Интерферонотерапия при хронических гепатитах в и с у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова РАМН о возможностях повышения эффективности вакцинации длительно и часто болеющих детей с помощью Виферона. В полученной работе была доказана целесообразность использования Виферона как средства медикаментозного сопровождения при вакцинации часто болеющих детей. Это значительно расширяет возможность и эффективность массовых профилактических прививок не только среди детей, но и в других коллективах в определенных эпидемических ситуациях (в том числе и чрезвычайных), требующих широкого охвата прививками.

Особенно интересными представляются исследования Боровикова И. О. из Кубанского ГМУ по подготовке женщин к беременности с различными формами инфекционно-воспалительных заболеваний, а также предложенное Круговой В. А. с соавт. из Базовой аку-шерско-гинекологической клиники Кубанского ГМУ лечение женского бесплодия. Перспективность этого направления несомненна с точки зрения сохранения здоровья не только женщины, но и будущего ребенка.

В конкурсную комиссию также поступали работы не только по применению Виферона у детей и беременных, но и по лечению взрослых с нарушениями в

эндокринной, желудочно-кишечной, иммунной системах. А также и предложение по расширению показаний применения Виферона в комплексной терапии для профилактики инфекционных осложнений, например, при онкологических заболеваниях, в послеоперационный период.

Все работы, рассмотренные комиссией, представляют большой интерес для практического здравоохранения и вносят значительный вклад в решение основной задачи — сохранение здоровья беременной женщины и будущего потомства.

На последнем заседании конкурсной комиссии были обсуждены итоги конкурса на лучшую научно-практическую работу и, учитывая высокий уровень представленных работ и их значимость, было принято решение об увеличении количества призовых мест и поощрительных премий. Итоги конкурса были оглашены комиссией 9 апреля 2007 г. на симпозиуме компании ООО «ферон» «Современная концепция этиот-ропной терапии вирусно-бактериальных инфекций матери и ребенка. Новые данные».

С более подробной информацией о результатах конкурса и работах победителей можно ознакомиться на сайте компании www.viferon.su.

Интерферонотерапия

при хронических гепатитах В и С у детей

В. Ф. Учайкин, Т. В. Чередниченко, О. Б. Ковалев, Ф. С. Харламова, Г. В. Чаплыгина, В. А. Конев, О. В. Молочкова

ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ, МОСКВА

В работе представлены результаты изучения клинической эффективности интерферонотерапии (вифероном) при хронических гепатитах В и С у детей. Показано, что виферонотерапия способствует ингибированию репликации вирусов-возбудителей и нормализации уровня сывороточных ферментов.

Ключевые слова: интерферонотерапия, виферон, хронические гепатиты В и С, дети

Interferon Treatment

of Infants/Children Suffering from Chronic Hepatites в and с

Uchaikin V. F., Cherednichenko T. V., Kovalyov О. В., Kharlamova F. S., Chapligina G. V. and Molochkova О. V.

Russian State Medical University, Moscow

The article covers the results of investigation to find the extent of effectiveness of interferon (viferon) treatment of infants/children suffering from chronic hepatites В and C. The researchers have established that viferon therapy inhibits replication of viruses and makes for n ormalization of the amount of semural enzymes.

Key words: interferon treatment, viferon, chronic hepatites В and C, infants/children

Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) пред- ку здравоохранения вакцинации против гепатита В, ставляют серьезную проблему здравоохранения во однако до искоренения ХГВ пока еще далеко. всем мире. В патогенезе ХВГ решающая роль отводится пер-

В России хронические вирусные гепатиты также ши- систенции вируса-возбудителя в условиях несосто-роко распространены, при этом ведущая роль прина- ятельности Т-клеточного иммунитета, функциональ-длежит хроническому гепатиту В (ХГВ) и хроническо- ной неполноценности макрофагов и дефицита системы му гепатиту С (ХГС). Согласно статистике М3 Рф в интерферона.

детской популяции населения страны заболеваемость В соответствии с данной концепцией строится сов-

ХВГ в 1999 г. составила 2,65, в 2000 г. — 735, в ременная этиотропная терапия ХВГ. 2001 г. — 6,95, в 2002 г. — 7,3, в 2003 г. — Согласно материалам 12 международного симпо-5,71, в 2004 г. — 5,5, в 2005 г. — 4,6 случаев на зиума по вирусным гепатитам и заболеваниям печени, 100 тыс. детского населения. При этом до 2/3 от состоявшегося в Париже 1—5 июля 2006 г. [2], ос-общего числа ХВГ приходится на ХГС [1]. Снижение новным препаратом для лечения ХГВ и ХГС остается частоты выявления ХГВ связано с внедрением в практи- рекомбинантный интерферон альфа (ИфН альфа). При

ГЕРПЕС И ЦИТОМЕГАЛИЯ

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В, С, D

ХЛАМИДИОЗ, МИКОПААЗМОЗ УРЕАПААЗМОЗ

УРОГЕНИТААЫЧЫЕ И БРОНХОАЕГОЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ

ПИЕЛОНЕФРИТ, ГАОМЕРУАОНЕФРИТ

ДИСБАКТЕРИОЗ

ЭНДОМЕТРИОЗ И ВУЛЬВОВАГИНИТ

МЕНИНГИТЫ

КАНДИДОЗ

ГРИПП И ОРВИ

mm

i

®

СУППОЗИТОРИИ И МАЗЬ

ВИФЕРОН

ИНТЕРФЕРОН ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ РЕКОМБИНАНТНЫЙ АЛЬФА-2 И АНТИОКСИДАНТЫ Препарат разрешен к применению у беременных

женщин и новорожденных детей

ВНИМАНИЕ! с 1 января 2007 года МЕНЯЕТСЯ УПАКОВКА

БЫЖ

СТАЛО

ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ НОВОЙ УПАКОВКИ

на новой упаковке:

О Отсутствует привычное разделение на Виферон-1, Виферон-2, Виферон-3, Виферон-4 Вместо этого указана дозировка 150 ООО ME; 500 000 ME; 1 000 000 ME; 3 000 000 ME.

Каждой дозировке суппозиториев соответствует свой цвет надписи: голубой, зеленый, фиолетовый, красный. Отличительный цвет полосы на упаковке мази - оранжевый.

О

о о о

Маркировка номера серии и срока годности суппозиториев нанесена на правом торцевом клапане коробки с помощью специального устройства.

Производитель ООО «ФЕРОН»

123098, Москва, ул Гамалеи, 18, корп.А

Тел./факс: 193-3060, 193-4332, 193-55-58 (коды г.Москвы - 495 и 499) E-mail: [email protected] www.viferon.suwww.interferon.su

ферон

этом актуальны как монотерапия, так и комбинирование ИфН альфа с другими противовирусными препаратами (рибавирин, ремантадин и др.), которые, однако, из-за серьезных побочных действий мало применяются в педиатрии.

По данным различных авторов, интерферонотера-пия при ХГВ весьма эффективна, при этом частота стабильной полной ремиссии достигает 23—50% [3, 4].

Более скромными являются результаты интерферо-нотерапии при ХГС: частота стабильной (устойчивой) полной ремиссии после курса интерферона колеблется от 8 до 31% [5—7].

Публикации по интерферонотерапии при ХВГ у детей малочисленны и существенно различаются по результатам [8—10].

Целью настоящей работы было изучение клинической эффективности интерферонотерапии при ХГВ и ХГС у детей.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 146 детей в возрасте от 6 мес. жизни до 14 лет, больных ХВГ. Из них 61 ребенок был с ХГВ и 85 — с ХГС.

НВ-вирусная этиология хронического гепатита верифицировалась по обнаружению в сыворотке крови методом ИфА HBsAg, НВеАд, анти-НВе, анти-НВс и методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) — ДНК НВУ. НС-вирусная этиология хронического гепатита подтверждалась путем выявления в сыворотке крови методом ИфА анти-НСУ и методом ПЦР — РНК НСУ при невыявлении маркеров других вирусов гепатита («АВВОТТ», «Рош-Москва», «Диагностические системы», «Ампликор»).

У 80 больных (34 — с ХГВ и 46 — с ХГС) оценивалось состояние функциональной активности макрофагов до и после интерферонотерапии. При этом с помощью модифицированного теста кожного окна определяли хемотаксис (миграционную активность) макрофагов и активность эктофермента 5-нуклеотида-зы (5-Н) в мембране макрофагов [11].

Для лечения использовался отечественный интерферон альфа 2Ь — виферон [12]. Эта форма рекомби-нантного интерферона альфа наиболее оптимальная и щадящая и не вызывает страха у детей, поскольку препарат вводится в виде ректальных свечей.

У 3 больных с ХГС проводилась оценка фармако-кинетики лейкоцитарного интерферона и у-интерфе-рона после однократного введения виферона в дозе 3 млн МЕ.

У 3 больных с ХГС мы проследили фармакокине-тику лейкоцитарного (ИфН альфа) и иммунного (у) интерферона после введения 3 млн МЕ виферона в свечах. Сниженная изначально концентрация лейкоцитарного интерферона (альфа) резко возросла (в 2,5 раза) через 6 часов после введения виферона и удерживалась на этом повышенном уровне до 24 часов. Отмечалась также тенденция к увеличению уровня у-интерферона между 6 и 8 часами после введения виферона. Таким образом, была документирована роль вводимого виферона как усилителя ин-терфероногенеза у больных с хроническим вирусным гепатитом.

Лечение вифероном получили 104 больных — 34 ребенка с ХГВ и 70 детей с ХГС. Группу контроля составили 42 ребенка (27 — с ХГВ и 15 — с ХГС), которые не получали никаких противовирусных или иммуномодулирующих препаратов. Суточную дозу виферона рассчитывали как 3 млн МЕ на м2 площади тела ребенка. При этом дети в возрасте до 3 лет получали в сутки от 500 тыс. МЕ до 1 млн МЕ, дети от 3 до 7 лет — 1—2 млн МЕ и дети старше 7 лет — 3—4 млн МЕ. Курс длился 6 месяцев.

В первые две недели дети получали виферон ежедневно в два приема, а далее до 6 мес. — трижды в неделю. Согласно общепринятым в гепатологии консенсусам оценивали:

■ Первичную ремиссию — 2 последовательных нормальных значения уровня АлАТ в процессе лечения — ближе к концу, с интервалом не менее 2 недель; исчезновение РНК HCV или ДНК HBV к концу терапии.

■ Стабильную ремиссию — нормальная АлАТ, отсутствие РНК HCV или ДНК HBV в течение 6 мес. после окончания терапии.

■ Длительную ремиссию — нормальная АлАТ, отсутствие РНК HCV или ДНК HBV в течение 24 мес. после окончания терапии.

■ Прекращение ремиссии в ходе лечения (ускользание) — в ходе 6 мес. терапии после нормализации АлАТ ее уровень вновь повысился (2 последовательных анализа с интервалом 2 недели), повторное появление РНК HCV или ДНК HBV в любой точке времени после ее исчезновения.

■ Отсутствие ремиссии — любая другая динамика активности АлАТ и наличие РНК HCV или ДНК HBV к окончанию терапии.

Результаты и их обсуждение

В процессе интерферонотерапии наблюдалось значительное улучшение самочувствия и состояния больных и практически у всех обнаруживалась тенденция к нормализации или нормализация размеров печени. Под влиянием виферонотерапии наблюдали достоверное улучшение функционального статуса макрофагов, существенно нарушенного у больных с ХВГ.

Как видно из данных таблицы 1, у больных с ХГВ до назначения виферона хемотаксис макрофагов был резко подавлен и равнялся 23 + 3,1%, после курса виферона хемотаксис возрос в 2 раза и составил 47,7 + + 10,1 (р < 0,01). Положительным было воздействие виферона на активность 5-нуклеотидазы (5-Н): перед началом лечения количество клеток с 5-Н было 4,3 + 2,3, и по окончании интерферонотерапии таковое увеличилось до 8,0 + 1,2 (р < 0,05). На фоне улучшения показателей макрофагов и клинического состояния у больных с ХГВ имелась тенденция к нормализации повышенного уровня сывороточных ферментов (АлАТ, АсАТ) и происходило ингибирование реп-ликативной активности возбудителя. Так, в 87,7% случаев происходила сероконверсия HBeAg на антиНВе, в 66% (у 22 из 34) исчезла из сыворотки крови ДНК HBV, нормализовалась активность АлАТ и АсАТ и констатирована первичная полная ремиссия. В группе

Таблица 1. Динамика показателей функционального состояния макрофагов у больных ХГВ, леченных вифероном

Показатели макрофагов Больные ХГВ, леченные вифероном, п = 14 Больные ХГВ, не получавшие никакой иммуномо-дулирующей терапии, п = 20 (контрольная группа)

До начала лечения Через 6 мес. терапии Начало наблюдения Через 6 месяцев Норма

Хемотаксис, % (2-ая фаза АВР) 23 ± 3,1 47,7 ± 10,1* 19,6 ± 2,8 26,5 ± 6,1 75,0 ± 1,1

Активность 5-Н (количество положительно окрашенных клеток) 4,3 ± 2,3 8,0 ± 1,2** 2,4 ± 0,6 4,1 ± 0,8 20,0 ± 5,4

* — р < 0,01 и ** — р < 0,05 — между показателями до и после виферонотерапии

Таблица 2. Динамика показателей функционального состояния макрофагов у больных ХГС, леченных вифероном

Показатели макрофагов Группы больных с ХГС

Леченные вифероном, п = 34 Не получавшие никаких иммуномодулирующих и противовирусных препаратов, п = 12

До начала лечения После 6 мес. терапии Начало наблюдения Через 6 месяцев Норма

Хемотаксис, % 16,5 ± 3,4 41,2 ± 13,8* 16,4 ± 3,6 17,8 ± 1,9 75,0 ± 1,1

Активность 5-Н (количество положительно окрашенных клеток) 4,0 ± 0,74 7,0 ± 1,2** 1,3 ± 0,6 1,6 ± 0,6 20,0 ± 5,4

* р < 0,01 и ** р < 0,05 — между показателями до и после виферонотерапии

контроля лишь у 3 из 20 (15%) больных произошла се-роконверсия НВеАд на антиНВе без исчезновения ДНК НВУ и нормализации уровня АлАТ и АсАТ.

Через 6 месяцев после окончания терапии вифероном у 35% (7 из 21 обследованного) сохранялась стабильная полная ремиссия, а длительная полная ремиссия регистрировалась через 2 года по окончании терапии у 42% (9 из 21 обследованного).

К этому периоду наблюдения ни у одного больного с ХГВ контрольной группы ремиссия не наступила.

У больных с ХГС мы также констатировали достоверное улучшение функционального состояния макрофагов в процессе терапии вифероном.

Как следует из данных таблицы 2, у леченных вифероном детей резко возрастала миграционная активность (хемотаксис) макрофагов с 16,5 + 3,4% до лечения до 41,2 + 13,8% по окончании курса виферона (р < 0,01). Также после виферонотерапии увеличилось число клеток с активностью 5-нуклеотидазы с 4,0 + ± 0,74 до 7,0 ± 1,2 (р < 0,05).

Улучшение параметров интерфероногенеза и функционального статуса макрофагов у больных с ХГС сопровождалось нормализацией у половины больных через 6 месяцев после окончание терапии уровня АлАТ и исчезновением из сыворотки крови РНК НСУ.

Ремиссия первичная полная констатирована в 39% (32 ребенка) случаев через 6 месяцев, стабильная (устойчивая) ремиссия отмечалась в 21% (у 6 детей из 28 наблюдавшихся). Длительная полная ремиссия была зарегистрирована в 25% (у 5 из 22 наблюдавшихся в течение 2 лет детей). У больных с ХГС в группе контроля за период наблюдения (2 года) ремиссия не наступила.

На основании полученных результатов мы отмечали у больных с ХГВ и ХГС, леченных вифероном, наступление стабильной ремиссии с такой же частотой, какая регистрируется у таких больных при использовании парентераль-

ных форм рекомбинатного интерферона альфа [3, 6, 7, 9, 10]. Побочных действий и реакций на виферон мы не наблюдали ни в одном случае. Вместе с тем известно, что при использовании парентерального ИфН альфа при ХВГ у взрослых и детей возникают множественные побочные действия (гипертермия, гриппоподобный синдром, лейко-тромбоцитопения, облысение, психические расстройства, нарушение функции щитовидной железы и др.) [7, 13].

Таким образом, виферонотерапия приводит к положительным сдвигам в клиническом статусе детей, больных ХГВ и ХГС, и способствует ингибированию репликации вирусов-возбудителей и нормализации уровня активности сывороточных ферментов.

Литература:

1. Шахгильдян И. В. Парантеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, Г. М. Онищенко. — М., 2003. — С. 171 — 236.

2. Abstracts of the 12 International symposium on viral Gepatitis and liver disease. Paris July 1 — 5, 2006 // J. Clinical virology. — 2006. — V. 36. — Suppl. 2.

3. Craxi A. Interferon alfa for the HBe Ag — positive chronic hepatitis B / A. Craxi, D. Bana, Calagero Camna // EASL international Consesus conference on hepatitis В. — 2002. — P. 137—142.

4. Cooksley G. The treatment of e-antigen positive chronic hepatitis В with pegelated interferon // EASL international Consesus conference on hepatitis В. — 2002. — P. 237 — 238.

5. Randomised trial of interferon alfa — 2b plus ribaverin for 48 weeks or 24 weeks versus interferon alfa — 2b placebo for 48 weeks for treatment of chronic in infection with hepatitis C / T. Poynar et al. // Lancet. — 1998. — V. 352. — P. 1426—1436.

6. Плюснин С. В. Эффективность лечения хронического гепатита С отечественным реофероном в течении 6 месяцев / С. В. Плюснин, В. И. Васенко, A. И. Хазанов // Росс. журнал гастроэнтер., гепатологии, колопроктологии. — 2001. — Т. 11, № 5 (приложение № 15) — С. 86.

7. Игнатова Т. М. Хронический гепатит С: клинико-морфологи-ческая характеристика течения, лечения: Автореф. дисс. ... д.м.н. — М., 2000. — 46 с.

8. Учайкин В. ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей / В. ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, Т. В. Чередниченко. — М.: ООО «Издательство Новая волна», 2003. — 432 с.

9. An analsis of Published trials of interferon monotherapy in children with chronic hepatitis С / K. R. Jacobson, K. Murray, A. Zellos, K. В. Schwazz // Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2002. — V. 34, № 1. — P. 52 — 58.

10. Горячева Л. Г. Особенности диагностики и лечения вирусных гепатитов В и С у детей, инфицированных на первом

году жизни / Л. Г. Горячева, А. Л. Мукомолова // Вестник СП6ГМА. — 2005. — № 2. — С. 57—62.

11. Харламова ф. С. Клинико-патогенетическое значение вне-печеночной персистенции вирусных антигенов при хронических гепатитах В и О у детей: Автореф. дисс. ... д.м.н. — М., 1998. — 39 с.

12. Малиновская В. В. Ректальные свечи и устройство для их введения: патент № 2024253 под названием Виферон, приоритет от 27.03. 1991.

13. Оценка результатов интерферонотерапии у детей с хроническим гепатитом С / И. И. Орлова и др. // Вопр. соврем. педиатрии. — 2004. — Т. 3 (Приложение). — С. 73.

Эффективность различных схем терапии при хроническом гепатите С

у детей первых лет жизни

Н. В. Рогозина, Л. Г. Горячева, А. Л. Мукомолова, Н. Е. Монахова

ФГУ НИИ ДЕТСКИХ ИНФЕКЦИЙ РОСЗДРАВА, САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

Проанализированы результаты моно- и комбинированной терапии у 68 детей первых 3 лет жизни, больных хроническим гепатитом С (ХГС). Монотерапия вифероном проводилась у 24 детей в течение 6 мес. из расчета 3 млн МЕ/м2 per rectum. Комбинированную терапию получали 12 чел., леченных вифероном в той же дозе и альгиремом per os в дозе 50 мг ежедневно. В контрольной группе было 32 ребенка с ХГС, получавших гепатопротекторы. Эффективность монотерапии вифероном составила 37,5%, комбинированной виферон + альгирем — 58,3%, а патогенетической — лишь 6,3%. Проведение монотерапии вифероном оказалось оправданным у детей первых 6 месяцев жизни, поскольку позволяло достичь полной ремиссии в 75,0% случаев. У детей 2-го года жизни и старше более эффективными были комбинированные схемы терапии (виферон + альгирем), при которых ремиссия устанавливалась в 57,1% случаев. Монотерапия вифероном и комбинированная виферон + альгирем хорошо переносилась детьми, не давала тяжелых побочных эффектов, аллергические реакции были зарегистрированы в 4,1 и у 16,7% случаев соответственно. Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусная терапия, дети, виферон, альгирем

Effectiveness of Various Methods of Treating Infants Suffering from Chronic Hepatitis С

Rogozina N. V., Goryacheva L. G., Mukomolova A. L. and Monakhova N. Y.

Research Institute of Infantile Infections Russian Federation Ministry of Public Health, St. Petersburg

The researchers have analyzed the results of mono- and combined treatment of sixty eight infants up to three years of age suffering from hepatitis C. Twenty four infants had been subjected to monotherapy with the use of viferon during six months at a rate of 3 mln ME/m2 per rectum. Twelve infants/children treated with viferon at the same dose and algirem administered daily per os at a dose of 50 mg have been subjected to comprehensive therapy. The group of controls consisted of thirty two infants/children who suffered from chronic hepatitis C and administered hepatopro-tectors. Efficiency of viferon monotherapy stood at 37.5 %, that of combined viferon-algirem treatment accounted for 58.3 % and that of pathogenetic treatment amounted to but 6.3 %. Viferon monotherapy has proved to be justifiable for infants aged six months, inasmuch as it has allowed attaining full apparent remission in 75.0 % cases. Combined therapy (viferon plus algirem) has proved more effective for infants aged two and over remittence was observed in 57.1 % cases. Viferon monotherapy and combined viferon-algirem treatment have revealed good patients tolerance and no severe by-effects have been noted. Allergic reactions have been observed in 4.1 % and 16.7 % cases, respectively. Key words: chronic hepatitis C, antiviral therapy, viferon, algirem

Гепатит С (ГС) в настоящее время превалирует среди парентеральных гепатитов в большинстве развитых стран мира с общей распространенностью от 0,3 до 14,5% [1, 2]. В России частота носительства колеблется от 0,7—1,2%. У детей он регистрируется реже чем у взрослых, а на долю детей первых трех лет жизни приходится 4—5% всех больных ГС. Актуальность этой проблемы остается высокой за счет роста гепатита у лиц молодого возраста, которые впоследствии становятся матерями, следовательно, возрастает и риск передачи инфекции перинатальным путем [1—4, 6]. Так, в России показатели заболеваемости хроническим гепатитом (ХГ) у детей 1 года жизни возросли за последние пять лет с 24,8 до 42,51 на 100 тыс., а в С.-Петербурге достигли даже показателя 67,03 на 100 тыс. детского населения.

У части инфицированных детей без адекватного лечения к зрелому возрасту формируется цирроз печени, что в будущем потребует больших материальных затрат на оказание медицинской помощи и социальной поддержки. Несмотря на интенсивно разрабатываемые методы лечения больных ХГС, к сожалению, в настоящее время еще рано говорить о кардинальных успехах в этой области, особенно у детей первых лет жизни.

Стандартный курс терапии у больных ХГС включает парентеральные концентрированные интерфероны (Иф) и аналоги нуклеозидов, но они не разрешены к применению у детей первых лет жизни из-за возможности возникновения токсических осложнений. Не все врачи-инфекционисты считают необходимым проводить специфическую терапию у детей младшего воз-