CC BY
132
П ЕРЕЛОВАЯ СТАТЬЯ
Вирусные гепатиты у детей: от прошлого к настояшему
В. Ф. Учайкин, С. Б. Чуелов
ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА, МОСКВА
Проблему вирусных гепатитов на протяжении последних 20 лет относят к числу наиболее актуальных в медицине. В нашей стране ее часто рассматривают как угрозу национальной безопасности. Заболеваемость парентеральными гепатитами остается высокой во всех регионах, но особенно в Якутии (носители вируса гепатита В составляют 11,6% популяции), Тыве — 9,8%, Коми-Пермяцком автономном округе и среди коренных жителей севера — 4,6%, а также в Северо-Кавказском регионе (4,5% населения являются носителями апН-НСУ). В России по числу регистрируемых ежегодно случаев вирусные гепатиты уступают только ОРЗ и острым кишечным инфекциям. По данным официальной статистики, доля детей среди всех ежегодно регистрируемых вирусных гепатитов составляет около 20% (18,1% — в 1995 г., 11,3% — в 2000 г. и 6,3% — в 2005 г.). Однако эти статистические данные можно считать лишь ориентировочными. Во-первых, они отражают число впервые зарегистрированных больных в течение отчетного года. Если учесть, что проблему вирусных гепатитов определяют преимущественно хронические формы, а также так называемые «носители», справедливо число зарегистрированных многократно увеличить. Можно согласиться с мнением большинства специалистов, что число инфицированных гепатитами В и С в нашей стране составляет не менее 7 млн человек. Среди них не менее 1 млн — дети в возрасте до 14 лет, и в 2 раза больше детей в возрасте до 18 лет. Конечно, актуальность проблемы определяет не столько высокая заболеваемость, сколько частое формирование хронических форм с риском развития цирроза печени.
В этиологической структуре острых вирусных гепатитов у детей сегодня, как и в прошлые годы доминирует гепатит А (около 90%), доля острого гепатита В не превышает 3—6%, а гепатита С — 1—2%.
В этиологической структуре хронических вирусных гепатитов у детей произошли существенные изменения. Из года в год возрастает доля гепатита С: от 25% — в 1995 г. до 51% — в 2005 г., тогда как доля гепатита В неуклонно снижается с 57% — в 1995 г. до 44% — в 2005 г. Удельный вес других вирусных гепатитов за последние годы не превышает 2%.
Аналогичная закономерность прослеживается и в группе детей первого года жизни. Доля гепатита А за последние годы составляет не более 1—3%, гепатита В снизилась с 36% в конце 90-х годов до 11% — в 2005 году, гепатита С возросла с 54,2% — в 1999 году до 85,8% — в 2005 году; другие гепатиты (цитомегалия и т. п.) в структуре заболеваемости составляют не более 7%.
Как и в прежние годы сохраняет актуальность проблема вирусных гепатитов у больных с соматической патологией. По нашим данным через 3 года от начала наблюдения больные гемофилией инфицируются вирусом гепатита В в 85,2%, бронхиальной астмой — в 33,3%, хроническими болезнями легких — в 32,8%,
сахарным диабетом — в 13,1% случаев; больные гемофилией инфицируются вирусом гепатита С в 58,1%, пациенты из центра гемодиализа — в 55,8%, больные с онкологической патологией — в 53,8% случаев. В этиологической структуре вирусных гепатитов, регистрируемых у детей с соматической патологией 44,2% составляет гепатит С, 49,1% — гепатит В, в остальных случаях (около 10%) бывают смешанные вирусные гепатиты (НСУ + НВУ + НОУ и т. д.). Исследования по генотипированию вирусов гепатита В и С, проведенные совместно с отделением патологии Национального института инфекционных болезней Японии, показали, что у 13,3% больных гепатитом В и 9,3% пациентов с гепатитом С выявляются одновременно два или три генотипа, что может свидетельствовать о неоднократном заражении этих детей вирусами гепатита В или С.
Таким образом, в этиологической структуре вирусных гепатитов у детей по-прежнему преобладает гепатит А, в то же время заболеваемость гепатитом В обнаруживает тенденцию к снижению, а доля гепатита С увеличивается. Особенно быстро растет число носителей вируса гепатита С и если учесть, что носительство вируса почти равнозначно хроническому малоактивному гепатиту С, можно заключить, что в будущем следует ожидать увеличение числа больных циррозом печени у взрослых, с учетом отсутствия эффективных методов профилактики.
Дети заражаются вирусными гепатитами преимущественно посредством гемотрансфузий и операций (более 50%), при проведении парентеральных манипуляций (около 28%) и по ходу семейного контакта (около 5%). Перинатальное инфицирование составляет около 5% с тенденцией к постоянному увеличению. Учитывая высокий уровень заболеваемости вирусными гепатитами, можно прогнозировать дальнейший рост числа инфицированных перинатальным путем.
Несмотря на то, что гепатит А в детском возрасте имеет наибольшее распространение, с клинической точки зрения эта инфекция не представляет высокой актуальности. 3аболевание протекает доброкачественно: преобладают легкие (50—60%) и безжелтушные (8—25%) формы. Тяжелые формы практически не встречаются. В исходе острого гепатита только у 2— 3% процесс продолжается более 6—12 месяцев, но независимо от конкретных сроков всегда наступает выздоровление. Длительные наблюдения и исследования показали, что больные гепатитом А не требуют обязательной госпитализации и специального лечения, а потому могут лечиться в домашних условиях. Окончательное решение проблемы гепатита А лежит на пути массовой вакцинопрофилактики инактивированными, безопасными и высокоэффективными вакцинами, в том числе и отечественного производства. Реализация программы обязательной вакцинации по Национальному календарю позволит не только ликвидировать заболеваемость гепатитом А, но и поставить задачу эрадикации этой инфекции. Решение этой задачи возможно потому, что вирус
гепатита А в антигеном отношении хотя и не однороден, но характеризуется высокой иммуногенностью, формирует прочный протективный пожизненный иммунитет. По нашему мнению, решить задачу ликвидации НАУ-инфек-ции можно уже через 10—15 лет с момента 100% охвата вакцинацией всей популяции.
Несколько менее оптимистично складываются результаты изучения проблемы гепатита В. В последние годы отмечается отчетливое снижение количества ежегодно регистрируемых случаев НВУ-инфекции: в 2005 году заболеваемость острым гепатитом В у детей составила 1,9, тогда как 5 и 10 лет назад она была соответственно 9,9 и 15,3 на 100 тыс. детей. Отмечено также снижение уровня носительства НВУ у детей до 8,1 на 100 тыс. человек в 2005 году по сравнению с 22,8 и 21,4 на 100 тыс. в 2000 и 1995 гг. соответственно. С клинической точки зрения заболевание хорошо изучено. Острая инфекция проявляется преимущественно среднетяжелыми и тяжелыми формами, при этом сохраняется риск возникновения фуль-минантных форм с летальным исходом. Но все же главная проблема в том, что относительно высок процент безжелтушных, стертых и субклинических форм, при которых высока вероятность перехода в хроническое течение. С другой стороны нами было показано, что практически все случаи острого манифестно протекающего гепатита не имеют исход в хронизацию и обязательно заканчиваются выздоровлением с полным восстановлением структуры и функции печени. Эти данные позволили рассматривать хронический гепатит не как исход острой фазы, а как самостоятельную клиническую форму. Комплексное изучение характера иммунологического реагирования позволили обосновать концепцию патогенеза хронизации, в основе которой генетически детерминированный дефицит и дисбаланс клеточного иммунитета, снижение функциональной активности клеток макрофагально-фагоцитарной системы, ослабление синтеза интерферона, что в конечном итоге допускает длительную персистенцию НВУ и сохранение патологического процесса в печени, когда паренхима печени, нагруженная вирусными антигенами, включается в иммуноопосредованный процесс, осуществляемый специфически индуцированными Т-килле-рами и, в меньшей степени, К-клетками. Однако этот механизм клеточного иммунитета по причине генетической детерминированности, не приводит к очищению от возбудителя, заболевание приобретает хроническое течение, по ходу которого осуществляется процесс интеграции генома вируса в геном гепатоцита. В дальнейшем вирусный геном может быть полностью интегрирован в геном гепатоцитов, но еще чаще интегрирует только ген вируса, ответственный за синтез поверхностного антигена, чем объясняется необычайно высокая продукция НВвАд в исходе хронического гепатита В при так называемом «здоровом носительстве» НВУ.
Несмотря на высокий риск интеграции вирусного генома, заболевание в клиническом отношении имеет доброкачественное течение; через 10 лет цирроз печени формируется только у единичных больных — 1,3%, причем у всех этих детей обнаруживается та или иная врожденная патология печени. Много чаще (89%) возникает стабильная ремиссия с остаточной НВвАд-емией, а у 9,7% в эти сроки наступает выздоровление с полной сероконверсией.
Решение проблемы гепатита В лежит на пути массовой вакцинации, что собственно регламентируется
новым Национальным календарем профилактических прививок. Начиная с 2002 года программа вакцино-профилактики гепатита В активно реализуется. На 1 августа 2006 года 2-кратной иммунизацией против гепатита В было охвачено 85% от общего числа подлежащих вакцинации, что отразилось и на уровне встречаемости НВУ-инфекции. Накопленный опыт позволяет считать, что при достижении поголовной иммунизации в ближайшие десятилетия станет реальным решение проблемы гепатита В.
На фоне очевидных успехов в решении проблемы вирусных гепатитов А и В, принципиально иначе можно оценить проблему гепатита С, как у взрослых, так и у детей. Хотя число больных острым гепатитом С, согласно данным официальной статистики, за последние годы снизилось, общая заболеваемость не обнаруживает очевидной тенденции к снижению, не уменьшается число так называемых «носителей НСУ». Общепринятые меры профилактики (разовый инструментарий, тестирование препаратов крови, определенные успехи с предупреждением употребления внутривенных наркотиков и др.) хотя и замедлили рост числа инфицированных, но не решили проблему эпидемического подъема НСУ-инфекции в стране. В существующей структуре заболеваемости гепатитом С детский возраст можно считать более благополучным. У детей в возрасте до 1 4 лет рост числа инфицированных не происходит, однако если категорию детей считать до 18 лет, эти различия уже не прослеживаются, что объясняется ростом числа инфицированных при употреблении внутривенных наркотиков. Растет число беременных женщин, инфицированных НСУ, в связи с чем можно прогнозировать дальнейшее увеличение числа перинатального гепатита С.
С клинической точки зрения НСУ-инфекция хорошо изучена. Заболевание, на первый взгляд, протекает легко. В структуре острого гепатита С преобладают легкие (20—30%) и безжелтушные формы (более 40%), в остальных случаях (около 30%) диагностируются среднетяжелые формы болезни. Тяжелые и тем более фульминантные формы не встречаются. Клинические проявления острой фазы гепатита С бывают такими же, как и при гепатите В. Принципиальные различия выявляются при оценке характера течения. При гепатите С заболевание в 70—90% случаев принимает хронические течение, причем независимо от тяжести острой фазы. В механизме поражения гепатоцитов допускается прямое цитопатическое действие вируса, кроме того, установлено, что белки НСУ могут индуцировать апоптоз (запрограммированную гибель) гепатоцита. Еще сложнее ответить на вопрос, почему остро начавшийся гепатит С с такой высокой частотой переходит в хронический? Полученные нами данные позволяют считать, что определяющее значение имеет высокая генетическая изменчивость вируса, обеспечивающая его ускользание от реакции клеточного цитолиза. При хронизации обнаруживается ослабленная способность мононуклеаров крови к продукции альфа-интерферона, снижение показателей активности мононуклеарно-фагоцитирующей системы, выявляется дисбаланс соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, что может ограничивать эффективность клеточного и гуморального иммунного ответа против возбудителя.
В детском возрасте на протяжении всего периода наблюдения (до 10—15 лет) заболевание, как прави-
ло, проявляется минимальными клиническими признаками. Ведущим клиническим симптомом является незначительное увеличение и уплотнение печени, редко — селезенки, но в крови постоянно обнаруживается 2—5-кратное, редко — более высокое повышение активности сывороточных трансаминаз. С увеличением длительности заболевания прогрессирует число больных с признаками фиброзирования ткани печени и через каждые 5 лет примерно удваивается число детей с морфологическими признаками цирроза печени без существенного нарушения основных печеночных функций.
Обобщая результаты многолетнего наблюдения и изучения исходов хронических вирусных гепатитов, можно заключить, что через 10—15 лет цирроз печени формируется примерно у 10% больных ХГС, 1,3% больных ХГВ и у 16—20% больных ХГО, ни в одном случае мы не наблюдали развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Результаты комплексного изучения этиологии и патогенеза позволили разработать единый подход к терапии как острых, так и хронических форм вирусных гепатитов. Нами было показано, что острые гепатиты А и В не требуют назначения специфических лекарственных препаратов. Такие больные не требуют обязательной госпитализации, они могут лечиться в домашних условиях (стационар на дому), соблюдая разработанные ограничения в двигательном режиме, питании, получать симптоматическое и патогенетическое лечение. Больные острыми манифестными формами гепатита А и В не требуют обязательного назначения препаратов рекомбинантного интерферона, исключение составляют только острые формы гепатита С, при которых рано начатое лечение вифероном в свечах, а также иммунокорректорами (гепоном, цикло-фероном, амиксином и др.) снижают риск перехода острой фазы в хроническую. Для больных с фульми-нантными гепатитами показано назначение глюкокор-тикостероидов по разработанной нами схеме.
В программах лечения хронических гепатитов В, С и О ведущее значение заняли препараты рекомбинант-ного интерферона-альфа. В педиатрическую практику внедрен виферон в суппозиториях, реальдирон для инъекций, реаферон, интрон А, роферон А, а также различные индукторы (циклоферон, амиксин, ридос-тин, гепон и др.).
В наших исследованиях было показано, что при лечении вифероном в суппозиториях состояние ремиссии при хроническом гепатите В достигается у 66%, хроническом гепатите С — у 39% больных, хроническом гепатите О — у 25%; у большинства детей из группы контроля ремиссия отсутствовала.
При комбинированном лечении хронических вирусных гепатитов вифероном с ремантадином состояние ремиссии возникает в 70%. Таким образом, результаты лечения были на 14% лучше, чем при монотерапии вифероном.
При комбинированной терапии детей с хроническими вирусными гепатитами вифероном в комбинации с фосфогливом полная и неполная ремиссия была отмечена у 72%, тогда как в группе пациентов, получавших монотерапию вифероном — только у 56% детей.
Обнадеживающие результаты были получены и при монотерапии фосфогливом. После завершения 3-месячного курса лечения фосфогливом в капсулах вирус-
ная нагрузка при гепатите В снижалась 2,2 раза, а при гепатите С — в 1,6 раза.
К сожалению, мы не можем привести результаты лечения хронических вирусных гепатитов внутривенной формой фосфоглива из-за отсутствия разрешения на применение препарата у детей, но тот опыт, который был получен у взрослых больных при нашем участии, позволяет с большим оптимизмом рассчитывать на эффект и в педиатрической практике.
Разрабатываемые нами программы лечения хронических вирусных гепатитов у детей по эффективности не уступают таковым у взрослых больных. При онкоге-матологической патологии у больных ХГВ после завершения 6-месячного курса терапии вифероном состояние полной ремиссии отмечалось у 19,7% детей, а неполной — еще у 44,2%, тогда как в группе леченных парентеральным интерфероном — соответственно 29 и 19,4%. При хроническом гепатите С после 6-месячного курса виферонотерапии полная ремиссия была отмечена у 20,8%, частичная — у 29,2% детей. В группе подвергавшихся лечению парентеральными интерферонами полная ремиссия отмечалась у 31,8%, частичная — у 31,9% детей.
В тех случаях, когда лечение больных с тяжелой соматической патологией вифероном комбинируется с фосфогливом, эффективность увеличивается в среднем на 10—15%.
Результаты лечения мало зависят от генотипа вируса гепатита В. У детей с генотипом 1Ь НСУ ремиссия отсутствовала достоверно чаще, чем у пациентов с генотипом 4 и детей, имевших другие генотипы.
Принципиально важно, что разработанные нами программы лечения с использованием препаратов ре-комбинантного интерферона в суппозиториях безопасны. Ни у одного больного мы не наблюдали побочных эффектов, что имеет большое значение для педиатрической клиники. Концентрация интерферона-альфа, вводимого в форме суппозиториев, бывает такой же, как и при внутримышечном пути введения.
С целью реализации индивидуального подхода к назначению терапии при хронических вирусных гепатитах, нами предложено определение чувствительности к назначаемым противовирусным препаратам по результатам динамики хемотаксиса макрофагов в зоне асептической воспалительной реакции (тест «Кожное окно»).
В заключение следует сказать, что:
1. Проблема вирусных гепатитов до настоящего времени остается одной из наиболее актуальных в здравоохранении.
2. Решение проблемы гепатитов А и В лежит на пути массовой вакцинации населения.
3. В терапии хронических вирусных гепатитов на сегодняшний день нет альтернативы препаратам ре-комбинантного интерферона. В педиатрической практике эффективным и безопасным средством терапии являются препараты рекомбинантного интерферона-альфа в суппозиториях (виферон).
4. Повышение эффективности интерферонотерапии может быть достигнуто путем комбинирования интерферона с другими препаратами (фосфоглив, ремантадин и т. п.).
5. Реализация индивидуального подхода к терапии позволит наиболее полно использовать имеющиеся на сегодняшний день возможности подбора эффективного препарата.
