цепц1я enmenciT, за думкою автора, е прикладом розладнань «складних систем» та не може бути повною м1рою пояснена розумшням одного або нав1ть дектькох ланцюпв ц1еТ системи. Ептепая, будучи порушенням «складних систем», обмежуе тим сами можливосп щентифка-цп одного мехаызму або дектькох процеав, як1 лежать в niflrpyHTi ептептогенеза та прогресу-ванн1 enmenciT. Наприклад, залучення до простору вплив1 ЭпС ¡нших утворень мозку обумов-ляе прогресуючий характер розвитку патолопчного процесу, а також резистентнють ЕпС до лкувальних вплив1в. З'ясування мехаш-зм1в nepeöiry процеав, ям тривають в решт1 складових частин ЕпС потребуе не лише детального знания цих частин, але й розумшня м1жр1вневих взаевод1й у систем!.
Таким чином, узагальнення власних даних та ¡снуючих даних л1тератури св1дчить про те, що ретельне досл1дження патоф1зюлопчних MexaHi-3MiB розвиткухрон1чноТ ЕпА за умов формування ептептичноТ ПС ¡з застосуванням р1зних експе-риментальних моделей, як1 е адекватн1 в1дпов1д-ному кл1н1чному стану, е обов'язковою переду-мовою вдалоТ розробки нових схем комплексно!' патогенетичноТ TepaniT зазначеноТ патологи.
Л1тература
1. Булдакова С.Л., Шандра A.A., Крыжановский Г.Н. и др. Характеристика электрической активности срезов гиппо-кампа мышей с коразоловым киндлингом // Бюл. экспе-рим биол. мед. -1985. -T.99, №3. -С.272-274.
2. Вастьянов P.C., Олейник A.A. Нейротропные эффекты цитокинов и факторов роста // Успехи физиол. наук. -2007. -Т.38, №1. -С.39-54.
3. Громов Л.А. Нейропептиды. - Киев, Здоров'я, 1992. - 243 с.
4. Карлов В.А. Эпилепсия. -М., 1990. -336 с.
5. Карпова М.Н., Панков О.Ю., Герман С.К. и др. Антиэпилептические эффекты совместного введения нового производного 1,4-дигидропиридина глутапирона с валь-проатом натрия и фенобарбиталом // Бюл. эксперим биол. мед. -1993. -Т.116, №12. -С.586-588.
6. Кащенко O.A., Ол1йник A.A., Вастьянов P.C. Змши 6io-електричноТ активное^ головного мозку за умов хрошчного ептептичного синдрому, викпиканого застосуванням птокарпЫу // Одеський медичний журнал. -2002. -№4. -С.33-37.
7. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. -М.: Медицина, 1980. -360 с.
8. Крыжановский Г.Н. Генераторные, детерминантные и системные механизмы расстройств центральной нервной системы // Журн. невропатол. психиатрии. -1990. -T.90, Вып.10. -С.3-10.
9. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. -М.:Медицина, 1997. -352 с.
10. Крыжановский Г.Н. Патологические системы в патогенезе нервных и психи-ческих расстройств // Одеський ме-дичний журнал. -2001. -№1. -С.6-10.
11. Крыжановский Г.Н. Регуляция и дизрегуляция в живых системах // Патогенез. -2007, Прил. 1. -С.4-5.
12. Крыжановский Г.Н., Шандра А.А. Принцип детерминанты и образование комплексов эпилептической активности // Журн. невропатол. и психиатрии. -1978. -Т.78, №4. -С.547-536.
13. Крыжановский Г.Н., Макулькин Р.Ф., Шандра А.А., Годлевский Л.С. Гиппокамп как детерминантная структура, генерирующая эпилептическую активность при коразо-ловом киндлинге // Бюл. эксперим биол. мед. -1985. -Т.99, №5. -C.527-532.
14. Крыжановский Г.Н., Шандра А.А., Годлевский Л.С., Макулькин Р.Ф. Киндлинг как модель формирования эпилептической активности // Успехи физиол. наук. -1988. -Т.19, №4. -С.12-32.
15. Крыжановский Г.Н., Шандра А.А., Годлевский Л.С., Ма-зарати A.M. Анти-эпилептическая система // Успехи физиол. наук.-1992. -Т.23, №3. -С.53-77.
16. Крыжановский Г.Н., Карпова М.Н., Абросимов И.И. Про-тивосудорожная активность производного 1,4-дигидропиридина риодипина в сочетании с другими про-тивосудорожными препаратами // Бюл. эксперим биол. мед. -1993. -Т.116, №7. -С.15-17.
17. Крыжановский Г.Н., Шандра А.А., Годлевский Л.С., Ви-хрестюк СЛ. Влияние электрической стимуляции верхних бугорков четверохолмия на очаговую эпилептическую активность в коре головного мозга // Бюл. эксперим биол. мед. -1993. -Т.116, №8. -С.119-122.
18. Никушкин Е.В. Перекисное оксиление липидов при эпилепсии. Антиоксиданты в противосудорожной терапии. -Автореф. дис. ... докт. мед. наук. -М., 1991. -45 с.
19. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты -М., 1986. -240 с.
20. Шандра О.А. Фармаколопчний кшдлшг як модель досль дження функцюнування мозку за умов норми та патологи // Одеський медичний журнал. -1998. -№2. -С. 13-26.
21. Шандра О.А. Роль детермтантних утворень ппокампа в розвитку хрошчноТ ептептичноТ активное^ // Клшнна та експериментальна патолопя. -2004. -Т.3, №2, 4.1. -С.228-231.
22. Шандра А.А., Годлевский Л.С., Брусенцов А.И. Киндлинг и эпилептическая активность. - Одесса: Астропринт, 1999. - 191 с.
23. Шандра А.А., Гнатковський В.В. Тормозные синаптичес-кие эффекты в гиппокампе крыс in vitro в отдаленном периоде киндлинга // Вюник проблем бюлогп i медицини. -2001. -№1. -С.52-57.
24. Aiken S.P., Brown W.M. Treatment of epilepsy: existing therapies and future developments // Front Biosci. -2000. -Vol.5. -P.124-152.
25. Bajorek J.G., Lee R.J., Lomax P. Neuropeptides: anticonvul-sant and convulsant mechanisms in epileptic model systems and in humans // Adv. Neurol. -1986. -Vol.44. -P.489-500.
26. Baram T.Z., Hirsch E., Schultz L. Short-interval amygdala kindling in neonatal rats // Brain Res. Dev. Brain Res. -1993. -Vol.73, N1. -P.79-83.
27. Behr J., Heinemann U., Mody I. Kindling induces transient NMDA receptor-mediated facilitation of high- frequency input in the rat dentate gyrus // J. Neurophysiol. -2001. -Vol.85, N5. -P.2195-2202.
28. Bergen D.C. Restrictions on the availability of antiepileptic drugs // Arch. Neurol. -2000. -Vol.57, N2. -P.273-274.
29. Bonde S., Ekdahl C.T., Lindvall O. Long-term neuronal replacement in adult rat hippocampus after status epilepticus despite chronic inflammation // Eur. J. Neurosci. -2006. -Vol.23, N4. -P.965-674.
30. Campistol J. Teratogenic effects of epilepsy and anti epileptic drugs // Rev. Neurol. -2002. -Vol.35 Suppl 1. -S.135-143.
31. de Curtis M., Avanzini G. Interictal spikes in focal epilepto-genesis // Prog. Neurobiol. -2001. -Vol.63, N5. -P.541-567.
32. Fayad M., Choueiri R., Mikati M. Potential hepatotoxicity of lamotrigine // Pediatr Neurol. -2000. -Vol.22, N1. -P.49-52.;
33. Feely M. Fortnightly review: drug treatment of epilepsy // BMJ. -1999. -Vol.318, N7176. -P.106-109.
34. Finnell R.H., Burn J. Effect of anti-epileptic drugs on intrauterine growth // Lancet. -2000. -Vol.356, N9241. -P. 15371538.
35. Goldberg J.F., Burdick K.E. Cognitive side effects of anticonvulsants // J. Clin. Psychiatry. -2001. -Vol.62 Suppl 14, N27-33.
36. Kastin A.J., Vaccarino A.L. Endogenous opiates: 1999 // Peptides. -2000. -Vol.21, N2. -P.1975-2034.
37. Kryzhanovsky G.N. Central nervous System Pathology: A New Approach. -Consultant Bureau. New York: Raven Press Publishing Company, 1986. -421 p.
38. Loscher W., Honack D., Gramer M. Effect of depth electrode implantation with or without subsequent kindling on GABA turnover in various rat brain regions // Epilepsy Res. -1999. -Vol.37, N2. -P.95-108.
39. Loscher W. Current status and future directions in the pharmacotherapy of epilepsy // Trends Pharmacol Sci. -2002. -Vol.23, N3. -P.113-118.
40. Loscher W. Animal models of drug-resistant epilepsy // No-vartis Found Symp. -2002. -Vol.243, N149-159.
41. Mares J., Mares P., Trojan S. The ontogenesis of cortical self-sustained afterdischarges in rats // Epilepsia. -1980. -Vol.21, N1. -P.111-121.
42. Mclntyre D.C., Poulter M.O., Gilby K. Kindling: some old and some new // Epilepsy Res. -2002. -Vol.50, N1-2. -P.79-92.
43. Meldrum B., Garthwaite J. Excitatory amino acid neurotoxicity and neuro-degenerative disease // Trends Pharmacol. Sci. -1990. -Vol.11, N9. -P.379-87.
44. Menendez de la Prida L., Pozo M.A. Excitatory and inhibitory control of epileptiform discharges in combined hippocam-pal/entorhinal cortical slices // Brain Res. -2002. -Vol.940, N1-2. -P.27-35.
45. Mody I., Heinemann U. Recruitment of NMDA receptors into synaptic transmission after kindling-induced epilepsy and its possible mechanism // Epilepsy Res. -1992. -Suppl. -S.307-310.
46. Moshe, S. L. Seizures in the developing brain // Neurology. -1993. -Vol.43, N11. -Suppl 5. -P. S3-7.
47. Palencia R. Prevalence and incidence of epilepsy in childhood // Rev. Neurol. -2000. -Vol.30 Suppl 1. -S.1-4.
48. Potschka H., Schwabe K., Loscher W. Development of kindling and spontaneous seizures after massed stimulation of different loci in the rat piriform cortex // Brain Res. -2000. -Vol.855, N2. -P.252-259.
49. Singer R.B. Incidence of seizures after traumatic brain injury - a 50-year population survey // J. Insur. Med. -2001. -Vol.33, N1. -P.42-45.
50. Shandra A.A., Godlevsky L.S. Antiepileptic effects of cere-bellar nucleus dentatus electrical stimulations under different conditions of brain epileptisation // Indian J. Exp. Biol. -1990. -Vol.28, N2. -P.158-161.
51. Shandra A.A., Mazarati A.M., Godlevsky L.S., Vastyanov R.S. Chemical kindling: implications for antipeileptic drugs-sensitive and resistant epilepsy models // Epilepsia. -1996. -Vol.37, N3. -P. 68- 274.
52. Shandra A.A., Godlevsky L.S. Pentylenetetrazol-induced kindling as a model of absence and convulsive forms of epilepsy // Kindling 6. /Ed. by Corcoran M.E., Moshe S.L./. -Springer, 2005. -P.49-59.
53. Shaw A. Classification of epilepsy and epileptic seizures // J. R. Soc. Health. -2000. -Vol.120, N1. -P.9.
54. Stichel C.C., Muller H.W. Experimental strategies to promote axonal regeneration after traumatic central nervous system injury // Prog. Neurobiol. -1998. -Vol.56, N2. -P.119-148.
55. Sutula T.P. Mechanisms of epilepsy progression: current theories and perspectives from neuroplasticity in adulthood and development // Epilepsy Res. -2004. -Vol.60. -P.161-171.
56. Wieser H.G., Blume W.T., Fish D. et al. ILAE Commission Report. Proposal for a new classification of outcome with respect to epileptic seizures following epilepsy surgery // Epilepsia. -2001. -Vol.42, N2. -P.282-286.
Реферат
ИЗУЧЕНИЕ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ХРОНИЧЕС-КОЙ ЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КАК ВОЗМОЖНЫЙ ПУТЬ РАЗРАБОТКИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБОСНОВАННОЙ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ СУДОРОЖНОГО СИНДРОМА Вастьянов P.C.
Ключевые слова: эпилептическая активность, киндлинг, детерминанта, судорожный синдром, комплексная патогенетическая терапия
Приводятся данные собственных исследований, а также аналогичные результаты зарубежных авторов, которые обсуждаются с точки зрения важности исследования патофизиологических механизмов хроничской эпилептической активности и разработки комплексного патогенетически обоснованного лечения данной патологии. Основываясь на позициях теории генераторных, де-терминантных и системных механизмов нейропатологических синдромов, автор описывает ряд важных положений, таких как, детерминанта, эпилептическая система, патологическая система, антиэпилептическая система, "сложная система" и приводит данные о важности модуляции функциональной активности каждого из названных образований при разработке новых схем угнетения хронической эпилептической активности.
Summary
STUDY OF PATHOPHYSIOLOLOGICAL MECHANISMS OF CHRONIC EPILEPTIC ACTIVITY AS POSSIBLE WAY TO DEVELOP PATHOGENETICALLY PROVED COMPLEX THERAPY OF CONVULSIVE SYNDROME Vastianov R.S.
Key words: epileptic activity, kindling, determinant, convulsive syndrome, complex pathogenetic therapy.
The article represents research data obtained by authors as well as foreign data referring to the importance of study of pathophysiological mechanisms of chronic epileptic activity and the development of complex pathogenetically proved therapy of the pathology. Having taken into consideration the key points of the theory of generative, determinant and systemic mechanisms of neuropathological syndromes the authors describes the series of important statements statement as determinant, epileptic system, antiepileptic system and demonstrates the data proving the importance in modulations of functional activity of every above mentioned characteristic to develop new schemes of chronic epilepsy activity inhibition.
УДК 577.23:616.24-002:546.296:615.015
М0ЛЕКУЛЯРН1 0СН0ВИ РЕАЛ13АЦП ПНЕВМ0ПР0ТЕКТ0РН0Г0 ЕФЕКТУ РАД0Н0В0-МЕДИКАМЕНТ03Н0Г0 КОМПЛЕКСУ Галаченко O.O.
Клш1чний санаторш «Авангард», м. Немир1в, Вшницька область
Незважаючи на значний асортимент сучасних 3aco6ie фармакотерапп бронхо-легеневих патоло-гт, гм притамант доситъ виражет i пoбiчнi ефекти, що не корегуютъся. Створення лжувалъно реаблтацшних кoмплекciв з включенням фiзичнoгo i фaрмaкoлoгiчнoгo фaктoрiв зумошюе не ттъки модуляцю терапевтичного ефекту, але i зменшення негативних реакцш. Висока пнев-мопротекторна активтстъ комплекса радонових ванн i тioтриaзoлiнa з N-ацетилцистегном зумовленн безпосередтм полтропним впливом його складових на ключoвi ланки патогенезу бро-нхо-легеневог патологи, у першу чергу, на дисбаланс у cиcтемi оксиданти/антиоксиданти
Ключов1 слова: бронхо-легенева патолопя, радонотерапт, тютриазолш ^ацетилцисте'пн
Проблема лкування i реабт1таци' бронхо- KpiM самостшного впливу, ФЧ значно потенцн легенево!' патологи (БЛП) е одшею з першочер- юють дш лкарських 3aco6iB шляхом модифкацп
гових як у медичному, так I у соц1альному аспектах [13, 26, 30]. Необхщнють проведения частих повторних курс1в вщновлювальноТ' терапи БЛП надае, з одного боку, пщфунтя для бтьш широкого застосування фзичних чинниш (ФЧ) патогенетично! спрямованосп, з ¡ншого боку, повинна враховувати потребу у вщповщнш фармако-корекцп бшьшосп ключових ланок патогенезу БЛП, не справляючи при цьому медикаментоз-но1 небезпеки [15, 17].
3 огляду на це, заслуговують на увагу радоно-в1 процедури, як1 справляють суттевий самостш-ний вплив на р1зн1 мехаызми саногенезу респ1-раторних захворювань, що вщдзеркалюеться у вигляд1 протизапального, ¡муномоделюючого, г1-посенсиб1л1зуючого, бронхо- та вазодилятуючо-го, репаративно-регенераторного, деф1брозую-чого, пом1рного антиоксидантного, вегетотропно-го \ гормонорегулюючого ефект1в [7, 9, 18, 22, 35, 37, 42].
IX фармакокшетики та фармакодинам1ки. В свою чергу, необхщно враховувати й те, що фармако-терапевтичн1 препарати здатн1 запоб1гати або зменшувати неадекватн1 ф1з1о- \ бальнеореакцп [14, 29]. В зв'язку з цим недоц1льно розглядати ФЧ як альтернативу медикаментозноТ' терапЛ, а слщ використовувати обидва напрямки як взае-мопов'язан1 нев1д'емн1 складов! единого ф1зю-фармакотерапевтичного комплексу (ФФК).
Отже, з метою досягнення оптимального ф1з1-офармакотерапевтичного ефекту на р1зних ета-пах реаб1л1тац1| лог1чно зд1йснювати вплив одно-часно на к1лька ключових ланок патогенезу БЛП, зокрема, попереджати прояви розповсюдженоТ' мембранопат1| на тл1 розбалансованого антиоксидантного проф1лю орган1зму пульмонолопчно-го хворого [1, 25].
Вт1м, не зважаючи на ¡снуючий позитивний до-св1д радонотерап1| у вщновлювальному л1куванн1 БЛП [2, 18, 24], проблема як ¡зольованого, так \
