Влияние экотоксикантов на эмбриогенез и гаметогенез млекопитающих: эпигенетические механизмы

Паткин Е.Л.; Павлинова Л.И.; Софронов Г.А.

ВЛИЯНИЕ ЭКОТОКСИКАНТОВ НА ЭМБРИОГЕНЕЗ И ГАМЕТОГЕНЕЗ МЛЕКОПИТАЮЩИХ: ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ

МЕХАНИЗМЫ Е.Л. Паткин1*, Л.И. Павлинова1' 2, Г.А. Софронов1

1 ФГБУ Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины СЗО РАМН и 2 ФГБУ Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург, Россия

* Эл. почта: elp44@mail.ru Статья поступила в редакцию 18.11.2013; принята к печати 05.12.2013

В обзоре рассмотрены современные данные о влиянии экотоксикантов на эпигенетические (на уровне отдельных генов) и эпигеномные (на уровне всего генома) модификации ДНК и белков хроматина в гаметогенезе и эмбриогенезе. Обсуждается роль и возможные механизмы таких модификаций, в том числе метилирования ДНК и ковалентных модификаций гистонов, в передаче восприимчивости к заболеваниям между поколениями, в том числе такими, которые непосредственно не подвергались воздействиям.

Ключевые слова: эпигенетика, факторы внешней среды, эмбриогенез, гаметогенез, эпигеномные заболевания, межгенерационное наследование эпигеномов, метилирование ДНК, модификации гистонов.

INFLUENCE OF ECOTOXICANTS ON MAMMALIAN EMBRYOGENESIS AND GAMETOGENESIS: EPIGENETIC MECHANISMS E.L. Patkin1*, L.I. Pavlinova12, G.A. Sofronov1

1 Institute of Experimental Medicine of the Russian Academy of Medical Sciences and 2 I.P. Pavlov Institute of Physiology of the Russian Academy of Sciences, Saint Petersburg, Russia

* E-mail: elp44@mail.ru

Current evidence of the effects of environmental toxicants on the epigenetic (single gene level) and epigenomic (whole genome level) modifications of DNA and chromatin during gametogenesis and embryogenesis is reviewed. The role and possible mechanisms of DNA methylation and histone covalent modifications in the transfer of susceptibility to diseases between generations, including those spared of the direct effects of toxicants, are discussed.

Keywords: epigenetics, epigenomics, ecotoxicants, epigenetic diseases, embryogenesis, gametogenesis, intergenerational inheritance of epigenome, DNA methylation, histone modification.

инактивации Х-хромосомы, геномном импринтин-

1. Эпигенетические модификации ге, стабильности хромосом и транскрипции генов

в клетке и их влияния [1, 179], причем обычно метилирование промотора

на развивающийся организм гена связано со снижением экспрессии [162]. Более

90% всех геномных 5-метилцитозинов непосредст-

1.1. Эпигенетическое наследование в клетке венно не связаны с генной экспрессией, так как они

В эукариотических клетках ДНК упакована в хро- приходятся на CpG-динуклеотиды в подвижных по-

матин, а ковалентные модификации белков хромати- вторяющихся элементах, также известных как транс-

на, в том числе гистонов, и самой ДНК, называемые позоны, и в различных типах тандемных повторов

эпигенетическими модификациями, могут влиять ДНК (макро-, мини- и микросателлитах) [240]. В на-

на экспрессию генов. При наследовании одним кле- стоящее время такого типа повторам приписывают

точным поколением от другого такие изменения важную не только структурную, но и регуляторную

могут приводить к долговременным изменениям в функцию, хотя еще сравнительно недавно их относи-

экспрессии генов в клеточной популяции [94, 128]. ли к так называемому «хламу» [47, 198].

В современной эпигенетике кроме модификаций Эпигенетическое наследование предполагает пере-

ДНК и гистонов рассматриваются некодирующие дачу информации (эпигенетических меток), не коди-

РНК и пространственная организация ядра [9, 68]. руемой в последовательности ДНК, от родительских

Метилирование ДНК является ключевой эпигене- клеток к дочерним клеткам и от поколения к поко-

тической модификацией, наследуемой в ходе деле- лению. В настоящее время все больше свидетельств

ний соматических клеток, а 5-метилцитозин (5МеС) указывает на то, что эпигенетическое маркирование,

представляет 2-5% всех цитозинов в геномах млеко- подобно книжным закладкам (ЬооктагЫ^), марки-

питающих и встречается в основном в СрО-динук- рует состояние хроматина как «включено» или «вы-

леотидах [1, 151]. Метилирование ДНК участвует в ключено» или как «открыто» или «закрыто», так что

регуляции многих клеточных процессов, в том числе оно может поддерживаться в дочерних клетках и

в структурировании хроматина и его перестройках, быть идентифицированным [52].

1.2. Эпигеномные и эпигенетические модификации как факторы формирования фенотипических особенностей организма под влиянием внешних факторов

Следует различать эпигенетические (на уровне отдельных генов) и эпигеномные (на уровне всего генома) модификации, которые могут в ряде случаев быть разнонаправленными. Так, например, при различных типах рака наблюдается гипометилиро-вание всего генома и гиперметилирование отдельных генов [24, 175]. Эпигеномное и эпигенетическое регулирование активности генов участвует в таких узловых для эволюционной биологии процессах, как фенотипическая пластичность, процессы развития и опосредование внутригеномных конфликтов [114], хотя эти митотически или мейотически наследуемые обратимые изменения экспрессии генов и происходят без изменений в последовательности ДНК. Эпигеном, состоящий из маркированной метилированием ДНК и модификаций гистонов, участвует в управлении экспрессией генов и воспроизводится во время митоза. Во время развития и в течение жизни взрослого организма эпигеном модифицируется и способен формировать разнообразие программ экспрессии генов в различных клетках и, более того, может быть передан между поколениями в модифицированном виде. Эпигенетические модификации различных типов повторяющихся последовательностей ДНК также могут приводить к изменениям функции генов.

Как стало ясным в последние годы, присущая эпигеному пластичность (в том числе обратимость происходящих в нем изменений) делает его достаточно легко перепрограммируемым продуктами питания, химическими и физическими факторами. Предполагается, что воздействие различных факторов окружающей среды может привести к межличностному фенотипическому разнообразию, а также к дифференциальной восприимчивости к болезням и различным поведенческим патологиям. Межиндивидуальные различия в эпигенетическом статусе также влияют на восприимчивость к ксенобиотикам. Важным классом генов, чья экспрессия регулируется эпигенетическими механизмами, являются импринтированные гены и метастабильные эпиал-лели. Экспрессия импринтированных генов зависит от пола родителя. Метастабильные аллели - это аллели, чей эпигенетический статус определяется в эмбриогенезе случайным образом, детерминируя их доминантность. Эти два типа генов особенно восприимчивы к экологическим факторам, так как регулирование тесно связано с эпигенетическими механизмами.

Большая часть эпигенетических изменений в соматических или вегетативных тканях может влиять на фенотипическую изменчивость и способствовать формированию комплексности наследования признаков. Паттерны альтернативной экспрессии генов у эукариот основываются на различных, указанных выше эпигенетических механизмах [1]. Благодаря способности к самоподдержанию в процессе митоза эти эпигенетические маркеры определяют конститутивное транскрипционное глушение (silencing) (например, подвижных генетических элементов) и обратимость такого выключения экспрессии генов.

1.3. Влияние эпигеномных модификаций на эмбриональное развитие организма

Во время раннего развития, неонатального развития, полового созревания и в пожилом возрасте эпигеном особенно восприимчив к дерегулированию. Но наиболее уязвимым к воздействиям со стороны факторов окружающей среды является период эмбриогенеза, так как в этот период высока скорость синтеза ДНК, и именно в это время происходит установление паттерна метилирования ДНК [63]. Например, в период доимплантационного развития наблюдается уникальный феномен дифференциальной организации хроматина сестринских хромосом [164] и дифференциального метилирования сестринских хроматид [165]. Такая особенность свидетельствует о том, что внешние факторы, влияющие на метилирование ДНК генома в этом периоде развития, могут вести к драматическим нарушениям процесса первичной дифференцировки и, как следствие, к будущим патологиям, включая и нарушения в процессе гаметогенеза.

Установлены два момента жизненного цикла, когда уровень ДНК метилирования глобально перепрограммируется одновременно с восстановлением потенциала развития [191]. Это перепрограммирование метилирования ДНК происходит, во-первых, при оплодотворении в зиготе, а во-вторых, в первичных половых клетках (ППК), которые являются прямыми предшественниками сперматозоидов или яйцеклеток. В каждом периоде перепрограммирования уникальный набор механизмов регулирует снижение и восстановление уровня метилирования ДНК. Хорошо известно, что в доимплантационном развитии происходит пассивное деметилирование в ходе делений дробления за счет уменьшения в этот период активности фермента метилазы поддерживания - ДНК метилтрансферазы-1 (DNMT1), которая определяет сохранение уровня метилирования в дочерней нити ДНК после репликации [163]. Недавние исследования показали, что в ППК и отцовском геноме зигот происходит, наряду с пассивным, активное деметилиро-вание с участием 5-метилцитозингироксилазы типа 3 (ТЕТ3) и системы эксцизионной репарации нуклеиновых оснований [194], но до полного понимания этих процессов еще далеко.

Метилирование ДНК может происходить в двух режимах: динамическое метилирование и теоретически перманентное метилирование, такое как при инактивации хромосомы X и геномном импринтин-ге [28]. При динамическом метилировании процесс метилирования/деметилирования ДНК регулирует включение/выключение генов на протяжении жизни организма [42, 208, 209]. Более постоянные, хотя и не необратимые, паттерны метилирования детерминируются во время раннего эмбриогенеза [83-85, 179, 214, 231] и продолжают модифицироваться в течение всего неонатального периода [60, 226]. Во время гаметогенеза каждый родитель передает большинство паттернов метилирования, но не все, в его или ее половые клетки [179, 204]. Между оплодотворением и имплантацией происходит деметилирова-ние большинства собственных генов, за исключением импринтированных и некоторых повторяющихся последовательностей [179, 204]. Отсутствие демети-лирования импринтированных генов в предимплан-тационный период является существенным для нор-

мального эмбрионального развития [204, 232]. Тем не менее, деметилирование других генов является важным фактором создания широкодоступного «открытого» состояния генома в недифференцированном развивающемся эмбрионе. Кроме того, деметилиро-вание у эмбриона может способствовать удалению эпигенетических модификаций, возникших в течение родительского гаметогенеза.

Модификации эпигенома в репродуктивных клетках, которые могут иметь решающее значение для развития человека, находятся под значительным воздействием факторов внешней среды. Эпигеном развивающегося плода особенно чувствителен к материнскому питанию и воздействию токсинов окружающей среды, а также к стрессу. Паттерн метилирования ДНК у плода, как стало недавно ясно, в значительной степени находится под влиянием родительской диеты, и это перманентно влияет на здоровье в последующие периоды жизни плода [63, 231]. Предполагается, что воздействие на новорожденных крысят социального поведения матери, такого как материнская забота, может повлиять на их эпигеном [207]. Уровень общегеномного метилирования ДНК в спермиях человека может быть модифицирован при загрязнении воздуха и действии многих других факторов. Так, в сперме мышей, подвергнутых воздействию загрязненного воздуха вблизи сталеплавильных заводов или шоссе, было обнаружено увеличение уровня общегеномного (глобального) метилирования и увеличение разрывов в повторяющихся последовательностях ДНК [242]. Известно, что активность ДНК-метилтрансфераз увеличивается при повреждениях ДНК, и они с высокой афинностью связываются со многими поврежденными участками ДНК. Таким образом, проявляется связь между повторяющимися последовательностями ДНК и их нестабильностью в гаметах, которая возникает под влиянием внешних воздействий, с процессами репарации ДНК и метилированием ДНК [113, 196].

Эпигенетическая регуляция присуща нормальному развитию и дифференцировке, поэтому отклонение от нормального процесса приводит к развитию ряда серьезных заболеваний, включая рак. Пренатальное или раннее воздействие диеты и факторов окружающей среды могут оказать серьезное влияние на эпигенетический код человека, тот самый эпигеном, и в результате появляются врожденные дефекты и заболевания, развивающиеся позже в течение жизни индивидуума. Такие нарушения эпигенетической регуляции могут быть инвертированы с помощью ингибиторов ферментов, контролирующих эпигенетические модификации, в том числе ДНК-метилтранс-фераз, гистондеацетилаз и других ключевых звеньев эпигенетических нарушений. Однако далеко не ясен вопрос, каково соотношение между эпигенетическими изменениями отдельных генов и их частей (например, промоторов и кодирующих участков генов, межгенных участков, различных повторяющихся последовательностей), с одной стороны, и общегеномным метилированием/деметилированием - с другой. А они могут и не совпадать во времени и даже в направленности для различных органов, тканей и даже отдельных клеток, в том числе в эмбриогенезе. Необходим расширенный и целенаправленный анализ эпигенетических и эпигеномных модификаций, особенно в рамках исследования механизмов действия

загрязнителей окружающей среды [179], который даст возможность эпигенетической терапии.

2. Эпигенетические модификации в ранние периоды развития организма под влиянием факторов внешней среды

Хроническое воздействие соединений определенных металлов, находящихся в окружающей среде, в том числе мышьяка, никеля, хрома и кадмия, как известно, вызывают рак и другие заболевания у людей. Повсеместность и неуничтожаемость этих металлов делает их наиболее устойчивыми формами загрязнения окружающей среды. Предполагается, что эти металлы затрагивают широкий спектр клеточных процессов, таких как окислительно-восстановительный баланс и различные внутриклеточные стресс-сигнальные пути, но точные механизмы развивающихся при их действии заболеваний остаются плохо изученными [143].

Последние исследования на животных показали важную роль эпигенетических изменений, происходящих в ответ на факторы окружающей среды, включая пищевые добавки и ксенобиотики. Воздействие ряда экологических факторов прямо связано с аберрантными изменениями в эпигенетических путях. Более того, эпигенетические механизмы могут быть посредниками конкретных механизмов токсичности и ответов на определенные химические вещества. В то время как механизмы действия некоторых из этих агентов достаточно хорошо исследованы, для других способ действия еще предстоит полностью выяснить. Это чрезвычайно важно, поскольку эти эпигенетические изменения вначале могут быть небольшими, потенциально полезными, но с течением времени они могут накапливаться, и поэтому необходимо установить причинно-следственные связи между факторами окружающей среды, эпигенетическими изменениями и последующими патологиями [18].

Ниже в данном обзоре мы остановимся на тех металлах, для которых имеются достаточные основания считать, что их действие опосредовано эпигенетическими и/или эпигеномными механизмами, а также на тех органических веществах, способных действовать на эпигенетическом и эпигеномном уровнях, которые привлекают особое внимание в плане практического здравоохранения.

2.1. Эффекты металлов в гаметогенезе и эмбриогенезе и вызываемые ими эпигеномные модификации

2.1.1. Эффекты мышьяка

Мышьяк (As) является широко распространенным загрязнителем окружающей среды, который присутствует в почве и воде, а в виде частиц он может быть найден в воздухе. Эпидемиологические исследования связывают действие мышьяка с развитием рака легких, мочевого пузыря, почек и печени у взрослых [100, 145, 237]. Мышьяк встречается в двух формах - арсе-натной (Аб5+) или арсенитной (As3+), более канцерогенной из-за быстрого проникновения в клетку. Мышьяк является признанным токсикантом, воздействующим на репродукцию человека. Вредное воздействие высоких и хронических доз As на мужскую репродуктивную способность показано во многих исследованиях

на человеке и животных [109, 137, 190, 228]. Информация о воздействии низких доз ограничена [228].

Токсичность мышьяка сказывается в повышении аномальности морфологии сперматозоидов и снижении жизнеспособности спермы [69]. Мышьяк вызывает снижение сперматогенеза за счет понижения экспрессии ключевых генов, связанных с ферментами синтеза тестостерона (цитохромы P450scc и Сур17 и 3р-гидроксистероиддегидрогенеза) [50]. Воздействие мышьяка на плод в эмбриональный период характеризуется мертворождениями, неонатальной смертностью и низким весом при рождении. Мышьяк снижает миграцию нейронов и их созревание, что вызывает пороки развития плода, особенно дефекты нервной трубки. А8 уменьшает образование скелетных мышечных клеток, изменяет подтипы мышечных волокон, что приводит к изменениям двигательной активности [97, 220]. Данные, полученные на мышиных эмбриональных стволовых клетках Р19, показали, что мышьяк, вызывая экспрессию транскрипционного фактора Nanog, отвечающего за плюрипотентность стволовых клеток, ингибирует их дифференцировку, но не пролиферацию. В клетках под воздействием мышьяка было обнаружено подавление транскрипционных факторов Рах3, Myf5, MyoD, миогенина, нейрогенинов 1 и 2 и NeuroD, которые отвечают за дифференцировку в мышечные клетки и нейроны [99]. Мышьяк вызывает эпигенетическое перепрограммирование развития через модификации гистонов во время эмбриогенеза. Глобальное гипоацетилирование гистона Н3К9 обнаружено у новорожденных мышей, родившихся от матерей, получавших Л8 в течение всей беременности. При этом у взрослых животных впоследствии выявлена связь между умеренным воздействием мышьяка и когнитивных нарушений [56].

Мышьяк является единственным экологическим токсикантом, который, как сейчас установлено, вызывает изменения во всех трех эпигенетических механизмах — метилировании ДНК, модификации гистонов и экспрессии некодирующих РНК [48]. Эмбриотоксические эффекты у эмбрионов мышей, подвергнутых воздействию Л8 во время нейруляции, проявляются в дозозависимых изменениях экспрессии генов, участвующих в клеточном цикле, реакциях на ультрафиолетовое излучение, метаболизме глутатиона, процессинге РНК, метаболизме спиртов и углеводов [185]. Раннее внутриутробное воздействие неорганического мышьяка, получаемого матерью через питьевую воду, вызывает изменения в 59 генах и в 34 экспрессирующихся белках в развивающихся легких зародышей крыс [169]. А8 вызывает серьезный дисбаланс окислительно-восстановительных процессов, уменьшая уровень глутатиона и повышая уровень активных форм кислорода (АФК), а также нарушения в метаболизме аминокислот у предимплантационных эмбрионов мышей, предотвращаемые действием ан-тиоксиданта ^ацетил^-цистеина [246].

Мышьяк вмешивается в различные клеточные процессы, влияя на окислительно-восстановительный статус и передачу сигналов в клетке, в то же время последние данные свидетельствуют о его влиянии на эпигенетическое состояние хроматина [177]. Изменения в глобальном метилировании ДНК обнаружены как при кратковременном, так и при хроническом воздействии мышьяка [178, 245, 247]. Эпидемиологиче-

ские исследования показывают, что мышьяк вызывает геноспецифическое гиперметилирование ДНК у человека. В Западной Бенгалии анализ образцов цельной крови от лиц, хронически подвергавшихся воздействию арсенита в питьевой воде, показал, что гиперметилирование ДНК в промоторных регионах гена ингибитора циклинзависимой киназы 2А (CDKN2A/p16INK4a) и генаp53 коррелирует с подавлением экспрессии этих генов [43]. Хроническое воздействие арсенитов у мышей коррелирует с гиперметилированием промоторов гена CDKN2A и участвующего в подавлении опухолевого роста гена RASSF1A в ткани легкого и опухолей [57]. Кроме того, гиперметилирование ДНК было вовлечено в подавление генов p21/CDKN1A и металлотионина-1 (MT-1) в клетках печени крыс, подвергнутых хроническому воздействию арсенитами. Обработка этих клеток ингибитором ДНК-метилтрансфераз и 5-азацитидином частично восстанавливает экспрессию этих генов [139]. В то же время обнаружено и гипометилирова-ние ДНК под воздействием мышьяка. В ткани печени мышей гипометилирование промоторной зоны генов рецептора эстрогенов (ER-a) и циклина D1 (CycD1) сопровождалось увеличением экспрессии этих генов в 3-5 раз [46]. Такой же эффект наблюдался при внутриутробном воздействии мышьяка [218]. Примечательно, что у мужчин, которые хронически находились под воздействием мышьяка, профиль экспрессии этих генов был такой же, какой был показан на мышах [218]. Анализ ткани печени мышей, подвергнутых воздействию арсенита во время беременности, показывает снижение уровней метилирования ДНК в GC-обогащенных областях генома и глобальное изменение экспрессии генов, включая снижение экспрессии генов членов семейства цитохрома р450 и активацию членов семейства глутатион^-трансферазы [238].

Так как метаболизм мышьяка в клетке обычно включает его метилирование, а донор метильных групп S-аденозилметионин (SAM) является их универсальным источником, включая метилирование ДНК и гистонов, можно предположить, что высокие концентрации мышьяка способны путем конкурентного ингибирования привести к снижению глобального метилирования. Это, как правило, согласуется с результатами исследований в моделях на клетках и животных [77, 140]. В то же время большинство эпидемиологических исследований на человеке показывают геноспецифическое гиперметилирование ДНК при хронических воздействиях мышьяком [143]. Для уточнения причин таких разноречивых данных необходимы дальнейшие исследования для прояснения специфичности влияния мышьяка на метилирование ДНК.

Мышьяк вызывает также модификации гистонов. В клетках, содержащих вирус опухоли молочной железы мыши (MMTV), воздействие арсенитом ингибирует метилирование аргинина-17 гистона H3 (H3R17me2 - маркер индуцированной дексаметазо-ном активации транскрипции) в нуклеосоме B промоторной зоны MMTV и подавляет экспрессию вируса [19]. Исследование, проведенное на мононуклеарных клетках крови людей, получавших мышьяк через питьевую воду, выявило изменения глобального уровня метилирования гистонов и его возрастание в ги-стоне H3K9me2 и снижение в гистоне H3K9ac [17]. Одновременное присутствие разнонаправленных

эпигенетических маркеров для транскрипционной активации (Н3К4те3) и инактивации (Н3К9те3 и Н3К27те3) на промоторах соответствующих генов позволяет предположить, что эти гены подавлены, но находятся на грани быстрой активации [26]. Анализ родительских и трансформированных под действием арсенита клеток показал пятикратное увеличение транскрипционного фактора MTF-1 на промоторе гена металлотионеина (МТ-3). Это коррелировало с подавлением ацетилирования гистонов Н3К9те3 и Н3К27те3 при сопутствующем увеличении ацетилирования гистонов Н4 и Н3К4те3 [201]. Фосфорилирование гистона Н3 на промоторах гена белка теплового шока HSP70, гена фосфатазы-1 ми-тоген-активируемых протеинкиназ МКР-1 и прото-онкогенов с^ип и c-Fos в человеческих диплоидных фибробластах под влиянием As коррелировало с усилением экспрессии генов, зависимых от митоген-ак-тивируемой протеинкиназы р38 [134, 135]. Краткое воздействие мышьяком увеличивает глобальный уровень фосфорилирования гистона Н3 по серину-10 (H3S10P), ацетилирования по лизину-9 (Н3К9Ас) и обеих модификаций (H3K9AcS10P) в некоторых системах. Хроническое воздействие вызывает увеличение глобального уровня метилирования гистонов по лизину (Н3К4те3 и Н3К9те2). Наблюдаемые различия в некоторых случаях могут быть следствием активации разных путей сигнальной трансдукции, ведущих к экспрессии генов непосредственной ранней реакции на стресс, в том числе НБ.Р70 и с—ип/с-fos [93, 117, 174, 248]. Таким образом, мышьяк может изменять как уровень метилирования в промоторах генов, так и глобальное метилирование ДНК, вызывать ацетилирование, метилирование и фосфорили-рование гистонов и менять экспрессию микро-РНК. К сожалению, исследования и анализ в основном проводились на ограниченном числе эпигенетических мишеней и поэтому далеко не закончены, тем более в гаметогенезе и эмбриогенезе. Систематических исследований эпигенома в человеческих популяциях, подвергшихся воздействию мышьяка, или у пациентов с раком, ассоциированным с воздействием мышьяка, еще не было [180].

2.1.2. Эффекты кадмия

Тяжелый металл кадмий (Cd) является широко распространенным загрязнителем окружающей среды, связанным со многими современными промышленными процессами. Cd встречается в природе в низких концентрациях, однако он присутствует почти во всем, что мы едим и пьем и чем дышим, в том числе в сигаретном дыме. В организм человека в европейских странах поступает 10-30 мкг кадмия в сутки. Cd выводится из организма плохо и накапливается в течение долгого времени в крови, почках и печени. Также он оказывает вредное воздействие на мужские и женские репродуктивные органы у взрослых. В зависимости от дозы, Cd либо усиливает, либо инги-бирует биосинтез прогестерона, оказывая влияние на морфологию яичников и репродуктивного тракта [95, 217]. Введение наночастиц Cd крысам на разной стадии беременности, хотя и не оказывало прямого эмбриотоксического или тератогенного эффекта, приводило к накоплению этого металла в плаценте [244]. В то же время при одновременном контакте матери и развивающегося ребенка с относительно вы-

сокими уровнями Cd, что наблюдается у курящих матерей, генетические повреждения могут привести к канцерогенезу у плода [81]. В семенниках взрослых млекопитающих при действии сравнительно высоких доз кадмия были выявлены изменения, связанные с нарушением гематотестикулярного барьера и окислительным стрессом [197]. В экспериментах ex vivo количество сперматогониев и мейотических клеток уменьшается во времени при хроническом применении низких доз Cd, что объясняют нарушением структуры и функции белков, участвующих в конъюгации хромосом и/или мейотической рекомбинации [78]. Воздействие кадмием в пубертатном возрасте заметно снижает вес семенников, предстательной железы и семенного пузырька у взрослых мышей, это сопровождается значительным снижением уровня тестостерона в сыворотке крови и в семенниках [111]. Также было обнаружено, что CdCl2 ведет к нарушению образования спермиев из сперматогониев в результате аномальной реструктуризации сперматогенного эпителия, вызванной, как предполагают авторы, действием Cd на связь мембранных адгезионных белков с актином [234]. При более высокой дозировке воздействия Cd было отмечено начало распространяющегося некроза. Данные, хотя и не полные, о влиянии низких, экологически релевантных доз Cd на репродуктивные способности мужчин подтверждают его вредное действие, которое может зависеть от генетического полиморфизма [228].

Эмбриональная стадия имеет решающее значение в развитии репродуктивной функции, так как число половых клеток, образующихся при жизни плода, связана с фертильностью взрослого женского организма. Широкий спектр вредного воздействия Cd на репродуктивные ткани взрослого организма млекопитающих и развивающихся эмбрионов подробно описан в обзоре [217]. Концентрация Cd в яичниках увеличивается с возрастом, при этом в развитии ооцитов наблюдается неспособность перехода из первой стадии во вторую, что приводит к невозможности овуляции. Замедление развития трофоблас-тов, плацентарный некроз, подавление биосинтеза стероидов и нарушение поступления необходимых металлов в плаценту - все это способствует задержке имплантации и возможной ранней потере беременности. Cd, как было показано, накапливается в эмбрионах, начиная со стадии четырех клеток, а более высокие его дозы тормозят развитие до стадии бластоцисты и далее могут вести к дегенерации и разуплотнению бластоцисты, сопровождающимся апоптозом и нарушением клеточной адгезии.

Было показано включение Cd в хроматин развивающихся половых клеток. В работах in vivo и in vitro на животных были установлены черепно-лицевые, неврологические, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, мочеполовые аномалии и аномалии конечностей у эмбрионов в зависимости от дозы примененного Cd и от этапа развития, на котором его применяли [217]. У человека Cd в низких дозах (1 мкмоль) воздействовал на ранний гаметогенез. В первый триместр (7-11 недель после зачатия) Cd приводил к уменьшению числа зародышевых клеток в яичниках и семенниках плода, при этом в них наблюдали усиление апоптоза [11].

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что воздействие кадмия вызывает нестабильность ге-

нома через сложный и многофакторный механизм. Cd не вызывает прямое повреждение ДНК, однако он увеличивает образование активных форм кислорода (АФК), которые в свою очередь вызывают повреждение ДНК, а также могут вмешиваться во внутриклеточные сигнальные механизмы. Предполагается, что вмешательство двухвалентного Cd в системы, которые чувствительны к изменениям в окислительно-восстановительном статусе, обусловливает его действие на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях [154]. У взрослых кадмий нарушает репарацию механизмов ДНК и влияет на отдельные фазы клеточного цикла и апоптоз. Также он влияет на эпигенетические механизмы контроля экспрессии генов [48, 70, 196, 214, 215]. В эмбрионах Cd дозозави-симо вызывает повреждения ДНК, остановку клеточного цикла и окислительный стресс [30, 170].

Гипотеза фетального происхождения болезней у взрослых [21, 22] предложена для объяснения ситуаций, когда воздействия на ранних стадиях развития влияют на появление заболеваний в более позднем возрасте, включая инициирование рака, неврологические заболевания и метаболический синдром. Одной из основных причин канцерогенеза, вызванного кадмием, считают его вмешательство во взаимодействия между ДНК и ДНК-метилтрансферазами, приводящее к изменению глобального метилирования ДНК в протоонкогенах [18, 103, 212], при этом нарушаются системы репарации ДНК [92]. С учетом того, что в раннем эмбриогенезе происходит перепрограммирование генома, основанное на эпигенетических механизмах, в основном, на изменениях в уровне метилирования ДНК, становится более понятным фетальное происхождение «взрослых» заболеваний. Именно в этот период высокой лабильности действие внешних агентов с более высокой вероятностью может сказаться на процессе установления эпигенетического маркирования либо всего генома, либо отдельных генов. Такое аномальное маркирование и может влиять на предрасположенность к различным патологиям в более позднем возрасте, когда, например, активируется соответствующий(е) ген(ы) [88, 147, 219]. Вероятно, что такой механизм может функционировать и при других воздействиях.

В работах in vitro показано, что следовые количества металлов, в том числе Cd, влияют на ковалент-ные модификации гистонов и репарацию ДНК в эмбриональных стволовых клетках [75]. Долговременное воздействие низких доз кадмия усиливает метилирование ДНК в легочных фибробластах эмбрионов человека [112]. Такое гиперметилирование может приводить к активации не патологических, а потенциально полезных сигнальных механизмов [103, 212]. Было показано, что гиперметилирование ДНК под воздействием кадмия играет важную роль в эпигенетической активации экспрессии выключенных (silenced) генов, в частности, гена slc39a8, кодирующего транспортер цинка ZIP8, в фибробластах мышиных эмбрионов, что может иметь положительный эффект в выработке устойчивости к действию токсичных металлов [74].

В настоящее время доказано, что ряд эффектов Cd опосредован эпигенетическими модификациями, обусловленными изменением паттерна метилирования ДНК. Кадмий может вызвать как гипер-, так и ги-пометилирование ДНК. Гено-специфическое гипер-

метилирование ДНК в генах p16INK4a, RASSF1A и MT-1 было обнаружено в клетках простаты человека, подвергнутых хроническому воздействию кадмия. Важно отметить, что экспрессия этих генов может быть восстановлена путем обработки клеток 5-азацитидином, при этом наблюдается корреляция между метилированием ДНК и подавлением генов. Показано также, что повышенная экспрессия ДНК-метилтрансферазы DNMT3B коррелирует с гиперметилированием ДНК промоторов генов p16INK4a и RASFF1A [25]. Предполагается, что, в то время как острое применение кадмия в низких дозах эффективно ингибирует ДНК-метилтрансферазную активность и первоначально вызывает гипометилирование ДНК, длительное воздействие этими дозами приводит к повышению ДНК-метилтрансферазной активности и гиперметилированию ДНК [212].

Роль эпигенетических модификаций в кадмий-ас-социированных заболеваниях человека только начинают выяснять. Глобальное гипометилирование ДНК сопровождало стимулированную применением кадмия пролиферацию в клеточной линии K562, что позволило авторам предположить, что гипометили-рование ДНК в результате короткой экспозиции кадмию потенциально может быть связано с ускорением клеточного цикла в клетках [103]. Ограниченные исследования на людях показали, что метилирование ДНК, измеренное по процентному содержанию метилированного цитозина в ретротранспозонах LINE-1 в клетках пуповинной крови в первом триместре беременности изменялось у тех женщин, у которых в рационе было повышенное содержание кадмия [31]. У женщин Аргентины при воздействии экологически релевантных доз кадмия [101] было изучено метилирование CpG-островков в ретротранспозоне LINE-1 (показатель уровня глобального метилирования) и в промоторах генов CDKN2AиMLH1 и выполнено генотипирование генов ДНК-метилтрансфераз (DNMT.1и DNMT3B) в моче и периферической крови. Наблюдалась обратная ассоциация между уровнем Cd в моче и уровнем метилирования CpG-островков в LINE-1, которая модифицировалась генотипом по DNMT1. Редкие генотипы проявляли высокую степень гипометилирования, возрастающую при увеличении концентрации кадмия [101]. При исследовании жителей Бангладеш была выявлена гендерная зависимость в уровне метилирования 500 CpG-сайтов у детей матерей, подвергшихся воздействию кадмием [120]. Уровень метилирования ДНК при этом был увеличен у 96% новорожденных и 4-летних мальчиков и у 29% девочек. Интересно, что наблюдалась определенная ген-специфичность в таком метилировании. Репрезентативные изменения метилирования у девочек были обнаружены в тех генах, которые ассоциированы с развитием органов, морфологией и минерализацией костей, тогда как у мальчиков эти изменения были установлены в генах, которые связаны с клеточной гибелью. Были также установлены корреляции изменений метилирования под воздействием кадмия с массой тела новорожденных [120].

Воздействия кадмия могут привести к наследуемым изменениям в структуре хроматина, облегчающим быструю активацию транскрипции при последующем клеточном делении. Трансформация клеток под действием кадмия приводила к установлению и поддержанию бивалентного домена хроматина на

промоторе гена металлотионеина МТ-3, включая изменения в модификации гистонов, которые также наблюдаются у трансформированных мышьяком клеток [201]. Это наследуемое изменение структуры хроматина приводит к индукции экспрессии МТ-3 при обработке ингибитором гистондеацетилазы (HDAC). Таким образом, эти данные показывают, что воздействие кадмием может устанавливать структуру хроматина, облегчающую быструю активацию гена, и поддерживать ее стабильность [143, 144].

2.1.3. Эффекты никеля

Никель (Ni) и некоторые его соединения широко используются в современной промышленности. Воздействие никеля на человека производит различные патологические эффекты, в том числе аллергии, фиброз легких и развитие рака дыхательных путей как в сильно загрязненной никелем среде в связи с очисткой никеля, гальваникой и сваркой, так и при его применении в производстве ювелирных изделий и медицинского оборудования. Кроме того, никель в настоящее время используется в качестве катализатора в синтезе углеродных наночастиц. Вдыхание частиц никеля представляет основной путь воздействия на человека. Высокий уровень воздействия никеля обусловлен его поступлением в организм из воздуха, почвы, загрязненной пищи, воды, при вдыхании табачного дыма.

Как водорастворимые (например, NiCl2 и NiSO4), так и нерастворимые в воде (например, Ni3S2, NiO) соединения никеля являются для человека канцерогенами.

Исследования на животных позволяют предположить, что нерастворимые соединения Ni - более мощные канцерогены, чем растворимые в воде соединения этого металла [55]. Точные механизмы ни-кель-индуцированного канцерогенеза не известны и стали предметом многочисленных эпидемиологических и экспериментальных исследований [76, 143]. Эти механизмы могут быть как генетическими, так и эпигенетическими. Существуют доказательства ге-нотоксической и мутагенной активности Ni+2, особенно в высоких дозах [118]. В то же время, как показали данные, полученные на бактериальных линиях и в клеточных культурах млекопитающих, слабая мутагенная способность соединений никеля позволяет считать, что этот металл оказывает свое токсическое действие не через генотоксичные механизмы [71]. Репродуктивная токсичность никеля показана во многих исследованиях, хотя точные молекулярные механизмы еще не установлены. У крыс введение никеля в дозе 100 мг/кг вызывает снижение веса тела матери и выживших эмбрионов при возрастании числа абортированных зародышей [6]. При этом в большинстве органов и тканей эмбрионов концентрации никеля выше, чем в соответствующих органах матери в поздний гестационный период, что свидетельствует о большей уязвимости плода к разрушающему воздействию никеля [82, 102, 222]. При развитии эмбрионов воздействие никеля может приводить к возрастанию риска дефектов нервной трубки [104].

В экспериментах in vivo и in vitro на млекопитающих, клеточных линиях и первичных культурах было показано, что никель может нарушать репродуктивную функцию на нескольких уровнях регулирования и через гормональные эффекты как в нейро-эндокринных, так и в половых органах [72].

На молекулярном уровне может быть важно, что никель способен заменять некоторые другие металлы в металл-зависимых ферментах. Многие патогенные воздействия никеля связаны с вмешательством в метаболизм таких металлов, как Fe+2, Mn+2, Ca+2, Zn+2 или Mg+2. Указывается на связь цитотоксических эффектов никеля, мышьяка, кобальта и кадмия с системой репарации ДНК, которые обусловлены нарушением структуры белков, содержащих цинк [92]. Никель как переходный металл может связываться с множеством белковых сайтов гистонов и таким образом вызывать изменения в специфических локусах нуклеосом [152]. Он легко проникает через клеточные мембраны по кальциевым каналам и конкурирует с кальцием за рецепторы. У эмбриональных легочных фибробластов, подвергнутых воздействию миллимолярных концентраций никеля, значительно снижена жизнеспособность, возрастает внутри- и внеклеточное образование активных форм кислорода (АФК) и наблюдается апоптоз [53]. Недавно было обнаружено, что ионы никеля могут взаимодействовать с рецепторами на поверхности клеток, активируя некоторые внутриклеточные сигнальные каскады, что в конечном счете приводит к экспрессии таких транскрипционных факторов, как «индуцируемый гипоксией фактор-1а» (HIF-1a). HIF-1a, в свою очередь, вызывает экспрессию генов, которые позволяют клетке выживать в условиях недостатка кислорода, но могут инициировать прогрессию раковых клеток, их переход в более злокачественное состояние и к метаста-зированию [54]. Канцерогенный потенциал никеля, как полагают, связан с его способностью вызывать накопление эпигенетических изменений [16, 131].

Широкий спектр эпигенетических модификаций под воздействием токсических эффектов никеля включает изменение в экспрессии генов в результате гиперметилирования ДНК и гипоацетилирова-ния гистонов [143], а также активацию или подавление определенных генов и факторов транскрипции, особенно тех, что участвуют в клеточном ответе на гипоксию [72]. Метилирование ДНК, вызываемое воздействием никеля, главным образом изучено в аспекте канцерогенеза [16, 18, 48]. В недавних исследованиях было показано, что никель в большей степени, чем Mg+2, способствует конденсации хроматина [66], что, по мнению авторов, является следствием метилирования ДНК, причем такая гетерохромати-низация ассоциирована с различными изменениями экспрессии генов. Эпигенетические эффекты никеля, которые вызывают изменения посттрансляционной модификации гистонов в организме людей, подвергавшихся воздействию этого металла по экологическим или профессиональным причинам, были исследованы для установления изменений в профилях генной экспрессии. Было показано, что большинство генов с измененной экспрессией при воздействии никелем in vivo соотносится с цитокин-цитокиновыми взаимодействиями и связано с метаболизмом хемо-кинов [49].

В работах in vitro было показано, что следовые количества никеля изменяют эпигенетические пути в эмбриональных стволовых клетках, нарушая регулирование структуры хроматина, клеточную диффе-ренцировку и контролируемую пролиферацию [75]. В культурах печени эмбрионов и нейроэпителомы человека, миобластах и первичных клетках гиппо-

кампа крыс при воздействии на них вольфрама, никеля и кобальта были установлены эпигенетические модификации, включающие ацетилирование гистона Н3, фосфорилирование Н3 по серину-10 и тримети-лирование Н3 по аргинину-4 [217].

Токсичность металлов приводит к эпигенетическим изменениям, как установлено в экспериментальных и эпидемиологических исследованиях, показавших, что токсичные металлы могут влиять на экспрессию генов через установление и поддержание измененных эпигенетических состояний хроматина. В настоящее время не ясно, связаны ли изменения эпигенетических маркеров (метилированных, ацетилированных и фосфорилированных гистонов, метилированных сайтов ДНК) и их взаимодействия в хроматине с наследуемыми паттернами генной экспрессии или причинами восприимчивости к болезням (рак) и их развитием. Это особенно важно при воздействии металлов, когда они могут повлиять на несколько клеточных процессов, включая глобальную структуру хроматина.

2.2. Эффекты бисфенола А

Обладающий эстрогенной активностью токсин бисфенол-А (ВРА) (4,4'-дигидрокси-2,2-дифенилпро-пан) присутствует в окружающей среде повсеместно вследствие того, что широко используется в производстве пластмассовых изделий в качестве компонента поликарбонатных пластиков и эпоксидных смол. Он содержится во многих изделиях, в том числе контейнерах для пищи и напитков и рожках для детского питания, и входит в состав стоматологических композитов. Его воздействие связано с тем, что он вымывается из поликарбонатного пластика при стерилизации или повторных нагреваниях, из лакокрасочных покрытий консервных банок при автокла-вировании их содержимого и из стоматологических герметиков и композитов в течение первого часа после нанесения [39, 153, 195]. Поэтому его повсеместное воздействие на человека предполагает риск для здоровья.

Исследования по оценке выживания и роста зародышей, вмешательства в эмбриональные программы развития, морфологической дифференциации пола, половой дифференцировке мозга и поведения, иммунологической реактивности и механизмам действия бисфенола-А в основном выполнены на животных. Если его высокие дозы, больше 500 мг на 1 кг тела, ставят под угрозу жизнеспособность плода, то низкие дозы (10-50 мг/кг) оказывают скрытое отдаленное воздействие, которое приводит к различным заболеваниям и может быть передано через поколения [80]. В работах на животных показано, что бис-фенол-А действует на зародыши в матке в ранний постнатальный период и оказывает широкий спектр вредных эффектов, включая ухудшение половой дифференциации и развития мозга [188, 238], измененное поведение и иммунные реакции, которые могут быть переданы будущим поколениям. У людей его действие связано с развитием сердечно-сосудистых заболеваний [150], диабета [23], ожирения [210], а также с повышенным риском выкидышей.

Установлено, что действие бисфенола-А на мать приводит к изменению статуса метилирования ДНК у плода и в постнатальном развитии, изменяя эк-

спрессию специфических генов, что может передаваться через поколения. Предстоит исследовать более широкий спектр других генов в различных тканях в различных фенотипических вариантах, чтобы установить точную корреляцию между эффекторными белками-мишенями, на которые действует бисфенол-А, и теми эпигенетическими изменениями, которые вызывают метилирование ДНК [125].

На животных in vivo определено, что выраженный эстрогенный эффект бисфенола-А, обнаруженный при применении 3—10 мг на мышь, обусловливает нарушения на ранних сроках беременности, в частности имплантацию бластоцист, что может привести к прекращению беременности [27]. В других исследованиях при подкожном применении бисфе-нола-А в концентрациях 40 и 100 мг в день на мышь обнаружено значительное ухудшение предимплан-тационного развития эмбриона и увеличение перинатальной смертности потомства [235]. У приматов (Macaca mulatta) длительное воздействие бисфенола-А на мать (уровень в плазме крови от 2,2 до 3,3 нг/мл) оказывает прямое влияние на профазу мейоза и образование фолликулов в яичниках у эмбрионов [105].

Установлено, что во время внутриутробного периода развития человека бисфенол-А накапливается в количестве 1-2 нг/мл в сыворотке крови и фолликулярной жидкости беременных женщин. Также он присутствует в амниотической жидкости и сыворотке крови доношенных плодов в количествах, в 5 раз выше, чем у матери, что свидетельствует об активном транспорте через плаценту [106]. По другим данным, в плазме материнской крови присутствует от 0,3 до 19,0 нг/мл BPA, а в плазме эмбрионов обнаруживается от 0,2 до 9,0 нг/мл и плацентарной ткани - от 1,0 до 105 нг/мл. При этом концентрация BPA в крови мужских эмбрионов выше, чем у женских [193]. Бисфенол-А настолько вездесущ, что в любой момент времени в организме человека этот агент циркулирует при концентрации 0,2-20 нг/мл [41, 213]. Фармакокинетика бисфенола-А в плазме крови у самок приматов и мышей при ежедневном пероральном применении 400 мг/кг тождественна таковой у женщин, и это свидетельствует о том, что человек получает бисфенол-А постоянно множественными путями [215].

При исследовании действия бисфенола-А в экологически значимых дозах на эмбрионы мышей различных стадий развития было показано, что его наномо-лярные концентрации ускоряли развитие эмбрионов на стадии восьми клеток и стадии бластоцисты, при этом вес новорожденных, обработанных на этой ранней стадии, был выше, тогда как миллимоляр-ная (100 мМ) концентрация снижала скорость развития бластоцисты и приводила к увеличению зоны трофобласта [210, 211], и авторы полагают, что эффект малых доз противоположен действию высоких доз бисфенола-А. В других исследованиях большие дозы 150 мкг/кг при введении пренатально снижали количество желтых тел, но не влияли на количество потомства, однако постнатально могли вызвать изменения вагинального эпителия [206]. Воздействие бисфенола-А на овец постнатально в течение 1-4 дней вызывало разобщение между числом при-мордиальных фолликулов и уровнем их стимуляции, что могло сказаться на функциях яичников у взрослых овец [184]. На крысах при постнатальном приме-

нении бисфенола-А был обнаружен эффект снижения пула примордиальных фолликул с увеличением скорости их пролиферации [186]. Хроническое воздействие от наномолярных до микромолярных концентраций бисфенола-А нарушает созревание ооцитов, препятствуя процессу мейоза в культуре фолликулов мышей [65, 132]. Ежедневное введение 400 нг бис-фенола-А беременным самкам мышей приводило к тому, что ооциты имели значительные аберрации в мейотической профазе, включая синаптические дефекты, и у них возрастал уровень рекомбинаций. У взрослых самок эти аберрации проявлялись в возрастании анеуплоидных яиц и эмбрионов. Интересно, что было некоторое соответствие этих мейоти-ческих дефектов с таковым у гомозиготных мышей с нарушенной структурой рецепторов эстрогенов ERß в яичниках эмбрионов [205].

Исследования влияния бисфенола-А на сперматогенез в различных моделях на животных привели к предположению, что его воздействие обусловлено апоптозом в половых клетках [126]. Ежедневное введение от 1,2 до 10,0 мкг бисфенола-А в течение 5 дней новорожденным самцам крысы приводило к снижению количества спермиев и их подвижности во взрослом состоянии [189]. Появились доказательства значительного влияния бисфенола-А, приводящего к половой дисфункции у мужчин, у которых на рабочем месте присутствуют высокие количества этого соединения [133], что также объясняют усилением апоптоза в половых клетках, которое обнаруживается в опытах на мышах [125, 136]. При применении в течение 8 недель в низких концентрациях (0,0005-5 мг на 1 кг веса тела) бисфенол-А вызывал нарушения сперматогенеза у самцов крыс и влиял на экспрессию генов, контролирующих синтез гормонов. Было обнаружено повышение экспрессии генов StAR и Cyp450scc с одновременным снижением генов 3ß-HSD, 17ß-HSD и Cyp450arom [171].

Показано, что дозы бисфенола-А, релевантные применяемым на мышах, при воздействии на нематоду Caenorhabditis elegans вызывают ухудшение восстановления двухнитевых разрывов ДНК хромосом в мейозе [8]. В ооцитах человеческих эмбрионов под воздействием 30 мМ бисфенола-А также обнаружено значительное повышение экспрессии генов Spoil, H2ax, Blm, Rpa, Era, Erb и Errg, продукты которых участвуют в образовании двойных разрывов ДНК при рекомбинации [36].

Половая дифференциация и фолликулогенез в яичниках зародышей овец нарушена под влиянием циркулирующего в крови бисфенола-А (2 нг/мл), при этом установлены нарушения экспрессии стероидогенных энзимов, рецепторов стероидных и гонадотропных гормонов и микро-РНК. Нарушения найдены также в экспрессии группы транскрипционных факторов из семейства SOX, которые связаны с половой дифференциацией и нейрональным развитием [216].

Ранние, в пределах 24 часов после применения, эффекты бисфенола-А связаны с увеличением экспрессии генов при начале мейоза [129].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Экспрессия генов зависит от метилирования ДНК, а бисфенол-А влияет на этот эпигенетический механизм [125]. У мышей, которым внутрибрюшинным путем вводили бисфенол-А в дозе 5 мг/кг, метилирование CpG было снижено с 67 до 14% в промоторе и от 71 до 3% в интроне гомеобоксного гена HoxalO.

Снижение метилирования ДНК привело к увеличению связывания Hoxa10 с эстроген-чувствительными транскрипционными элементами как in vitro, так и in vivo, что показывает, как этот эстрогенный токсин может влиять на развитие эмбрионов [38]. Подобные эпигенетические изменения при воздействии низких доз бисфенола-А были обнаружены в эпителиальных клетках молочной железы, при этом наблюдалось усиление метилирования ДНК в CpG-островках в генах мембранных белков, ассоциированных с ли-зосомами (LAMP3), что приводит к подавлению экспрессии целого ряда генов, связанных с передачей сигнала от рецепторов эстрогенов ERa [227].

Таким образом, BPA как в высоких, так и низких экологически релевантных дозах влияет на репродуктивные органы и раннее развитие организма, а также на постнатальное развитие. Чрезвычайно важно также, что этот эстрогенный агент может влиять на эпигенетический статус репродуктивных органов в следующем поколении и оказывать, таким образом, трансгенерационный эффект. Так, подкожное введение бисфенола-А (0-1000 мг на 1 кг) самкам беременных мышей приводило к увеличению веса их потомков в первом и втором поколениях, а вес яичников и матки был снижен, при этом наблюдались определенные гистологические нарушения в эпителии матки. Эпигенетический анализ также выявил у них снижение метилирования в интронной области гомебоксно-го гена HOXA10 [98]. Оказалось, что воздействие BPA в дозе 10 мг/кг на мышей с 6 до 17 дней беременности оказывает негативное влияние на нейрогенез в гиппо-кампе и когнитивные функции у самок второго поколения путем модуляции каскадов передачи сигналов от киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), и от нейротропного фактора мозга (BDNF) к транскрипционному фактору CREB [110].

Как уже указывалось, метилирование ДНК особенно важно для развития зародышей и для клеточной дифференцировки. Раннее воздействие бисфенола-А может влиять на фенотип потомства, устойчиво изменяя эпигеном. Показано [62], что воздействие BPA на беременных самок крысы ведет к изменениям метилирования ретротранспозона IAP, локализованного в результате инсерции рядом с генами Agouti и Cabp^'AF, благодаря чему эти локусы являются ме-тастабильными. Такое влияние на метилирование ДНК связано с изменением окраски меха животных и может быть предотвращено пищевыми добавками с источником метильных групп, таких как фолиевая кислота, в корме для матерей [62]. Физиологически релевантные дозы бисфенола-А от 50 нг до 50 мг на 1 кг веса тела в материнской диете мышей линии Avy вызывают изменения в фенотипе потомков, связанном с окраской шерсти, и при этом наблюдается снижение глобального метилирования в ткани хвоста. При концентрации бисфенола-А 50 мкг на кг веса тела обнаружено гипометилирование ретротранспо-зона IAP в метастабильном эпиаллеле Cabp^'^F [10]. Важно отметить, что фенотипически наблюдаемые изменения в этих случаях не связаны с изменениями в самих генах, а вызваны именно ретротранспозо-ном. Нельзя исключить возможность, что такой механизм может иметь место не только для ретротран-спозонов, но и, например, для тандемных повторов ДНК, в частности минисателлитов, лежащих в не-транслируемых либо межгенных участках.

Геномный импринтинг считается специфическим эпигенетическим механизмом, который выполняет ключевую роль, в первую очередь, в процессах гаме-тогенеза, развития и функционирования половых клеток [2, 202]. Показано, что бисфенол-A (20 и 40 мкг/кг) вызывал гипометилирование хорошо изученных им-принтированных генов Igf2r и Peg3 во время роста ооцитов мышей CD-1 и усиливал экспрессию рецепторов эстрогенов. Это сказывалось в подавлении мей-отического созревания ооцитов из-за ненормальной сборки веретена деления в мейозе I [44].

2.3. Влияние некоторых органических экотоксикантов и фармакологических препаратов на гаметогенез и эмбриогенез

Еще одну группу соединений, способных к эпигенетическим эффектам, представляют персистиру-ющие органические поллютанты (POP). Одним из таких агентов является диоксин. Его токсичность опосредована рецептором полициклических ароматических углеводородов (Aryl-hydrocarbon Receptor, AhR) [3, 160] и, как полагают, связана с изменением транскрипции ряда генов ([4, 40]. Было показано, что диоксин может вызывать гиперметилирование промотора гена AhR, тем самым ведя к уменьшению его активности [155]. Молекулярные механизмы действия диоксина на человека подробно описаны в монографии [4].

Развивающиеся организмы особенно чувствительны к пертурбациям эндокринной регуляции, вызываемым химикатами с гормоноподобной активностью. В половых клетках млекопитающих и доимпланта-ционных эмбрионах ДНК претерпевает два цикла деметилирования/реметилирования, в которых происходит широкое геномное репрограммирование, и в результате образуются клетки с разнообразными потенциалами дифференцировки [161, 163, 179].

Имеющиеся данные указывают, что воздействие ксенобиотиками в критические периоды развития млекопитающих может вызывать стойкие и наследуемые изменения эпигенетических состояний. Таким эффектом обладает один из нестероидных эстрогенов, который применяется в клинике, - ДЭС В прошлом он использовался для предотвращения выкидышей у беременных женщин, а в настоящее время применяется только у пожилых людей для лечения некоторых видов рака. Установлено, что на ранних стадиях развития он является специфическим не-генотоксическим канцерогеном [96]. В моделях на мышах показано, что этот экзогенный эстроген, ин-гибируя метилирование ДНК, приводит к стойкой экспрессии определенных генов, в том числе генов лактоферрина и эпидермального фактора роста и протоонкогенов, таких как c-fos и c-jun [157, 236]. Его воздействие in utero ассоциировано с риском развития рака груди у взрослых женщин [91]. Как показано на мышах, применение диэтилстилбестрола значительно усиливало экспрессию мРНК одного из белков, обеспечивающих связывание гистон-метилтран-сфераз с мишенями их действия (по обстоятельствам открытия он имеет название Enhancer of Zeste Homolog 2, EZH2) [61]. У мышей, получавших ДЭC in utero, было выявлено гиперметилирование ДНК гомео-боксного гена HOXA10 и найдены долговременные изменения в его экспрессии [37], что свидетельствует об изменении эпигенетического программирова-

ния в эмбриональный период под влиянием ДЭС. Как показали эпидемиологические исследования, существует риск развития психиатрических заболеваний у взрослых женщин, получавших пренатально этот эстроген, что, по-видимому, также может быть объяснено эпигенетическими модификациями в этот период развития [119].

Диметилсульфоксид (ДМСО) - биполярный апро-тонный растворитель, амфифильные свойства которого используются для растворения веществ, нерастворимых в воде. Он также широко применяется в качестве криоконсерванта для различных типов клеток. Из-за высокой проникающей способности ДМСО используется в противовоспалительных и обезболивающих лекарственных средствах местного действия для увеличения трансдермального переноса активных веществ.

В то же время воздействие ДМСО иногда приводит к неожиданным изменениям в судьбе клеток млекопитающих. Было показано, что он вызывает диф-ференцировку эмбриональных стволовых клеток и клеток эмбриональной карциномы [7]. Воздействие ДМСО приводит к изменениям на уровне эпигенома, по-видимому, связанным с метилированием ДНК, а не с ацетилированием гистонов [107]. Влияние ДМСО на транскрипцию трех основных ДНК-метилтрансфе-раз (Dnmt) и пяти ферментов модификации гистонов было исследовано в мышиных эмбриональных стволовых клетках и эмбриоидных телах (ЭТ). Было показано изменение статуса метилирования ДНК на геномном уровне, вызывающее понижение уровня метилирования на одних локусах, а также гиперметилирование на других локусах генов [108]. В других исследования было показано, что ДМСО вызывает фенотипические изменения в эмбриональных стволовых клетках остеобластов, изменяя профили метилирования ДНК. Уровни глобального и геноспе-цифического гидроксиметилирования ДНК менялись под действием ДМСО в первый день, и это приводило к снижению экспрессии генов, связанных с метилированием ДНК (гены метилтранфераз Dnmt1 и Dnmt3b и хеликазы Hells), и увеличению экспрессии генов, участвующих в гидроксиметилировании ДНК (TET), и ряда генов, связанных с развитием апоптоза. Дальнейшее воздействие ДМСО приводило к обратному развитию этих изменений [216]. Биологический эффект воздействия ДМСО неясен. В исследовании механизмов вызываемого мышьяком канцерогенеза было показано, что ДМСО частично ингибировал разрушение ДНК, вызванное активацией образования активных форм кислорода при действии солей мышьяка в культуре лимфоцитов человека [158]. Таким образом, вопрос о роли ДМСО в возможных как вредных, так и полезных воздействиях на взрослые и развивающиеся организмы остается открытым.

В исследованиях на животных было показано, что некоторые соединения, в том числе аллоксан, ци-клофосфамид, ортоаминоазотолуол, бензпирен, ди-этилстилбестрол и винклозолин [18], могут вызывать трансгенерационные фенотипические эффекты. Для объяснения возможных механизмов этого воздействия предположили, что оно обусловлено химически индуцированными эпигенетическими изменениями. Показано [12], что воздействие винклозолином, который нарушает эндокринную регуляцию, на беременных самок крыс во время половой дифференцировки

вызывало различные нарушения в потомстве, которые затем передавались по мужской линии в течение, по крайней мере, трех поколений. Высокий уровень частоты дефектов (примерно 90% всех самцов во всех поколениях) и отсутствие нарушений при передаче по женской линии указывает на эпигенетическую наследуемость. В этом исследовании было отмечено изменение метилирования ДНК в двух генах в сперме самцов, подвергшихся воздействию винкло-золином, и аномальные уровни метилирования были унаследованы. Эти результаты показывают, что воздействие на половые клетки на определенной стадии развития, возможно, является критичным для формирования наследственных эпигенетических изменений. Таким образом, эпигенетические механизмы, обусловленные влиянием эпигенетически активных экологических факторов в эмбриогенезе, могут оказывать воздействие на здоровье в дальнейшей жизни даже уже независимо от экологических факторов, действующих на взрослых [79].

Как отмечалось выше, в большинстве исследований эпигенетических эффектов экологически значимых химических веществ показаны изменения в метилировании дНК, в модификации гистонов или в микро-РНК в соматических клетках взрослых особей. Остается пока неясным, коррелируют ли эпигенетические изменения, наблюдаемые в соматических клетках, с таковыми в линии половых клеток и ранних эмбрионах в период дифференцировки. Решение этой проблемы важно не только с теоретической, но и с практической точки зрения для выяснения возможности использования соматических клеток (например, клеток периферической крови) для оценки влияния факторов внешней среды на эпигенотип труднодоступных первичных половых клеток и клеток ранних эмбрионов человека.

2.4. Эффекты ракетного и реактивного топлива

Особое внимание в плане рассматриваемой темы привлекает топливо реактивных двигателей и ракетное топливо. Несимметричный диметилгидразин (НДМГ, «гептил», 1,1-диметилгидразин) - компонент высококипящего жидкого ракетного топлива, широко применяемый в ракетной технике, в двигательных установках пилотируемых кораблей, спутников, орбитальных и межпланетных станций, а также некоторых баллистических ракет, - обладает сильным токсическим, мутагенным и канцерогенным действием на организм человека. При поисках протекторов и ингибиторов клеточных механизмов, участвующих в канцерогенезе, НДМГ часто используется в лабораторных условиях как гастро-интестинальный канцероген в животных моделях (например, [86, 116, 156, 168]).

Раковая трансформация клеток контролируется работой множества генов [67, 212] и сопровождается гипометилированием генома в сочетании с гиперметилированием отдельных участков ДНК и увеличением активности ДНК-метилтрансферазы-1 фптЩ [24, 59, 115]. Изменения метилирования нарушают взаимодействия между белками и ДНК, приводят к изменениям в структуре хроматина и вызывают изменения транскрипции, а метилирование CpG-островков промоторных участков генов приводит к изменениям в комплексации деацетилаз гистонов с ними [20, 59, 130, 173, 175, 239]. На мышах показано, что НДМГ-индуцированный рак ободочной кишки

сопровождается снижением активности 355 генов и повышением активности 475 генов, участвующих в клеточной дифференцировке, клеточном цикле и пролиферации, адгезии и смерти клеток [45]. Все это позволяет сделать вывод, что действие НДМГ затрагивает и эпигенетические модификации генома при развитии разных видов рака [67, 172, 200].

Еще один вид топлива, который широко применяется в повседневной жизни человека, - авиационное реактивное топливо - представляет собой смесь большого числа различных углеводородов. В США проводились исследования потенциальных воздействий реактивного топлива JP-8 на обслуживающий персонал аэродромов и на лиц, занятых в производстве топлива, а также на их потомство, и было выявлено определенное влияние на репродуктивную систему [183]. На животных установлено, что применение 1Р-8 вызывает иммуносупрессию [89, 121, 122], неврологические изменения [123, 148, 199]. На мышах показана способность JP-8 и синтетического топлива S-8 нарушать дыхательные функции легких [230]. JP-8 оказывает действие на развитие организма у крыс [58, 124, 149]. Внутриутробное применение JP-8 имело долгосрочные пагубные последствия для новорожденных мышей, в частности, для их жизнеспособности и для иммунитета мужского потомства [90]. В мозге мышей под действием JP-8 найдены изменения в экспрессии генов, вовлеченных в ней-ротрансмиттерные сигнальные механизмы [87, 138]. Как можно видеть, эпигенетические эффекты исследованных видов топлива остаются практически не изученными, хотя сам факт того, что они могут вызывать канцерогенные эффекты, указывает на важную роль эпигенетических и эпигеномных изменений, возникающих под их влиянием.

3. Межгенерационное наследование эпигенетических маркеров, экотоксиканты и болезни

Один из важнейших вопросов, имеющих значение как для биологии, так и для медицинской науки и практики, состоит в том, могут ли индуцированные факторами внешней среды эпигенетические изменения быть унаследованы от одного поколения к другому [211, 240]. Как следствие такой передачи может появиться повышенная восприимчивость к заболеваниям (диабету, раку, сердечно-сосудистым патологиям и др.) в потомстве людей, подвергшихся эпигенетически значимым воздействиям, часть из которых описана выше. При этом важно отметить, что есть определенные различия в употреблении терминов «трансгенерационное» и «межгенерационное» («меж-поколенческое») наследование. Часто, когда говорят о трансгенерационном наследовании, имеют в виду передачу признаков не в нескольких поколениях, а от родителей детям. Если же говорить о межгенерационном наследовании, важно, чтобы такое наследование прослеживалось в нескольких поколениях.

Накапливающиеся данные свидетельствуют в пользу существования межгенерационной передачи изменений метилирования ДНК и ковалентных модификаций хроматина [35, 166, 181, 182]. Межгенерационные эпигенетические эффекты исследовали для ряда соединений, таких как смеси пестицидов, пластиков (бисфенол А и фталаты), диоксин и углево-

дородные смеси (ракетное и авиационное реактивное топливо). Обработку проводили в период половой детерминации во время эмбрионального развития. Например, после временной экспозиции беременных самок получали потомство Б1-Р3 в отсутствие такого же воздействия. При этом некоторые межгенерационные эффекты были обнаружены у бисфено-ла. Как у самок, так и самцов бисфенол-А трансгенерационным образом влиял на апоптоз гаметогенных клеток. В сперме самцов F3-потомков экспонированных матерей в сравнении с контролем были обнаружены 197 дифференциально метилированных участков с низкой плотностью CpG-сайтов [141]. Затем эти же авторы дополнительно исследовали влияние еще двух агентов с механизмом действия, аналогичным бисфенолу А, то есть конкурирующих с эстрогенами за связывания с рецепторами: бисэтилгексилфталата и дибутилфталата [142]. Для этих соединений, так же как и для бисфенола А, были обнаружены дифференциально метилированные районы в третьем поколении в сравнении с контролем. Таким образом, уже можно говорить о конкретных эпигенетических биомаркерах, которые позволят оценивать экологические факторы, связанные с началом заболевания взрослых потомков [141, 142].

Трансгенерационное эпигенетическое наследование было обнаружено и для эффектов топлива JP-8. Беременные самки первого поколения ^0) подвергались воздействию JP-8. Это ракетное топливо оказывало действие уже на самок и самцов первого поколения, вызывая увеличение количества нарушений в почках, аномалии в пубертатный период в простате у самцов и поликистоз яичников у самок. У животных третьего поколения ^3) наблюдалось увеличение случаев изначальной потери фолликула и поли-кистоз яичников у женщин и ожирения у женщин и мужчин. Анализ эпимутаций в сперме животных этого трансгенерационного поколения выявил 33 региона метилированной ДНК [218, 229].

Становится все яснее, что эпигенетические модификации всего генома, отдельных генов, внегенных последовательностей и повторов могут модулироваться различными факторами окружающей среды, в том числе химическими веществами, питанием, а также при старении [12-14, 187, 223, 224-226]. В частности, гипотеза «эмбриональной основы или раннего происхождения» взрослых болезней предусматривает, что питание и другие факторы окружающей среды во время беременности и раннего развития влияют на клеточную пластичность, тем самым влияя на восприимчивость к сердечно-сосудистым заболеваниям, диабету типа 2, ожирению и другим хроническим заболеваниям у взрослых [22, 63]. Например, недавние исследования показали, что ограничения в питании у бабушек и дедушек по отцовской линии связаны с риском смертности у внучек и внуков, соответственно [167].

Эпигеном, таким образом, обеспечивает важную взаимосвязь между генами и окружающей средой [73], будучи наиболее чувствительной мишенью для внешних воздействий особенно в гамето- и эмбриогенезе.

Ключевые исследования, демонстрирующие трансгенерационные эффекты экспозиции токсикантам, описаны в серии работ [12-15]. Авторы подвергали беременных крыс (поколение Б0) действию фунгицида винклозолина, обладающего антиандрогенной ак-

тивностью, и пестицида с эстрогенной активностью метоксихлора. В мужском потомстве F1 этих крыс обнаружили нарушенный сперматогенез (низкое количество сперматозоидов и их низкую подвижность). Эти явления наблюдались в трех последующих поколениях (Б2 до Б4), не подвергавшихся воздействию токсикантов, и были связаны с аномальным метилированием ДНК спермиев. Предполагается, что эти эффекты связаны с трансгенерационной передачей метилирования ДНК [14]. Затем авторы показали, что при действии винклозолина усиление опухоле-образования и увеличение частоты возникновения различных заболеваний (например, почек и иммунной системы) также наблюдается в процессе старения самцов F1-F4, уже не подвергавшихся воздействию токсикантами [16]. Этот же коллектив авторов показал, что мужское потомство F1-F4 также страдает от нескольких аномалий в вентральной простате. Транскрипция 259 генов в простате у потомства F3 экспонированных самок отличалась от транскрипции тех же генов у контрольных самцов, что авторы объясняют измененным уровнем метилирования ДНК [15]. У потомства женского пола ^1^3) беременных крыс, подвергнутых действию винклозолина, обнаруживается увеличение побочных эффектов по сравнению с контролем, а именно - у них возникают почечные аномалии, наблюдается развитие опухоли и маточные кровотечения и/или анемии на поздних сроках беременности [159]. Эксперименты по ауткроссингу показали, что эффекты у самцов были переданы по линии мужских половых клеток, тогда как эффекты у самок наблюдались только тогда, когда при скрещивании оба родителя были потомками крыс, подвергшихся воздействию винклозолина [159]. В недавнем исследовании на мышах, которым вводили винклозолин во время беременности, было показано трансгенерационное влияние на состояние метилирования ДНК некоторых импринтированных генов в сперме в поколениях F1, F2 и F3. Интересно, что вин-клозолин увеличивал число метилированных CpG-динуклеотидов в импринтированных по мужской линии генах Н19 и ОЙ2, но уменьшал в импринтированных по женской линии генах Peg1, Бпгрп и Peg3 [203]. Тем самым авторы показали, что наблюдаемые нарушения в мужской репродуктивной системе могут быть связаны с нарушением функции импринтированных генов. При исследовании мышей, трансгенных по некодирующей минисателлитной ДНК, мы также обнаружили наследование повышенной склонности к образованию метастазирующих опухолей молочной железы у потомства самок, но при наследовании исключительно от нормальных трансгенных самцов, то есть с явным эпигенетическим наследованием [5].

Во время гаметогенеза и раннего эмбриогенеза у млекопитающих эпигеном в целом перепрограммируется. Этот процесс перепрограммирования делает первичные половые клетки, половые клетки и ранние зародыши особенно уязвимыми по отношению к внешним факторам [242]. Но, с другой стороны, у млекопитающих некоторые последовательности в геноме относительно устойчивы к глобальному перепрограммированию метилирования ДНК, в том числе 1АР-ретротранспозонов [127], и это может объяснить наблюдаемые трансгенерационные эффекты. В ходе развития млекопитающих ДНК постепенно

деметилируется во время доимплантационного развития, после которого происходит реметилирование [32, 163]. Имеются доказательства того, что паттерн метилирования ДНК может передаваться между поколениями, несмотря на эти процессы деметилирования в гаметогенезе и раннем эмбриогенезе, но в настоящее время не ясно, каковы механизмы этого явления [34]. Некоторые авторы утверждают, что гаметическое наследование эпигенетических изменений, вызванное воздействием экологического стресса на беременных самок в поколении F0, может считаться доказанным, если только эти изменения все еще присутствуют в поколениях F3. Действительно, первичные половые клетки, дающие начало поколения F2, уже присутствуют в эмбрионах F1 внутри беременной самки F0 [243]. Но и в случае появления фенотипа, индуцированного только в поколении F0, у потомства F2, не подвергнутого воздействию, фактически мы также имеем дело с межгенерационной передачей. Недавно появились данные [233], что воздействие на матерей негенотоксическим канцерогеном бисфенолом-А, который широко распространен в окружающей среде в результате использования в качестве пластификатора, вызывал повышение метилирования ДНК в семенниках плода и новорожденных мышей.

Все большее число данных указывает на роль внутриутробной среды в будущем здоровье, причем связано такое действие с возможными нарушениями эпигенетического программирования [213]. Показано, что разлучение потомства мышей с матерями на 1-10-й дни после рождения ведет к депрессивным состояниям, что наблюдалось даже в следующих поколениях. При этом изменялся паттерн метилирования ДНК в промоторах нескольких генов, потенциально связанных с развитием депрессии, в зародышевой линии самцов, разлученных с матерями [73]. Такие же изменения метилирования ДНК также присутствуют в мозге потомства и связаны с измененной генной экспрессией. В последнее время большое внимание уделяется увеличению встречаемости ожирения в западных странах и возможной роли трансгенерационного влияния питания матерей продуктами с высоким содержанием жира на последующие поколения. Высокожирная диета ведет к увеличению длины тела и снижению чувствительности к инсулину двух поколений после первоначального воздействия [64]. Эти нарушения могут быть переданы как по материнской, так и по отцовской линии, и эффект еще более усиливается, когда потомство также имело высокожирную диету [64].

На важную роль эпигенетического наследования указывает тот факт, что большинство факторов внешней среды не могут изменять последовательности ДНК, но такие факторы, как питание или различные токсические вещества, могут влиять на эпигенетические процессы и менять картину экспрессии генов [113]. При этом эпигенетические модификации могут опосредовать специфичные механизмы токсичности и реакции на определенные химические вещества. В то время как механизм действия некоторых из этих агентов понятен, для других способ действий еще предстоит выяснять [146]. Поскольку эти эпигенетические изменения малы, могут быть кумулятивными, а также могут со временем расширяться, то становится затруднительным устанавливать причинно-следственные связи между факторами окру-

жающей среды, эпигенетическими изменениями и заболеваниями [18, 33]. Нужны фундаментальные исследования для решения вопросов о возникновении индуцированных эпигенетических модификаций при экологически реальных концентрациях экоток-сикантов и передаче этих изменений последующим, не подвергавшимся воздействию поколениям.

Таким образом, наследование эпигенетических и, тем более, эпигеномных маркеров и их вариантов, возникающих под влиянием факторов внешней среды, служит основанием для предикативной медицины и токсикоэпигенетики. То есть при рассмотрении патологических процессов необходимо тщательное изучение особенностей раннего периода гаметогене-за и эмбриогенеза. Именно возможное наследование эпигенетического и эпигеномного маркирования может обусловливать восприимчивость и характер протекания различных патологий, связанных с экологическими воздействиями. В связи с обнаруженной в последнее время и указанной выше ролью процесса активного деметилирования в гаметогенезе и раннем эмбриогенезе, при котором имеют место репарация и рекомбинация нитей ДНК [192], можно предположить, что эпигенетические изменения могут приводить к изменениям в последовательности ДНК, которые будут наследоваться между поколениями. Такой механизм может опосредовать эффекты внешних, например, химических агентов и поллютантов на организм в период гаметогенеза и эмбриогенеза.

В контексте экотоксикологии требуются специальные исследования действия химических веществ, потенциально вызывающих эпигенетические изменения, способные стабильно передаваться в ряду поколений. Необходимо, в первую очередь, экспериментальное изучение влияния различных факторов внешней среды, особенно поллютантов различной природы, на изменчивость и потенциальную передачу между поколениями эпигеномов и эпигенетических характеристик отдельных генов-кандидатов и их районов. Особое внимание должно быть уделено эпигенетическим модификациям повторяющихся последовательностей ДНК, их метилированию, так как именно такие последовательности могут избегать перепрограммирования в гамето- и раннем эмбриогенезе и, тем самым, определять возможность межгенерационного наследования эпигенетического маркирования.

4. Заключение

Эпидемиологические данные, а также исследования in vitro и in vivo показывают, что воздействие ксенобиотиками часто ассоциировано с различными эпигенетическими изменениями. Однажды установившись, эпигенетические маркеры могут быть переданы потомству, и именно эта трансгенерационная персистентность эпигенетических изменений и ее потенциальное влияние делают изучение воздействия окружающей среды на эпигенетическую регуляцию в гамето- и эмбриогенезе особенно важным направлением исследований окружающей среды и молекулярной токсикологии. Изменения в эпигенетических путях, возникающие в раннем развитии, как становится все более ясно, связаны с самыми различными заболеваниями человека.

Хотя функциональные аспекты метилирования ДНК и различные модификации гистонов хорошо

описаны, в контексте воздействия ксенобиотиками большое число наблюдаемых эпигенетических изменений прямо не были связаны с наблюдаемыми функциональными явлениями. Установление причинно-следственной связи между воздействием ксенобиотиками, эпигенетическими изменениями и физиологическими/патологическими последствиями становится еще более трудным в связи с тем, что эпигенетические изменения могут быть приобретены в течение жизни организма. Таким образом, если даже конкретные эпигенетические изменения связаны с патологическими состояниями, по-прежнему остается неясным, существует ли временной переключатель, или порог эпигенетических изменений, или определенные комбинации эпигенетических изменений (эпигенетический код), необходимый для запуска явлений, приводящих к конкретным патологическим состояниям [51, 52]. В ряде случаев экологические химикаты могут иметь парадоксальные эпигенети-

ческие эффекты. Например, мышьяк и никель понижают клеточные уровни S-аденозилметионина, снижают ДНК-метилтрансферазную активность и вызывают общее понижение уровня метилирования, которые могут быть механистически связаны между собой. Однако в то же время они также вызывают гиперметилирование промоторов определенных генов. Кроме того, острое воздействие кадмием ведет к гипометилированию ДНК и снижению ДНК-метилтрансферазной активности, в то время как хроническое воздействие кадмием приводит к гиперметилированию ДНК и увеличению ДНК-ме-тилтрансферазной активности [221]. Молекулярную регуляцию таких парадоксальных эффектов еще предстоит выяснять.

Благодарность. Работа поддержана грантами РФФИ № 11-04-00254a и №12-04-00580-а.

Литература

1. Паткин Е.Л. Эпигенетические механизмы распространенных заболеваний человека. -СПб. : Нестор-История, 2008. - 200 с.

2. Паткин Е.Л., Сучкова И.О. Регуляторные механизмы импринтинга у млекопитающих // Цитология. - 2006. - Т. 48. - С. 578-594.

3. Позняков С.П., Румак В.С., Софронов Г.А., Умнова Н.В. Диоксины и здоровье человека. Научные основы выявления диоксиновой патологии. - СПб. : Наука, 2006. - 256 с.

4. Румак В.С., Умнова Н.В., Софронов Г.А., Павлов Д.С. Молекулярная токсикология диоксинов. - СПб. : Наука, 2012.

5. Сломинская Н.А., Сучкова И.О., Клин-ская Т.А., Забежинский М.А., Паткин Е.Л. Особенности межгенерационной передачи экзогенной сателлитной ДНК быка у трансгенных мышей // Цитология. - 2006. - Т. 48. - C. 522-529.

6. Adjroud O. The toxic effects of nickel chloride on liver, erythropoiesis, and development in Wistar albino preimplanted rats can be reversed with selenium pretreatment // Environ.Toxicol. -2013. -Vol. 28 - P. 290-298.

7. Adler S., Pellizzer C., Paparella M., Hartung T, Bremer S. The effects of solvents on embryonic stem cell differentiation // Toxicology in Vitro. -2006. - Vol. 20. - P. 265-271.

8. Allard P., Colaiacovo M.P. Bisphenol A impairs the double-strand break repair machinery in the germline and causes chromosome abnormalities // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. -Vol. 107. - P. 20405-20410.

9. Allis C.D., Jenuwein T., Reinberg D. — eds. // Epigenetics. - Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2007. - 502 pp.

10. Anderson O.S., Nahar M.S., Faulk C., Jones T.R., Liao C., Kannan K., Weinhouse C., Rozek L.S., Dolinoy D.C. Epigenetic responses following maternal dietary exposure to physio-

logically relevant levels of bisphenol A // Environ. Mol. Mutagen. - 2012. - Vol. 53. - P. 334-342.

11. Angenard G., Muczynski V., Coffigny H., Pairault C., Duquenne C., Frydman R., HabertR., Rouiller-Fabre V., Livera G. Cadmium increases human fetal germ cell apoptosis // Environ. Health Perspect. - 2010. - Vol. 118. - P. 331-337.

12. Anway M.D., Cupp A.S., Uzumcu M., Skinner M.K. Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility // Science. - 2005. - Vol. 308. - P. 1466-1469.

13. Anway M.D., Leathers C., Skinner M.K. Endocrine disruptor vinclozolin induced epigenetic transgenerational adult-onsetdisease // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147. - P. 5515-5523.

14. Anway M.D., Rekow S.S., Skinner M.K. Transgenerational epigenetic programming of the embryonic testis transcriptome // Genomics. -2008. - Vol. 91. - P. 30-40.

15. Anway M.D., Skinner M.K. Transgenerational effects of the endocrine disruptor vinclozolin on the prostate transcriptome and adult onset disease // Prostate. - 2008. - Vol. 68. - P. 517-529.

16. Arita A., CostaM. Epigenetics in metal carcinogenesis: nickel, arsenic, chromium and cadmium // Metallomics. - 2009. - Vol. 1. - P. 222-228.

17. Arita A., Shamy M.Y., Chervona Y., Clancy H.A., Sun H. et al. The effect of exposure to carcinogenic metals on histone tail modifications and gene expression in human subjects // J. Trace Elem. Med. Biol. - 2012. - Vol. 26. - P. 174-178.

18. Baccarelli A., Bollati V. Epigenetics and environmental chemicals // Curr. Opin. Pediatr. -2009. - Vol. 2. - P. 243-251.

19. Barr F.D., Krohmer L.J., Hamilton J.W., Sheldon L.A. Disruption of histone modification and CARM1 recruitment by arsenic represses transcription at glucocorticoid receptor-regulated promoters // PLoS One. - 2009. - Vol. 4. - P. 6766.

20. Bariol C., Suter C., Cheong K., Ku S.L., Meagher A., Hawkins N., Ward R. The relationship between hypomethylation and CpG island meth-ylation in colorectal neoplasia. // Am. J. Pathol. -2003. - Vol. 162. - P. 1361-1371.

21. Barker D., Eriksson J., Forsen T., Osmond C. Fetal origins of adult disease: Strength of effects and biological basis // Int. J. Epidemiol. - 2002. -Vol. 31. - P. 1235-1239.

22. Barker D., Osmond C., Forsen T.J., Kajan-tie E., Eriksson J.G. Trajectories of growth among children who gave coronary events as adults // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 1802-1809.

23. Batista T.M., Alonso-Magdalena P., Vieira E., Amaral M.E., Cederroth C.R., Nef S., Que-sada I., Carneiro EM., Nadal A. et al. Short-term treatment with bisphenol-A leads to metabolic abnormalities in adult male mice // PLoS ONE. -2012. - Vol. 7. - P. e33814.

24. Baylin S.B., Herman G.G., Graff J.R., Vertino P.M., Issa J-P. Alterations in DNA methyla-tion: a fundamental aspect of neoplasia // Cancer Res. - 1998. - Vol. 72. - P. 141-196.

25. Benbrahim-Tallaa L., Waterland R.A., Dill A.L., Webber M.M., Waalkes M.P. Tumor suppressor gene inactivation during cadmium-induced malignant transformation of human prostate cells correlates with overexpression of de novo DNA methyltransferase // Environ. Health Pers-pect. - 2007. - Vol. 115. - P. 1454-1459.

26. Bernstein B.E., Mikkelsen T.S., Xie X., Ka-mal M., Huebert D.J., Cuff J. et al. A bivalent chromatin structure marks key developmental genes in embryonic stem cells // Cell. - 2006. -Vol. 125. - P. 315-326.

27. Bergera R.G., Fosterb W.G., deCatan-zaroa D. Bisphenol-A exposure during the period of blastocyst implantation alters uterine morphology and perturbs measures of estrogen and progesterone receptor expression in mice // Reprod. Toxicol. - 2010. - Vol. 30. - P. 393-400.

28. Bestor T.H. Gene silencing as a threat to the success of gene therapy // J. Clin. Invest. - 2000. -Vol. 105. - P. 409-411.

29. Bestor T.H. The DNA methyltransferases of mammals // Hum. Mol. Genet. - 2000. - Vol. 9. -P. 2395-2402.

30. Beyersmann D., Hartwig A. Carcinogenic metal compounds: recent insight into molecular and cellular mechanisms // Arch. Toxicol. -2008. - Vol. 82. - P. 493-512.

31. Boeke C.E., Baccarelli A., Kleinman K.P., BurrisH.H., LitonjuaA.A., Rifas-Shiman S.L., Tar-antini L., Gillman M. Gestational intake of methyl donors and global LINE-1 DNA methylation in maternal and cord blood: prospective results from a folate-replete population // Epigenetics. - 2012. -Vol. 7. - P. 253-260.

32. Bocock P.N., Aagaard-Tillery K.M. Animal models of epigenetic inheritance // Semin. Reprod. Med. - 2009. - Vol. 27. - P. 369-379.

33. Bollati V., Baccarelli A. Environmental epigenetics. Epigenetics and its implications for ecotox-icology // Heredity. - 2010. - Vol. 105. - P. 105-112.

34. Bonduriansky R., Day T. Nongenetic inheritance and its evolutionary implications //

Annu. Rev. Ecol. Evol. Syst. - 2009. - Vol. 40. -P. 103-125.

35. Bossdorf O., Richards C.L., Pigliucci M. Epigenetics for ecologists // Ecol. Lett. - 2007. -Vol. 11. - P. 106-115.

36. Brieho-Enriquez M.A., Reig-Viader R., Cab -ero L., Toran N., Martinez F., Roig I., Garcia Cal-dés M. Gene expression is altered after bisphenol A exposure in human fetal oocytes in vitro // Mol. Hum. Reprod. - 2012. - Vol.18. - P. 171-183.

37. Bromer J.G., Wu J., Zhou Y., Taylor H.S. Hypermethylation of homeobox A10 by in utero diethylstilbestrol exposure: an epigenetic mechanism for altered developmental programming // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150. - P. 3376-3382.

38. Bromer J.G., Zhou Y., Taylor M.B., Doherty L.,Taylor H.S. Bisphenol-A exposure in utero leads to epigenetic alterations in the developmental programming of uterine estrogen response // FASEB J. - 2010. - Vol. 24. -P. 2273-2280.

39. Brotons J.A., Olea-Serrano M.F., Villalobos M., Pedraza V., Olea N. Xenoestrogens released from lacquer coatings in food cans // Environ. Health Perspect. - 1995. - Vol. 103. -P. 608-612.

40. Bunger M.K., Moran S.M., Glover E. et al. Resistance to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin toxicity and abnormal liver development in mice carrying a mutation in the nuclear localization sequence of the aryl hydrocarbon receptor // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 17767-17774.

41. Calafat A.M., Kuklenyik Z., Reidy J.A., Cau-dill S.P., Ekong J., Needham L.L. Urinary concentrations of bisphenol A and 4-nonylphenol in a human reference population // Environ. Health Perspect. - 2005. - Vol. 113. - P. 391-395.

42. Cervoni N., Szyf M. Demethylase activity is directed by histone acetylation // J. Biol. Chem. -2001. - Vol. 276. - P. 40778-40787.

43. Chanda S., Dasgupta U.B., Guhamazumder D., Gupta M., Chaudhuri U., Lahiri S. et al. DNA hypermethylation of promoter of gene p53 and p16 in arsenic-exposed people with and without malignancy // Toxicol. Sci. - 2006. - Vol. 89. -P. 431-437.

44. Chao H.-H., Zhang X.-F., Chen B., Pan B., Zhang L.-J., LiL., Sun X.-F., Shi Q.-H., Shen W. Bisphenol A exposure modifes methylation of imprinted genes in mouse oocytes via the estrogen receptor signaling pathway // Histochem. Cell Biol. - 2012. - Vol. 137. - P. 249-259.

45. Chen H.M., Lin Y. W., Wang J.L., Kong X., Hong J., Fang J.Y. Identification of potential target genes of butyrate in dimethylhydrazine-induced colorectal cancer in mice // Nutr. Cancer. - 2013. -Vol. 65. - P. 1171-1183.

46. Chen H., Li S., Liu J., Diwan B.A., Barrett J.C., Waalkes M.P. Chronic inorganic arsenic exposure induces hepatic global and individual gene hypomethylation: implications for arsenic hepatocarcinogenesis // Carcinogenesis. - 2004. -Vol. 25. - P. 1779-1786.

47. Chénais B., Caruso A., Hiard S., Casse N. The impact of transposable elements on eukaryotic genomes: From genome size increase to genetic

adaptation to stressful environments // Gene. -2012. - Vol. 509. - P. 7-15.

48. Cheng T.-F., Choudhuri S., Muldoon-Ja-cobs K. Epigenetic targets of some toxicologically relevant metals: a review of the literature // J. Appl. Toxicol. - 2012. - Vol. 32. - P. 643-653.

49. Chervona Y., Arita A., CostaM. Carcinogenic metals and the epigenome: understanding the effect of nickel, arsenic, and chromium // Metal-lomics. - 2012. - Vol. 4. - P. 619-627.

50. Chiou T.J., Chu S.T., Tzeng W.F., Huang Y.C., Liao C.J. Arsenic trioxide impairs spermatogenesis via reducing gene expression levels in testosterone synthesis pathway // Chem. Res. Toxicol. -2008. - Vol. 21. - P. 1562-1569.

51. Choudhuri S. Epigenetic regulation of gene and genome expression / Choudhuri, S., Carlson, D.B. -eds. Genomics: Fundamentals and Applications. -N.-Y. : Informa Healthcare, 2009. - P. 101-128.

52. Choudhuri S., Cui Y., Klaassen C.D. Molecular targets of epigenetic regulation and effectors of environmental influences // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2010. - Vol. 245. - P. 378-393.

53. Ciubar R., Mitran V., Cimpean A., Ior-dachescu D. In vitro effects of nickel on human embrionary lung fibroblasts // Rev. Roum. Chimie. - 2006. - Vol. 51. - P. 199-203.

54. Costa M., Yan Y., Zhao D., Salnikow K. Molecular mechanisms of nickel carcinogenesis. Gene silencing by nickel delivery to the nucleus and gene activation/inactivation by nickel-induced cell signaling // J. Environ. Monit. - 2003. -Vol. 5. - P. 222-223.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

55. Costa M., Davidson T.L., Chen H., Ke Q., Zhang P., Yan Y., Huang C., Kluz T. Nickel carcinogenesis: epigenetics and hypoxia signaling // Mutat. Res. - 2005. - Vol. 592. - P. 79-88.

56. Cronican A.A., Fitz N.F., Carter A., Saleem M., Shiva S., BarchowskyA., KoldamovaR., Schug J., Lefterov I. Genome-wide alteration of histone H3K9 acetylation pattern in mouse offspring pre-natally exposed to arsenic // PLoS One. - 2013. -Vol. 8. - P. e53478.

57. Cui X., Wakai T., Shirai Y., Hatakeyama K., Hirano S. Chronic oral exposure to inorganic arsenate interferes with methylation status of p16INK4a and RASSF1A and induces lung cancer in A/J mice // Toxicol. Sci. - 2006. - Vol. 91. -P. 372-381.

58. Cooper J.R., Mattie D.R. Developmental toxicity of JP-8 jet fuel in the rat // J. Appl. Toxicol. - 1996. - Vol. 16. - P. 97-200.

59. Davis C.D., Uthus E.O. Dietary selenite and azadeoxycytidine treatments affect dimeth-ylhydrazine-induced aberrant crypt formation in rat colon and DNA methylation in HT-29 cells // J. Nutr. - 2002. - Vol. 132. - P. 292-297.

60. Day K.C., McCabe M.T., Zhao X., Wang Y., Davis JN., Phillips J., Von Geldern M., Ried T., Kukuruga M.A., Cunha G.R., Hayward S.W., DayM.L. Rescue of embryonic epithelium reveals that the homozygous deletion of the retinoblas-toma gene confers growth factor independence and immortality but does not influence epithelial differentiation or tissue morphogenesis // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 44475-44484.

61. Doherty L.F., Bromer J.G., Zhou Y., Al-dad T.S., Taylor H.S. In utero exposure to dieth-ylstilbestrol (DES) or bisphenol-A (BPA) increases EZH2 expression in the mammary gland: an epigenetic mechanism linking endocrine disrup-tors to breast cancer // Horm. Cancer. - 2010. -Vol. 1. - P. 146-155.

62. Dolinoy D.C., Huang D., Randy L., Jir-tle R.L. Maternal nutrient supplementation counteracts bisphenol A-induced DNA hypomethyl-ation in early development // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. - P. 13056-13061.

63. Dolinoy D.C., Jirtle R.L. Environmental epigenomics in human health and disease // Environ. Mol. Mutag. - 2008. - Vol. 49. - P. 4-8.

64. Dunn G.A., Bale T.L. Maternal high-fat diet promotes body length increases and insulin in-sensitivity in second-generation mice // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150. - P. 4999-5009.

65. Eichenlaub-Ritter U., Vogt E., Cukurcam S., Sun F., Pacchierotti F., Parry J. Exposure of mouse oocytes to bisphenol A causes meiotic arrest but not aneuploidy // Mutat. Res. - 2008. -Vol. 651. - P. 82-92.

66. Ellen T.P., Kluz T., Harder M.E, Xiong J., Costa M. Heterochromatinization as a potential mechanism of nickel-induced carcinogenesis // Biochemistry. - 2009. - Vol. 48. - P. 4626-4632.

67. Errami Y., Brim H., Oumouna-Bena-chour K., OumounaM., Naura A.S., Kim H., Ju J., Davis C.J., Kim J.G., Ashktorab H., Fallon K., Xu M., Zhang J., DelValle L., Boulares A.H. ICAD deficiency in human colon cancer and predisposition to colon tumorigenesis: linkage to apoptosis resistance and genomic instability // PLoS One. -2013. - Vol. 8. - P. e57871.

68. FeilR., FragaM.F. Epigenetics and the environment: emerging patterns and implications // Nat. Rev. Genet. - 2012. - Vol. 13. - P. 97-106.

69. Ferreira M., Matos R.C., Oliveira H., Nunes B., PereiraM.L. Impairment of mice spermatogenesis by sodium arsenite // Hum. Exp. Toxicol. - 2012. - Vol. 31. - P. 290-302.

70. Filipic M. Mechanisms of cadmium induced genomic instability // Mutat. Res. - 2012. -Vol. 733. - P. 69-77.

71. Fletcher G.G., Rossetto F.E., Turnbull J.D., Nieboer E. Toxicity, uptake and mutagenicity of particulate and soluble nickel compounds // Environ. Health Perspect. - 1994. - Vol. 102. - P. 69-79.

72. Forgacs Z., Massanyi P., Lukac N., Somo-sy Z. Reproductive toxicology of nickel // Environ. Sci. Health. A. Tox. Hazard. Subst. Environ. Eng. - 2012. - Vol. 47. - P. 1249-1260.

73. Franklin T.B., Mansuy I.M. Epigenetic inheritance in mammals: Evidence for the impact of adverse environmental effects // Neurobiol. Disease. - 2010. - Vol. 39. - P. 61-65.

74. Fujishiro H., Okugaki S., Yasumitsu S., Enomoto S., Himeno S. Involvement of DNA hy-permethylation in down-regulation of the zinc transporter ZIP8 in cadmium-resistant metallo-thionein-null cells // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2009. - Vol. 241. - P. 195-201.

75. Gadhia S.R., Calabro A.R., Barile F.A. Trace metals alter DNA repair and histone modifi-

cation pathways concurrently in mouse embryonic stem cells // Toxicol. Letters. - 2012. - Vol. 212. -P. 169-179.

76. Galanis A., Karapetsas A., Sandaltzopoulos R. Metal-induced carcinogenesis, oxidative stress and hypoxia signaling // Mutat. Res. - 2009. -Vol. 674. - P. 31-35.

77. Gebel T.W. Arsenic methylation is a process of detoxification through accelerated excretion // Int. J. Hyg. Environ. Health. - 2002. - Vol. 205. -P. 505-508.

78. Geoffroy-Siraudin C., PerrardM.H., Ghal-amoun-Slaimi R., Ali S., Chaspoul F., Lanteaume A., Achard V., Gallice P., Durand P., Guichaoua MR. Ex-vivo assessment of chronic toxicity of low levels of cadmium on testicular meiotic cells // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2012. - Vol. 262. -P. 238-246.

79. Gluckman P.D., Hanson M.A., Cooper C., Thornburg K.L. Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 61-73.

80. Golub M.S., Wu K.L., Kaufman F.L., Li L.-H., Moran-Messen F., Zeise L., Alexeeff G. V., Donald J.M. Bisphenol A: developmental toxicity from early prenatal exposure // Birth Defects Res. (Part B). - 2010. - Vol. 89. - P. 441-466.

81. Godschalk R., Hogervorst J.,Albering H., Mercelina-Roumans P., van Schooten F.-J., de Haan J., Kleinjans J. Interaction between cadmium and aromatic DNA adducts in hprt mutagenesis during foetal development // Mutagen. -2005. - Vol. 20. - P. 181-185.

82. Guan H., Piao F.Y., Li X. W., Li Q.J., Xu L., Yokoyama K. Maternal and fetal exposure to four carcinogenic environmental metals // Biomed. Environ. Sci. - 2010. - Vol. 23. - P. 458-465.

83. Guerrero-Bosagna C., Sabat P., Valladares L. Environmental signaling and evolutionary change: can exposure of pregnant mammals to environmental estrogens lead to epigenetically induced evolutionary changes in embryos? // Evol. Dev. - 2005. - Vol. 7. - P. 341-350.

84. Guerrero-Bosagna C., Savenkova M., Haque M.M., Nilsson E., Skinner M.K. Environmentally induced epigenetic transgenerational inheritance of altered Sertoli cell transcriptome and epigenome: Molecular etiology of male infertility // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8. - P. e59922.

85. Hajkova P., Erhardt S., Lane N., Haaf T., El-Maarri O., Reik W., Walter J., Surani M.A. Epi-genetic reprogramming in mouse primordial germ cells // Mech. Dev. - 2002. - Vol. 117. - P. 15-23.

86. Hamiza O., Rehman M., Khan R., Tahir M., Khan A., Lateef A., Sultana S. Chemopreventive effects of aloin against 1,2-dimethylhydrazine-in-duced preneoplastic lesions in the colon of Wistar rats // Hum. Exp. Toxicol. - 2013. - Aug 8 (Epub. Ahead of print).

87. Hanas J.S., Bruce Briggs G., Lerner M.R., Lightfoot S.A., Larabee J.L., Karsies T.J., Epstein R.B., Hanas R.J., Brackett D.J., Hocker J.R. Systemic molecular and cellular changes induced in rats upon inhalation of JP-8 petroleum fuel vapor // Toxicol. Mech. Methods. - 2010. - Vol. 20. -P. 204-212.

88. Hanson M.A., Gluckman P.D. Developmental origins of health and disease: New insights. // Basic and clinical Pharmacol. Toxicol. - 2008. -Vol. 102. - P. 90-93.

89. Harris D.T., Sakiestewa D., Robledo R.F., Witten M. Immunotoxicological effects of JP-8 jet fuel exposure // Toxicol. Ind. Health. - 1997. -Vol. 13. - P. 43-55.

90. Harris D.T., Sakiestewa D., HeX., Titone D., WittenM. Effects of in utero JP-8 jet fuel exposure on the immune systems of pregnant and newborn mice // Toxicol. Ind. Health. - 2007. - Vol. 23. -P. 545-552.

91. Harris R.M., Waring R.H. Diethylstilboes-trol-a long-term legacy// Maturitas. - 2012. -Vol. 72. - P. 108-112.

92. Hartwig A., Schwerdtle T. Interactions by carcinogenic metal compounds with DNA repair processes: toxicological implications // Toxicol. Lett. - 2002. - Vol. 127. - P. 47-54.

93. He Z, Ma W.Y., Liu G., Zhang Y, Bode A.M., Dong Z. Arsenite-induced phosphorylation of his-tone H3 at serine 10 is mediated by Akt1, extracellular signal-regulated kinase 2 and p90 ribosomal S6 kinase 2 but not mitogen- and stress-activated protein kinase 1 // J. Biol. Chem. - 2003. -Vol. 278. - P. 10588-10593.

94. Henikoff S., Shilatifard A. Histone modification: cause or cog? // Trends Genet. - 2011. -Vol. 27. - P. 389-396.

95. Henson M.C., Chedrese P.J. Endocrine disruption by cadmium, a common environmental toxicant with paradoxical effects on reproduction // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2004. - Vol. 229. -P. 383-392.

96. Herbst A.L., Ulfelder H, Poskanzer D.C. Adenocarcinoma of the vagina. Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women // N. Engl. J. Med. - 1971. -Vol. 284. - P. 878-881.

97. Hill D.S., Wlodarczyk B.J., FinnellR.H. Reproductive consequences of oral arsenate exposure during pregnancy in a mouse model // Birth Defects Res. B. Dev. Reprod. Toxicol. - 2008. -Vol. 83. - P. 40-47.

98. HiyamaM., Choi E.K., Wakitani S., Tachiba-na T., Khan H., Kusakabe K.T., Kiso Y. Bisphe-nol-A (BPA) affects reproductive formation across generations in mice // J. Vet. Med. Sci. - 2011. -Vol. 73. - P. 1211-1255.

99. Hong G.M., Bain L.J. Arsenic exposure inhibits myogenesis and neurogenesis in P19 stem cells through repression of the p-catenin signaling pathway // Toxicol. Sci. - 2012. - Vol. 129. - P. 146-156.

100. Hopenhayn-Rich C., Biggs M.L., Fuchs A., Bergoglio R., Tello E.E., Nicolli H. et al. Bladder cancer mortality associated with arsenic in drinking water in Argentina // Epidemiology. - 1996. -Vol. 7. - P. 117-124.

101. Hossain M.B., Vahter M., Concha G., Bro-berg K. Low-level environmental cadmium exposure is associated with DNA hypomethylation in Argentinean women // Environ. Health. Per-spect. - 2012. - Vol. 120. - P. 879-884.

102. Hou Y.P., Gu J.Y., Shao Y.F., Song Y.F., Jing Y.H., Wu W.S., Pu S. The characteristics of

placental transfer and tissue concentrations of nickel in late gestational rats and fetuses // Placenta. - 2011. - Vol. 32. - P. 277-282.

103. Huang D., Zhang Y., Qi Y., Chen C., Ji W. Global DNA hypomethylation, rather than reactive oxygen species (ROS), a potential facilitator of cadmium-stimulated K562 cell proliferation // Toxicol. Lett. - 2008. - Vol. 179. - P. 43-47.

104. Huang J., Wu J., Li T., Song X., Zhang B., Zhang P., ZhengX. Effect of exposure to trace elements in the soil on the prevalence of neural tube defects in a high-risk area of China // Biomed. Environ. Sci. - 2011. - Vol. 24. - P. 94-101.

105. Hunt P.A., Lawson C., Gieske M., Murdoch B., Smith H., Marre A., Hassold T., Vande-Voort C.A. Bisphenol A alters early oogenesis and follicle formation in the fetal ovary of the rhesus monkey // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2012. -Vol. 109. - P. 17525-17530.

106. Ikezuki Y., Tsutsumi O., Takai Y., Kamei Y., Taketani Y. Determination of bisphenol A concentrations in human biological fluids reveals significant early prenatal exposure // Hum. Reprod. -2002. - Vol. 17. - P. 2839-2841.

107. Ishiguro K., Sartorelli A.C. Activation of transiently transfected reporter genes in 3T3 Swiss cells by the inducers of differentiation/apoptosis-dimethylsulfoxide, hexamethylene bisacetamide and trichostatin A // Eur. J. Biochem. - 2004. -Vol. 271. - P. 2379-2390.

108. Iwatani M., Ikegami K., Kremenska Y., Hattori N., Tanaka S., Yagi S., Shiota K. Dimethyl sulfoxide has an impact on epigenetic profile in mouse embryoid body // Stem Cells. - 2006. -Vol. 24. - P. 2549-2556.

109. Jana K., Jana S., Samanta P.K. Effects of chronic exposure to sodium arsenite on hypothal-amo-pituitary-testicular activities in adult rats: possible an estrogenic mode of action // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2006. - Vol. 4. - P. 9.

110. Jang Y.J., Park H.R., Kim T.H., Yang W.J., Lee J.J., Choi S.Y., Oh S.B., Lee E., Park J.H., Kim H.P., Kim H.S., Lee J. High dose bisphenol A impairs hippocampal neurogenesis in female mice across generations // Toxicology. - 2012. -Vol. 296. - P. 73-82.

111. Ji Y.L., WangH., Liu P., Wang Q., ZhaoX.F., Meng X.H., YuT., Zhang H., Zhang C., Zhang Y., XuD. X. Pubertal cadmium exposure impairs testic-ular development and spermatogenesis via disrupting testicular testosterone synthesis in adult mice // Reprod. Toxicol. - 2010. - Vol. 29. - P. 176-183.

112. Jiang G., Xu L., Song S., Zhu C., Wu Q., Zhang L., Wu L. Effects of long-term low-dose cadmium exposure on genomic DNA methylation in human embryo lung fibroblast cells // Toxicology. - 2008. - Vol. 244. - P. 49-55.

113. Jirtle R.L., Skinner M.K. Environmental epigenomics and disease susceptibility // Nat. Rev. Genet. - 2007. - Vol. 8. - P. 253-262.

114. Johnson L.J., Tricker P.J. Epigenom-ic plasticity within populations:its evolutionary significance and potential // Heredity. - 2010. -Vol. 105. - P. 113-121.

115. Jones P.A., Gonzalgo M.L. Altered DNA methylation and genome instability: a new path-

way to cancer? // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1997. - Vol. 94. - P. 2103-2105.

116. Kayashima T., Tanaka K., Okazaki Y., Mat-subara K., Yanaka N., Kato N. Consumption of vitamin B6 reduces colonic damage and protein expression of HSP70 and HO-1, the anti-tumor targets, in rats exposed to 1,2-dimethylhydrazine // Oncol. Lett. - 2011. - Vol. 2. - P. 1243-1246.

117. Kannan-Thulasiraman P., Katsoulidis E., Tallman M.S., Arthur J.S., Platanias L.C. Activation of the mitogen- and stress-activated kinase 1 by arsenic trioxide // J. Biol. Chem. - 2006. -Vol. 281. - P. 22446-22452.

118. Kasprzak K.S., Sunderman F.W. Jr., Sal-nikow K. Nickel carcinogenesis // Mutat. Res. -2003. - Vol. 533. - P. 67-97.

119. Kebir O, KrebsM.O. Diethylstilbestrol and risk of psychiatric disorders: a critical review and new insights // World J. Biol. Psychiatry. - 2012. -Vol.13. - P. 84-95.

120. Kippler M., Engstrom K., Mlakar S.J., Bottai M., Ahmed S., Hossain MB., Raqib R., Vahter M., Broberg K. Sex-specific effects of early life cadmium exposure on DNA methylation and implications for birth weight // Epigenetics.-2013. - Vol. 8. - P. 494-503.

121. Keil D.E., Warren D.A., Jenny M.J., Eu-Daly J.G., Smythe J., Peden-Adams M.M. Immunological function in mice exposed to JP-8 jet fuel in utero // Toxicol. Sci. - 2003. - Vol. 76. -P. 347-356.

122. Keil D., Dudley A., EuDaly J., Dempsey J., Butterworth L., Gilkeson G., Peden-AdamsM. Immunological and hematological effects observed in B6C3F1 mice exposed to JP-8 jet fuel for 14 days // J. Toxicol. Environ. Health A. - 2004. - Vol. 67. -P. 1109-1129.

123. Knave B., Mindus P, Struwe G. Neurasthenic symptoms in workers occupationally exposed to jet fuel // Acta Psychiatr. Scand. - 1979. -Vol. 60. - P. 39-49.

124. Koschier F.J. Toxicity of middle distillates from dermal exposure // Drug Chem. Toxicol. -1999. - Vol. 22. - P. 155-164.

125. Kundakovic M., Champagne F.A. Epigenetic perspective on the developmental effects of bisphenol A // Brain Behav. Immun. - 2011. -Vol. 25. - P. 1084-1093.

126. Lagos-Cabré R., Moreno R.D. Contribution of environmental pollutants to male infertility: A working model of germ cell apoptosis induced by plasticizers // Biol. Res. - 2012. - Vol. 45. - P. 5-14.

127. Lane N., Dean W., Erhardt S., Hajkova P., Surani A., Walter J., Reik W. Resistance of IAPs to methylation reprogramming may provide a mechanism for epigenetic inheritance in the mouse // Genesis. - 2003. - Vol. 35. - P. 88-93.

128. Law J.A., Jacobsen S.E. Establishing, maintaining and modifying DNA methylation patterns in plants and animals // Nat. Rev. Genet. - 2010. -Vol. 11. - P. 204-220.

129. Lawson C., Gieske M., Murdoch B., Ye P., Li Y., Hassold T., Hunt P.A. Gene expression in the fetal mouse ovary is altered by exposure to low doses of bisphenol A // Biol. Reprod. - 2011. -Vol. 84. - P. 79-86.

130. Lee S., Hwang K.S., Lee H.J., Kim J.S., Kang G.H. Aberrant CpG island hypermethylation of multiple genes in colorectal neoplasia // Lab. Invest. - 2004. - Vol. 84. - P. 884-893.

131. Lee Y.-W., Klein C.B., Kargacin B., Sal-nikov K., Kitahara J., Dowjat K., Zhitkovich A., Christie N.T., Costa M. Carcinogenic nickel silences gene expression by chromatin condensation and DNA methylation: a new model for epigenetic carcinogens // Mol. Cell Biol. - 1995. - Vol. 15. -P. 2547-2557.

132. Lenie S., Cortvrindt R., Eichenlaub-Ritter U., Smitz J. Continuous exposure to bisphenol A during in vitro follicular development induces meiotic abnormalities // Mutat. Res. - 2008. -Vol. 651. - P. 71-81.

133. Li D., Zhou Z., Qing D., He Y., Wu T., Miao M., Wang J., WengX., Ferber J.R., Herrinton L.J., Zhu Q., Gao E., Checkoway H., Yuan W. Occupational exposure to bisphenol-A (BPA) and the risk of self-reported male sexual dysfunction // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25. - P. 519-527.

134. Li J., Gorospe M., Barnes J., Liu Y. Tumor promoter arsenite stimulates histone H3 phospho-acetylation of proto-oncogenes c-fos and c-jun chromatin in human diploid fibroblasts // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 13183-13191.

135. Li J., Gorospe M., Hutter D., Barnes J., Keyse S.M., Liu Y. Transcriptional induction of MKP-1 in response to stress is associated with his-tone H3 phosphorylation-acetylation // Mol. Cell Biol. - 2001. - Vol. 21. - P. 8213-8224.

136. Li Y.J., Song T.B., Cai Y.Y., Zhou J.S., Song X., Zhao X., Wu X.L. Bisphenol A exposure induces apoptosis and upregulation of Fas/FasL and caspase-3 expression in the testes of mice // Toxicol. Sci. - 2009. - Vol. 108. - P. 427-436.

137. Li Y., WangM., Piao F., WangX. Subchronic exposure to arsenic inhibits spermatogenesis and downregulates the expression of ddx3y in testis and epididymis of mice // Toxicol. Sci. - 2012. -Vol. 128. - P. 482-489.

138. Lin B., Ritchie G.D., Rossi 3rd J., Pancra-zio J.J. Gene expression profiles in the rat central nervous system induced by JP-8 jet fuel vapor exposure // Neurosci. Letters. - 2004. - Vol. 363. -P. 233-238.

139. Liu J., Benbrahim-Tallaa L., Qian X., Yu L., Xie Y., Boos J. et al. Further studies on aberrant gene expression associated with arsenic-induced malignant transformation in rat liver TRL1215 cells // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2006. -Vol. 216. - P. 407-415.

140. Loenen W.A. S-adenosylmethionine: jack of all trades and master of everything? // Biochem. Soc. Trans. - 2006. - Vol. 34. - P. 330-333.

141. Manikkam M., Guerrero-Bosagna C., Tracey R,. Haque M.M, Skinner M.K. Transgen-erational actions of environmental compounds on reproductive disease and identification of epi-genetic biomarkers of ancestral exposures // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - P. e31901.

142. Manikkam M., Tracey R., Guerrero-Bosa-gna C., Skinner M.K. Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigene-tic transgenerational inheritance of obesity, repro-

ductive disease and sperm epimutations // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - P. e55387.

143. Martinez-Zamudio R., Ha H.C. Environmental epigenetics in metal exposure // Epi-genetics. - 2011. - Vol. 6. - P. 820-827.

144. Martinez-Zamudio R., Ha. Histone ADP-ribosylation facilitates gene transcription by directly remodeling nucleosomes // Mol. Cell Biol. -2012. - Vol. 32. - P. 2490-2502.

145. Marshall G., Ferreccio C., Yuan Y., Bates M.N., Steinmaus C., Selvin S. et al. Fifty-year study of lung and bladder cancer mortality in Chile related to arsenic in drinking water // J. Natl. Cancer Inst. - 2007. - Vol. 99. - P. 920-928.

146. Mar sit C.J., Eddy K., Kelsey K.T. MicroR-NA responses to cellular stress // Cancer Res. -2006. - Vol. 66. - P. 0843-10848.

147. Mathers J., McKay J. Epigenetics - potential contribution to fetal programming // Adv. Exp. Med. Biol. - 2009. - Vol. 646. - P. 119-123.

148. Mattie D.R., Sterner T.R. Past, present and emerging toxicity issues for jet fuel // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2011. - Vol. 254. - P. 127-132.

149. Mattie D.R., Marit G.B., Flemming C.D., Cooper J.R. The effects of JP-8 jet fuel on male Sprague-Dawley rats after a 90-day exposure by oral gavage // Toxicol. Industr. Health. - 1995. -Vol. 11. - P. 423-435.

150. Melzer D., Gates P., Osborne N.J., Henley W.E., Cipelli R., Young A., Money C., McCor-mack P., Schofield P., Mosedale D., Grainger D., Galloway T.S. Urinary bisphenol a concentration and angiography-defined coronary artery stenosis // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - P. e43378.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

151. Millar D., Holliday R., Grigg G. Five not four: History and significance of the fifth base // Beck, S., Olek, A. - eds. The Epigenome, Molecular Hide and Seek. - Wiley-VCH Verlag GmbH Co, 2003. - P. 3-20.

152. Mohideen K., Muhammad R., Davey C.A. Perturbations in nucleosome structure from heavy metal association // Nucleic Acids Res. - 2010. -Vol.38. - P. 6301-6311.

153. Mountfort K.A., Kelly J., Jickells S.M., Cas -tle L. Investigations into the potential degradation of polycarbonate baby bottles during sterilization with consequent release of bisphenol A // Food Ad-dit. Contam. -1997. - Vol. 14. - P. 737-740.

154. Moulis J.M. Cellular mechanisms of cadmium toxicity related to the homeostasis of essential metals // Biometals.- 2010. - Vol. 23. - P. 877-896.

155. Mulero-Navarro S., Carvajal-Gonzalez J.M., Herranz M. et al. The dioxin receptor is silenced by promoter hypermethylation in human acute lymphoblastic leukemia through inhibition of Sp1 binding // Carcinogenesis. - 2006. -Vol. 27. - P. 1099-1104.

156. Nautiyal J., Du J., Yu Y., Kanwar S.S., Levi E., Majumdar A.P. EGFR regulation of colon cancer stem-like cells during aging and in response to the colonic carcinogen dimethyl-hydrazine // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2012. - Vol. 302. - P. G655-663.

157. Nelson K.G., Sakai Y., Eitzman B., Steed T., McLachlan J. Exposure to diethylstilbestrol during a critical developmental period of the mouse

reproductive tract leads to persistent induction of two estrogen-regulated genes // Cell Growth Differ. - 1994. - Vol. 5. - P. 595-606.

158. Nesnow S., Roop B.C., Lambert G., Kadi-iska M., Mason R.P., Cullen W.R., Mass M.J. DNA damage induced by methylated trivalent arsenicals is mediated by reactive oxygen species // Chem. Res. Toxicol. - 2002. - Vol. 15. - P. 1627-1634.

159. Nilsson E.E., Anway M.D., Stanfield J., SkinnerM.K. Transgenerational epigenetic effects of the endocrine disruptor vinclozolin on pregnancies and female adult onset disease // Reproduction. - 2008. - Vol. 135. - P. 713-721.

160. Okey A.B. An aryl hydrocarbon receptor odyssey to the shores of toxicology: the Deichmann Lecture, International Congress of Toxicol-ogy-XI // Toxicol. Sci. - 2007. - Vol. 98. - P. 5-38.

161. Onishchenko N., Karpova N., Sabri F., Castren E., Ceccatelli S. Long-lasting depression-like behavior and epigenetic changes of BDNF gene expression induced by perinatal exposure to meth-ylmercury // J. Neurochem. - 2008. - Vol. 106. -P. 1378-1387.

162. Orphanides G., ReinbergD. A unified theory of gene expression // Cell. - 2002. - Vol. 108. -P. 439-451.

163. Patkin E.L. Epigenetic mechanisms for primary differentiation in mammalian embryos // Int. Rev. Cytol. - 2002. - Vol. - P. 81-130.

164. Patkin E., KustovaM., Dyban A.P. Spontaneous sister-chromatids differentiation (SCD) and sister-chromatid exchanges (SCEs) in chromosomes of mouse blastocyst // Cytogen. Cell Genet. - 1994. - Vol. 66. - P. 31-32.

165. Patkin E.L. Asymmetry of sister chromatids methylation of preimplantation mouse embryo chromosomes as revealed by nick translation in situ // Cytogenet. Cell Genet. - 1997. - Vol. 77. -P. 82-83.

166. Peaston A.E., Whitelaw E. Epigenetics and phenotypic variation in mammals // Mammalian Genome. - 2006. - Vol. 17. - P. 365-374.

167. Pembrey M.E., Bygren L.O., Kaati G., Edvinsson S., Northstone K., Sjostrom M., Golding J. ALSPAC Study Team. Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans // Eur. J. Hum. Genet. - 2006. - Vol. 14. - P. 159-166.

168. Pesarini J.R., ZaninettiP. T., Mauro M.O., Carreira C.M., Dichi J.B., Ribeiro L.R., Man-tovaniM.S., OliveiraR.J. Antimutagenic and anti-carcinogenic effects of wheat bran in vivo // Genet. Mol. Res. - 2013. - Vol. 12. - P. 1646-1659.

169. Petrick J.S., Blachere F.M., Selmin O., Lantz R.C. Inorganic arsenic as a developmental toxicant: in utero exposure and alterations in the developing rat lungs // Mol. Nutr. Food Res. -2009. - Vol. 53. - P. 583-591.

170. Pulido M.D., Parrish A.R. Metal-induced apoptosis: mechanisms // Mutation Res. - 2003. -Vol. 533. - P. 227-241.

171. Qiu L.L., Wang X., Zhang X.H., Zhang Z., Gu J., Liu L., Wang Y., Wang X., Wang S.L. Decreased androgen receptor expression may contribute to spermatogenesis failure in rats exposed to low concentration of bisphenol A // Toxicol. Lett. - 2013. - Vol. 219. - P. 116-124.

172. Qu Y., Dang S., Hou P. Gene methylation in gastric cancer // Clin. Chim.Acta. - 2013. -Vol. 424. - P. 53-65.

173. Rajagopalan H., Nowak M.A., Vogelstein B., Lengauer C. The significance of unstable chromosomes in colorectal cancer // Nat. Rev. Genet. -2003. - Vol. 3. - P. 695-701.

174. Ramirez T., Brocher J., Stopper H., HockR. Sodium arsenite modulates histone acetylation, histone deacetylase activity and HMGN protein dynamics in human cells // Chromosoma. -

2008. - Vol. 117. - P. 147-157.

175. Rashid A., Shen L., Morris J.S., Issa J.P., Hamilton S.R. CpG island methylation in colorectal adenomas // Am. J. Pathol. - 2001. - Vol. 159. -P. 1129-1135.

176. Reamon-Buettner S.M., Borlak J. A new paradigm in toxicology and teratology: Altering gene activity in the absence of DNA sequence variation // Reprod. Toxicol. - 2007. - Vol. 24. - P. 20-30.

177. Reichard J.F., Puga A. Effects of arsenic exposure on DNA methylation and epigenetic gene regulation // Epigenomics. - 2010. - Vol. 2. -P. 87-104.

178. Reichard J.F., Schnekenburger M., Puga A. Long term low-dose arsenic exposure induces loss of DNA methylation // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - Vol. 352. - P. 188-192.

179. Reik W., Dean W., Walter J. Epigenetic reprogramming in mammalian development // Science. - 2001. - Vol. 293. - P. 1089-1093.

180. Ren X., McHale C.M., Skibola C.F., Smith A.H., Smith M.T, Smith M.T, Zhang L. An emerging role for epigenetic dysregulation in arsenic toxicity and carcinogenesis // Environ. Health Perspect. - 2011. - Vol. 119. - P. 11-19.

181. Richards E.J. Inherited epigenetic variation-revisiting soft inheritance // Nat. Rev. Genet. - 2006. - Vol. 7. - P. 395-401.

182. Richards E.J. Population epigenetics // Curr. Opin. Genet. Dev. -2008. - Vol. 18. - P. 221-226.

183. Ritchie G., Still K., Rossi J., Bekkedal M., Bobb A., Arfsten D. Biological and health effects of exposure to kerosene-based jet fuels and performance additives // J. Toxicol. Environ. Health, Part B: Critical Reviews. - 2003. - Vol. 6. -P. 357-451.

184. Rivera O.E., Varayoud J., Rodríguez H.A., Muñoz-de-Toro M., LuqueE.H. Neonatal exposure to bisphenol A or diethylstilbestrol alters the ovarian follicular dynamics in the lamb // Reprod. Toxicol. - 2011. - Vol. 32. - P. 304-312.

185. Robinson J.F., YuX., MoreiraE.G., HongS., Faustman E.M. Arsenic- and cadmium-induced toxicogenomic response in mouse embryos undergoing neurulation // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2011. - Vol. 250. - P. 117-129.

186. Rodríguez H.A., Santambrosio N., Santamaría C.G., Muñoz-de-Toro M., Luque E.H. Neonatal exposure to bisphenol A reduces the pool of primordial follicles in the rat ovary // Reprod. Toxicol. - 2010. - Vol. 30. - P. 550-557.

187. Roth T.L., Lubin F.D., Funk A.J., Swe-att J.D. Lasting epigenetic influence of early-life adversity on the BDNF gene // Biol. Psychiatry. -

2009. - Vol. 65. - P. 760-769.

188. Ryan B.C., Vandenbergh J.G. Developmental exposure to environmental estrogens alters anxiety and spatial memory in female mice // Horm. Behav. - 2006. - Vol. 50. - P. 85-93.

189. Salian S., Doshi T., Vanage G. Neonatal exposure of male rats to Bisphenol A impairs fertility and expression of sertoli cell junctional proteins in the testis // Toxicology. -2009. - Vol. 265. -P. 56-67.

190. Sanghamitra S., Hazra J., Upadhyay S.N., SinghR.K., AmalR.C. Arsenic induced toxicity on of mice. Indian testicular tissue // J. Physiol. Pharmacol. - 2008. - Vol. 52. - P. 84-90.

191. Sasaki H, Matsui Y. Epigenetic events in mammalian germ-cell development: reprogramming and beyond // Nat. Rev. Genet. - 2008. -Vol. 9. - P. 129-140.

192. Schär P., Fritsch O. DNA repair and the control of DNA methylation // Prog. Drug. Res. -

2011. - Vol. 67. - P. 51-68.

193. Schonfelder G., Wittfoht W., Hopp H, Tal-sness C.E., Paul M., Chahoud I. Parent bisphenol A accumulation in the human maternal-fetal-pla-cental unit // Environ. Health Perspect. - 2002. -Vol. 110 - P. A703-A707.

194. Seisenberger S., Peat J.R., Hore T.A., Santos F., Dean W., Reik W. Reprogramming DNA methylation in the mammalian life cycle: building and breaking epigenetic barriers // Phil. Trans. R. Soc. B. - 2013. - Vol. 368 - doi: 10.1098/ rstb.2011.0330.

195. Serrano F., Rivas A., Novillo-Fertrell A., Pedraza V., Soto A.M., Sonnenschein C. Estroge-nicity of resin-based composites and sealants used in dentistry // Environ. Health Perspect. - 1996. -Vol. 104. - P. 298-305.

196. Severson P.L., Tokar E.J., Vrba L., Waal-kes M.P., Futscher B.W. Agglomerates of aberrant DNA methylation are associated with toxicant-induced malignant transformation // Epigenetics. -

2012. - Vol. 7. - P. 1238-1248.

197. Siu E.R., MrukD.D., Porto C.S., Cheng C.Y. Cadmium-induced testicular injury // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2009. - Vol. 238. - P. 240-249.

198. Slotkin R.K., Martienssen R. Transpos-able elements and the epigenetic regulation of the genome // Nat. Rev. Genet. - 2007. - Vol. 8. -P. 272-285.

199. Smith L.B., Bhattacharya A., Lemasters G., Succop P., Puhala E., MedvedovicM., Joyce J. Effect of chronic low-level exposure to jet fuel on postural balance of US Air Force personnel // J. Oc-cup.Environ. Med. - 1997. - Vol. 39. - P. 623-632.

200. Soda K., Kano Y., Chiba F., Koizumi K., Mi-yaki Y. Increased polyamine intake inhibits age-associated alteration in global DNA methylation and 1,2-dimethylhydrazine-induced tumorigen-esis // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8. - P. e64357.

201. Somji S., Garrett S.H., Toni C., Zhou X.D., Zheng Y., Ajjimaporn A., SensM.A., Sens D.A. Differences in the epigenetic regulation of MT-3 gene expression between parental and Cd+2 or As+3 transformed human urothelial cells // Cancer. Cell Int. - 2011. - Vol. 11. - P. 2.

202. Song Z., Min L., Pan Q., Shi Q., Shen W. Maternal imprinting during mouse oocyte growth

in vivo and in vitro // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 387. - P. 800-805.

203. Stouder C., Paoloni-Giacobino A. Trans-generational effects of the endocrine disruptor vinclozolin on the methylation pattern of imprinted genes in the mouse sperm // Reproduction. -

2010. - Vol. 139. - P. 373-379.

204. Surani M.A. Reprogramming of genome function through epigenetic inheritance // Nature. - 2001. - Vol. 414. - P. 122-128.

205. Susiarjo M., Terry J., Hassold., Freeman E., Hunt P.A. Bisphenol A exposure in utero disrupts early oogenesis in the mouse // PLoS Genet. - 2007. - Vol. 3. - P. e5.

206. Suzuki A., Sugihara A., Uchida K., Sato T., Ohta Y., Katsu Y., Watanabe H., Iguchi T. Developmental effects of perinatal exposure to bi-sphenol-A and diethylstilbestrol on reproductive organs in female mice // Reprod. Toxicol. - 2002. -Vol. 16. - P. 107-116.

207. Szyf M., Weaver I., Meaney M. Maternal care, the epigenome and phenotypic differences in behavior // Reprod. Toxicol. - 2007. - Vol. 24. -P. 9-19.

208. Szyf M. The implications of DNA methylation for toxicology: toward toxicomethylomics, the toxicology of DNA methylation // Toxicol. Sci. -

2011. - Vol. 120. - P. 235-255.

209. Szyf M. The early-life social environment and DNA methylation // Clin. Genet. - 2012. -Vol. 81. - P. 341-349.

210. Takai Y., Tsutsumi O., Ikezuki Y., Hiroi H., Osuga Y., MomoedaM., Yano T.,Taketani Y. Estrogen receptor-mediated effects of a xenoestrogen, bisphenol A, on preimplantation mouse embryos // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. -Vol. 270. - P. 918-921.

211. Takai Y., Tsutsumia O., Ikezukic Y., Kame-ic Y., Osugac Y., Yanoc T., Taketanc Y. Preimplan-tation exposure to bisphenol A advances postnatal development // Reprod. Toxicol. - 2001. - Vol. 15. -P. 71-74.

212. Takiguchi M., Achanzar W.E., Qu W., Li G., Waalkes M.P. Effects of cadmium on DNA-(Cytosine-5) methyltransferase activity and DNA methylation status during cadmium-induced cellular transformation // Exp. Cell Res. - 2003. -Vol. 286. - P. 355-365.

213. Tamashiro K.L., Moran T.H. Perinatal environment and its influences on metabolic programming of offspring // Physiol. Behav. - 2010. -Vol. 100. - P. 560-566.

214. Tan S.S., Williams E.A., Tam P.P. X-chro-mosome inactivation occurs at different times in different tissues of the post-implantation mouse embryo // Nat. Genet. - 1993. - Vol. 3. - P. 170-174.

215. Taylor J.A., Vom Saal F.S., Welshons W.V., Drury B., Rottinghaus G., HuntP.A., Toutain P.L., Laffont C.M., VandeVoort C.A. Similarity of bisphenol A pharmacokinetics in rhesus monkeys and mice: relevance for human exposure // Environ. Health Perspect. - 2011. - Vol. 119. - P. 422-430.

216. Thaler R., Spitzer S., Karlic H., Klaush-ofer K., Varga F. DMSO is a strong inducer of DNA hydroxymethylation in pre-osteoblastic MC3T3-E1 cells // Epigenetics. - 2012. - Vol. 7. - P. 635-651.

217. Thompson J., Bannigan J. Cadmium: toxic effects on the reproductive system and the embryo // Reprod. Toxicol. - 2008. - Vol. 25. - P. 304-315.

218. Tracey R., Manikkam M., Guerrero-Bosa-gna C., SkinnerM.K. Hydrocarbons (jet fuel JP-8) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations // Reprod. Toxicol. - 2013. - Vol. 36. - P. 104-116.

210. Trasande L., Attina T.M., Blustein J. Association between urinary bisphenol A concentration and obesity prevalence in children and adolescents // JAMA. - 2012. - Vol. 308. - P. 1113-1121.

211. Vandegehuchte M.B., Janssen C.R. Epi-genetics and its implications for ecotoxicology // Ecotoxicology. - 2011. - Vol. 20. - P. 607-624.

212. Vaish V., Piplani H., Rana C., Vaiphei K., Sanyal S.N. NSAIDs may regulate EGR-1-mediat-ed induction of reactive oxygen species and non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gene (NAG)-1 to initiate intrinsic pathway of apopto-sis for the chemoprevention of colorectal cancer // Mol. Cell Biochem. - 2013. - Vol. 378. - P. 47-64.

213. Vandenberg L.N., Hauser R., Marcus M., Olea N., Welshons W.V. Human exposure to bisphenol A (BPA) // Reprod. Toxicol. - 2007. -Vol. 24. - P. 139-177.

214. Vandegehuchte M.B., Janssen C.R. Epi-genetics and its implications for ecotoxicology // Ecotoxicology. - 2011. - Vol. 20. - P. 607-624.

215. Vandegehuchte M.B., Janssen C.R. Epi-genetics in an ecotoxicological context // Mutat. Res. - 2013. - pii: S1383-5718(13)00232 - 5.doi: 10.1016/j.mrgentox.2013.08.008.

216. Veiga-Lopez A., Luense L.J., Christen-son L.K., Padmanabhan V. Developmental programming: gestational bisphenol-A treatment alters trajectory of fetal ovarian gene expression // Endocrinology. - 2013. - Vol. 154. - P. 1873-1884.

217. Verma R., Xu X., Jaiswal M.K., Olsen C., Mears D., Caretti G., Galdzicki Z. In vitro profiling of epigenetic modifications underlying heavy metal toxicity of tungsten-alloy and its components // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2011. -Vol. 253. - P. 178-187.

218. WaalkesM.P., Liu J., Chen H., Xie Y., Achan-zar W.E., Zhou Y.S., ChengM.L., Diwan B.A. Estrogen signaling in livers of male mice with he-patocellular carcinoma induced by exposure to arsenic in utero // J. Natl. Cancer. Inst. - 2004. -Vol. 96. - P. 466-474.

219. Wadhwa P., Buss C., Entringer S., Swan-son J. Developmental origins of health and disease: brief history of the approach and current focus on epigenetic mechanisms // Semin. Reprod. Med. - 2009. - Vol. 27. - P. 358-368.

220. Wang A., Holladay S.D., Wolf D.C., AhmedS.A., Robertson J.L. Reproductive and developmental toxicity of arsenic in rodents: a review // Int. J. Toxicol. - 2006. - Vol. 25. - P. 319-331.

221. Wang B., Li Y., Shao C., Tan Y., Cai L. Cadmium and its epigenetic effects // Curr. Med. Chem. - 2012. - Vol. 19. - P. 2611-2620.

222. Wang X. W., Gu J.Y., Li Z., Song Y.F., Wu W.S., Hou Y.P. Gestational age and dose influence on placental transfer of 63Ni in rats // Placenta. - 2010. - Vol. 31. - P. 305-311.

223. Waterland R.A., Dolinoy D.C., Lin J.R., Smith C.A., ShiX., Tahiliani K.G. Maternal methyl supplements increase offspring DNA methyla-tion at axin fused // Genesis. - 2006. - Vol. 44. -P. 401-406.

224. Weaver I.C., Cervoni N., Champagne F.A., DAlessio A.C., Sharma S., Seckl J.R., Dymov S., SzyfM., Meaney M.J. Epigenetic programming by maternal behavior // Nat. Neurosci. - 2004. -Vol. 7. - P. 847-854.

225. Weaver I.C., Diorio J., Seckl J.R., SzyfM, Meaney M.J. Epigenetic programming by maternal behavior // Ann. NY. Acad. Sci. - 2004. -Vol. 1024. - P. 182-212.

226. WeaverI.C., WeaverI.C., ChampagneF.A., Brown S.E., Dymov S., Sharma S., Meaney M.J., Szyf M. Reversal of maternal programming of stress responses in adult offspring through methyl supplementation: altering epigenetic marking later in life // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25. -P. 11045-11054.

227. Weng H-I., Hsu P.-Y., Liyanarachchi S., Liu J.,Deatherage D.E., Huang Y.-W., Zuo T., Rodriguez B., Lin C.-H., Cheng A.-L., Huang H.-M. Epigenetic influences of low-dose bisphenol A in primary human breast epithelial cells // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2010. - Vol. 248. - P. 111-121.

228. Wirth J. J., Mijal R.S. Adverse effects of low level heavy metal exposure on male reproductive function // Syst. Biol. Reprod. Med. - 2010. -Vol. 56. - P. 147-167.

229. Witzmann F.A., Bobb A., Briggs G.B., Cop-page H.N., Hess R.A., Li J. Analysis of rat testicular protein expression following 91-day exposure to JP-8 jet fuel vapor // Proteomics. - 2003. -Vol. 3. - P. 1016-1027.

230. Wong S.S., VargasJ., Thomas A., Fastje C., McLaughlin M., Camponovo R., Lantz R.C., Heys J., WittenM.L. In vivo comparison of epithelial responses for S-8 versus JP-8 jet fuels bellow permissible exposure limit // Toxicology. - 2008. -Vol. 254. - P. 106-111.

231. Wu G., Bazer F.W., Cudd T.A., Meininger C.J., Spencer T.E. Maternal nutrition and fetal development // J. Nutr. - 2004. - Vol. 134. -P. 2169-2172.

232. Wu Q., Ohsako S., IshimuraR., Suzuki J.S., Tohyama C. Exposure of mouse preimplantation embryos to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) alters the methylation status of imprinted genes H19 and Igf2 // Biol. Reprod. - 2004. -Vol. 70. - P. 1790-1797.

233. Wu S.D., Zhu J., Li Y.S., Lin T., Gan L., Yuan X., Xiong J., Liu X., Xu M., Zhao D., Ma C., LiX., Wei G. Dynamic epigenetic changes involved in testicular toxicity induced by di-2-(ethylhexyl) phthalate in mice // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2010. - Vol. 106. - P. 118-123.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

234. Xiao X., Cheng C.Y., Mruk D.D. Intercellular adhesion molecule-2 is involved in apical ectoplasmic specialization dynamics during sper-matogenesis in the rat // J. Endocrinol. - 2013. -Vol. 216. - P. 73-86.

235.Xiao S., Diao H., SmithM.A., SongX., YeX. Preimplantation exposure to bisphenol A (BPA) affects embryo transport, preimplantation embryo

ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

development, and uterine receptivity in mice // Re-prod. Toxicol. - 2011. - Vol. 32. - P. 434-441.

236. Xie S,, Wang Z, OkanoM,, NogamiM,, Li Y,, He W,W,, Okumura K,, Li E, Cloning, expression and chromosome locations of the human DNMT3 gene family // Gene. - 1999. - Vol. 236. - P. 87-95.

237. Xie Y,, Liu J,, Benbrahim-Tallaa L,, Ward J,M,, Logsdon D,, Diwan B,A, Waalkes M,P, et al, Aberrant DNA methylation and gene expression in livers of newborn mice transplacentally exposed to a hepatocarcinogenic dose of inorganic arsenic // Toxicology. - 2007. - Vol. 236. - P. 7-15.

238. Xu X,, Tian D,, Hong X,, Chen L,, Xie L, Sex-specific influence of exposure to bisphenol-A between adolescence and young adulthood on mouse behaviors // Neuropharmacology. - 2011. -Vol. 61. - P. 565-573.

239. XuX,L,, Yu J,, ZhangH,Y,, SunM,H,, Gu J,, Du X,, Shi D,R,, Wang P,, Yang Z,H,, Zhu J,D, Methylation profile of the promoter CpG islands of 31 genes that may contribute to colorectal carcinogenesis // World J. Gastroenterol. - 2004. -Vol. 10. - P. 3441-3454.

240. Whitelaw E,, Daxinger L, Transgenera-tional epigenetic inheritance: more questions than answers // Genome Res. - 2010. - Vol. 20. -P. 1623-1628.

241. Yang A,S,, Estecio M,R,, Doshi K,, Kon-do Y,, Tajara E,H,, Issa J,P, A simple method for estimating global DNA methylation using bisulfite PCR of repetitive DNA elements // Nucl. Acids Res. - 2004. - Vol. 32. - P. e38.

242. Yauk C,, Polyzos A,, Rowan-Carroll A,, Somers C,M,, Godschalk R,W,, Van Schooten F,J,,

Berndt M,L,, Pogribny I,P,, Koturbash I,, Williams A,, Douglas G,R,, Kovalchuk O, Germ-line mutations, DNA damage, and global hypermeth-ylation in mice exposed to particulate air pollution in an urban/industrial location // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105. - P. 605-610.

243. Youngson N,, Whitelaw E, Transgeneration-al epigenetic effects // Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 9. - P. 233-257.

244. Zalgeviciene V,, Kulvietis V,, Bulotiene D,, Didziapetriene J,, Rotomskis R, The effect of nanoparticles in rats during critical periods of pregnancy // Medicina (Kaunas). - 2012. -Vol. 48. - P. 256-264.

245. Zhao C,Q,, YoungM,R,, Diwan B,A,, Coogan T,P,, Waalkes M,P, Association of arsenic-induced malignant transformation with DNA hypomethyl-ation and aberrant gene expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 10907-10912.

246. Zhang C,, Liu C,, Li D,, Yao N,, Yuan X,, Yu A,, Lu C,, Ma X, Intracellular redox imbalance and extracellular amino acid metabolic abnormality contribute to arsenic-induced developmental retardation in mouse preimplantation embryos // J. Cell Physiol. - 2010. - Vol. 222. - P. 444-455.

247. Zhong C,X,, Mass M,J, Both hypomethylation and hypermethylation of DNA associated with arse-nite exposure in cultures of human cells identified by methylation-sensitive arbitrarily-primed PCR // Toxicol. Lett. - 2001. - Vol. 122. - P. 223-234.

248. Zhou X,, Li Q,, Arita A,, Sun H,, Costa M, Effects of nickel, chromate and arsenite on histone 3 lysine methylation // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2009. - Vol. 236. - P. 78-84.

Влияние экотоксикантов на эмбриогенез и гаметогенез млекопитающих: эпигенетические механизмы Текст научной статьи по специальности «Биологические науки»

Аннотация научной статьи по биологическим наукам, автор научной работы — Паткин Е.Л., Павлинова Л.И., Софронов Г.А.

Похожие темы научных работ по биологическим наукам , автор научной работы — Паткин Е.Л., Павлинова Л.И., Софронов Г.А.

Текст научной работы на тему «Влияние экотоксикантов на эмбриогенез и гаметогенез млекопитающих: эпигенетические механизмы»