CC BY
7
rcai^.wi https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-217-9-209-221
Витамин 0 и эпигеном:
основные дефиниции, механизмы и клинические эффекты*
Хавкин А. И.\Лошкова Е. В.и,Дорошенко И. В.2, Кондратьева Е.И.и, Ерохина М. И.1
1 Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области, (Большая Серпуховская, 62, Москва, 115093, Россия)
2 Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской федерации, (ул. Московский тракт, д. 2, Томск, 634050, Россия)
3 Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова, Москва, Российская Федерация, (ул. Москворечье, д. 1, г. Москва, 115522, Россия)
Для цитирования: Хавкин А. И., Лошкова Е. В., Дорошенко И. В., Кондратьева Е. И., Ерохина М. И. Витамин Э и эпигеном: основные дефиниции, механизмы и клинические эффекты. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;217(9): 209-221. Э01:10.31146/1682-8658-есд-217-9-209-221
Н Для переписки: Хавкин Анатолий Ильич, д.м.н., профессор, руководитель Московского областного центра детской гастроэнтерологии Хавкин и гепатологии, главный научный сотрудник отдела педиатрии
Анатолий Ильич Лошкова Елена Владимировна, к.м.н., старший научный сотрудник отдела наследственных и метаболических даяГгореасИп заболеваний; доцент кафедры госпитальной педиатрии, кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней
едтай.сот лечебного факультета
Дорошенко Иван Владимирович, студент 5 курса педиатрического факультета
Кондратьева Елена Ивановна, д.м.н., профессор, руководитель научно-клинического отдела муковисцидоза, заведующая кафедрой генетики болезней дыхательной системы Института высшего и дополнительного профессионального образования; заместитель директора
Ерохина Мария Ильинична, научный сотрудник отдела наследственных и метаболических болезней, заведующая отделением гастроэнтерологии
Резюме
Иллюстрации Эпигенетические механизмы играют решающую роль в регуляции экспрессии генов. Основные механизмы включают к статье - метилирование ДНК и ковалентные модификации гистонов путем метилирования, ацетилирования, фосфорилирования
на цветной или убиквитинирования. Сложное взаимодействие различных эпигенетических механизмов опосредовано ферментами,
вклейке в журнал действующими в ядре клетки. Модификации в метилировании ДНК выполняются в основном ДНК-метилтрансферазами (стр. VIII-IX). (DNMTs) и белками транслокации ten-eleven (TET), в то время как множество ферментов, таких как гистонацетилтранс-
феразы (HATs), гистондеацетилазы (HDACs), гистонметилтрансферазы (HMTs) и гистондеметилазы (HDMs) регулируют ковалентные модификации гистонов.
При многих патологических состояниях, таких как рак, аутоиммунные, микробно-воспалительные, метаболические, аллергические заболевания и / или низкая обеспеченность витамином D эпигенетическая регуляторная система часто нарушается. Витамин D взаимодействует с эпигеномом на нескольких уровнях. Во-первых, критические гены в сигнальной системе витамина D, которые кодируют рецептор витамина D (VDR) и ферменты 25-гидроксилаза (CYP2R1), 1а-гидроксилаза (CYP27B1) и 24-гидроксилаза (CYP24A1) имеют большие CpG-островки в своих промоторных областях и, следовательно, могут быть подавлены метилированием ДНК. Во-вторых, белок VDR физически взаимодействует с белками-коактиваторами и корепрессорами, которые, в свою очередь, находятся в контакте с модификаторами хроматина, такими как HATs, HDAC, HMTS, и с ремоделлерами хроматина. В-третьих, ряд генов, кодирующих модификаторы и ремоделлеры хроматина, такие как HDM из Jumonji C (JmjQ-домена, содержащего белки и семейства лизинспеци-фических деметилаз (LSD), являются первичными мишенями VDR и его лигандов. Наконец, есть доказательства того, что определенные лиганды VDR обладают деметилирующими эффектами ДНК. В настоящем обзоре авторы обсуждают регуляцию системы витамина D с помощью эпигенетических модификаций и то, как витамин D способствует поддержанию эпигенома и оценивают его влияние на здоровье и заболевания.
Ключевые слова: ген VDR, витамин D, эпигенетика, аутоиммунное воспаление, микробное воспаление, метаболическое воспаление, онкологические заболевания, дети
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
|(сс)ШЩЯ| https://doi.org/10.31146/1682-86 58-ecg-217-9-209-221
Vitamin D and the epigenome: basic definitions, mechanisms and clinical effects*
A.I. Khavkin1, E.V. Loshkovau, I.V. Doroshenko2, E.I. Kondratyeva13, M.I. Erokhina1
1 Research Clinical Institute of Childhood of the Ministry of Health of the Moscow Region, (62, Bolshaya Serpukhovskaya, Moscow, 115093, Russia)
2 Siberian state medical University, (2, Moskovsky Trakt, Tomsk, 634050, Russia)
3 Federal state budgetary scientific institution "Research Centre for Medical Genetics", (str. Moskvorechye, 1, Moscow, 115522, Russia)
For citation: Khavkin A. I., Loshkova E. V., Doroshenko I. V., Kondratyeva E. I., Erokhina M. I. Vitamin D and the epigenome: basic definitions, mechanisms and clinical effects. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;217(9): 209-221. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-217-9-209-221
H Corresponding Anatoly I. Khavkin, MD, PhD, DSc (Medicine), Professor, Head of the Moscow Regional Center for Pediatric Gastroenterology,
author: Hepatology and Abdominal Surgery; ORCID: 0000-0001-7308-7280
Anatoly I. Khavkin Elena V. Loshkova, MD, PhD, MS(Medcine), Associate Professor of the Department of Hospital Pediatrics; Senior Researcher gastropedclin at the Department of Hereditary and Metabolic Diseases; ORCID: 0000-0002-3043-8674
@gmail.com Ivan V. Doroshenko, 5th year student of the Faculty of Pediatrics
Elena I. Kondratyeva, MD, PhD, DSc (Medicine), Professor, Head of the Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis, Head of the Department of Genetics of Respiratory System Diseases; Deputy Director; ORCID: 0000-0001-6395-0407 Maria I. Erokhina, MD, Researcher, Department of Hereditary and Metabolic Diseases, Head of the Department of Gastroenterology; ORCID: 0000-0003-3441-4626
Summary
* Illustrations to Epigenetic mechanisms play a crucial role in the regulation of gene expression. The underlying mechanisms include DNA the article are on methylation and covalent modification of histones by methylation, acetylation, phosphorylation, or ubiquitination. The the colored inset complex interplay of various epigenetic mechanisms is mediated by enzymes operating in the cell nucleus. Modifications in of the Journal DNA methylation are carried out primarily by DNA methyltransferases (DNMTs) and ten-eleven translocation proteins (TETs),
(p. VIII—IX). while a variety of enzymes such as histone acetyltransferases (HATs), histone deacetylases (HDACs), histone methyltransferases
(HMTs), and histone demethylases (HDMs)) regulate histone covalent modifications. In many pathological conditions such as cancer, autoimmune, microbial inflammatory, metabolic, allergic diseases and/or low vitamin D availability, the epigenetic regulatory system is often disrupted. Vitamin D interacts with the epigenome at several levels. First, critical genes in the vitamin D signaling system that encode for the vitamin D receptor (VDR) and the enzymes 25-hydroxylase (CYP2R1), 1a-hydroxylase (CYP27B1), and 24-hydroxylase (CYP24A1) have large CpG islands in their promoters. areas and therefore can be suppressed by DNA methylation. Second, the VDR protein physically interacts with coactivator and corepressor proteins, which in turn are in contact with chromatin modifiers such as HATs, HDACs, HMTS, and chromatin remodelers. Third, a number of genes encoding chromatin modifiers and remodelers, such as HDM from the Jumonji C (JmjC) domain containing proteins and lysine-specific demethylase (LSD) families, are primary targets for VDR and its ligands. Finally, there is evidence that certain VDR ligands have DNA demethylating effects. In this review, the authors discuss the regulation of the vitamin D system by epigenetic modifications and how vitamin D contributes to the maintenance of the epigenome and assess its impact on health and disease.
Keywords: VDR gene, vitamin D, epigenetics, autoimmune inflammation, microbial inflammation, metabolic inflammation, cancer
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Введение
История эпигенетики связана с изучением эволюции и развития. Первые шаги, предпринятые для понимания эпигенетики были основаны на наблюдении за дифференцировкой и специализацией клеток и регулировкой их метаболических функций с учетом того, что каждая соматическая клетка в организме содержит один и тот же генетический материал. С момента начала интереса к теме эпигенетики ее определение менялось и становилось
более конкретным, что привело к нынешнему пониманию ее как наличия паттернов экспрессии генов, которые могут наследоваться и которые являются основой для изменения фенотипа. Паттерн экспрессии этих генов модифицируется под влиянием различных факторов, в том числе внешней среды (таких как загрязняющие вещества и радиация) и образа жизни (таких как курение табака, употребление алкоголя или особенности
питание). От исследований популяций грызунов и пчел агути до исследований популяции, подвергшейся воздействию голода во время Второй мировой войны, стало ясно, что пища - количество и тип питательных веществ оказывает неоспоримое долгосрочное влияние на жизнь потомства. Как уже упоминалось, некоторые из этих механизмов являются наследственными, поэтому эпигенетические метки потенциально могут сохраняться в процессе развития и передаваться от потомства к потомству, а также влиять на жизнь последующих поколений [1, 2].
Роль витамина D в регуляции экспрессии генов становится все более очевидной с момента открытия фактора транскрипции - рецептора витамина D (VDR), члена суперсемейства стероидных ядерных рецепторов. Эффект УВЯ зависит от эпигенетического ландшафта целевого гена. Геномный анализ лейкозной клеточной линии человека ТНР-1 показал, что VDR связывается, главным образом, в локусах открытого хроматина. При обработке лиганда VDR 1,25-дигидроксивитамином D3 (1,25^3) доступность хроматина дополнительно увеличивается более чем в 30% этих локусов [1]. Механизм действия лигандированного VDR зависит от связывания и действия гистонацетилтранс-фераз (НАТб) и гистонаметилтрансфераз (НМТб). Было показано, что совместная обработка клеток 1,25^3 и ингибиторами гистондеацетилазы или ДНК-метилтрансферазы часто оказывает синер-гетический эффект [3].
Многие распространенные заболевания имеют как генетические, так и эпигенетические компоненты, которые взаимодействуют сложным и многослойным образом (Рисунок 1).
В настоящее время неясно, в какой степени эпигенетические изменения способствуют возникновению и прогрессированию распространенных заболеваний в основе которых лежит хроническое воспаление: аутоиммунные, микробные, аллергические, онкологические, метаболические, однако участие витамина D и его активных метаболитов в модификации «классических» эпигенетических механизмов не вызывает сомнения (Рисунок 2).
Эпигенетика относится к процессам, которые изменяют активность генов без изменения последовательности ДНК. Они играют важную роль в регуляции ключевых этапов во время развития, включая события эмбрионального периода, им-принтинг генов и инактивацию X хромосомы [4-6]. Поддержание нормального функционирования этих биологических процессов зависит от сложного взаимодействия между несколькими эпигенетическими механизмами, такими как метилирование ДНК, модификации гистонов и некодирующие РНК. Нарушение регуляции эпигенетических механизмов может привести к нарушению паттернов метилирования ДНК и архитектуры хроматина, что является общей для заболеваний как с хроническим [8-11], так, и молниеносным [12] течением воспаления, о чем свидетельствуют многочисленные работы и обзоры литературы.
Эпигенетические изменения,
опосредованные рецептором витамина D и его лигандами
Влияние питания на метилирование генома уже признано в качестве одного из механизмов, предотвращающих гипер- или гипометилирование промотора. Некоторые питательные вещества известны своим влиянием на метилирование ДНК, такие как фолиевая кислота, витамин В, зеленый чай и алкоголь. Эффект витамина D в настоящее время обсуждается [13].
Первичные эпигенетические эффекты витамина D связаны с модификациями гистонов, главным образом ацетилированием. Димер VDR/RXR взаимодействует с натб, индуцируя активацию транскрипции. Несколько исследований показали, что витамин D может также влиять на метилирование ДНК. Недавнее исследование связало тяжелый дефицит витамина D с изменениями метилирования ДНК лейкоцитов, хотя наблюдаемые различия были относительно небольшими. Это исследование показало, что у субъектов с дефицитом витамина
D с большей вероятностью наблюдался сниженный синтез и повышенный катаболизм активного витамина D [14]. Было ли это причиной дефицита витамина D или его следствием, неясно и требует дальнейших исследований.
В работах Кондратьевой Е. И. и коллег изучались экзогенные эпигенетические факторы, связанные с питанием и влияющие на обеспеченность витамином D, в частности, потребление витамина D с пищей и прием препаратов холекальциферола у практически здоровых детей и детей с хроническими воспалительными заболеваниями (муковисцидоз, бронхиальная астма, ювенильный идиопатический артрит), было показано, что уровень кальцидиола не зависел от потребления витамина D с пищей, а потребление стандартных профилактических доз холекальциферола было неэффективным и зависело от носительства определенных генотипов полиморфизмов гена УВЯ [15-19].
Основные эпигенетические механизмы
Метилирование ДНК
Регуляция экспрессии генов путем активации или подавления генов осуществляется с помощью одновременных механизмов, которые включают в себя, в т.ч. метилирование ДНК, модификацию гистонов и профилирование некодирующих РНК
[20]. Процесс метилирования ДНК опосредуется семейством ДНК-метилтрансфераз (DNMT), которое переносит метильные группы на цепях ДНК. Существует четыре известных модели метилирования, из которых наиболее широко изучено
метилирование CpG-островков, расположенных в промоторных областях генов, и аналогичное метилирование берегов CpG-островков [21]. Другими паттернами являются метилирование в телах генов и в повторяющихся последовательностях, что защищает целостность хромосом. Метилирование приводит к молчанию гена. Это можно сделать либо путем блокирования доступности гетерохромати-на для транскрипции в промоторной области, либо в самом теле гена. Среди семейства DNMT можно выделить подтипы, участвующие в метилировании в процессе эмбрионального развития (метилирование de novo), такие как DNMT3A и DNMT3B, а также участвующие в метилировании гемимети-лированных сайтов, образующихся при репликации ДНК, такие как DNMT1 [22]. Существует также семейство ферментов транслокации ten-eleven (TET), описанное как играющее роль в процессе активного деметилирования ДНК. TET1-3 представляют собой диоксигеназы, катализирующие окисление 5-метилцитозина и способствующие деметилированию цитозина. Группа ферментов TET была особенно изучена в области дифферен-цировки и раннего развития стволовых клеток, а в последнее время - в канцерогенезе множественных солидных раков [23].
Изменения в эпигеноме рака обычно связаны с потерей глобального метилирования ДНК и усилением метилирования в специфических промоторах генов. Потеря глобального метилирования может привести к хромосомной нестабильности, потере импринтинга и активации транспози-руемых элементов, что приводит к нарушениям
Влияние витамина D на метилирование
Имеются доказательства того, что 1,25-D3 способен индуцировать деметилирование ДНК, однако механизмы, лежащие в основе эффекта 1,25-D 3 на метилирование ДНК, неясны. В большинстве случаев это, вероятно, пассивное деметилирование, которое происходит в течение нескольких циклов репликации ДНК. Однако в некоторых случаях деметилирование происходит в течение 1-4 часов, что указывает на активный процесс [25]. Тот факт, что витамин D может изменять метилирование ДНК в промоторе определенных генов, был доказан относительно недавно. У здоровых людей на глобальное возрастное метилирование CGI слизистой оболочки прямой кишки человека влияли не только пол, доступность фолиевой кислоты и селена, но и статус витамина D [26]. Авторы демонстрируют отрицательную связь между уровнем 25-D 3 в сыворотке крови и CGI-метилированием промоторной области аденоматозного полипоза кишечника (APC), опухолевого супрессора, часто неактивного при колоректальном раке. Интересно, что они наблюдали слабую положительную корреляцию уровня витамина D с метилированием ЛИНИИ-1 (геномный ядерный элемент с длинными вкра-плениями-1), автономного ретротранспозона млекопитающих, повышающего стабильность этого региона [26]. Недавнее исследование пациентов с колоректальным раком, изучавших две канадские популяции (из Ньюфаундленда и Онтарио), показало, что высокое потребление витамина D
в геноме. И наоборот, гиперметилирование промоторных областей генов-супрессоров опухолей приводит к потере экспрессии ключевых генов, влияющих на пути, участвующие в поддержании клеточных функций, включая клеточный цикл, апоптоз и репарацию ДНК. Несколько настоящих генов-супрессоров опухолей глушатся гиперметилированием промотора в опухолях [22]. Например, гиперметилирование промотора гена репарации ДНК hMLHl связано с ранними стадиями рака эндометрия и толстой кишки и фенотипом ми-кросателлитной нестабильности. Сообщалось о эпигенетически опосредованном подавлении ингибитора циклинзависимой киназы 2A, который имеет решающее значение для контроля клеточного цикла при нескольких видах рака [23]. Кроме того, пути, регулируемые микроРНК, были связаны с сайленсингом, зависящим от гиперметилирования ДНК [22].
Помимо метилирования цитозинов, DNMTS могут координировать другие опосредованные хроматином аспекты экспрессии генов в сайтах промоторов генов. Например, гиперметилирование промоторов генов-супрессоров опухолей связано с привлечением белков, принадлежащих к семейству, метил CpG-связывающих доменов (MBD), MeCP2, MBD1, MBD2, MBD3 и MBD4. Было показано, что MeCP2 подавляет транскрипцию метилированной ДНК путем рекрутирования гистонодеацетилаз (HDACs), предоставляя первые доказательства взаимодействия между метилированием ДНК и модификациями гисто-нов [24].
ДНК
с пищей было связано с более низким метилированием двух антагонистов WNT dickkopf 1 (DKK1) и WNT5A [27], причем в популяции Онтарио связь между потреблением витамина D и более низкой активностью метилирования наблюдалась только при опухолях на ранней стадии, но не при опухолях на поздней стадии [27]. Эти данные дают дополнительное представление о механизмах, регулирующих транскрипционно-активирующий эффект витамина D на экспрессию DKK1, описанную in vitro [28, 29].
Более того, обработка клеточной линии тройного негативного рака молочной железы MDA-MB-231 1,25-D3 снижала метилирование ДНК промотора е-кадгерина [30], в то время как другое исследование показало, что 1,25-D 3 индуцировало деметилирование промотора белка 2, содержащего домен PDZ-LIM, что приводило к повышенной экспрессии [31]. В незлокачественных и злокачественных эпителиальных клетках предстательной железы обработка 1,25-D3 вызывала четкие изменения в сайт-специфичном метилировании промотора p21 [25].
Интересным взаимодействием между витамином D и метилированием ДНК является индукция экспрессии белка GADD45 (остановка роста и повреждение ДНК) с помощью 1,25-D3 в нескольких опухолевых клетках [32]. GADD45A является одним из ферментов, которые способствуют активации эпигенетических генов путем опосредованного
репарацией деметилирования ДНК у Xenopus laevis (вид южноафриканской водной лягушки рода шпорцевые) [33].
Таким образом, изменения в метилировании ДНК приводят к аберрантной экспрессии генов
Модификация хроматина
Гистоны - это белки, отвечающие за упаковку и упорядочение ДНК. Процессы модификации, такие как метилирование, деметилирование, аце-тилирование, деацетилирование, фосфорили-рование, убиквитинирование, сумоилирование и АДФ-рибозилирование реорганизуют структуру хроматина, тем самым регулируя экспрессию генов. Ацетилирование осуществляется гистоно-выми ацетилтрансферазами (HAT) и приводит к более высокой экспрессии генов, в то время как деацетилирование катализируется гистоновыми деацетилазами (HDAC) и приводит к преобладанию супрессии генов. Эти две наиболее известные модификации гистонов встречаются на остатках лизина в N-концевом хвосте. Стоит отметить, что регион и количество метилирований гистонов
и нарушениям целостности генома, что способствует развитию и прогрессированию заболеваний. Витамин D может регулировать эти процессы, в то же время точные механизмы, лежащие в основе, требуют дальнейших исследований.
могут приводить к различным эффектам - сай-ленсингу или экспрессии генов. В то же время одновременное возникновение метилирования ДНК и метилирования гистонов может иметь разные результирующие эффекты. Статус метилирования гистонов зависит от динамических процессов, определяемых активностью метилтрансфераз (НМТ) и деметилаз (HDM). Примером HDM может быть аминооксидаза-лизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1/KDM1A), которая влияет на клинический исход и риск рецидива при различных видах рака, включая рак толстой кишки [34]. Стоит отметить, что в зависимости от гистонового субстрата, Н3К4те2/те1 или Н3К9те2/те1, результатом активности LSD1/KDM1A может быть репрессия или активация гена соответственно [35].
Взаимодействие витамина D с модуляторами и ремоделлерами хроматина
Ядерные рецепторы, такие как VDR, содержат ДНК-связывающие домены, которые обеспечивают связывание с ДНК. Контекст хроматина определяет связывание с ядерным рецептором и то, какие эпигенетические модификации произойдут впоследствии. После связывания со своими элементами геномного ответа ядерные рецепторы гормонов рекрутируют различные регуляторные комплексы кофакторов [36]. Свободный VDR способен связываться с геномной ДНК образовывать комплексы с белками-корепрессорами, которые либо проявляют активность HDAC, например, ALIEN [37], либо ассоциированы с HDAC, такими как NCOR1 и SMRT. Корепрессоры диссоциируют при связывании 1,25-D3 и заменяются комплексами-коактиваторами. Окружение хроматина определяет активность генов
Модификация гистонов
Ацетилирование гистонов обычно коррелирует с активацией транскрипции и зависит от динамического взаимодействия между гистоновыми ацетилтрансферазами (HATs) и гистоновыми деацетилазами (HDACs) [39]. Баланс между действиями этих ферментов имеет решающее значение для контроля экспрессии генов и управляет несколькими физиологическими процессами развития и патологическими состояниями [40]. Как правило, HATs определяются как активаторы транскрипции, тогда как HDACs - как репрессоры транскрипции. При различных типах рака, включая рак предстательной железы, желудка и молочной железы, избыточная экспрессия HDAC1 часто связана с плохим клиническим исходом. У пациентов с колоректальным раком HDAC1, 2 и 3 избыточно
во всем геноме. Посттрансляционные модификации Ы-концевых хвостов гистоновых белков позволяют нуклеосомам смещаться, хроматину расслабляться, а генам активизироваться. Модификации гистонов изменяются в ответ на стимулы окружающей среды [38]. Гистоны являются основными белковыми компонентами хроматина, которые подвергаются посттрансляционным модификациям, включая ацетилирование лизинов, метилирование лизинов и аргининов и фосфорилирование остатков серина и треонина [20]. В эпигенетически подавленных генах гиперметилирование CGIS часто связано с потерей ацетилирования гистонов 3 и 4 (Н3 и Н4), потерей метилирования лизина (К) 4 на Н3 (Н3К4) и усилением метилирования К9 и К27 на Н3 (Н3К9 и Н3К27) [20].
экспрессируются, а высокая экспрессия HDAC1 и 2 связана со снижением выживаемости пациентов
[41]. Сверхэкспрессия HDAC1 играет решающую роль в регуляции пролиферации путем подавления экспрессии ингибитора циклинзависимой киназы p21 [41]. Кроме того, подавление HDAC4 приводит к повторной экспрессии p21, которая, в свою очередь, индуцирует остановку роста клеток и ингибирование роста опухоли, как in vitro, так и in vivo на модели глиобластомы человека
[42]. В дополнение к классическим HDAC другая группа ферментов - сиртуины (белки-регуляторы молчащей информации 2) участвуют в деацетили-ровании гистонов. Сиртуины связаны с нарушениями обмена веществ, раком, старением, а также с регуляцией циркадного ритма [43].
Влияние витамина D на модификацию гистонов
Многие из коактиваторов, рекрутируемых VDR, [3]. Действительно, обработка клеток ТНР-1 1,25-включая белки-коактиваторы стероидных ре- D3 увеличивала уровень Н3К27ас в промоторе цепторов р160 (SRC1, 2 и 3), р300 или СВР, обла- нескольких ранних генов-мишеней VDR. У крыс дают лизинацетилтрансферазной активностью с генетически обусловленной гиперкальциурией
и нефрокальцинозом, ингибирование костного морфогенетического белка 2 (ВМР2) 1,25^3, по-видимому, связано с деацетилированием Н3 и диме-тилированием Н3К9 [3].
В клетках рака молочной железы MDA-MB453 обработка 1,25^3 регулирует экспрессию р21 посредством механизма, включающего как ацетили-рование, так и метилирование гистонов, вероятно, за счет динамического образования петель хроматина от дистальных 1,25-03-чувствительных элементов до TSS р21 [44].
Метилирование гистонов может приводить либо к активации, либо к репрессии генов, в зависимости от метилируемого участка гистонов, степени метилирования (например, моно-метилирования, диме-тилирования или триметилирования), затронутых аминокислотных остатков и их положения в хвосте гистонов. Метилирование гистонов зависит от динамического процесса, возникающего в результате действия метилтрансфераз (НМТ8) и деметилаз (HDMS). До настоящего времени известны два семейства белков, способных деметилировать ли-зины, аминоксидазы и доменсодержащие белки ^итопД С (|т;С). Первой обнаруженной гистоновой деметилазой была лизинспецифическая демети-лаза 1 (LSD1/KDM1A), аминоксидаза, которая де-метилирует Н3К4те2/те1 [45]. Высокая экспрессия KDM1A при различных видах рака, включая колоректальный рак, рак предстательной железы и нейробластому связана с увеличением рецидива рака и плохим клиническим исходом. Кроме того, было показано, что LSD1 необходима для активации генов, зависящих от рецепторов андрогенов и эстрогенов, для деметилирования Н3К9те2/те1 [34]. Существует взаимный регуляторный эффект между активностью VDR и гистоновых деметилаз. В клеточной линии рака толстой кишки 8Ш480-ADH обработка 1,25^3 увеличивала экспрессию лизинспецифической деметилазы 1 и 2 [46].
Показано, что использование лечебных доз 1,25-Б3 влияло на экспрессию ряда различных гистоновых деметилаз 1т;С [47]. Первым идентифицированным представителем семейства 1т;С была KDM2A/JHDM1A. Данные профилирования экспрессии показали изменения KDM2A и KDM2B при нескольких онкологических заболеваниях, однако, по-видимому, их про- или антионкогенные функции зависят от ткани, в которой 1,25^3 инги-бировал экспрессию гистоновых деметилаз, в частности, KDM4A/4C/4D/5A/2B, JMJD5/6, PLA2G4B, и индуцировал экспрессию других ферментов аЛЯШ2 и KDM5B). Члены семейства KDM4 катализируют три-деметилирование Н3Ю и/или Н3Ю6. H3K9me3 является маркером гетерохро-матина, и предполагается, что деметилирование Н3Ю связано с хромосомной нестабильностью.
Таким образом, ингибирование экспрессии членов семейства KDM4 1,25-Б3 может способствовать стабильности генома. Члены кластера KDM5 катализируют деметилирование Н3Ите3/ те2 и их усиление при обработке 1,25^ 3 может привести к подавлению генов [46]. Сообщалось о сверхэкспрессии KDM5B при раке молочной железы и предстательной железы. Делеция к^т5Ь ингибирует рост опухоли в сингенной опухоли
молочной железы мыши, что указывает на его потенциальную роль в развитии опухоли [48]. 1,25-D3 также индуцировал экспрессию гистондеме-тилазы KDM6B, которая является единственным известным ферментом, помимо KDM6A, который способен деметилировать H3K27me3 - гистоновую метку, коррелирующую с репрессией гена. Кроме того, авторы показали положительную корреляцию между KDM6B и VDR у 96 пациентов с онкологическими заболеваниями толстой кишки и обратную корреляцию KDM6B с SNAIL1, который участвует в переходе от эпителия к мезенхиме, что указывает на антипролиферативную роль 1,25-D3 [46]. Влияние 1,25-D3 на экспрессию гистоновых деметилаз может быть косвенным и опосредованным микроРНК. KDM2A является одной из прямых мишеней микроРНК-627 [49]. 1,25^3-зависимая повышающая регуляция экспрессии микроРНК-627 как in vitro, в клетках колоректального рака HT-29, так и in vivo, в опухолевых ксенотрансплантатах привела к снижению уровней KDM2A [49].
При различных патологических состояниях характер экспрессии кофакторов ядерных рецепторов изменяется, изменяя эффект 1,25-D3. Начальные взаимодействия между VDR и коактиваторами являются основой для сборки сложных мультибел-ковых комплексов, которые ремоделируют структуру хроматина, задействуют основные механизмы транскрипции и индуцируют экспрессию генов-мишеней 1,25-D3 [25]. Часто различия в чувствительности к 1,25-D3 зависят от паттерна экспрессии корегуляторов VDR. В клетках рака предстательной железы временное распределение ядерного коре-прессора NCOR1 в генах-мишенях VDR отличается в клетках, чувствительных к 1,25-D 3, по сравнению с невосприимчивыми клетками [25].
Лигированный VDR способен как трансактиви-ровать, так и трансрепрессировать гены-мишени. Механизмы действия, вероятно, различаются между трансактивацией и трансрепрессией, а также в значительной степени зависят от мотивов элементов ответа на витамин D. Очень сложный механизм регулирует лиганд-зависимую репрессию CYP27B1. Подавление CYP27B1 требует двух эпигенетических модификаций: деацетилирования гистонов и метилирования промоторных и экзонных областей гена CYP27B1. Это зависит от присутствия, взаимодействующего с VDR репрессора (VDIR) и фактора транскрипции синдрома Вильямса, ре-моделирующего хроматин. В отсутствие 1,25-D3 VDIR связывается непосредственно с мотивами E-box в негативном VDRE и рекрутирует гистоно-вые ацетилтрансферазы для индукции транскрипции гена CYP27B1 [50]. В присутствии 1,25-D3 VDIR действует как каркас для комплекса 1,25-D3-VDR, подавляя транскрипцию CYP27B1 посредством рекрутирования HDAC2, DNMT1 и DNMT3B. По-видимому, VDIR и HDAC2 также вовлечены в 1,25^3-зависимую трансрепрессию гена пара-тиреоидного гормона человека. Неясно, применим ли этот механизм трансрепрессии лигированным VDR также к другим генам. В мезенхимальных стволовых клетках 1,25-D3 подавляет экспрессию генов путем связывания с промоторами с усиленными H3K9Ac и H3K9me2 [51].
В последние годы отмечается влияние витамина D на различные эпигенетические явления, главным образом в контексте поиска патогенетической основы рака. В сложном механизме взаимодействий гены, ответственные за правильную передачу сигналов витамина D, могут сами подвергаться эпигенетическим модификациям. Из-за длинных островков CpG в промоторных областях генов, необходимых для передачи сигналов, зависящих от витамина D, эти гены восприимчивы к метилированию и могут быть подавлены. Взаимодействие между продуктом гена VDR, его лигандами, ко-активаторами, корепрессорами, модификаторами хроматина, ремоделерами и генами, кодирующими эти элементы, создает сложную структуру, которая является вероятным субстратом для развития патологии. Что касается статуса метилирования ДНК, была обнаружена отрицательная корреляция между уровнями 1,25(OH)2D и метилированием СрО в аде-номатозном полипозе толстой кишки - опухолевом супрессоре, связанном с раком толстой кишки [26]. В дальнейших исследованиях оказалось, что витамин D изменяет риск колоректального рака, опосредуя регуляторные гены ШгЛ - была отмечена сильная отрицательная связь потребления витамина D с ме-
тилированием DKK1 и ШП:5а [27]. Также было обнаружено, что 1,25(OH)2D снижает метилирование ДНК промотора е-кадгерина или даже способствует деметилированию ДНК при раке молочной железы человека [30, 31]. Влияние витамина D на процесс деметилирования подробно описано в работе Бе1аЬи е! а1 [35]. Авторы собрали доступные данные исследований, описывающих влияние передачи сигналов VDR на экспрессию генов, регулирующих онкоген-ные процессы, у больных колоректальным раком и некоторыми другими опухолями. Внимание было обращено на перекрестно-регуляторный эффект между VDR и активностью гистондеметилазы. Было обнаружено, что 1,25(OH)2D увеличивает экспрессию лизин-специфической деметилазы 1 и 2, гисто-новых деметилаз JARID2, ГОМ5В и ГОМ6В, инги-бируя другие - ГОМ4А, ГОМ4С, ГОМ4Д ГОМ5А, ГОМ2В, JMJD5, JMJD6, и PLA2G4B. Эффекты таких широких действий разнообразны, хотя они связаны, особенно ингибирование семейства KDM4, со стабильностью генома, а активация KDM6B приписывается возможной антипролиферативной роли. [35, 46] Более высокие уровни витамина D также могут косвенно влиять на гистоновые деметилазы с помощью мРНК [49, 52].
Иммуномодулирующие эффекты витамина D
Витамин D в его наиболее распространенной форме, холекальциферол, является микроэлементом, имеющим решающее значение для здоровья человека. Поступающий с пищей или синтезируемый в эпидермисе из 7-дегидрохолестерина, путем постепенного гидроксилирования он превращается в 25-гидроксихолекальциферол (25(ОН^), а затем в активную форму, 1,25-дигидроксихолекальцифе-рол (1,25(OH)2D), гормон, выполняющий многочисленные функции. Интересно, что превращение 25^Н^ в 1,25(OH)2D происходит главным образом в почках с помощью фермента CYP27B1, стимулируемого паратиреоидным гормоном; однако гидроксилирование может осуществляться в других клетках и тканях. Такое внепочечное гидроксилирование в различных эпителиальных клетках, паращитовидных железах и макрофагах находится под контролем цитокинов (например, ТОТа или 1БЫу) [53]. Циркулируя в крови, 1,25(OH)2D связывается со специфическим рецептором витамина D (VDR), обнаруженным во многих тканях организма, то есть в костях (остеобласты и хондроциты), мышцах, жировой ткани, коже, эпителии, почках, поджелудочной железы, гипофиза, а также в иммунных клетках: лимфоцитах Т, лимфоцитах В, моноцитах, натуральных киллерах и антигенпре-зентирующих клетках (АПК) [54].
Помимо поддержания кальциево-фосфорного баланса и, следовательно, роли в правильной структуре и функции костей, витамин D также выполняет ряд действий, модулирующих иммунологические процессы, что объясняет его интерес в контексте аутоиммунитета, микробно-воспалительных, онкологических заболеваний. После связывания с VDR витамин D образует гетеродимер с ретино-идным Х-рецептором (RXR). Полученный комплекс активирует элемент ответа витамина D и рекрутирует ферменты, ответственные за ацетилирование
гистонов. Продолжающиеся структурные изменения хроматина, индуцированные полученным комплексом, приводят к направленной генной регуляции [55].
Более 900 генов, участвующих как во врожденном, так и в адаптивном иммунитете, а также во многих других физиологических взаимодействиях находятся под контролем 1,25(OH)2D и внутриклеточной связи VDR, дефицит витамина Э связан с широким спектром заболеваний, включая сердечно-сосудистые, нервно-мышечные и метаболические нарушения, гипертонию, новообразования, а также инфекционные и аутоиммунные заболевания [56, 57].
Что касается врожденного ответа, доказано, что витамин D активирует ЫК-клетки и ЫКТ-клетки, модулируя секрецию цитокинов, таких как 1БЫ-у и ^-4, с одновременным подавлением активации макрофагов и доминированием «противовоспалительного» М2 фенотипа макрофагов. С другой стороны, известна антимикробная активность макрофагов, индуцированная витамином D, - как усиление фагоцитоза МЛиЬегси1о818 и Р.аегидтоБа, так и индукция секреции кателицидина и дефен-зина [19, 58, 59]. Защитная функция 1,25(OH)2D посредством геномных и негеномных механизмов была недавно изучена у пациентов с COVID-19. Стоит отметить негеномную активность витамина Б в отношении SARS-CoV-2, включающую активное ингибирование механизма репликации вируса. По данным Qayyum е! а1., витамин D и ин-гибирующее действие люминестерола на Мрго-вирусную протеазу и вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу могут играть значительную роль в активной борьбе с инфекцией SARS-CoV-2 и, таким образом, уменьшать тяжесть заболевания. Прогрессирование COVID-19 у пациентов [60, 61]. Инфекционный стимул и тип цитокина,
продуцируемых клетками, имеют решающее значение для воздействия витамина D на продукцию ^-8. 1,25(OH)2D может повышать продукцию ^-8 и, таким образом, способность нейтрофилов реагировать на вторжение патогенов путем привлечения дополнительных нейтрофилов в очаг инфекции. Однако было также описано, что витамин D снижает высвобождение 1Ь-8 в провоспалительных макрофагах [62]. Известно, что витамин D ингиби-рует выработку моноцитами провоспалительных цитокинов, таких как ^-1, ^-6, ^-12 и ТОТ-а. Он также сдерживает дифференцировку и созревание дендритных клеток со сниженной экспрессией, молекул MHC класса II, костимулирующих молекул и ^-12, контролирующих толерантность к иммунным стимулам [63]. Исследования показывают, что дендритные клетки могут метаболизировать витамин D для программирования Т-клеток. Более того, 1,25(ОН)2Б также может напрямую взаимодействовать с дендритными клетками, влияя на их миграцию и способность инструктировать Т-клетки и, следовательно, инициировать, регулировать или подавлять иммунные ответы [64]. Пристально исследуется роль в стимулировании пролиферации и эффекторных функций иммуно-супрессивных Т-регуляторных клеток. Добавление витамина D может увеличить соотношение Тгед/ CD3 как у здоровых людей, так и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, а также функцию Т-регуляторных клеток [65]. Витамин D отвечает за активацию и пролиферацию лимфоцитов, а также за дифференцировку й-лимфоцитов, что приводит к более сбалансированному ответу ^1/^2, который ограничивает развитие аутореактивных Т-клеток, предотвращая воспаление и аутоимму-нитет [66]. Это включает регуляцию популяции лимфоцитов "Й17 через альтернативный путь синтеза 20-гидрокси- и 20,23-дигидроксивитамина D с участием родственных орфанных рецепторов а и у (ЯОЯа и ЯОЯу). Это возможно, поскольку ЯОЯа и ЯОЯу также были идентифицированы как основные регуляторы указанных лимфоцитов [67]. Более того, дифференцировка В-лимфоцитов
в плазматические клетки и продукция антител находятся под ингибирующим влиянием витамина D. Следует помнить, что, хотя наивные В-клетки имеют относительно небольшую экспрессию мРНК VDR, авторы настоящего исследования наблюдали трех- и четырехкратное увеличение экспрессии VDR в при использовании анти-CD40/IL-21 и анти-IgM/анти-CD40/IL-21 [68]. Кроме того, передача сигналов, опосредованная витамином D, ингибирует образование В-клеток памяти, а также секрецию иммуноглобулина в активированных В-клетках. Продукция IgA, IgG и IgM подавляется, в то время как данные о секреции IgE противоречивы, что может быть объяснено модулирующей ролью витамина D и IL-4-зависимым увеличением иммуноглобулинов IgE вследствие активации Th2 [69]. Широкие иммуномодулирующие эффекты на клеточные популяции иммунной системы и их функциональные изменения были представлены и глубоко проанализированы Cyprian et al., а ранее Mora et al. [70, 71]. Механизмы, описанные выше, обобщены на рисунке 3.
Экспрессия VDR коррелирует с экспрессией провоспалительных цитокинов и регулируется ми-кроРНК - микроРНК-125а-5р, микроРНК-125Ь-5р, микроРНК-214-3р и микроРНК-21. Эти микроРНК регулируют действие, синтез и метаболизм витамина D и сами могут подвергаться влиянию сигналов VDR благодаря механизмам динамической обратной связи, что может приводить к дестабилизации мРНК и к ингибиции трансляции.
Показано, что экспрессия VDR коррелирует с экспрессией таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-1, 6 и 8, и может регулироваться микроРНК [72]. Авторы объясняют данную корреляцию тем, что микроРНК могут играть решающую роль в связанных с ожирением изменениях экспрессии VDR посредством местного влияния витамина D в развитии локального воспаления в жировой ткани, а также при нейродегенеративных заболеваниях, однако для подтверждения этого наблюдения необходимы дальнейшие исследования [73].
Низкая обеспеченности витамином D: клинические эффекты
В связи с многочисленными эффектами витамина D поддержание его нормального уровня витамина D имеет решающее значение для физиологических функций иммунной системы. В то же время, по некоторым данным, дефицит витамина D в настоящее время считается наиболее распространенным заболеванием, от которого страдают более миллиарда человек во всем мире [74]. Он затрагивает европейское население в разной степени - от <20% населения в Северной Европе, 30-60% в Западной, Южной и Восточной Европе (даже около 90% в Польше) [75], до 80% на Ближнем Востоке, 82,9% в Российской Федерации [76]. Аналогичные тенденции в диапазоне 20-90% были зарегистрированы для Австралии, Индии, Африки, Южной Америки, Турции и Ливана, что позволяет предположить, что дефицит витамина D является проблемой как для развивающихся, так и для развитых стран [77]. Выраженный дефицит (сывороточный 25OHD < 30 нмоль/л или 12 нг/мл) обнаруживается у >10%
европейцев и >20% населения Индии, Туниса, Пакистана и Афганистана [76, 78]. Эти цифры могут различаться в зависимости от этнической принадлежности в разных регионах перечисленных стран, а также от возрастных групп, при этом более низкие уровни витамина Б встречаются у детей и пожилых людей [74, 76, 79, 80].
Зная, что статус витамина D у плода и новорожденного полностью зависит от уровня витамина D в крови матери, возникает более глубокое осознание важности адекватного приема добавок во время беременности и лактации с точки зрения правильной модуляции иммунных реакций ребенка [83]. Исследования, проведенные в разных странах, показали, что дефицит витамина D у беременных женщин и младенцев встречается часто, от 4 до 60% первых и от 3 до 86% вторых [80, 84]. Фактически адекватный уровень витамина D определяет нормальное течение беременности с самого раннего срока, благодаря формированию толерантности
иммунной системы матери, препятствующей отторжению плода. Обсервационные исследования связывают дефицит витамина D с преэклампсией, измененной плацентарной сосудистой патологией, паттернами аномального роста плода, а также риском преждевременных родов [80, 85].
У детей дефицит витамина D классически связан с возникновением рахита. В последние десятилетия это заболевание остается серьезным нарушением общественного здравоохранения, несмотря на обогащение пищевых продуктов. В основном это связано с распространенностью описанного дефицита. В то время как скелетные симптомы являются наиболее узнаваемыми, именно внескелет-ные осложнения, гипокальциемические судороги
и кардиомиопатия являются наиболее опасными, разрушительными и приводят к зарегистрированным смертельным исходам [86]. Новорожденные с дефицитом витамина D обычно не имеют явных дефектов скелета или метаболизма кальция, за исключением детей с экстремально низкой массой тела, в то время как дефицит был связан с более высоким риском ряда заболеваний в этой возрастной группе: респираторного дистресс-синдрома, инфекций нижних дыхательных путей, пищевой непереносимости, а рамках долгосрочных негативных влияний с астмой, расстройствами аутисти-ческого спектра, шизофренией, онкологическими заболеваниями, сахарным диабетом I типа [81-83, 87-90].
Заключение
Существует сильная взаимосвязь между системой витамина D и эпигенетическими механизмами. Система витамина D, с одной стороны, регулируется эпигенетическими механизмами, а с другой стороны, участвует в регуляции эпигенетических событий. Важнейшие гены-инструменты витамина D могут быть заглушены метилированием ДНК. Белок VDR взаимодействует, прямо или косвенно, с модификаторами и ремоделирующими элементами хроматина. Лигированный VDR регулирует экспрессию нескольких из этих модификаторов и ремоделлеров хроматина и может регулировать метилирование ДНК.
Эпигенетическая регуляция экспрессии генов - это отлаженный механизм, и его нарушение может привести к патологическим состояниям. Влияние витамина D на поддержание нормального эпигенетического ландшафта подчеркивает
центральную роль этого гормона в физиологии организма.
Приведенный выше обзор литературы представляет собой совокупность исследований и наблюдений, посвященных эпигенетической функции витамина D при различных заболеваниях. Проанализированы доступные публикации, посвященные изучению эпигенетической основы отдельных заболеваний и участия рецептора витамина D в наиболее часто рассматриваемые эпигенетические механизмы, а также влияние добавок витамина D в клинических и экспериментальных исследованиях эпигенома. Были предприняты усилия представить иногда противоречивые отчеты в доступной форме. Также были выявлены дополнительные перспективы дальнейшего освещения широкой темы эпигенетических влияний витамина D при различных заболеваниях.
Литература | References
1. Sedley L. Advances in Nutritional Epigenetics -A Fresh Perspective for an Old Idea. Lessons Learned, Limitations, and Future Directions. Epigenet. Insights. 2020;13:2516865720981924. doi: 10.1177/ 2516865720981924.
2. Felsenfeld G. A brief history of epigenetics. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014;6: a018200. doi: 10.1101/csh-perspect.a018200.
3. Seuter, S., Pehkonen, P., Heikkinen, S., and Carlberg, C. (2013). Dynamics of 1a,25-dihydroxyvitamin D3-dependent chromatin accessibility of early vitamin D receptor target genes. Biochim. Biophys. Acta 1829, 1266-1275. doi: 10.1016/j.bbagrm.2013.10.003.
4. Pan L., Matloob A. F., Du J., Pan H., Dong Z., Zhao J., et al. (2010). Vitamin D stimulates apoptosis in gastric cancer cells in synergy with trichostatin A /sodium butyrate-induced and 5-aza-2'-deoxycytidine-induced PTEN upregulation. FEBS J. 277, 989-999doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.07542.x.
5. Tsai H. C., Baylin S. B. (2011). Cancer epigenetics: linking basic biology to clinical medicine. Cell Res. 21, 502-517doi: 10.1038/cr.2011.24.
6. Gromova O.A., Torshin I. Y., Spirichev V. B. The genome-wide analysis of the vitamin D receptor binding sites evidences a wide range of potential therapeutic
applications of vitamin D. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2016;1(1):12-21. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2016-1-12-21.
Громова О. А., Торшин И. Ю., Спиричев В. Б. Полногеномный анализ сайтов связывания рецептора витамина D указывает на широкий спектр потенциальных применений витамина D в терапии. Медицинский Совет. 2016;1(1):12-21. doi: 10.21518/2079-701X-2016-1-12-21.
7. Maksimenko LV. Epigenetics as an evidence base of the impact of lifestyle on health and disease. Profilakticheskaya Meditsina. 2019;22(2):115120. (In Russ.) doi: 10.17116/ profmed201922021115.
Максименко Л. В. Эпигенетика как доказательная база влияния образа жизни на здоровье и болезни. Профилактическая медицина. 2019;22(2):115120. doi: 10.17116/profmed201922021115.
8. Ionova Z.I., Sergeeva E. G., Berkovich O. A. Genetic and epigenetic factors regulating the expression and function of the vitamin D receptor in patients with coronary artery disease. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(1S):4251. (In Russ.) doi: 10.15829/1560-4071-2021-4251.
Ионова Ж. И., Сергеева Е. Г., Беркович О. А. Генетические и эпигенетические факторы, регулирующие экспрессию и функционирование
рецептора витамина D у больных ишемической болезнью сердца. Российский кардиологический журнал. 2021;26(1S):4251. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4251.
9. Lavryashina M.B., Imekina D. O., Tkhorenko B. A., Ulyanova M. B., Meyer A. B., Tarasova O. L., Sizova A. S., Bryukhacheva E. O., Pyanzova T. V. Vitamin D signal cascade in macrophages AGAINST Mycobacterium tuberculosis. Russian Journal of Infection and Immunity Infektsiya i immunitet, 2023;13(2):234-242. (In Russ.) doi: 10.15789/2220-7619-VDS-2033. Лавряшина М. Б., Имекина Д. О., Тхоренко Б. А., Ульянова М. В., Мейер А. В., Тарасова О. Л., Сизова А. С., Брюхачева Е. О., Пьянзова Т. В. Сигнальный каскад системы витамина D в макрофагах против Mycobacterium tuberculosis // Инфекция и иммунитет. 2023. Т. 13, № 2. C. 234-242. doi: 10. 15789/2220-7619-VDS-2033
10. Nikitin A.G., Belaya Z. E., Brovkina O. I., Grebenniko-va T. A., Khodyrev D. S., Khandaeva P. M., Koshkin F. A., Melnichenko G. A. Epigenetic regulation in bone tissue. Osteoporosis and Bone Diseases. 2016;19(1):15-16. (In Russ.) doi: 10.14341/osteo2016115-16.
А.Г., Белая Ж. Е., Бровкина О. И., Гребенникова Т. А., Ходырев Д. С., Хандаева П. М., Кошкин Ф. А., Мельниченко Г. А. Эпигенетическая регуляция в костной ткани. Остеопороз и остеопатии. 2016; 19(1):15-16. doi: 10.14341/osteo2016115-16.
11. Khusainova R.I., Nurlygayanov R. Z., Tyurin A. V., Khusnutdinova E. K. Genetic and epigenetic aspects of osteoporosis. Osteoporosis and Bone Diseases. 2020;23(2):192-193. (In Russ.)
Хусаинова Р. И., Нурлыгаянов Р. З., Тюрин А. В., Хуснутдинова Э. К. Генетические и эпигенетические аспекты остеопороза. Остеопороз и остеопатии. 2020;23(2):192-193.
12. Foolchand, A.; Mazaleni, S.; Ghazi, T.; Chuturgoon, A.A. A Review: Highlighting the Links between Epigenetics, COVID-19 Infection, and Vitamin D. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 12292. doi: 10.3390/ijms232012292.
13. Carlberg C. Nutrigenomics of Vitamin D. Nutrients. 2019 Mar 21;11(3):676. doi: 10.3390/nu11030676.
14. Zhu H., Wang X., Shi H., Su S., Harshfield G. A., Gutin B., et al. (2013). A genome-wide methylation study of severe vitamin D deficiency in African American adolescents. J. Pediatr. 162, 1004-1009e1001.doi: 10.1016/j. jpeds.2012.10.059.
15. Kondratyeva EI, Zakharova IN, Ilenkova NA, Klimov LY, Petrova NV, Zodbinova AE, Zhekaite EK, Chikunov VV, Dolbnya SV, Voronkova AY, Sherman VD, Loshkova EV, Melyanovskaya YL, Budzinskiy RM, Kuryaninova VA and Kutsev SI (2020) Vitamin D Status in Russian Children and Adolescents: Contribution of Genetic and Exogenous Factors. Front. Pediatr. 8:583206. doi: 10.3389/ fped.2020.583206.
16. Kondratyeva EI, Odinaeva ND, Klimov LY, Podcher-nyaeva NS, Ilenkova NI, Dolbnya SV, Zhekaite EK, Kuryaninova VA, Kotova YV, Tikhaya MI, Shitkov-skaya EP, Bychina LV, Drepa TG, Zodbinova AE, Melyanovskaya YL, Petrova NV, Loshkova EV, Kutsev SI. Vitamin D Status Among Children With Juvenile Idiopathic Arthritis: A Multicenter Prospective, Nonrandomized, Comparative Study. Front Pediatr. 2022 Jul 26;10:915943. doi: 10.3389/fped.2022.915943.
17. Kondratyeva E.I., Loshkova E. V., Ilenkova N. A. et al. Ue role of the vdr gene in the formation of clinical manifestations, complications and response to therapy in bronchial asthma. Clinical Practice in Pediatrics. 2023;
18(1): 43-54. (in Russ.) doi: 10.20953/1817-7646-20231-43-54.
Кондратьева Е. И., Лошкова Е. В., Ильенкова Н. А., Мизерницкий Ю. Л., Климов Л. Я., Мель-яновская Ю. Л., Степанова Л. В., Дьякова С. Э., Богорад А. Е., Долбня С. В., Курьянинова В. А., Жекайте Е. К., Одинаева Н. Д. Роль гена VDR в формировании клинических проявлений, осложнений и ответа на терапию при бронхиальной астме. Вопросы практической педиатрии. 2023; 18(1): 43-54. doi: 10.20953/1817-7646-2023-1-43-54.
18. Loshkova E.V., Kondratyeva E. I., Klimov L. Ya., Podchernyaeva N. S., Ilyenkova N. A., Chebysheva S. N., Shitkovskaya E. P., Dolbnya S. V., Kuryaninova V. A., Zhekayte E. K., Tikhaya M. I., Kotova Yu.V., Melyanovskaya Yu.L., Erokhina M. I., A. I. Khavkin A. I. Association of the VDR gene with clinical manifestations, complications, and vitamin D status in children with juvenile idiopathic arthritis. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2023; 21(3): 42-52. (In Russ.) doi: 10.20953/1727-5784-2023-3-42-52.
Е. В. Лошкова, Е. И. Кондратьева, Л. Я. Климов, Н. А. Ильенкова, Н. С. Подчерняева, С. Н. Чебышева, Е. П. Шитковская, С. В. Долбня, В. А. Курьянинова, Е. К. Жекайте, М. И. Тихая, Ю. В. Котова, Ю. Л. Мельяновская, М. И. Ерохина, Хавкин А. И. Ассоциации гена VDR с клиническими проявлениями, осложнениями и обеспеченностью витамином D на фоне ювенильного идиопатического артрита. Вопросы детской диетологии. 2023; 21(3): 42-52. doi: 10.20953/1727-5784-2023-3-42-52.
19. Loshkova E.V., Kondratyeva E. I., Zhekaite E. K., Klimov L. Y., Ilyenkova N. A., Melyanovskaya Yu.L., Voronkova A. Yu. Associations of the VDR gene with clinical manifestations and complications of cystic fibrosis. PULMONOLOGIYA. 2023;33(4):443-453. (In Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2023-33-4-443-453. Лошкова Е. В., Кондратьева Е. И., Жекайте Е. К., Климов Л. Я., Ильенкова Н. А., Мельяновская Ю. Л., Воронкова А. Ю. Ассоциации гена VDR с клиническими проявлениями и осложнениями муко-висцидоза. Пульмонология. 2023;33(4):443-453. doi: 10.18093/0869-0189-2023-33-4-443-453.
20. Esteller M. (2008). Epigenetics in cancer. N. Engl. J. Med. 358, 1148-1159. doi: 10.1056/NEJMra072067.
21. Bird A. P. (1980). DNA methylation and the frequency of CpG in animal DNA. Nucleic Acids Res. 8, 1499-1504. doi: 10.1093/nar/8.7.1499.
22. Herman J. G., Baylin S. B. (2003). Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. N. Engl. J. Med. 349, 2042-2054. doi: 10.1056/NEJMra023075.
23. Bray J.K., Dawlaty M. M., Verma A., Maitra A. Roles and Regulations of TET Enzymes in Solid Tumors. Trends Cancer. 2021;7:635-646. doi: 10.1016/j.trecan.2020.12.011.
24. Hackett J. A., Sengupta R., Zylicz J. J., Murakami K., Lee C., Down T. A., et al. (2013). Germline DNA de-methylation dynamics and imprint erasure through 5-hydroxymethylcytosine. Science 339, 448-452. doi: 10.1126/science.1229277.
25. Doig C. L., Singh P. K., Dhiman V. K., Thorne J. L., Battaglia S., Sobolewski M., et al. (2013). Recruitment of NCOR1 to VDR target genes is enhanced in prostate cancer cells and associates with altered DNA methylation patterns. Carcinogenesis. 34, 248-256. doi: 10.1093/ carcin/bgs331.
26. Tapp H. S., Commane D. M., Bradburn D. M., Arasaradnam R., Mathers J. C., Johnson I. T., et al. (2013). Nutritional factors and gender influence age-related DNA
methylation in the human rectal mucosa. Aging Cell 12, 148-155. doi: 10.1111/acel.12030.
27. Rawson J. B., Sun Z., Dicks E., Daftary D., Parfrey P. S., Green R. C., et al. (2012). Vitamin D intake is negatively associated with promoter methylation of the Wnt antagonist gene DKK1 in a large group of colorectal cancer patients. Nutr. Cancer. 64, 919-928. doi: 10.1080/01635581.2012.711418.
28. Aguilera O., Pena C., Garcia J. M., Larriba M. J., Ordonez-Moran P., Navarro D., et al. (2007). The Wnt antagonist DICKKOPF-1 gene is induced by 1alpha,25-dihydroxyvi-tamin D3 associated to the differentiation of human colon cancer cells. Carcinogenesis. 28, 1877-1884. doi: 10.1093/carcin/bgm094.
29. Pendas-Franco N., Aguilera O., Pereira F., Gonzalez-Sancho J. M., Munoz A. (2008). Vitamin D and Wnt/ beta-catenin pathway in colon cancer: role and regulation of DICKKOPF genes. Anticancer Res. 28, 2613-2623.
30. Lopes N., Carvalho J., Duraes C., Sousa B., Gomes M., Costa J. L., et al. (2012). 1Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 induces de novo E-cadherin expression in triple-negative breast cancer cells by CDH1-promoter demethylation. Anticancer Res. 32, 249-257.
31. Vanoirbeek E., Eelen G., Verlinden L., Carmeliet G., Mathieu C., Bouillon R., et al. (2014). PDLIM2 expression is driven by vitamin D and is involved in the pro-adhesion, and anti-migration and -invasion activity of vitamin D. Oncogene. 33, 1904-1911. doi: 10.1038/ onc.2013.123.
32. Bremmer F., Thelen P., Pottek T., Behnes C. L., Radzun H. J., Schweyer S. (2012). Expression and function of the vitamin D receptor in malignant germ cell tumour of the testis. Anticancer Res. 32, 341-349.
33. Barreto G., Schafer A., Marhold J., Stach D., Swamina-than S. K., Handa V., et al. (2007). Gadd45a promotes epi-genetic gene activation by repair-mediated DNA demethylation. Nature. 445, 671-675. doi: 10.1038/nature05515
34. Ding J., Zhang Z. M., Xia Y., Liao G.-Q., Pan Y., Liu S., Zhang Y., Yan Z.-S. LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br. J. Cancer. 2013;109:994-1003. doi: 10.1038/ bjc.2013.364.
35. Fetahu I.S., Hobaus J., Kallay E. Vitamin D and the epigenome. Front. Physiol. 2014;5:164. doi: 10.3389/ fphys.2014.00164.
36. Lee J. W., Lee Y. C., Na S. Y., Jung D. J., Lee S. K. (2001). Transcriptional coregulators of the nuclear receptor su-perfamily: coactivators and corepressors. Cell Mol. Life Sci. 58, 289-297. doi: 10.1007/PL00000856.
37. Polly P., Herdick M., Moehren U., Baniahmad A., Heinzel T., Carlberg C. (2000). VDR-Alien: a novel, DNA-selective vitamin D(3) receptor-corepressor partnership. FASEB J. 14, 1455-1463. doi: 10.1096/fj.14.10.1455.
38. Meyer M. B., Benkusky N. A., Pike J. W. (2013). 1,25-Dihydroxyvitamin D3 induced histone profiles guide discovery of VDR action sites. J. Steroid Bio-chem. Mol. Biol. [Epub ahead of print]. doi: 10.1016/j. jsbmb.2013.09.005.
39. Kouzarides T. (2007). Chromatin modifications and their function. Cell. 128, 693-705. doi: 10.1016/j. cell.2007.02.005.
40. Haberland M., Montgomery R. L., Olson E. N. (2009). The many roles of histone deacetylases in development and physiology: implications for disease and therapy. Nat. Rev. Genet. 10, 32-42. doi: 10.1038/nrg2485.
41. Wilson A. J., Byun D. S., Popova N., Murray L. B., L'Italien K., Sowa Y., et al. (2006). Histone deacetylase
3 (HDAC3) and other class I HDACs regulate colon cell maturation and p21 expression and are deregulated in human colon cancer. J. Biol. Chem. 281, 13548-13558. doi: 10.1074/jbc.M510023200.
42. Mottet D., Pirotte S., Lamour V., Hagedorn M., Javerzat S., Bikfalvi A., et al. (2009). HDAC4 represses p21(WAF1/Cip1) expression in human cancer cells through a Sp1-dependent, p53-independent mechanism. Oncogene. 28, 243-256. doi: 10.1038/onc.2008.371.
43. Jung-Hynes B., Reiter R. J., Ahmad N. (2010). Sirtuins, melatonin and circadian rhythms: building a bridge between aging and cancer. J. Pineal Res. 48, 9-19. doi: 10.1111/j.1600-079X.2009.00729.x.
44. Saramäki A., Diermeier S., Kellner R., Laitinen H., Vaisänen S., Carlberg C. (2009). Cyclical chromatin looping and transcription factor association on the regulatory regions of the p21 (CDKN1A) gene in response to 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3. J. Biol. Chem. 284, 8073-8082. doi: 10.1074/jbc.M808090200.
45. Shi Y., Lan F., Matson C., Mulligan P., Whetstine J. R., Cole P. A., et al. (2004). Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell. 119, 941-953. doi: 10.1016/j.cell.2004.12.012.
46. Pereira F., Barbachano A., Singh P. K., Campbell M. J., Munoz A., Larriba M. J. (2012). Vitamin D has wide regulatory effects on histone demethylase genes. Cell Cyclem 11, 1081-1089. doi: 10.4161/cc.11.6.19508.
47. TsukadaY., Fang J., Erdjument-Bromage H., Warren M. E., Borchers C. H., Tempst P., et al. (2006). Histone demethylation by a family of JmjC domain-containing proteins. Nature. 439, 811-816. doi: 10.1038/nature04433.
48. Yamane K., Tateishi K., Klose R. J., Fang J., Fabrizio L. A., Erdjument-Bromage H., et al. (2007). PLU-1 is an H3K4 demethylase involved in transcriptional repression and breast cancer cell proliferation. Mol. Cell. 25, 801-812. doi: 10.1016/j.molcel.2007.03.001.
49. Padi S. K., Zhang Q., Rustum Y. M., Morrison C., Guo B. (2013). MicroRNA-627 mediates the epigenetic mechanisms of vitamin D to suppress proliferation of human colorectal cancer cells and growth of xenograft tumors in mice. Gastroenterology. 145, 437-446. doi: 10.1053/j. gastro.2013.04.012.
50. Kim M. S., Fujiki R., Kitagawa H., Kato S. (2007a). 1al-pha,25(OH)2D3-induced DNA methylation suppresses the human CYP27B1 gene. Mol. Cell Endocrinol. 265266, 168-173. doi: 10.1016/j.mce.2006.12.014.
51. Tan J., Lu J., Huang W., Dong Z., Kong C., Li L., et al. (2009). Genome-wide analysis of histone H3 lysine9 modifications in human mesenchymal stem cell osteogenic differentiation. PLoS ONE. 4: e6792. doi: 10.1371/ journal.pone.0006792.
52. Yang Y., Li W., Wei B., Wu K., Liu D., Zhu D., Zhang C., Wen F., Fan Y., Zhao S. MicroRNA let-7i Inhibits Histone Lysine Demethylase KDM5B to Halt Esophageal Cancer Progression. Mol. Ther. Nucleic Acids. 2020;22:846-861. doi: 10.1016/j.omtn.2020.09.012.
53. Bikle D. D. Vitamin D: Production, Metabolism and Mechanisms of Action. In: Feingold K. R., Anawalt B., Boyce A., Chrousos G., de Herder W. W., Dhatariya K., Dungan K., Hershman J. M., Hofland J., Kalra S., et al., editors. Endotext. MDText.com, Inc.; Dartmouth, MA, USA: 2021.
54. Taha R., Abureesh S., Alghamdi S., Hassan R. Y., Cheikh M. M., Bagabir R. A., Almoallim H., Abdul-khaliq A. The Relationship between Vitamin D and Infections Including COVID-19: Any Hopes? Int. J. Gen. Med. 2021;14:3849-3870. doi: 10.2147/IJGM.S317421.
55. Snegarova V., Naydenova D. Vitamin D: A Review of its Effects on Epigenetics and Gene Regulation. Folia Med. 2020;62:662-667. doi: 10.3897/folmed.62.e50204.
56. Bizzaro G., Antico A., Fortunato A., Bizzaro N. Vitamin D and Autoimmune Diseases: Is Vitamin D Receptor (VDR) Polymorphism the Culprit? Isr. Med. Assoc. J. 2017;19:438-443.
57. Christakos S., Dhawan P., Verstuyf A., Verlinden L., Carmeliet G. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects. Physiol. Rev. 2016;96:365-408. doi: 10.1152/physrev.00014.2015.
58. Liang S., Cai J., Li Y., Yang R. 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 induces macrophage polarization to M2 by upreg-ulating T-cell Ig-mucin-3 expression. Mol. Med. Rep. 2019;19:3707-3713. doi: 10.3892/mmr.2019.10047.
59. Nouari W., Ysmail-Dahlouk L., Aribi M. Vitamin D3 enhances the bactericidal activity of macrophage against Pseudomonas aeruginosa. Int. Immunopharmacol. 2016; 30:94-101. doi: 10.1016/j.intimp.2015.11.033.
60. Qayyum S., Mohammad T., Slominski R. M., Hassan I., Tuckey R. C., Raman C., Slominski A. T. Vitamin D and lumisterol novel metabolites can inhibit SARS-CoV-2 replication machinery enzymes. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2021;321: E246-E251. doi: 10.1152/ ajpendo.00174.2021.
61. Tomaszewska A., Rustecka A., Lipinska-Opalka A., Piprek R. P., Kloc M., Kalicki B., Kubiak J. Z. The Role of Vitamin D in COVID-19 and the Impact of Pandemic Restrictions on Vitamin D Blood Content. Front. Pharmacol. 2022;13:836738. doi: 10.3389/ fphar.2022.836738.
62. Chen L., Eapen M. S., Zosky G. R. Vitamin D both facilitates and attenuates the cellular response to lipopolysac-charide. Sci. Rep. 2017;7:45172. doi: 10.1038/srep45172.
63. Aranow C. Vitamin D and the immune system. J. Investig. Med. 2011;59:881-886. doi: 10.2310/ JIM.0b013e31821b8755.
64. Bscheider M., Butcher E. C. Vitamin D immunoregulation through dendritic cells. Immunology. 2016;148:227-236. doi: 10.1111/imm.12610.
65. Fisher S.A., Rahimzadeh M., Brierley C., Gration B., Doree C., Kimber C. E., Cajide A. P., Lamikanra A. A., Roberts D. J. The role of vitamin D in increasing circulating T regulatory cell numbers and modulating T regulatory cell phenotypes in patients with inflammatory disease or in healthy volunteers: A systematic review. PLoS ONE. 2019;14: e0222313. doi: 10.1371/journal. pone.0222313.
66. Cantorna M.T., Snyder L., Lin Y. D., Yang L. Vitamin D and 1,25(OH)2D regulation of T cells. Nutrients. 2015;7: 3011-3021. doi: 10.3390/nu7043011.
67. Slominski A.T., Kim T. K., Takeda Y., Janjetovic Z., Brozyna A. A., Skobowiat C., Wang J., Postlethwaite A., Li W., Tuckey R. C., et al. RORa and ROR y are expressed in human skin and serve as receptors for endogenous-ly produced noncalcemic 20-hydroxy- and 20,23-di-hydroxyvitamin D. FASEB J. 2014;28:2775-2789. doi: 10.1096/fj.13-242040.
68. Chen S., Sims G. P., Chen X. X., Gu Y. Y., Chen S., Lipsky P. E. Modulatory effects of 1,25-dihydroxyvita-min D3 on human B cell differentiation. J. Immunol. 2007;179:1634-1647. doi: 10.4049/jimmunol.179.3.1634.
69. Rolf L., Muris A. H., Hupperts R., Damoiseaux J. Vitamin D effects on B cell function in autoimmunity. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2014;1317:84-91. doi: 10.1111/ nyas.12440.
70. Cyprian F., Lefkou E., Varoudi K., Girardi G. Immunomodulatory Effects of Vitamin D in Pregnancy and Beyond. Front. Immunol. 2019;10:2739. doi: 10.3389/ fimmu.2019.02739.
71. Mora J.R., Iwata M., von Andrian U. H. Vitamin effects on the immune system: Vitamins A and D take centre stage. Nat. Rev. Immunol. 2008;8:685-698. doi: 10.1038/ nri2378.
72. Jonas MI, Kurylowicz AA, Bartoszewicz Z, et al. Vitamin D Receptor Gene Expression in Adipose Tissue of Obese Individuals Is Regulated by miRNA and Correlates With the Pro-Inflammatory Cytokine Level. Int J Mol Sci. 2019;20(21):5272. doi: 10.3390/ijms 20215272.
73. Zhou Q, Luo L, Wang X, Li X. Relationship between single nucleotide polymorphisms in the 3UTR of amyloid precursor protein and risk of Alzheimers disease and its mechanism. Biosci Rep. 2019;39(5): BSR20182485. doi: 10.1042/BSR20182485.
74. Amrein K., Scherkl M., Hoffmann M., Neuwersch-Sommeregger S., Köstenberger M., Berisha A. T., Martucci G., Pilz S., Malle O. Vitamin D deficiency 2.0: An update on the current status worldwide. Eur. J. Clin. Nutr. 2020;74:1498-1513. doi: 10.1038/s41430-020-0558-y.
75. Rusinska A., Pludowski P., Walczak M., Borszewska-Kornacka M.K., Bossowski A., Chlebna-Sokol D., Czech-Kowalska J., Dobrzanska A., Franek E., Helwich E., et al. Zasady Suplementacji I Leczenia Witamin^ D -Nowelizacja 2018 R. Stand. Med. Pediatr. 2018;15:531-559.
76. Odinaeva N.D., Kondratyeva E. I., Loshkova E. V., Osmanov I. M., Khavkin A. I., Zakharova I. N., Shu-bina Yu. F., Pasnova E. V., Ponomarenko Yu. B. Seasonal variations in serum vitamin D levels in children and adults with various diseases. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2022; 20(2): 29-37. (In Russ.) doi: 10.20953/1727-5784-2022-2-29-37.
Одинаева Н. Д., Кондратьева Е. И., Лошкова Е. В., Османов И. М., Хавкин А. И., Захарова И. Н., Шубина Ю. Ф., Паснова Е. В., Пономаренко Ю. Б. Сезонные колебания уровня витамина D у детей и взрослых при различных заболеваниях. Вопросы детской диетологии. - 2022. -Т. 20. - № 2. -С. 29-37.
77. Siddiqee M.H., Bhattacharjee B., Siddiqi U. R., MeshbahurRahman M. High prevalence of vitamin D deficiency among the South Asian adults: A systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2021;21:1823. doi: 10.1186/s12889-021-11888-1.
78. Lips P., Cashman K. D., Lamberg-Allardt C., BischoffFerrari H.A., Obermayer-Pietsch B., Bianchi M. L., Stepan J., El-Hajj Fuleihan G., Bouillon R. Current vitamin D status in European and Middle East countries and strategies to prevent vitamin D deficiency: A position statement of the European Calcified Tissue Society. Eur. J. Endocrinol. 2019;180: P23-P54. doi: 10.1530/ EJE-18-0736.
79. Cashman K. D. Vitamin D Deficiency: Defining, Prevalence, Causes, and Strategies of Addressing. Calcif. Tissue Int. 2020;106:14-29. doi: 10.1007/s00223-019-00559-4.
80. Kondratyeva E.I., Loshkova E. V., Odinaeva N. D., Khavkin A. I., Ponomarenko Yu.B., Shubina Yu.F., Golenitskaya I. A., Pasnova E. V. Seasonal fluctuations in vitamin D levels in children with various diseases. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;(6):5-13. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-202-6-5-13.
Кондратьева Е. И., Лошкова Е. В., Одинаева Н. Д., Хавкин А. И., Пономаренко Ю. Б., Шубина Ю. Ф.,
Голеницкая И. А., Паснова Е. В. Сезонные колебания уровня витамина D у детей при различных заболеваниях. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2022. -Т. 202. - № 6. С. 5-13.
81. Loshkova E.V., Ponomarenko Yu. B. Seasonal fluctuations of vitamin D levels among children with on-cohematological diseases. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;(1):14-17. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-197-1-14-17.
Лошкова Е. В., Пономаренко Ю. Б. Сезонные колебания уровня витамина D у детей при онкогема-тологических заболеваниях. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2022. - Т. 197. № 1. С. 14-17. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-197-1-14-17.
82. Mazur A, Fr^czek P, Tabarkiewicz J. Vitamin D as a Nutri-Epigenetic Factor in Autoimmunity-A Review of Current Research and Reports on Vitamin D Deficiency in Autoimmune Diseases. Nutrients. 2022 Oct 14;14(20):4286. doi: 10.3390/nu14204286.
83. Kanike N., Kannekanti N., Camacho J. Vitamin D. IntechOpen; London, UK: 2021. Vitamin D Deficiency in Pregnant Women and Newborn.
84. Özdemir A.A., Gündemir Y. E., Kü^ük M., Sarici D. Y., Elgörmü? Y., Qag Y., Bilek G. Vitamin D Deficiency in Pregnant Women and Their Infants. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2018;10:44-50. doi: 10.4274/jcrpe.4706.
85. Wagner C.L., Hollis B. W. The Implications of Vitamin D Status During Pregnancy on Mother and her Developing Child. Front. Endocrinol. 2018;9:500. doi: 10.3389/fen-do.2018.00500.
86. Wheeler B.J., Snoddy A. M.E., Munns C., Simm P., Siafarikas A., Jefferies C. A Brief History of Nutritional Rickets. Front. Endocrinol. 2019;10:795. doi: 10.3389/ fendo.2019.00795.
87. Hegazy A.M., Shinkar D. M., Mohamed N. R., Gaber H. A. Association between serum 25 (OH) vitamin D level at birth and respiratory morbidities among preterm neonates. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2018;31:2649-2655. doi: 10.1080/14767058.2017.1350162.
88. Vinkhuyzen A.A.E., Eyles D. W., Burne T. H.J., Blanken L. M., Kruithof C. J., Verhulst F., Jaddoe V. W., Tiemeier H., McGrath J. J. Gestational vitamin D deficiency and autism-related traits: The Generation R Study. Mol. Psychiatry. 2018;23:240-246. doi: 10.1038/ mp.2016.213.
89. McGrath J.J., Burne T. H., Feron F., Mackay-Sim A., Eyles D. W. Developmental vitamin D deficiency and risk of schizophrenia: A 10-year update. Schizophr. Bull. 2010;36:1073-1078. doi: 10.1093/schbul/sbq101.
90. Carlberg C. Vitamin D Signaling in the Context of Innate Immunity: Focus on Human Monocytes. Front Immunol. 2019 Sep 13;10:2211. doi: 10.3389/fimmu.2019.02211.
К статье
Витамин D и эпигеном: основные дефиниции, механизмы и клинические эффекты (стр. 209-221) To article
Vitamin D and the epigenome: basic definitions, mechanisms and clinical effects (p. 209-221)
Рисунок 1.
Роль эпигенетических факторов: цитокинов, кальцидиола в регуляции воспаления и органной дисфункции Figure 1. The role of epi-genetic factors: cytokines, calcidiol in the regulation of inflammation and organ dysfunction
( Q Vitamin D
^ fTNFÂÏÏ Vitamin D
-L I NF-kR3 ^ 1STAT-64 ^LNFkB 71^ GCR3
Th1 Th2 Th17
-Y, IL-2
ч ^ Ремоделирование миокарда
î Моноцитопоэза и мобилизации моноцитов
HDL О С О 1 Эффлюкс холестерола Vitamin D
„и_
I JNK29 ox-LDL 1 ABCA1/G110
1 TNF-a, IL-6
NF-KB7 I p38 MARK8
1 - дефицит витаминаD Периферическая гапоперфузия и а™вация РААС Активация перикисного окисления 2 - дефицит витамина D ^^^^^ __ и ремоделирование миокарда
Vitamin D Воспаление 3 - дефицит витамина D
и поражение сосудистой стенки
Рисунок 2.
Молекулярно-генетические механизмы модификации хроматина с участием витамина D Figure 2. Molecular genetic mechanisms of chromatin modification with the participation of vitamin D
Рисунок 3.
Влияние витамина D на систему врожденного и приобретенного иммунитета Figure 3. The effect of vitamin D on the system of innate and acquired immunity
Макрофаг/Моноцит
t Кателицидин tДефензин tПролиферация t TLR2 t TLR4 t Ил-1
i В H
i IgG -— * Je,» - IgM ^P J„10 i Пролиферации |
i IL-2 iIFN-Y i TNF-a
i Th 1
25(OH)D
I
Дендритная клетка
-Ъ,
ô-
r
I
i Th 17
t Th 2
i IL-17 i IL-21 "
t IL-4 t IL-5 t IL-9 t IL-13
■I Продукции костимулирующих молекул ■IСозревания ■I Презентации антигена
МНС 2 класса ■I CD 40, CD 80, CD 86 Т Ил-12 Ил-18
Т регуляторные - клетки
t IL-10
25(OH)D
1,25(OH)2D
