CC BY
63
https://dol.org/10.35754/0234-5730-2021-66-2-263-279 | (СО
■ РОЛЬ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МОДИФИКАЦИЙ ДНК И ГИСТОНОВ В ЛЕЧЕНИИ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Карпенко Д. В.*, Петинати Н. А., Дризе Н. И., Бигильдеев А. Е.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125167 Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Введение. Современные знания о биологии опухолевого процесса демонстрируют важность не только генетических нарушений, но и эпигенетических аномалий в опухолевых клетках. Исследование эпигенетики опухолей позволило получить представления о ключевых путях, связанных с онкогенезом и разработать новые эпигенетические методы лечения.
Цель обзора — продемонстрировать важность эпигенетических изменений при гематологических заболеваниях и рассмотреть терапевтические подходы, направленные на эти механизмы.
Основные сведения. Описываются наиболее изученные виды эпигенетических изменений в опухолевых клетках: метилирование цитозина в ДНК, метилирование и ацетилирование белков-гистонов. Рассматриваются ферменты, осуществляющие эти модификации, и обсуждается их роль в онкогенезе. Приводится описание лекарственных средств, направленных на изменение эпигенетического профиля клеток, в том числе гипометилирующих ДНК агентов, ингибиторов гистоновых деацетилаз и метилаз. Особое внимание уделено веществам, которые в настоящее время применяются для лечения гематологических заболеваний или находятся на разных стадиях клинических испытаний и в ближайшем будущем могут оказаться доступны для применения в клинической практике.
Ключевые слова: эпигенетика, метилирование ДНК, метилирование и ацетилирование белков-гистонов, гематология, лейкозы, лимфомы, миелома Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Благодарности: авторы выражают благодарность И.Н. Шипуновой за плодотворное обсуждение.
Для цитирования: Карпенко Д.В., Петинати Н.А., Дризе Н.И., Бигильдеев А.Е. Роль эпигенетических модификаций ДНК и гистонов в лечении онкогематологических заболеваний. Гематология и трансфузиология. 2021; 66(2): 263-279. https://dol.org/10.35754/0234-5730-2021-66-2-263-279
Introduction. Current knowledge of tumour biology attests a dual genetic and epigenetic nature of cancer cell abnormalities. Tumour epigenetics research provided insights into the key pathways mediating oncogenesis and facilitated novel epigenetic therapies. Aim — an overview of intricate involvement of epigenetic change in haematological morbidity and current therapeutic approaches to target the related mechanisms.
Main findings. We review the best known epigenetic marks in tumour cells, e.g. DNA cytosine methylation, methylation and acetylation of histone proteins, the underlying enzymatic machinery and its role in oncogenesis. The epigenetic profile-changing drugs are described, including DNA hypomethylating agents, histone deacetylase and methylase inhibitors. A particular focus is made on substances currently approved in haematological therapy or undergoing clinical trial phases for future clinical availability.
Keywords: epigenetics, DNA methylation, methylation and acetylation of histone proteins, hematology, leukemia, lymphomas, myeloma Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest. Financial disclosure: the study had no sponsorship.
Acknowledgements: the authors are thankful to I.N. Shipunova for fruitful discussions.
For citation: Karpenko D.V., Petinati N.A., Drize N.J., Bigildeev A.E. The Role of epigenetic modifications of DNA and histones in the treatment of oncohe-matological diseases. Russian Journal of Hematology and Transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2021; 66(2): 263-279 (in Russian). https://doi. org/10.35754/0234-5730-2021-66-2-263-279
■ THE ROLE OF EPIGENETIC MODIFICATIONS OF DNA AND HISTONES IN THE TREATMENT OF ONCOHEMATOLOGICAL DISEASES
Karpenko D. V*, Petinati N. A., Drize N. J., Bigildeev A. E.
National Research Center for Hematology, 125167, Moscow, Russian Federation
^m ABSTRACT
Введение
Расшифровка последовательности ДНК человека произвела революцию в исследованиях физиологии, она позволила определить причины многих заболеваний. Тем не менее, знание о генетическом коде и изменениях в нем, ассоциированных с болезнями, пока не дало исчерпывающего представления об этиологии и патогенезе гематологических заболеваний. Стало очевидно, что кроме последовательности нуклеотидов ДНК свойства клеток связаны и с другими внутренними факторами. Особенности каждой отдельной клетки определяются тем набором генов, который активен в ней. Какие гены активны, а какие «молчат», зависит от эпигенетических меток. К ним относятся модификации нуклеотидов, например, метилирование цитозина в составе ДНК (рис. 1А), и модификации белков-гистонов, включая (де)метилиро-вание и (де)ацетилирование (рис. 1Б, В). Например, метилирование регуляторных областей ДНК ассоцииро-
вано с неактивным состоянием гена. Деметилирование дает возможность гену активироваться.
Совокупность таких меток называется эпигеномом. Эти метки могут меняться в зависимости от внешних и внутренних обстоятельств клетки, что приводит к переходам участков активного хроматина в неактивные и обратно, а следовательно, к вариации активности отдельных генов. Изменение эпигенетических меток называют эпигенетическими модификациями. Они накладываются в зависимости от локального молекулярного контекста — наличия других эпигенетических меток и активности вспомогательных белков. Общее свойство эпигенетических модификаций заключается в том, что они не изменяют последовательности нуклеотидов в ДНК и не являются источником мутаций. Такие модификации играют решающую роль в некоторых процессах, например, в инакти-
nh2
i?x
А
n H
цитозин
cytosine
О
5-метилцитозин
5-methylcytosine
H2A
H3K4me - метилирование гистона Н3 по 4-му лизину (H3K4)
Активная экспрессия генов
H3K4me - Н3 histone methylation by the fourth lysine (H3K4)
Active gene expression
H3K9me - метилирование гистона Н3 по 9-му лизину (Н3К9)
Подавление экспрессии генов
H3K9me - Н3 histone methylation by the ninth lysine (H3K9)
Inhibition of gene expression
Tightly packed
chromatin Плотный неактивный
Acetylation Ацетилирование
Open chromatin
Открытый
хроматин
Экспрессия генов Gene expression
В
ДНК DNA
Деацетилирование Deacetylation
Рисунок 1. А. Цитозин (С) в неметилированном состоянии и в метилированном. DNMT — ДНК метилтрансфераза. СН3 — метильная группа. Б. Ацетилирование и деацетилирование белков-гистонов. KAT — гистоновая лизин-метилтрансфераза, HDAC — гистоновая деацетилаза, СН3СО — ацильная группа. Рисунок адаптирован из [1]. В. Метилирование белков-гистонов. H2A, H2B, H3 и H4 — белки-ги-стонь
Figure 1. A. Unmethylated and methylated cytosine (C). DNMT— DNA methyltransferase, CH3 — methyl group. Б. Acetylation and deacetylation of histones. KAT — histone lysine methyltransferase, HDAC —histone deacetylase, CH3CO — acyl group. Figure adapted from [1]. B. Histone methylation. H2A, H2B, H3 and H4 — histone proteins
вации Х-хромосомы, при оплодотворении, при гона-догенезе и дифференцировке соматических клеток. Эпигенетические изменения клеток постоянны только в редких случаях (например, при метилировании ДНК или инактивации Х-хромосомы), что позволяет обеспечить пластичность и адаптацию эпигенома в ответ на изменения в окружающей среде.
Цель обзора — показать важность эпигенетических изменений при гематологических заболеваниях и рассмотреть терапевтические подходы, направленные на эти механизмы.
DNMTl
*cpG i i
Gpc*
<
*cpG i i
GpC
CpG i i
Gpc*
*cpG ->. i i
Gpc*
*cpG i i
Gpc*
Рисунок 2. Репликация ДНК с образованием дочерних цепей с несимметричным метилированием CpG. CpG обозначает пару нуклеотидов C и G, стоящих рядом в цепи ДНК. DNMT1 — ДНК метилтрансфераза 1
Figure 2. DNA replication with asymmetric CpG methylation in daughter strands. CpG — in-strand C-G base pairs, DNMT1 — DNA methyltransferase 1
Основные виды эпигенетических модификаций в онкогенезе
Метилирование цитозина в ДНК
Метилирование цитозина — один из наиболее изученных механизмов эпигенетических модификаций ДНК. Перенос метильной группы на цитозины осуществляют ферменты ДНК-метилтрансферазы (DNA methyltransferase — DNMT). Можно выделить три ключевых фермента — DNMT1, DNMT3A и DNMT3B. DNMT1 отвечает за метилирование цитозина при репликации ДНК. В результате удвоения ДНК перед делением клетки образуются гибридные молекулы ДНК, в которых материнская цепь включает метилированные основания, а дочерняя цепь не содержит метильных групп (рис. 2).
DNMT1 в комплексе со вспомогательными белками распознает участки ДНК с асимметричным метилированием и добавляет метильные группы в дочернюю цепь ДНК так, чтобы метилирование было симметрично по обеим цепям [2]. Таким образом, DNMT1 отвечает за наследование паттерна метилирования. Функцию метилирования de novo выполняют DNMT3A и DNMT3B. De novo метилирование происходит на ранних этапах эмбриогенеза, при развитии гамет из первичных половых клеток и в процессе образования стволовых клеток взрослого организма. Наряду с метилированием ДНК существует и обратный процесс удаления метильных групп — деметилирование ДНК. Оно выполняется семейством TET (Ten-Eleven-Translocation) диоксигеназ, которые окисляют ме-тилцитозин, что является ключевым шагом на пути восстановления цитозина [3]. При возникновении клонального кроветворения и развитии различных гематологических заболеваний в генах DNMT3A и ТЕТ2 часто обнаруживают мутации [4]. Интерес к регуляции метилирования ДНК возрос, когда было обнару-
Б
жено, что частота встречаемости СрО динуклеотидов (СрО обозначает нуклеотиды С и О, расположенные рядом в цепи ДНК) значительно выше в промоторах генов (областях, регулирующих экспрессию генов), чем в остальных областях генома [5]. Установлено, что у млекопитающих подавляющее большинство ци-тозинов в геноме метилировано, но цитозины в составе СрО динуклеотидов в промоторах генов часто бывают деметилированы. Более того, уровень экспрессии генов связан со статусом метилирования СрО в соответствующих промоторах. Чем ниже уровень метилирования промотора гена, тем активнее этот ген экс-прессирован [6].
Модификации гистонов
Гистоны — специализированные белки, которые в каждой клетке организма находятся в комплексе с ДНК и составляют вместе с ней основное вещество
хроматина. Выделяют несколько типов гистонов: Н1, Н2А, Н2В, Н3 и Н4. Гистоны Н2А, Н2В, Н3 и Н4 входят в состав нуклеосом — белковых комплексов, на которые «накручена» ДНК (рис. 3).
Гистоны могут подвергаться различным эпигенетическим модификациям, т. е. присоединениям различных химических групп к разным аминокислотам, входящим в состав этого белка. Эти модификации образуются после сборки белков-гистонов. Чаще всего происходит ацетилирование (добавление группы СН3СО-), фосфорилирование (добавление группы ОРО3Н_2), метилирование (добавление группы СН3-) и убиквитинирование (добавление белка убиквити-на). У каждого гистона существуют несколько позиций аминокислотных остатков, доступных для этих модификаций (рис. 4).
Это непостоянные модификации, которые могут появляться или исчезать. Выделяют активирующие
11 НМ
С
147 п.н. на нуклеосому
147 bp nucleosome
30 нм
20-80 bp linker-section
20—80 п.н.
линкер
Рисунок 3. Схематическое изображение первичного уровня упаковки хроматина. Желтым цветом обозначены нуклеосомы, красным — ДНК [7] Figure 3. Schematic of primary level chromatin packing. Nucleosomes in yellow, DNA in red [7]
у дс
J\_ H2B
^SflP" « .с Ф-ТУ
■>= Ацетилирование / Acetylation Метилирование / Methylation Фосфорилирование / Phosphorylation ^^ Убиквитинирование / Ubiquitination
Рисунок 4. Схематическое изображение возможных эпигенетических модификаций гистонов [8]. H2A, H2A.X, H2b, H3 и H4 — гистоны. Числа обозначают порядковый номер аминокислотного остатка в соответствующем белке-гистоне. Буквы обозначают аминокислотные остатки: K — лизин, S — серин, R — аргинин, T — треонин, Y — тирозин
Figure 4. Schematic of putative histone epigenetic modifications [8]. H2A, H2A..X, H2b, H3 and H4 — histones, numbered are amino acid residue positions. Codes: K — lysine, S — serine, R — arginine, T — threonine, Y — tyrosine
и репрессирующие транскрипцию гена метки [9]. Их совокупность определяет активен или пассивен ген. Наиболее изучены в патогенезе гематологических заболеваний ацетилирование и метилирование гистонов. Эти модификации выполняются соответствующими белками-ферментами. Помимо активного центра, необходимого для осуществления каталитической функции, т. е. переноса ацильной или метильной группы, эти ферменты часто содержат домены, распознающие эпигенетические метки.
Ацетилирование гистонов
Ацетилирование остатков лизина — основная модификация гистонов, влияющая на транскрипцию, структуру хроматина и репарацию ДНК. Ацетилирование нейтрализует положительный заряд лизина и, следовательно, ослабляет электростатическое взаимодействие между гистонами и отрицательно заряженной ДНК. В этом случае связь между гистоном и ДНК ослабляется. По этой причине ацетилирование гистонов часто связано с более «открытой» конформацией хроматина и, соответственно, образованием областей активных генов [10]. Ацетилирование — высоко динамичный процесс. Он регулируется конкурирующей активностью двух семейств ферментов: гистоновых лизин-ацетилтрансфераз (Lysine acetyltransferases — КАТ), присоединяющих ацильную группу и таким способом открывающих доступ факторам транскрипции к генам; и гистоновых деацетилаз (Histone deacetylases — HDAC), отсоединяющих ее и, соответственно, закрывающих доступ к генам [11].
Многие KAT принимают участие в неопластической трансформации клеток. Существует много примеров хромосомных транслокаций. Например, транслокация MLL-CBP при миелоидных лейкозах приводит к образованию сливного белка, активирующего ги-стоновые ацетилтрансферазы, способствуя ацетили-рованию гистонов в геномных областях, связанных с геном MLL. В результате происходит изменение регуляции транскрипции и опухолевая трансформация [12—14]. При транслокациях (например, MOZ-TIF2 при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) [15]) или мутациях (например, в гене p300/CBP при неходжкинских В-клеточных лимфомах [16]) изменяется ацетилазная активность белков KAT, что инициирует опухолевый процесс [17]. В целом, при онкологических заболеваниях нарушается глобальный профиль ацетилиро-вания гистонов [18]. Более того, не только гистоны, но и другие белки, отвечающие за важные клеточные процессы, онкогены и онкосупрессоры, такие как p53, PTEN и MYC, также подвержены динамическому аце-тилированию [19]. Деацетилирование белка LMO2, связанного с фактором транскрипции ТАL1, играет важную роль в патогенезе Т-клеточного острого лим-фобластного лейкоза (Т-ОЛЛ) [20]. Большое количе-
ство мишеней и отсутствие специфичности затрудняют эффективную разработку лекарственных средств на основе ингибиторов КАТ (КАТ-1).
Деацетилирование гистонов
НОАС осуществляют обратный процесс — отщепляют ацильную группу от остатков лизина, восстанавливая тем самым его положительный заряд. На сегодняшний день известно 18 таких ферментов [21]. Раньше считалось, что гистоны — основные мишени НОАС. Однако филогенетический анализ показал, что эволюция НОАС предшествовала эволюции гистонов [22]. Следовательно, исходными мишенями НОАС могли быть не гистоны, а другие белки. Сегодня известны более 50 таких негистоновых мишеней НОАС. Они включают белки, играющие роль в пролиферации, миграции и клеточной гибели [21]. Поскольку ацетилирование/ деацетилирование гистонов — эпигенетическая модификация, влияющая на экспрессию широкого круга генов, а также ввиду важной роли негистоновых мишеней НОАС, роль НОАС в развитии онкологических заболеваний установлена давно. Показано, что химерные белки, которые образуются при хромосомных транслокациях и наблюдаются при некоторых лейкозах, такие как РМЕ-ИАКа, РЕ2Р-КАКа и КиКХ1-ШКХ1Т1 (АМЫ-ЕТО), могут взаимодействовать с НОАС и выполнять аберрантное подавление экспрессии генов, способствуя лейкозогенезу [23]. Сливной белок КиКХ1-ЯиКХ1Т1, образующийся у больных ОМЛ за счет транслокации (8;21)^22^22), взаимодействует с НОАС1, НОАС2 и НОАС3, подавляя экспрессию генов-мишеней КиМХ1, что приводит к блоку дифференцировки и опухолевой трансформации [24]. НОАС также могут взаимодействовать с на-тивными протоонкогенами (например, БСЕб) и онко-супрессорами (например, Р53), активность которых контролируется динамическим ацетилированием [25]. Применение при ¥ЬТ3-1Ти'' ОМЛ ингибиторов РЦГ3 активирует НОАС8, которая деацетилирует и блокирует Р53, что приводит к сохранению лейкозных клеток и лекарственной устойчивости. Ингибирование НОАС8 реактивирует р53, препятствует прогрессии заболевания и приводит к значительному уменьшению количества ¥ЬТ3-1ТО+ клеток ОМЛ [26].
Метилирование лизина в гистонах
Метилирование гистонов представляет собой еще одну важную эпигенетическую модификацию. Гистоны Н2А, Н3 и Н4 могут подвергаться метилированию по остаткам аргининов и лизинов (рис. 4). Посттрансляционное метилирование лизинов обнаруживается в вариантах моно-, ди- и триметилирован-ных (те1, те2, те3) остатков в зависимости от активностей метилтрансфераз (КМТэ) и деметилтрансфераз (КБМэ) [27]. Известно более 50 КМТэ [28], обладающих различной специфичностью. Метилирование
гистоновых лизинов ассоциируется как с активацией, так и с подавлением экспрессии генов, в зависимости от гистона и положения модифицированного аминокислотного остатка в нем [29]. Примерами метил-трансфераз, участвующих в патогенезе онкогематоло-гических заболеваний, могут служить Е2Н2 и МЬЬ.
Лизиновая метилтрансфераза EZH2 — каталитический компонент РЯС2 комплекса. Е2Н2 диметилиру-ет и триметилирует лизин 27 в гистоне Н3 (Н3К27), вызывая репрессию транскрипции. Этот фермент способствует развитию, дифференцировке и поддержанию самообновления стволовых клеток [30]. Для многих типов опухолей показано последовательное увеличение экспрессии Е2Н2 при трансформации доброкачественного в злокачественное метаста-зирующее заболевание. Применение секвенирования следующего поколения позволило выявить мутации в гене Е2Н2 в 20—30 % В-клеток герминативного центра при диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ) и фолликулярной лимфоме (ФЛ) [31]. Эти мутации приводят к усилению или изменению функциональной активности фермента Е2Н2. В то время как Е2Н2 дикого типа в основном взаимодействует с неметилированными и монометилированными аминокислотами, его мутированные варианты проявляют наибольшую активность с диметилированным субстратом [32]. В результате в клетках, содержащих мутантные формы Е2Н2, повышается уровень метилирования Н3К27. Неясно, почему эти мутации преимущественно выявляются в В-клетках герминативного центра при ДВККЛ и ФЛ. Это может быть обусловлено тем, что правильная регуляция активности Е2Н2 имеет решающее значение для развития нормальных В-клеток [33]. Кроме того, экспрессии мутантного Е2Н2 достаточно для стимуляции избыточного роста В-клеток и гиперплазии герминативного центра лимфатического узла, что позволяет предположить, что это генетическое изменение может быть движущей силой в Е2Н2-мутантных лимфомах [34].
МЬЬ — лизин-специфическая метилтрансфераза, переносящая метильную группу на гистон Н3 [35]. Ген МЬЬ часто участвует в транслокациях при ОМЛ и острых лимфоидных лейкозах. Лейкозы с транслокациями, в которых участвует МЬЬ, часто связаны с неблагоприятным прогнозом. В результате транслокаций образуются сливные белки, которых описано более 100. Сливные с МЬЬ белки обладают метилтрансферазной активностью и, кроме того, могут прямо или косвенно взаимодействовать с метилтрансферазой ООТ1Ь [36]. Нативная ООТ1Ь активируется сливными белками МЬЬ и модифицирует гистоны вокруг образованного сливного с МЬЬ гена, ассоциированного с активной транскрипцией, как это описано для МЬЬ-ЛЕ9 [37]. Изменение уровня метилирования лизина в гисто-не Н3 приводит к гиперэкспрессии генов, участвую-
щих в лейкозогенезе (например, HOXA9, MEIS1) [38]. В экспериментальной модели на животных показано, что в случае инактивации фермента DOT1L можно полностью блокировать инициацию и поддержание лейкоза, вызванного MLL-AF9 [39]. Образование сливных белков в результате транслокации MLL при ОМЛ индуцирует экспрессию гистоновых метилтрансфераз в опухолевых клетках и глобально меняет их свойства. Ингибирование гистоновых метилтрансфераз семейства MLL/SET1 может стать потенциальной мишенью терапии ОМЛ [40].
Деметилирование лизина в гистонах
Обнаружены корепрессорные комплексы, состоящие из многих белков, которые модифицируют структуру хроматина и поддерживают некоторые гены в неактивном (молчащем) состоянии [41]. Один из белков этих комплексов — LSD1, ядерный гомолог аминоксидаз, функционирует как гистон-деметилаза и транскрипционный корепрессор. LSD1 специфически демети-лирует гистон H3 по 4 лизину, что приводит к подавлению активности генов. Ингибирование белка LSD1 вызывало увеличение метилирования H3K4 и сопутствующую активацию генов-мишеней, подтверждая, что LSD1 подавляет транскрипцию через деметилирование гистонов. Таким образом, идентифицирована консервативная гистоновая деметилаза и выявлена динамическая регуляция метилирования гистонов как метилазами гистонов, так и деметилазами. LSD1 связывается со сливным белком MLL-AF9 и предотвращает дифференцировку и апоптоз в бластных клетках больных ОМЛ [42].
Метилирование аргинина в гистонах
Кроме метилирования лизинов важную роль играет метилирование другой аминокислоты, входящей в состав гистонов, — аргинина [43]. В зависимости от положения и количества метильных групп на остатках аргинина регулируется экспрессия генов [44]. Существует несколько аргининовых метилтрансфераз (Protein arginine methyltransferases — PRMT). PRMT5 гиперэкспрессируется во многих опухолях человека, в том числе в опухолевой ткани при лимфомах [45]. Метилированный аргинин может находиться в трех возможных состояниях (рис. 5).
PRMT регулируют состояние хроматина и транскрипционную активность посредством метилирования нескольких остатков аргинина в гистонах, включая
H2AR3, H4R3, H3R8 и H3R2 (рис. 4) [46, 47]. В целом, ADMA гистонов связан с активной транскрипцией, тогда как SDMA гистонов сопровождает репрессию транскрипции [48]. Наиболее изученные изменения эпигенетических регуляторов, участвующие в патогенезе гематологических заболеваний, приведены в таблице 1 [49].
Препараты, влияющие на эпигенетические модификации
На основании исследованных механизмов эпигенетических модификаций ведется поиск препаратов, нацеленных на специфические звенья этой регуляции. Разрабатываемые препараты направлены на эпигенетические модификации как ДНК, так и гистонов. Из тысяч подходящих веществ только десятки доходят до испытаний на животных и только единицы — до клинических исследований. Основные используемые и дошедшие до клинических исследований препараты представлены в таблице 2.
Деметилирование ДНК
В клинической практике наиболее известны и используются два гипометилирующих ДНК препарата — децитабин и 5-азацитидин.
Децитабин (5-аза-2 -деоксицитидин) — гипометили-рующий препарат, аналог дезоксинуклеозида, в малых дозах приводит к деметилированию ДНК. При репликации ДНК это вещество включается в синтезируемые цепи и необратимо связывается с ферментом ОММТ1, препятствуя его дальнейшей активности. Это вызывает неспецифическое деметилирование ДНК, в том числе СрО в промоторах генов-онкосупрессоров, что, в свою очередь, приводит к активации их экспрессии. Образование комплекса ОМЖТ1 с децитабином может индуцировать апоптоз или дифференцировку клеток. Децитабин одобрен для лечения больных мие-
Тип I Тип II Тип III
Туре 1 Type II Type III
PRMT1,Z,3,4,6,8 PRMT5,9 PRMT7
сн, j CH, CHä I I
H,N AN, нХ СНЗ HN^NH HNv H3N s^-NH "L
белок белок белок
Asymmetric Dimethylarginine Symmetric D i met hvlarfii nine Monom ethyl Arfiintne
Асимметричный диметиларгинин (ADMA) Симметричный диметиларгинин (SDMA) Монометиларгинин (MMA)
Рисунок 5. Типы аргинин-метилтрансфераз (PRMT) и виды метилирования аргинина: асимметрично диметилированный аргинин (ADMA), симметрично диметилиро-ванный аргинин (SDMA) и монометилированный аргинин (ММА) [32] Figure 5. Arginine methyltransferase (PRMT) and methylation types: asymmetrically dimethylated arginine (ADMA), symmetrically dimethylated arginine (SDMA) and monomethylated arginine (MMA) [32]
лодиспластическим синдромом (МДС). Метаанализ 9 клинических исследований по применению деци-табина в качестве монотерапии при ОМЛ у пожилых больных показал его эффективность и хорошую переносимость. Полная ремиссия была достигнута у 27 % больных, частота общего ответа составила 37 %. Среднее значение медианы общей выживаемости составило 8,09 месяца. Самым частым осложнением была тромбоцитопения 3-4-й степени [66].
Азацитидин, также как и децитабин, ингибирует DNMT, но имеет более широкий спектр применения. Показана эффективность препарата при лечении МДС, ОМЛ и хронического миеломоноцитарного лейкоза
Таблица 1. Наиболее важные эпигенетические регуляторы, чьи мутантные и сливные формы обнаруживаются при гематологических заболеваниях Table 1. Key epigenetic regulators with mutant and fusion forms linked to haematological diseases
Название Name Эпигенетический процесс Epigenetic mark Функция Function Заболевание Disease
DNMT3A Метилирование ДНК DNA methylation Добавление группы Writer МДС, ОМЛ MDS, AML
TET2 Метилирование ДНК DNA methylation Удаление группы Eraser МДС, ОМЛ, B- и T-клеточные лимфомы MDS, AML, B- and T-cell lymphomas
p300 Ацетилирование гистонов Histone acetylation Добавление группы Writer B-клеточные лимфомы B-cell lymphomas
CBP (CREBPP) Ацетилирование гистонов Histone acetylation Добавление группы Writer МДС, ОМЛ, B-клеточные лимфомы MDS, AML, B-cell lymphomas
MLL1B (KMT2B) Метилирование гистона (H3K4) Histone methylation Добавление группы Writer ОМЛ, ОЛЛ, острый недифференцированный лейкоз AML, ALL, acute undifferentiated leukemia
MLL2/4 (KMT2D) Метилирование гистона (H3K4) Histone methylation Добавление группы Writer Фоликулярная лимфома Follicular lymphoma
EZH2 Метилирование гистона (H3K27) Histone methylation Добавление группы Writer МДС, B-клеточные лимфомы MDS, B-cell lymphomas
UTX (KDM6A) Метилирование гистона (H3K27) Histone methylation Удаление группы Eraser ОЛЛ, множественная миелома ALL, multiple myeloma
MMSET Метилирование гистона (H3K36) Histone methylation Добавление группы Writer Множественная миелома Multiple myeloma
LSD1 Метилирование гистона (H3K4) Histone methylation Удаление группы Eraser II
Примечания: МДС — миелодиспластический синдром, ОМЛ — острый миелоидный лейкоз, ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз.
Note. MDS — myelodysplastic syndrome, AML — acute myeloid leucaemia, ALL — acute lymphoblastic leucaemia.
Таблица 2. Эпигенетические препараты для лечения гематологических заболеваний Table 2. Epigenetic drugs used in haematological therapies
Биологический эффект препарата Biological effect of the drug Препарат Drug Заболевания Diseases Источники References
Деметилирование ДНК DNA demethylation 5-азацитидин (AZA) Azacitidine (AZA) МДС, ОМЛ, ХММЛ MDS, AML, CML [50]
Децитабин Decitabine МДС, ОМЛ, ХММЛ MDS, AML, CML [51]
Гуадецитабин Guadecitabine МДС, ОМЛ MDS, AML [52]
Цедазуридин Cedazuridine/ASTX727 МДС MDS [53]
Певонедистат Pevonedistat ОМЛ, МДС, ХММЛ AML, MDS, CML [54]
Ингибирование деацетилирования лизинов в белках-гистонах Inhibition of deacetylation of histone lysines Панобиностат Panobinostat ОМЛ, МДС, ХММЛ AML, MDS, CML [55, 56]
Вальпроевая кислота Valproic acid ОМЛ, МДС AML, MDS [56-58]
Вориностат Vorinostat Т-клеточная лимфома, ОМЛ, МДС, ХММЛ (бластный криз), ОЛЛ T-cell lymphoma, AML, MDS, CML (blast crisis), ALL [56, 59, 60]
Белиностат Belinostat Т-клеточная лимфома, ОМЛ T-cell lymphoma, AML [61]
Ингибирование деметилирования лизинов в белках-гистонах Inhibition of demethylation of histone lysines GSK126 ДВККЛ, трансформированная ФЛ, ММ DBLCL, transformed FL, MM NCT02082977
Таземетостат Tazemetostat В-клеточная лимфома, ДВККЛ, первичная медиастинальная B-крупноклеточная лимфома, ФЛ, тФЛ B-cell lymphoma, DBLCL, primary mediastinal B-large cell lymphoma, FL, tFL [62]
CPI-1205 В-клеточная лимфома B-cell lymphoma NCT02395601
DS-3201b Неходжкинские лимфомы Non-Hodgkins lymphomas NCT02732275/JapicC-TI-163173
Пинометостат Pinometostat ОМЛ и ОЛЛ с перестройками гена MLL AML and ALL with MLL gene rearrangement [63]
Ингибирование метилирования аргининов в белках-гистонах Inhibition of demethylation of histone arginines GSK3326595 Неходжкинские лимфомы, ОМЛ, МДС Non-Hodgkins lymphomas, AML. MDS NCT02783300; NCT03614728
PRT811 Миелофиброз Myelofibrosis NCT04089449
JNJ-64619178 Неходжкинские лимфомы, МДС Non-Hodgkins lymphomas, MDS NCT03573310
Ингибирование деметилирования гистонов Inhibition of demethylation of histones Транилципромин Tranylcypromine ОМЛ, МДС, ХММЛ AML, MDS, CMML [64]
ORY-1001 ОМЛ, МДС, ХММЛ AML, MDS, CML [64]
IMG7289 ОМЛ, МДС, эссенциальный тромбоцитоз, миелофиброз AML, MDS, essential thrombocytosis, myelofibrosis [64]
INCB059872 ОМЛ, МДС, миелофиброз AML, MDS, myelofibrosis [64]
Продолжение табл. 2 Table 2 (continued)
Биологический эффект препарата Biological effect of the drug Препарат Drug Заболевания Diseases Источники References
Сочетанное эпигенетическое воздействие Complex epigenetic effect
Деметилирование ДНК + ингиби-рование деацетилирования лизи-нов в гистонах DNA demethylation + inhibition of deacetylation of histone lysines Деметилирование ДНК + ингиби-рование NAE (NEDD8 активирующий энзим) DNA demethylation + inhibition of NAE (NEDD8 activating enzyme) Прациностат + AZA Pracinostat + AZA Певонедистат + AZA Pevonedistat + AZA МДС MDS ОМЛ AML [65] NCT02907359 [54] NCT02610777
Примечание: МДС — миелодиспластический синдром, ОМЛ — острый миелоидный лейкоз, ФЛ — фолликулярная лимфома, ХММЛ — хронический миеломоноцитарный лейкоз, ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз, ММ — множественная миелома, AZA — азацитидин, ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома.
Note. MDS — myelodysplasia syndrome, AML — acute myeloid leukemia, FL — follicular lymphoma, CMML — chronic myelomonocytic leukemia, ALL — acute lymphoblastic leucaemia, MM — multiple myeloma, AZA — azacitidine, DLBCL — diffuse large B-cell lymphoma.
(ХММЛ) [66, 67]. При лечении МДС азацитидин продемонстрировал сравнимую с децитабином эффективность [50]. Основное ограничение применения перо-ральных форм азацитидина и децитабина связано с тем, что эти вещества быстро выводятся цитидин-деамина-зой, присутствующей в кишечнике и печени, что ограничивает биодоступность этих препаратов.
В последнее время появился спектр новых гипоме-тилирующих ДНК препаратов с пролонгированным действием, которые проходят 1/11 фазы клинических испытаний [68]. К ним относятся:
1. Гуадецитабин (801-110) — новый динуклеотид децитабина и дезоксигуанозина, связанный фосфоди-эфирной связью. Постепенное расщепление фосфодиэ-фирной связи приводит к замедлению высвобождения активного децитабинового фрагмента, что продлевает клеточное воздействие препарата [69].
2. А8ТХ727 — препарат, сочетающий децитабин с пероральным ингибитором цитидин-деаминазы Е7727 (Цедазуридин). Клиническое исследование показало, что эффективность перорального комбинированного препарата соответствует действию внутривенного децитабина [53].
3. Певонедистат — низкомолекулярный ингибитор фермента МЕ008 в сочетании с азацитидином в предварительных исследованиях при ОМЛ показал увеличение частоты и длительности клинического ответа [54].
Ацетилирование и деацетилирование гистонов
Ингибиторы деацетилаз
В связи с участием гистоновых ацетилаз в онкогенезе ведется поиск ингибиторов НОАС (НОАС4). Известно около двадцати НОАС-1, проходящих клинические испытания [56]. Для лечения ОМЛ применяются
три препарата: вориностат (Vorinostat), панобиностат (Panobinostat) и вальпроевая кислота (valproic acid — VPA). Первые два вещества относятся к классу гидрок-симатов. Гидроксиматы — хелаторы металлов, способны связываться с атомами цинка в активном центре HDAC и тем самым их ингибировать. Гидроксиматы были первыми из открытых HDAC-i и поэтому наиболее подробно изучены. Они включают в себя неспецифические ингибиторы HDAC I и II классов [70].
Вориностат (Vorinostat) одобрен для клинического применения у больных Т-клеточной лимфомой кожи [59]. Этот препарат вызывал апоптоз и ингибиро-вал пролиферацию, а также усиливал дифференци-ровку атипичных промиелоцитов, индуцированную в клетках острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) ретиноевой кислотой in vitro и улучшал выживаемость животных в экспериментальной модели ОПЛ на мышах [71]. Исследования продемонстрировали синергетический эффект вориностата с такими препаратами, как ингибитор Аврора-киназы MK-0457, ингибитор протеосом NPI-0052, цитарабин, этопо-зид, ВН3-миметик GF-070, ингибитор Weel AZD1775, ингибитор FLT3-киназы BPR1J-340 [56]. Проведены клинические исследования по применению вориноста-та в комбинированной терапии [56, 60]. Клинические исследования I и II фазы показали, что добавление вориностата к идарубицину и цитарабину увеличивало частоту ответов без увеличения токсичности [72], однако исследование III фазы не подтвердило эффективности данной комбинации [73]. Предварительно показана эффективность комбинации вориностата с гемтузумабом и азацитидином у пожилых больных рефрактерным ОМЛ или с рецидивом ОМЛ [74]. Комбинация вориностата только с азацитидином оказалась неэффективной [75]. Еще одно исследова-
ние показало преимущество одновременного введения вориностата и децитабина по сравнению с их последовательным назначением у больных ОМЛ [76]. Исследование I стадии показало эффективность применения комбинации вориностата с сорафенибом, ингибитором FLT3/RAF, при ОМЛ у больных из группы высокого риска. Добавление к этой комбинации бор-тезомиба улучшало клинические результаты. В обоих исследованиях наблюдали повышение экспрессии ге-нов-онкосупрессоров [60].
Белиностат (Belinostat) и панобиностат (LBH589) ингибируют HD AC I, II и IV классов, обладая особенно выраженным эффектом на HDAC-1, -2, -3 и -6. Белиностат одобрен для применения при периферической Т-клеточной лимфоме [61]. Доклинические испытания выявили эффективность белиностата в сочетании с бортезомибом и певонидистатом при ОМЛ [56].
Панобиностат повышает уровень CDKN1A (p21) и индуцирует гиперацетилирование гистонов Н3 и Н4 и других белков, что влечет за собой блок клеточного цикла и апоптоз [77]. Этот препарат был одобрен для лечения множественной миеломы [55]. Установлен лишь незначительный эффект монотерапии панобиностатом при лечении ОМЛ [78]. Поэтому проведен ряд исследований по поиску комбинаций панобиностата с другими препаратами [56], в которых получены противоречивые результаты [79, 80]. Проводятся испытания I/II фазы прациностата (Pracinostat), энтиностата (Entinostat) и ромидепсина (Romidepsin) [81]. Предварительные данные свидетельствуют о безопасности и активности этих препаратов, однако предварительные результаты не всегда подтверждаются в дальнейших исследованиях.
VPA — это представитель семейства алифатических кислот, включающего в себя жирные кислоты с короткой боковой цепью. VPA ингибирует HDAC I и IIa классов, оказывая противоопухолевый эффект [82]. Этот препарат вызывает in vitro и in vivo гиперацетилирование Н3 и Н4 гистонов за счет связывания с активным центром HDAC и блокировки доступа к субстрату. Доклинические испытания показали, что VPA индуцирует дифференцировку и апоптоз, и ингибирует пролиферацию бластных клеток при ОМЛ [83]. Однако исследования эффективности VPA в качестве монотерапии при ОМЛ не выявили клинической эффективности препарата [58, 84]. Для лечения ОМЛ были изучены сочетания VPA c третиноином, децита-бином, гемтузумабом, азацитидином, ингибиторами протеасом NPI-0052 и PR-171, гидроксимочевиной, 6-меркаптопурином, дазатинибом, бортезомибом [56]. Наиболее эффективным у больных ОМЛ оказалось сочетание VPA с азацитидином и третиноином [57]. Описан отечественный опыт применения VPA в сочетании с децитабином и третиноином при лечении детей, больных ОМЛ [85].
Ингибиторы гистоновых лизин-метилтрансфераз
До клинических испытаний дошли препараты, направленные на два белка группы KMT — EZH2 и DOT1L [86].
Ингибиторы EZH2. Безопасность и эффективность ингибирования EZH2 исследовали у больных различными онкологическими заболеваниями, в том числе ДВККЛ, первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой и ФЛ [87]. Согласно данным сайта CLinicaLTrials.gov, в настоящее время ис-пытываются три ингибитора EZH2:
1. GSK2816126, также известный как GSK126, ин-гибирует клеточные линии лимфом и множественной миеломы in vitro и в ксеногенной модели на мышах [88]. Исследование остановлено из-за токсичности препарата.
2. EPZ-6438, также известный как E7438 или таземето-стат, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения эпителиоидной саркомы. В исследовании препарата для лечения рефрактерной В-клеточной неход-жкинской лимфомы завершена I фаза и начата II фаза, так как таземетостат проявил слабую токсичность и значительную противоопухолевую активность [62].
3. CPI-1205 на модели клеточной линии ДВККЛ показал противоопухолевую активность [89].
Кроме того, еще один препарат — DS-3201b — находится на I этапе испытаний в Японии. В январе 2020 г. фирма Epizyme сообщила о нескольких частичных и полных ответах у больных ДВККЛ и ФЛ. Достаточны ли этот уровень и продолжительность целевого воздействия для демонстрации клинически значимой эффективности, должно стать ясно в течение следующих нескольких лет [87].
Ингибиторы DOT1L
Лизиновая метилтрансфераза DOT1L, ингибиро-вание функции которой на мышиной модели лейкоза приводило к полной элиминации лейкозных клеток с транслокацией MLL-AF9, представляется многообещающей мишенью для лечения MLL-лейкозов.
Пинометостат (EPZ-5676) — ингибитор DOT1L, индуцирует дозозависимое и времязависимое снижение метилирования H3K79. В результате происходит снижение экспрессии генов, участвующих в лейко-генезе, а также апоптоз и/или подавление пролиферации клеток, в которых произошла транслокация с участием MLL [90]. Сходные эфф екты также наблюдались in vivo у мышей, которым подкожно была пересажена клеточная линия MV4-11, полученная из клеток острого лейкоза смешанной линейности с транслокацией t(4;11)(q21;q23)/MLL-AFF1 (MLL-AF4). Пинометостат селективно ингибировал ме-тилтрансферазу DOT1L в культурах клеток с перестройками 11q23/MLL, и при непрерывной инфузии индуцировал полную регрессию опухоли у крыс [90]. Результаты I фазы исследования пинометостата у де-
тей с рефрактерным течением ОМЛ с перестройками 11^23/МЬЬ и рецидивами ОМЛ показали, что непрерывной инфузии препарата было достаточно, чтобы заметно уменьшить метилирование Н3К79те2 в генах Н0ХА9 и ЖЕ1Б1. У некоторых больных наблюдалось уменьшение количества бластных клеток в периферической крови и костном мозге [87]. Исследование I фазы у взрослых больных с перестройками гена ЖЬЬ показало безопасность, но небольшую эффективность препарата при монотерапии [63]. В настоящее время идет набор больных в два клинических исследования по изучению эффективности пинометостата в комбинации с другими препаратами. Одно из них (КСТ03701295) направлено на исследование безопасности, переносимости и эффективности комбинации пинометостата с азацитидином у больных с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, или первичным ОМЛ с транслокацией 1:(9;11)(р21.3^23.3). Другое исследование (КСТ03724084) направлено на изучение пинометостата в сочетании со стандартной химиотерапией у больных ОМЛ с перестройками 1^23/Ж££.
Ингибиторы гистоновых аргинин-метилтрансфераз
Для инактивации аргининовых метилтрансфераз в опухолевых клетках разработан ряд сильнодействующих и селективных ингибиторов РКМТ5, включая СМР5 и РЛ-68. На клеточных линиях и клетках первичных опухолей было показано, что СМР5 подавляет активность РКМТ5 в В-клеточных лимфо-мах, где СМР5 блокирует опосредованную вирусом Эпштейна — Барр трансформацию и выживание опухолевых клеток, не влияя на нормальные В-клетки [91]. При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) экспрессия РЯМТ5 регулируется белком БСК-АБЬ1. Вещество РЛ-68 уменьшает выживаемость лейкоз-ных стволовых клеток и ингибирует рост опухоли в экспериментальной модели ХМЛ на мышах [92]. Компании 01ахо8ткЬК1те и Ер1гуте разработали несколько селективных ингибиторов РКМТ5 [93]. До I фазы клинических испытаний дошли несколько молекул: 08К3326595 у больных неходжкинскими лимфомами и солидными опухолями (исследование КСТ02783300), а также в сочетании с другими препаратами (азацитидин) при МДС и ОМЛ (исследование КСТ03614728); РКТ811 для больных миелофиброзом, у которых исчерпаны другие терапевтические опции (исследование КСТ04089449); ЛКЛ-64619178 у больных рефрактерными/рецидивирующими неходжкин-скими лимфомами и у больных МДС группы низкого риска (исследование МСТ03573310). Результаты этих исследований пока не известны.
Деметилирование гистонов. Ингибиторы HDMs
Посредством деметилирования H3K4me1/2 фермент LSD1 обеспечивает репрессию транскрипции и функционирует как критический регулятор дифференци-ровки клеток [94, 95]. На модели трансгенных мышей MLL-AF9, у которых развивается ОМЛ c соответствующей транслокацией t(9;11)(p22;q23)/MLL-MLLU, применение ингибитора LSD1 показало значительный противоопухолевый эффект, но сопровождалось анемией и тромбоцитопенией [64]. В настоящее время идет несколько клинических исследований I/II фазы ингибиторов LSD1 [87].
Транилципромин (Tranylcypromine) необратимо ингибирует LSD1. Применение транилципромина в комбинации с третиноином показало многообещающие результаты в индукции дифференцировки и апоптоза в клеточных линиях ОМЛ. Этот препарат проходит клинические испытания I и II фазы в комбинированной терапии ОМЛ, МДС и ХММЛ.
Проводятся исследования ORY 1001 (ORY) — селективного и необратимого ингибитора LSD1, в лечении больных резистентными/рецидивными острыми лейкозами.
Вещество IMG-7289 (IMG) пробуют применять для лечения эссенциального тромбоцитоза и миело-фиброза.
Препарат INCB059872 (INCB) проходит I/II фазы испытаний для лечения ОМЛ, МДС и миелофиброза. Этот препарат отличается тем, что одинаково активен как при пероральном, так и внутривенном введении [64].
Таким образом, современная клиническая гематология тесно связана с фундаментальными исследованиями в области молекулярной биологии и эпиге-нетики. Такая связь диктуется, с одной стороны, все более подробным изучением молекулярных механизмов, лежащих в основе тех или иных онкогемато-логических заболеваний, а с другой стороны, новой ступенью в понимании регуляции экспрессии генов посредством эпигенетических модификаций ДНК и белков-гистонов. В результате тесного взаимодействия и усилий научного сообщества, фармакологических компаний, онкологов и гематологов появились лекарственные препараты, эффективно применяемые для лечения онкологических заболеваний. На стадии клинических испытаний находится значительное количество новых препаратов, направленных на управление эпигенетическим профилем клеток. В ближайшие годы некоторые из них войдут в арсенал гематологов и повысят эффективность лечения заболеваний системы крови.
Литература
1. Jeffers V., Yang C., Huang S., et al. Bromodomains in protozoan parasites: Evolution, function, and opportunities for drug development. Microbiol Mol Biol Rev. 2017; 81(1). DOI: 10.1128/mmbr.00047-16.
2. Sharif J., Muto M., Takebayashi S., et al. The SRA protein Np95 mediates epigenetic inheritance by recruiting Dnmt1 to methylated DNA. Nature. 2007; 450(7171): 908-12. DOI: 10.1038/nature06397
3. Cortellino S., Xu J., Sannai M., et al. Thymine DNA glycosylase is essential for active DNA demethylation by linked deamination-base excision repair. Cell. 2011; 146(1): 67-79. DOI: 10.1016/j .cell .2011.06.020.
4. Genovese G., Kähler A.K., Handsaker R.E., et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014; 371(26): 2477-87 DOI: 10.1056/NEJMoa1409405.
5. Deaton A.M., Bird A. CpG islands and the regulation of transcription. Genes Dev. 2011; 25(10): 1010-22. DOI: 10.1101/gad.2037511.
6. Hashimoto K., Oreffo R.O.C., Gibson M.B., et al. DNA demethylation at specific CpG sites in the HIB promoter in response to inflammatory cytokines in human articular chondrocytes. Arthritis Rheum. 2009; 60(11): 3303-13. DOI: 10.1002/art.24882.
7 Kinner A., Wu W., Staudt C., et al. Gamma-H2AX in recognition and signaling of DNA double-strand breaks in the context of chromatin. Nucleic Acids Res. 2008; 36(17): 5678-94. DOI: 10.1093/nar/gkn550.
8. https://www.thermofisher.com/ru/ru/home/life-science/antibodies/ antibodies-learning-center/antibodies-resource-library/antibody-methods/ epigenetics/_jcr_content/MainParsys/image_353a/backgroundimg.img. jpg/1595366270303.jpg
9. Harikumar A., Meshorer E. Chromatin remodeling and bivalent histone modifications in embryonic stem cells. EMBO Rep. 2015; 16(12): 1609-19. DOI: 10.15252/embr. 201541011.
10. Heintzman N.D., Stuart R.K., Hon G., et al. Distinct and predictive chromatin signatures of transcriptional promoters and enhancers in the human genome. Nat Genet. 2007; 39(3): 311-8. DOI: 10.1038/ng1966.
11. Kleff S., Andrulis E.D., Anderson C.W., et al. Identification of a gene encoding a yeast histone H4 acetyltransferase. J Biol Chem. 1995; 270(42): 24674-7. DOI: 10.1074/jbc.270.42.24674.
12. Sobulo O.M., Borrow J., Tomek R., et al. MLL is fused to CBP, a histone acetyltransferase, in therapy-related acute myeloid leukemia with a t( 11 ; 16) (q23;p13.3). Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94(16): 8732-7 DOI: 10.1073/ pnas.94.16.8732.
13. Li B.E., Ernst P. Two decades of leukemia oncoprotein epistasis: The MLL1 paradigm for epigenetic deregulation in leukemia. Exp Hematol. 2014; 42(12): 995-1012. DOI: 10.1016/j.exphem.2014.09.006.
14. Wang J., Iwasaki H., Krivtsov A., et al. Conditional MLL-CBP targets GMP and models therapy-related myeloproliferative disease. EMBO J. 2005; 24(2): 368-81. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600521.
15. Shima H., Yamagata K., Aikawa Y., et al. Bromodomain-PHD finger protein 1 is critical for leukemogenesis associated with MOZ-TIF2 fusion. Int J Hematol. 2014; 99(1): 21-31. DOI: 10.1007/s12185-013-1466-x.
16. Pasqualucci L., Dominguez-Sola D., Chiarenza A., et al. Inactivating mutations of acetyltransferase genes in B-cell lymphoma. Nature. 2011; 471(7337): 189-95. DOI: 10.1038/nature09730.
17. Deguchi K., Ayton P.M., Carapeti M., et al. MOZ-TIF2-induced acute myeloid leukemia requires the MOZ nucleosome binding motif and TIF2-mediated recruitment of CBP. Cancer Cell. 2003; 3(3): 259-71. DOI: 10.1016/S1535-6108(03)00051-5.
18. Samec M., Liskova A., Koklesova L., et al. Fluctuations of histone chemical modifications in breast, prostate, and colorectal cancer: An implication of phyto-
References
1. Jeffers V., Yang C., Huang S., et al. Bromodomains in protozoan parasites: Evolution, function, and opportunities for drug development. Microbiol Mol Biol Rev. 2017; 81(1). DOI: 10.1128/mmbr.00047-16.
2. Sharif J., Muto M., Takebayashi S., et al. The SRA protein Np95 mediates epigenetic inheritance by recruiting Dnmt1 to methylated DNA. Nature. 2007; 450(7171): 908-12. DOI: 10.1038/nature06397
3. Cortellino S., Xu J., Sannai M., et al. Thymine DNA glycosylase is essential for active DNA demethylation by linked deamination-base excision repair. Cell. 2011; 146(1): 67-79. DOI: 10.1016/j.cell .2011.06.020.
4. Genovese G., Kähler A.K., Handsaker R.E., et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014; 371(26): 2477-87 DOI: 10.1056/NEJMoa1409405.
5. Deaton A.M., Bird A. CpG islands and the regulation of transcription. Genes Dev. 2011; 25(10): 1010-22. DOI: 10.1101/gad.2037511.
6. Hashimoto K., Oreffo R.O.C., Gibson M.B., et al. DNA demethylation at specific CpG sites in the HIB promoter in response to inflammatory cytokines in human articular chondrocytes. Arthritis Rheum. 2009; 60(11): 3303-13. DOI: 10.1002/art.24882.
7. Kinner A., Wu W., Staudt C., et al. Gamma-H2AX in recognition and signaling of DNA double-strand breaks in the context of chromatin. Nucleic Acids Res. 2008; 36(17): 5678-94. DOI: 10.1093/nar/gkn550.
8. https://www.thermofisher.com/ru/ru/home/life-science/antibodies/ antibodies-learning-center/antibodies-resource-library/antibody-methods/ epigenetics/_jcr_content/MainParsys/image_353a/backgroundimg.img. jpg/1595366270303.jpg
9. Harikumar A., Meshorer E. Chromatin remodeling and bivalent histone modifications in embryonic stem cells. EMBO Rep. 2015; 16(12): 1609-19. DOI: 10.15252/embr. 201541011.
10. Heintzman N.D., Stuart R.K., Hon G., et al. Distinct and predictive chromatin signatures of transcriptional promoters and enhancers in the human genome. Nat Genet. 2007; 39(3): 311-8. DOI: 10.1038/ng1966.
11. Kleff S., Andrulis E.D., Anderson C.W., et al. Identification of a gene encoding a yeast histone H4 acetyltransferase. J Biol Chem. 1995; 270(42): 24674-7 DOI: 10.1074/jbc.270.42.24674.
12. Sobulo O.M., Borrow J., Tomek R., et al. MLL is fused to CBP, a histone acetyltransferase, in therapy-related acute myeloid leukemia with a t(11;16) (q23;p13.3). Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94(16): 8732-7. DOI: 10.1073/ pnas.94.16.8732.
13. Li B.E., Ernst P. Two decades of leukemia oncoprotein epistasis: The MLL1 paradigm for epigenetic deregulation in leukemia. Exp Hematol. 2014; 42(12): 995-1012. DOI: 10.1016/j.exphem.2014.09.006.
14. Wang J., Iwasaki H., Krivtsov A., et al. Conditional MLL-CBP targets GMP and models therapy-related myeloproliferative disease. EMBO J. 2005; 24(2): 368-81. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600521.
15. Shima H., Yamagata K., Aikawa Y., et al. Bromodomain-PHD finger protein 1 is critical for leukemogenesis associated with MOZ-TIF2 fusion. Int J Hematol. 2014; 99(1): 21-31. DOI: 10.1007/s12185-013-1466-x.
16. Pasqualucci L., Dominguez-Sola D., Chiarenza A., et al. Inactivating mutations of acetyltransferase genes in B-cell lymphoma. Nature. 2011; 471(7337): 189-95. DOI: 10.1038/nature09730.
17. Deguchi K., Ayton P.M., Carapeti M., et al. MOZ-TIF2-induced acute myeloid leukemia requires the MOZ nucleosome binding motif and TIF2-mediated recruitment of CBP. Cancer Cell. 2003; 3(3): 259-71. DOI: 10.1016/S1535-6108(03)00051-5.
18. Samec M., Liskova A., Koklesova L., et al. Fluctuations of histone chemical modifications in breast, prostate, and colorectal cancer: An implication of phyto-
chemicals as defenders of chromatin equilibrium. Biomolecules. 2019; 9(12): 829. DOI: 10.3390/biom9120829.
19. Choudhary C., Kumar C., Gnad F., et al. Lysine acetylation targets protein complexes and co-regulates major cellular functions. Science. 2009; 325(5942): 834-40. DOI: 10.1126/science.1175371.
20. Morishima T., Krahl A.C., Nasri M., et al. LMO2 activation by deacetylation is indispensable for hematopoiesis and T-ALL leukemogenesis. Blood. 2019; 134(14): 1159-75. DOI: 10.1182/blood.2019000095.
21. Zucchetti B., Shimada A.K., Katz A., et al. The role of histone deacetylase inhibitors in metastatic breast cancer. Breast. 2019; 43: 130-4. DOI: 10.1016/j. breast.2018.12.001.
22. Gregoretti I.V., Lee Y.-M., Goodson H.V. Molecular evolution of the histone deacetylase family: Functional implications of phylogenetic analysis. J Mol Biol. 2004; 338(1): 17-31. DOI: 10.1016/j.jmb.2004.02.006.
23. Johnstone R.W., Licht J.D. Histone deacetylase inhibitors in cancer therapy: Is transcription the primary target? Cancer Cell. 2003; 4(1): 13-8. DOI: 10.1016/ s1535-6108(03)00165-x.
24. Licht J.D. AML1 and the AML1-ETOfusion protein in the pathogenesis of t(8;21) AML. Oncogene. 2001; 20(40): 5660-79. DOI: 10.1038/sj.onc.1204593.
25. Yu K.R., Espinoza D.A., Wu C., et al. The impact of aging on primate hematopoiesis as interrogated by clonal tracking. Blood. 2018; 131(11): 1195-1205. DOI: 10.1182/blood-2017-08-802033.
26. Long J., Jia M.-Y., Fang W.-Y., et al. FLT3 inhibition upregulates HDAC8 via FOXO to inactivate p53 and promote maintenance of FLT3-ITD+ acute myeloid leukemia. Blood. 2020; 135(17): 1472-83. DOI: 10.1182/blood.2019003538.
27. Shi Y., Whetstine J.R. Dynamic regulation of histone lysine methylation by de-methylases. Mol Cell. 2007; 25(1): 1-14. DOI: 10.1016/j.molcel.2006.12.010.
28. Arrowsmith C.H., Bountra C., Fish P.V, et al. Epigenetic protein families: A new frontier for drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11 (5): 384-400. DOI: 10.1038/nrd3674.
29. Guenther M.G., Levine S.S., Boyer L.A., et al. A chromatin landmark and transcription initiation at most promoters in human cells. Cell. 2007; 130(1): 77-88. DOI: 10.1016/j.cell.2007.05.042.
30. McCabe M.T., Creasy C.L. EZH2 as a potential target in cancer therapy. Epigenomics. 2014; 6(3): 341-51. DOI: 10.2217/epi .14.23.
31. Bödör C., Grossmann V., Popov N., et al. EZH2 mutations are frequent and represent an early event in follicular lymphoma. Blood. 2013; 122(18): 3165-8. DOI: 10.1182/blood-2013-04-496893.
32. McCabe M.T., Graves A.P., Ganji G., et al. Mutation of A677 in histone methyltransferase EZH2 in human B-cell lymphoma promotes hypertrimethylation of histone H3 on lysine 27 (H3K27). Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109(8): 2989-94. DOI: 10.1073/pnas.1116418109.
33. van Galen J.C., Dukers D.F., Giroth C., et al. Distinct expression patterns of polycomb oncoproteins and their binding partners during the germinal center reaction. Eur J Immunol. 2004; 34(7): 1870-81. DOI: 10.1002/eji.200424985.
34. Béguelin W., Popovic R., Teater M., et al. EZH2 is required for germinal center formation and somatic EZH2 mutations promote lymphoid transformation. Cancer Cell. 2013; 23(5): 677-92. DOI: 10.1016/j.ccr.2013.04.011.
35. Milne T.A., Briggs S.D., Brock H.W., et al. MLL targets SET domain methyltransferase activity to Hox gene promoters. Mol Cell. 2002; 10(5): 1107-17. DOI: 10.1016/S1097-2765(02)00741-4.
36. Wang X., Chen C.-W., Armstrong S.A. The role of DOT1L in the maintenance of leukemia gene expression. Curr Opin Genet Dev. 2016; 36: 68-72. DOI: 10.1016/j.gde.2016.03.015.
37 Kuntimaddi A., Achille N.J., Thorpe J., et al. Degree of recruitment of DOT1L to MLL-AF9 defines level of H3K79 Di- and tri-methylation on target genes and
chemicals as defenders of chromatin equilibrium. Biomolecules. 2019; 9(12): 829. DOI: 10.3390/biom9120829.
19. Choudhary C., Kumar C., Gnad F., et al. Lysine acetylation targets protein complexes and co-regulates major cellular functions. Science. 2009; 325(5942): 834-40. DOI: 10.1126/science.1175371.
20. Morishima T., Krahl A.C., Nasri M., et al. LMO2 activation by deacetylation is indispensable for hematopoiesis and T-ALL leukemogenesis. Blood. 2019; 134(14): 1159-75. DOI: 10.1182/blood.2019000095.
21. Zucchetti B., Shimada A.K., Katz A., et al. The role of histone deacetylase inhibitors in metastatic breast cancer. Breast. 2019; 43: 130-4. DOI: 10.1016/j. breast.2018.12.001.
22. Gregoretti I.V., Lee Y.-M., Goodson H.V. Molecular evolution of the histone deacetylase family: Functional implications of phylogenetic analysis. J Mol Biol. 2004; 338(1): 17-31. DOI: 10.1016/j.jmb.2004.02.006.
23. Johnstone R.W., Licht J.D. Histone deacetylase inhibitors in cancer therapy: Is transcription the primary target? Cancer Cell. 2003; 4(1): 13-8. DOI: 10.1016/ s1535-6108(03)00165-x.
24. Licht J.D. AML1 and the AML1 -ETO fusion protein in the pathogenesis of t(8;21 ) AML. Oncogene. 2001; 20(40): 5660-79. DOI: 10.1038/sj.onc.1204593.
25. Yu K.R., Espinoza D.A., Wu C., et al. The impact of aging on primate hematopoiesis as interrogated by clonal tracking. Blood. 2018; 131(11): 1195-1205. DOI: 10.1182/blood-2017-08-802033.
26. Long J., Jia M.-Y., Fang W.-Y., et al. FLT3 inhibition upregulates HDAC8 via FOXO to inactivate p53 and promote maintenance of FLT3-ITD+ acute myeloid leukemia. Blood. 2020; 135(17): 1472-83. DOI: 10.1182/blood.2019003538. 27 Shi Y., Whetstine J.R. Dynamic regulation of histone lysine methylation by de-methylases. Mol Cell. 2007; 25(1): 1-14. DOI: 10.1016/j.molcel.2006.12.010.
28. Arrowsmith C.H., Bountra C., Fish P.V, et al. Epigenetic protein families: A new frontier for drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11(5): 384-400. DOI: 10.1038/nrd3674.
29. Guenther M.G., Levine S.S., Boyer L.A., et al. A chromatin landmark and transcription initiation at most promoters in human cells. Cell. 2007; 130(1): 77-88. DOI: 10.1016/j.cell.200705.042.
30. McCabe M.T., Creasy C.L. EZH2 as a potential target in cancer therapy. Epigenomics. 2014; 6(3): 341-51. DOI: 10.2217/epi.14.23.
31. Bödör C., Grossmann V., Popov N., et al. EZH2 mutations are frequent and represent an early event in follicular lymphoma. Blood. 2013; 122(18): 3165-8. DOI: 10.1182/blood-2013-04-496893.
32. McCabe M.T., Graves A.P., Ganji G., et al. Mutation of A677 in histone methyltransferase EZH2 in human B-cell lymphoma promotes hypertrimethylation of histone H3 on lysine 27 (H3K27). Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109(8): 2989-94. DOI: 10.1073/pnas.1116418109.
33. van Galen J.C., Dukers D.F., Giroth C., et al. Distinct expression patterns of polycomb oncoproteins and their binding partners during the germinal center reaction. Eur J Immunol. 2004; 34(7): 1870-81. DOI: 10.1002/eji.200424985.
34. Béguelin W., Popovic R., Teater M., et al. EZH2 is required for germinal center formation and somatic EZH2 mutations promote lymphoid transformation. Cancer Cell. 2013; 23(5): 677-92. DOI: 10.1016/j .ccr.2013.04.011.
35. Milne T.A., Briggs S.D., Brock H.W., et al. MLL targets SET domain methyltransferase activity to Hox gene promoters. Mol Cell. 2002; 10(5): 1107-17 DOI: 10.1016/S1097-2765(02)00741-4.
36. Wang X., Chen C.-W., Armstrong S.A. The role of DOT1L in the maintenance of leukemia gene expression. Curr Opin Genet Dev. 2016; 36: 68-72. DOI: 10.1016/j.gde.2016.03.015.
37. Kuntimaddi A., Achille N.J., Thorpe J., et al. Degree of recruitment of DOT1L to MLL-AF9 defines level of H3K79 Di- and tri-methylation on target genes and
transformation potential. Cell Rep. 2015; 11(5): 808-20. DOI: 10.1016/j.cel-rep.2015.04.004.
38. Krivtsov A.V, Feng Z., Lemieux M.E., et al. H3K79 methylation profiles define murine and human MLL-AF4 leukemias. Cancer Cell. 2008; 14(5): 355-68. DOI: 10.1016/j.ccr.2008.10.001.
39. Nguyen A.T., Taranova O., He J., et al. DOT1L, the H3K79 methyltransfer-ase, is required for MLL-AF9-mediated leukemogenesis. Blood. 2011; 117(25): 6912-22. DOI: 10.1182/blood-2011-02-334359.
40. Sha L., Ayoub A., Cho U.-S., et al. Insights on the regulation of the MLL/ SET1 family histone methyltransferases. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech. 2020; 1863(7): 194561. DOI: 10.1016/j.bbagrm.2020.194561.
41. Hakimi M.-A., Dong Y., Lane W.S., et al. A candidate X-linked mental retardation gene is a component of a new family of histone deacetylase-containing complexes. J Biol Chem. 2003; 278(9): 7234-9. DOI: 10.1074/jbc.M208992200.
42. Harris W.J., Huang X., Lynch J.T., et al. The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of MLL-AF9 leukemia stem cells. Cancer Cell. 2012; 21(4): 473-87 DOI: 10.1016/j.ccr.2012.03.014.
43. Blanc R.S., Richard S. Arginine methylation: The coming of age. Mol Cell. 2017; 65(1): 8-24. DOI: 10.1016/j.molcel.2016.11.003.
44. Swigut T., Wysocka J. H3K27 demethylases, at long last. Cell. 2007; 131(1): 29-32. DOI: 10.1016/j.cell.200709.026.
45. Zhao Q., Rank G., Tan Y.T., et al. PRMT5-mediated methylation of histone H4R3 recruits DNMT3A, coupling histone and DNA methylation in gene silencing. Nat Struct Mol Biol. 2009; 16(3): 304-11. DOI: 10.1038/nsmb.1568.
46. Bedford M.T., Richard S. Arginine methylation: An emerging regulator of protein function. Mol Cell. 2005; 18(3): 263-72. DOI: 10.1016/j.mol-cel.2005.04.003.
47. Yang Y., Bedford M.T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer. 2013; 13: 37-50. DOI: 10.1038/nrc3409.
48. Cui K., Zang C., Roh T.-Y., et al. Chromatin signatures in multipotent human hematopoietic stem cells indicate the fate of bivalent genes during differentiation. Cell Stem Cell. 2009; 4(1): 80-93. DOI: 10.1016/j.stem.2008.11.011.
49. Dimopoulos K., Gronbœk K. Epigenetic therapy in hematological cancers. APMIS. 2019; 127(5): 316-28. DOI: 10.1111/apm.12906.
50. Xie M., Jiang Q., Xie Y. Comparison between decitabine and azacitidine for the treatment of myelodysplastic syndrome: A meta-analysis with 1392 participants. Clin Lymphoma, Myeloma Leuk. 2015; 15(1): 22-8. DOI: 10.1016/j. clml.2014.04.010.
51. He P.F., Zhou J.D., Yao D.M., et al. Efficacy and safety of decitabine in treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia: A systematic review and metaanalysis. Oncotarget. 2017; 8(25): 41498-507 DOI: 10.18632/oncotarget.17241.
52. Garcia-Manero G., Roboz G., Walsh K., et al. Guadecitabine (SGI -110) in patients with intermediate or high-risk myelodysplastic syndromes: Phase 2 results from a multicentre, open-label, randomised, phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2019; 6(6): e317-27 DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30029-8.
53. Savona M.R., Odenike O., Amrein P.C., et al. An oral fixed-dose combination of decitabine and cedazuridine in myelodysplastic syndromes: A multicentre, open-label, dose-escalation, phase 1 study. Lancet Haematol. 2019; 6(4): e194-203. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30030-4.
54. Swords R.T., Coutre S., Maris M.B., et al. Pevonedistat, a first-in-class NEDD8-activating enzyme inhibitor, combined with azacitidine in patients with AML. Blood. 2018; 131(13): 1415-24. DOI: 10.1182/blood-2017-09-805895.
55. Suraweera A., O'Byrne K.J., Richard D.J. Combination therapy with histone deacetylase inhibitors (HDACi) for the treatment of cancer: Achieving the full therapeutic potential of HDACi. Front Oncol. 2018; 8: 92. DOI: 10.3389/ fonc.2018.00092.
transformation potential. Cell Rep. 2015; 11(5): 808-20. DOI: 10.1016/j.cel-rep.2015.04.004.
38. Krivtsov A.V, Feng Z., Lemieux M.E., et al. H3K79 methylation profiles define murine and human MLL-AF4 leukemias. Cancer Cell. 2008; 14(5): 355-68. DOI: 10.1016/j.ccr.2008.10.001.
39. Nguyen A.T., Taranova O., He J., et al. DOT1L, the H3K79 methyltransfer-ase, is required for MLL-AF9-mediated leukemogenesis. Blood. 2011; 117(25): 6912-22. DOI: 10.1182/blood-2011-02-334359.
40. Sha L., Ayoub A., Cho U.-S., et al. Insights on the regulation of the MLL/ SET1 family histone methyltransferases. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech. 2020; 1863(7): 194561. DOI: 10.1016/j.bbagrm.2020.194561.
41. Hakimi M.-A., Dong Y., Lane W.S., et al. A candidate X-linked mental retardation gene is a component of a new family of histone deacetylase-containing complexes. J Biol Chem. 2003; 278(9): 7234-9. DOI: 10.1074/jbc.M208992200.
42. Harris W.J., Huang X., Lynch J.T., et al. The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of MLL-AF9 leukemia stem cells. Cancer Cell. 2012; 21(4): 473-87. DOI: 10.1016/j.ccr.2012.03.014.
43. Blanc R.S., Richard S. Arginine methylation: The coming of age. Mol Cell. 2017; 65(1): 8-24. DOI: 10.1016/j.molcel.2016.11.003.
44. Swigut T., Wysocka J. H3K27 demethylases, at long last. Cell. 2007; 131(1): 29-32. DOI: 10.1016/j.cell.2007.09.026.
45. Zhao Q., Rank G., Tan Y.T., et al. PRMT5-mediated methylation of histone H4R3 recruits DNMT3A, coupling histone and DNA methylation in gene silencing. Nat Struct Mol Biol. 2009; 16(3): 304-11. DOI: 10.1038/nsmb.1568.
46. Bedford M.T., Richard S. Arginine methylation: An emerging regulator of protein function. Mol Cell. 2005; 18(3): 263-72. DOI: 10.1016/j.mol-cel.2005.04.003.
47 Yang Y., Bedford M.T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer. 2013; 13: 37-50. DOI: 10.1038/nrc3409.
48. Cui K., Zang C., Roh T.-Y., et al. Chromatin signatures in multipotent human hematopoietic stem cells indicate the fate of bivalent genes during differentiation. Cell Stem Cell. 2009; 4(1): 80-93. DOI: 10.1016/j.stem.2008.11.011.
49. Dimopoulos K., Gronbœk K. Epigenetic therapy in hematological cancers. APMIS. 2019; 127(5): 316-28. DOI: 10.1111/apm.12906.
50. Xie M., Jiang Q., Xie Y. Comparison between decitabine and azacitidine for the treatment of myelodysplastic syndrome: A meta-analysis with 1392 participants. Clin Lymphoma, Myeloma Leuk. 2015; 15(1): 22-8. DOI: 10.1016/j. clml.2014.04.010.
51. He P.F., Zhou J.D., Yao D.M., et al. Efficacy and safety of decitabine in treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia: A systematic review and metaanalysis. Oncotarget. 2017; 8(25): 41498-507. DOI: 10.18632/oncotarget.17241.
52. Garcia-Manero G., Roboz G., Walsh K., et al. Guadecitabine (SGI-110) in patients with intermediate or high-risk myelodysplastic syndromes: Phase 2 results from a multicentre, open-label, randomised, phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2019; 6(6): e317-27. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30029-8.
53. Savona M.R., Odenike O., Amrein P.C., et al. An oral fixed-dose combination of decitabine and cedazuridine in myelodysplastic syndromes: A multicentre, open-label, dose-escalation, phase 1 study. Lancet Haematol. 2019; 6(4): e194-203. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30030-4.
54. Swords R.T., Coutre S., Maris M.B., et al. Pevonedistat, a first-in-class NEDD8-activating enzyme inhibitor, combined with azacitidine in patients with AML. Blood. 2018; 131(13): 1415-24. DOI: 10.1182/blood-2017-09-805895.
55. Suraweera A., O'Byrne K.J., Richard D.J. Combination therapy with histone deacetylase inhibitors (HDACi) for the treatment of cancer: Achieving the full therapeutic potential of HDACi. Front Oncol. 2018; 8: 92. DOI: 10.3389/ fonc.2018.00092.
56. San José-Enériz E., Gimenez-Camino N., Agirre X., et al. HDAC Inhibitors in acute myeloid leukemia. Cancers (Basel). 2019; 11(11): 1794. DOI: 10.3390/ cancers11111794.
57 Soriano A.O., Yang H., Faderl S., et al. Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood. 2007; 110(7): 2302-8. DOI: 10.1182/blood-2007-03-078576.
58. Fredly H., Gjertsen B.T., Bruserud O. Histone deacetylase inhibition in the treatment of acute myeloid leukemia: The effects of valproic acid on leukemic cells, and the clinical and experimental evidence for combining valproic acid with other antileukemic agents. Clin Epigenetics. 2013; 5(1): 12. DOI: 10.1186/1868-7083-5-12.
59. Marks P.A., Breslow R. Dimethyl sulfoxide to vorinostat: Development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug. Nat Biotechnol. 2007; 25(1): 84-90. DOI: 10.1038/nbt1272.
60. Sayar H., Cripe L.D., Saliba A.N., et al. Combination of sorafenib, vorinostat and bortezomib for the treatment of poor-risk AML: Report of two consecutive clinical trials. Leuk Res. 2019; 77: 30-3. DOI: 10.1016/j .leukres.2018.12.011.
61. Poole R.M. Belinostat: First global approval. Drugs. 2014; 74: 1543-54. DOI: 10.1007/s40265-014-0275-8.
62. Italiano A., Soria J.C., Toulmonde M., et al. Tazemetostat, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and advanced solid tumours: A first-in-human, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol. 2018; 19(5): 649-59. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30145-1.
63. Stein E.M., Garcia-Manero G., Rizzieri D.A., et al. The DOT1L inhibitor pinometostat reduces H3K79 methylation and has modest clinical activity in adult acute leukemia. Blood. 2018; 131(24): 2662-9. DOI: 10.1182/ blood-2017-12-818948.
64. Pandey M.R., Wang E.S. What potential is there for LSD1 inhibitors to reach approval for AML? Expert Opin Emerg Drugs. 2019; 24(4): 205-12. DOI: 10.10 80/14728214.2019.1694001.
65. Garcia-Manero G., Montalban-Bravo G., Berdeja J.G., et al. Phase 2, randomized, double-blind study of pracinostat in combination with azacitidine in patients with untreated, higher-risk myelodysplastic syndromes. Cancer. 2017; 123(6): 994-1002. DOI: 10.1002/cncr.30533.
66. He P.-F., Zhou J.-D., Yao D.-M., et al. Efficacy and safety of decitabine in treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia: A systematic review and metaanalysis. Oncotarget. 2017; 8(25): 41498-507 DOI: 10.18632/oncotarget.17241.
67. Curran M.P. Decitabine: A review of its use in older patients with acute myeloid leukaemia. Drugs Aging. 2013; 30(6): 447-58. DOI: 10.1007/s40266-013-0084-x.
68. Odenike O. Incorporating novel approaches in the management of MDS beyond conventional hypomethylating agents. Hematology. 2017; 2017(1): 460-9. DOI: 10.1182/asheducation-2017.1.460.
69. Roboz G.J., Kantarjian H.M., Yee K.W.L., et al. Dose, schedule, safety, and efficacy of guadecitabine in relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Cancer. 2018; 124(2): 325-34. DOI: 10.1002/cncr.31138.
70. Guo S.-Q., Zhang Y.-Z. Histone deacetylase inhibition: An important mechanism in the treatment of lymphoma. Cancer Biol Med. 2012; 9(2): 85-9. DOI: 10.3969/j.issn.2095-3941.2012.02.001.
71. He L.Z., Tolentino T., Grayson P., et al. Histone deacetylase inhibitors induce remission in transgenic models of therapy-resistant acute promyelocytic leukemia. J Clin Invest. 2001; 108(9): 1321-30. DOI: 10.1172/JCI11537
72. Garcia-Manero G., Tambaro F.P., Bekele N.B., et al. Phase II trial of vorinostat with idarubicin and cytarabine for patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2204-10. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.3265.
56. San José-Enériz E., Gimenez-Camino N., Agirre X., et al. HDAC Inhibitors in acute myeloid leukemia. Cancers (Basel). 2019; 11(11): 1794. DOI: 10.3390/ cancers11111794.
57 Soriano A.O., Yang H., Faderl S., et al. Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood. 2007; 110(7): 2302-8. DOI: 10.1182/blood-2007-03-078576.
58. Fredly H., Gjertsen B.T., Bruserud O. Histone deacetylase inhibition in the treatment of acute myeloid leukemia: The effects of valproic acid on leukemic cells, and the clinical and experimental evidence for combining valproic acid with other antileukemic agents. Clin Epigenetics. 2013; 5(1): 12. DOI: 10.1186/1868-7083-5-12.
59. Marks P.A., Breslow R. Dimethyl sulfoxide to vorinostat: Development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug. Nat Biotechnol. 2007; 25(1): 84-90. DOI: 10.1038/nbt1272.
60. Sayar H., Cripe L.D., Saliba A.N., et al. Combination of sorafenib, vorinostat and bortezomib for the treatment of poor-risk AML: Report of two consecutive clinical trials. Leuk Res. 2019; 77: 30-3. DOI: 10.1016/j. leukres.2018.12.011.
61. Poole R.M. Belinostat: First global approval. Drugs. 2014; 74: 1543-54. DOI: 10.1007/s40265-014-0275-8.
62. Italiano A., Soria J.C., Toulmonde M., et al. Tazemetostat, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and advanced solid tumours: A first-in-human, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol. 2018; 19(5): 649-59. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30145-1.
63. Stein E.M., Garcia-Manero G., Rizzieri D.A., et al. The DOT1L inhibitor pinometostat reduces H3K79 methylation and has modest clinical activity in adult acute leukemia. Blood. 2018; 131(24): 2662-9. DOI: 10.1182/ blood-2017-12-818948.
64. Pandey M.R., Wang E.S. What potential is there for LSD1 inhibitors to reach approval for AML? Expert Opin Emerg Drugs. 2019; 24(4): 205-12. DOI: 10.10 80/14728214.2019.1694001.
65. Garcia-Manero G., Montalban-Bravo G., Berdeja J.G., et al. Phase 2, randomized, double-blind study of pracinostat in combination with azacitidine in patients with untreated, higher-risk myelodysplastic syndromes. Cancer. 2017; 123(6): 994-1002. DOI: 10.1002/cncr.30533.
66. He P.-F., Zhou J.-D., Yao D.-M., et al. Efficacy and safety of decitabine in treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia: A systematic review and metaanalysis. Oncotarget. 2017; 8(25): 41498-507 DOI: 10.18632/oncotarget.17241. 67 Curran M.P. Decitabine: A review of its use in older patients with acute myeloid leukaemia. Drugs Aging. 2013; 30(6): 447-58. DOI: 10.1007/s40266-013-0084-x.
68. Odenike O. Incorporating novel approaches in the management of MDS beyond conventional hypomethylating agents. Hematology. 2017; 2017(1 ): 460-9. DOI: 10.1182/asheducation-20171.460.
69. Roboz G.J., Kantarjian H.M., Yee K.W.L., et al. Dose, schedule, safety, and efficacy of guadecitabine in relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Cancer. 2018; 124(2): 325-34. DOI: 10.1002/cncr.31138.
70. Guo S.-Q., Zhang Y.-Z. Histone deacetylase inhibition: An important mechanism in the treatment of lymphoma. Cancer Biol Med. 2012; 9(2): 85-9. DOI: 10.3969/j.issn.2095-3941.2012.02.001.
71. He L.Z., Tolentino T., Grayson P., et al. Histone deacetylase inhibitors induce remission in transgenic models of therapy-resistant acute promyelocytic leukemia. J Clin Invest. 2001; 108(9): 1321-30. DOI: 10.1172/JCI11537.
72. Garcia-Manero G., Tambaro F.P., Bekele N.B., et al. Phase II trial of vori-nostat with idarubicin and cytarabine for patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2204-10. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.3265.
73. Garcia-Manero G., Othus M., Pagel J.M., et al. S WO G S1203: A randomized phase III study of standard cytarabine plus daunorubicin (7+3) therapy versus idarubicin with high dose cytarabine (IA) with or without Vorinostat (IA+V) in younger patients with previously untreated acute myeloid leukemia (AML). Blood. 2016; 128(22): 901. DOI: 10.1182/blood.v128.22.901.901.
74. Walter R.B., Medeiros B.C., Gardner K.M., et al. Gemtuzumab ozogami-cin in combination with vorinostat and azacitidine in older patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: A phase I/II study. Haematologica. 2014; 99(1): 54-9. DOI: 10.3324/haematol.2013.096545.
75. Craddock C.F., Houlton A.E., Quek L.S., et al. Outcome of azacitidine therapy in acute myeloid leukemia is not improved by concurrent vorinostat therapy but is predicted by a diagnostic molecular signature. Clin Cancer Res. 2017; 23(21): 6430-40. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1423.
76. How J., Minden M.D., Brian L., et al. A phase I trial of two sequence-specific schedules of decitabine and vorinostat in patients with acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2015; 56(10): 2793-802. DOI: 10.3109/10428194.2015.1018248. 77 Van Veggel M., Westerman E., Hamberg P. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of panobinostat. Clin Pharmacokinet. 2018; 57(1): 21-9. DOI: 10.1007/s40262-017-0565-x.
78. Schlenk R.F., Krauter J., Raffoux E., et al. Panobinostat monotherapy and combination therapy in patients with acute myeloid leukemia: Results from two clinical trials. Haematologica. 2018; 103(1): e25-8. DOI: 10.3324/haema-tol.2017.172411.
79. Tan P., Wei A., Mithraprabhu S., et al. Dual epigenetic targeting with pano-binostat and azacitidine in acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome. Blood Cancer J. 2014; 4(1): e170. DOI: 10.1038/bcj.2013.68.
80. Bewersdorf J.P., Shallis R., Stahl M., et al. Epigenetic therapy combinations in acute myeloid leukemia: What are the options? Ther Adv Hematol. 2019; 10: 204062071881669. DOI: 10.1177/2040620718816698.
81. Pan D., Rampal R., Mascarenhas J. Clinical developments in epigenetic-di-rected therapies in acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2020; 4(5): 970-82. DOI: 10.11 82/bloodadvances.2019001245.
82. Eckschlager T., Plch J., Stiborova M., et al. Histone deacetylase inhibitors as anticancer drugs. Int J Mol Sci. 2017; 18(7): 1414. DOI: 10.3390/ijms1 8071414.
83. Cheng Y.-C., Lin H., Huang M.-J., et al. Downregulation of c-Myc is critical for valproic acid-induced growth arrest and myeloid differentiation of acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2007; 31(10): 1403-11. DOI: 10.1016/j.leu-kres.2007.03.012.
84. Kuendgen A., Schmid M., Schlenk R., et al. The histone deacetylase (HDAC) inhibitor valproic acid as monotherapy or in combination with all-trans retinoic acid in patients with acute myeloid leukemia. Cancer. 2006; 106(1): 112-119. DOI: 10.1002/cncr.21552.
85. Попа А.В., Немировченко В.С., Флейшман Е.В. и др. Ингибиторы гистондеацетилазы и ДНК-метилтрансферазы в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом, их эффективность и место в терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2016; 3(4): 48-54.
86. Brown P.J., Müller S. Open access chemical probes for epigenetic targets. Future Med Chem. 2015; 7(14): 1901-17 DOI: 10.4155/fmc.15.127.
87 McCabe M.T., Mohammad H.P., Barbash O., et al. Targeting histone methylation in cancer. Cancer J (United States). 2017; 23(5): 292-301. DOI: 10.1097/ PPO.0000000000000283.
88. Li B., Chng W.J. EZH2 abnormalities in lymphoid malignancies: Underlying mechanisms and therapeutic implications. J Hematol Oncol. 2019; 12: 118. DOI: 10.1186/s13045-019-0814-6.
89. Vaswani R.G., Gehling V.S., Dakin L.A., et al. Identification of (R)-N-((4-Me-thoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1 -(1 -(1 -(2,2,2-
73. Garcia-Manero G., Othus M., Pagel J.M., et al. SWOG S1203: A randomized phase III study of standard cytarabine plus daunorubicin (7+3) therapy versus idarubicin with high dose cytarabine (IA) with or without Vorinostat (IA+V) in younger patients with previously untreated acute myeloid leukemia (AML). Blood. 2016; 128(22): 901. DOI: 10.1182/blood.v128.22.901.901.
74. Walter R.B., Medeiros B.C., Gardner K.M., et al. Gemtuzumab ozogami-cin in combination with vorinostat and azacitidine in older patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: A phase I/II study. Haematologica. 2014; 99(1): 54-9. DOI: 10.3324/haematol.2013.096545.
75. Craddock C.F., Houlton A.E., Quek L.S., et al. Outcome of azacitidine therapy in acute myeloid leukemia is not improved by concurrent vorinostat therapy but is predicted by a diagnostic molecular signature. Clin Cancer Res. 2017; 23(21): 6430-40. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1423.
76. How J., Minden M.D., Brian L., et al. A phase I trial of two sequence-specific schedules of decitabine and vorinostat in patients with acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2015; 56(10): 2793-802. DOI: 10.3109/10428194.2015.1018248. 77 Van Veggel M., Westerman E., Hamberg P. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of panobinostat. Clin Pharmacokinet. 2018; 57(1): 21-9. DOI: 10.1007/s40262-017-0565-x.
78. Schlenk R.F., Krauter J., Raffoux E., et al. Panobinostat monotherapy and combination therapy in patients with acute myeloid leukemia: Results from two clinical trials. Haematologica. 2018; 103(1): e25-8. DOI: 10.3324/haema-tol.2017172411.
79. Tan P., Wei A., Mithraprabhu S., et al. Dual epigenetic targeting with pano-binostat and azacitidine in acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome. Blood Cancer J. 2014; 4(1): e170. DOI: 10.1038/bcj.2013.68.
80. Bewersdorf J.P., Shallis R., Stahl M., et al. Epigenetic therapy combinations in acute myeloid leukemia: What are the options? Ther Adv Hematol. 2019; 10: 204062071881669. DOI: 10.1177/2040620718816698.
81. Pan D., Rampal R., Mascarenhas J. Clinical developments in epigenetic-di-rected therapies in acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2020; 4(5): 970-82. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019001245.
82. Eckschlager T., Plch J., Stiborova M., et al. Histone deacetylase inhibitors as anticancer drugs. Int J Mol Sci. 2017; 18(7): 1414. DOI: 10.3390/ijms1 8071414.
83. Cheng Y.-C., Lin H., Huang M.-J., et al. Downregulation of c-Myc is critical for valproic acid-induced growth arrest and myeloid differentiation of acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2007; 31(10): 1403-11. DOI: 10.1016/j.leu-kres.2007.03.012.
84. Kuendgen A., Schmid M., Schlenk R., et al. The histone deacetylase (HDAC) inhibitor valproic acid as monotherapy or in combination with all-trans retinoic acid in patients with acute myeloid leukemia. Cancer. 2006; 106(1): 112-119. DOI: 10.1002/cncr. 21552.
85. Popa A.V., Nemirovchenko V.S., Fleyshman E.V., et al. Inhibitors of histon deacetylase (HDAC) and DNA methyltransferase in treatment children with acute myeloid leukemia, effectiveness and place. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2016; 3(4): 48-54. DOI: 10.17650/2311-1267-2016-3-4-48-54 (In Russian).
86. Brown P.J., Müller S. Open access chemical probes for epigenetic targets. Future Med Chem. 2015; 7(14): 1901-17. DOI: 10.4155/fmc.15.127
87. McCabe M.T., Mohammad H.P., Barbash O., et al. Targeting histone methylation in cancer. Cancer J (United States). 2017; 23(5): 292-301. DOI: 10.1097/ PPO.0000000000000283.
88. Li B., Chng W.J. EZH2 abnormalities in lymphoid malignancies: Underlying mechanisms and therapeutic implications. J Hematol Oncol. 2019; 12: 118. DOI: 10.1186/s13045-019-0814-6.
89. Vaswani R.G., Gehling V.S., Dakin L.A., et al. Identification of (R)-N-((4-Me-thoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1 -(1-(1 -(2,2,2-
trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1 H-indole-3-carboxamide (CPI-1205), a potent and selective inhibitor of histone methyltransferase EZH2, suitable for phase I clinical trials for B-cell lymphomas. J Med Chem. 2016; 59(21): 9928-41. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01315.
90. Daigle S.R., Olhava E.J., Therkelsen C.A., et al. Potent inhibition of DOT1L as treatment of MLL-fusion leukemia. Blood. 2013; 122(6): 1017-25. DOI: 10.1182/blood-2013-04-497644.
91. Alinari L., Mahasenan K.V., Yan F., et al. Selective inhibition of protein arginine methyltransferase 5 blocks initiation and maintenance of B-cell transformation. Blood. 2015; 125(16): 2530-43. DOI: 10.1182/blood-2014-12-619783.
92. Jin Y., Zhou J., Xu F., et al. Targeting methyltransferase PRMT5 eliminates leukemia stem cells in chronic myelogenous leukemia. J Clin Invest. 2016; 126(10): 3961-80. DOI: 10.1172/JCI85239.
93. Chan-Penebre E., Kuplast K.G., Majer C.R., et al. A selective inhibitor of PRMT5 with in vivo and in vitro potency in MCL models. Nat Chem Biol. 2015; 11(6): 432-7 DOI: 10.1038/nchembio.1810.
94. Adamo A., Sese B., Boue S., et al. LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells. Nat Cell Biol. 2011; 13(6): 652-9. DOI: 10.1038/ncb2246.
95. Whyte W.A., Bilodeau S., Orlando D.A., et al. Enhancer decommissioning by LSD1 during embryonic stem cell differentiation. Nature. 2012; 482(7384): 221-5. DOI: 10.1038/nature10805.
Информация об авторах
Карпенко Дмитрий Владимирович*, научный сотрудник лаборатории физиологии кроветворения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: [email protected],
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0691-4079
Петинати Наталия Арнольдовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории физиологии кроветворения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, е-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6591-3183
Дризе Нина Иосифовна, доктор биологических наук, профессор, заведующий лабораторией физиологии кроветворения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, е-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7150-0403
Бигильдеев Алексей Евгеньевич, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории физиологии кроветворения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, е-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0215-9085
* Автор, ответственный за переписку
Поступила: 28.04.2020 Принята в печать: 15.06.2021
trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1 H-indole-3-carboxamide (CPI-1205), a potent and selective inhibitor of histone methyltransferase EZH2, suitable for phase I clinical trials for B-cell lymphomas. J Med Chem. 2016; 59(21): 9928-41. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01315.
90. Daigle S.R., Olhava E.J., Therkelsen C.A., et al. Potent inhibition of DOT1L as treatment of MLL-fusion leukemia. Blood. 2013; 122(6): 1017-25. DOI: 10.1182/blood-2013-04-497644.
91. Alinari L., Mahasenan K.V., Yan F., et al. Selective inhibition of protein arginine methyltransferase 5 blocks initiation and maintenance of B-cell transformation. Blood. 2015; 125(16): 2530-43. DOI: 10.1182/blood-2014-12-619783.
92. Jin Y., Zhou J., Xu F., et al. Targeting methyltransferase PRMT5 eliminates leukemia stem cells in chronic myelogenous leukemia. J Clin Invest. 2016; 126(10): 3961-80. DOI: 10.1172/JCI85239.
93. Chan-Penebre E., Kuplast K.G., Majer C.R., et al. A selective inhibitor of PRMT5 with in vivo and in vitro potency in MCL models. Nat Chem Biol. 2015; 11(6): 432-7. DOI: 10.1038/nchembio.1810.
94. Adamo A., Sesé B., Boue S., et al. LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells. Nat Cell Biol. 2011; 13(6): 652-9. DOI: 10.1038/ncb2246.
95. Whyte W.A., Bilodeau S., Orlando D.A., et al. Enhancer decommissioning by LSD1 during embryonic stem cell differentiation. Nature. 2012; 482(7384): 221-5. DOI: 10.1038/nature10805.
Information about the authors
Dmitriy V. Karpenko, Researcher, Laboratory of Hematopoietic Physiology, National Research Center for Hematology, e-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0691-4079
Natalia A. Petinati, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher, Laboratory of Hematopoietic Physiology, National Research Center for Hematology, e-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6591-3183
Nina J. Drize, Dr. Sci. (Biol.), Professor, Head of the Laboratory of Hematopoietic Physiology, National Research Center for Hematology, e-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7150-0403
Aleksei E. Bigildeev, Dr. Sci. (Biol.), Leading Researcher, Laboratory of Hematopoietic Physiology, National Research Center for Hematology, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0215-9085
* Corresponding author
Received 28.04.2020 Accepted 15.06.2021
