CC BY
9555. Shapiro E.D. New vaccines against Haemophilus influenzae type b. Pediatr. Clin. North. 1990, 37 (3): 567-583.
56. Shen X., Lagergard T., Yang Y. et al. Group B Streptococcus capsular polysaccharide-cholera toxin B subunit conjugate vaccines prepared by different methods for intranasal immunization. Infect. Immun. 2001, 69 (1): 297-306.
57. Simon R., Tennant S.M., Wang J.Y. et al. Salmonella enteric serovar enteritidis core O polysaccharide conjugated to H:g,m flagellin as a candidate vaccine for protection against invasive infection with S. enteritidis. Infect. Immun. 2011, 79 (10): 4240-4249. doi: 10.1128/IAI.05484-11.
58. Vila-Corcoles A., Ochoa-Gondar O. Preventing pneumococcal disease in the elderly: recent advances in vaccines and implications for clinical practice. Drugs Aging. 2013, 30 (5): 263276.
Поступила 01.12.14
Контактная информация: Козырь Арина Владимировна, к.б.н.,
142279, Московская область, Серпуховский район, п. Оболенск, р.т. (4967)36-00-60
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
А.С.Казанова, В.Ф.Лавров, В.В.Зверев
ВИРУС VARICELLA ZOSTER И ЗАБОЛЕВАНИЯ СОСУДОВ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова, Москва
В обзоре представлены систематизированные данные об эпидемиологии, патогенезе, клинических проявлениях, диагностике и лечении VZV-васкулопатии — заболевания, возникающего вследствие поражения артерий центральной нервной системы вирусом Varicella Zoster. Отдельное внимание в статье уделено влиянию вакцинопрофилактики ветряной оспы и опоясывающего герпеса на частоту развития и течение VZV-васкулопатии.
Журн. микробиол., 2015, № 3, С. 106—116
Ключевые слова: вирус Varicella Zoster, сосуды ЦНС, ветряная оспа, опоясывающий герпес
A.S.Kazanova, V.F.Lavrov, V.V.Zverev
VARICELLA ZOSTER VIRUS AND DISEASES OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM VESSELS
Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Moscow, Russia
Systemized data on epidemiology, pathogenesis, clinical manifestation, diagnostics and therapy of VZV-vasculopathy — a disease, occurring due to damage of arteries of the central nervous system by Varicella Zoster virus, are presented in the review. A special attention in the paper is given to the effect of vaccine prophylaxis of chicken pox and herpes zoster on the frequency of development and course of VZV-vasculopathy.
Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2015, No. 3, P. 106—116
Key words: Varicella Zoster virus, CNS vessels, chicken pox, herpes zoster
Вирус Varicella Zoster (VZV) относится к ДНК-содержащим вирусам, входит в семейство Herpesviridae, подсемейство a-herpesvirinae. Практически 100% людей к 40 — 49-летнему возрасту инфицируются VZV, что подтверждается их серопозитивностью
к вирусу [50]. Первичная VZV-инфекция (ветряная оспа) развивается вследствие экзогенного заражения, чаще всего в детском возрасте, и сопровождается диссеми-нированной везикулярной сыпью и некоторыми другими симптомами [4]. Течение ветряной оспы у детей в большинстве случаев благоприятно, однако, после выздоровления вирус в латентном состоянии пожизненно персистирует в ганглиях спинномозговых, черепно-мозговых нервов, а также ганглиях чревного и нодозного сплетений вегетативной нервной системы [16, 20]. При снижении активности клеточного иммунитета, вследствие стресса, травмы, в результате ятрогенной или приобретенной иммуносупрессии, преимущественно в возрасте 60 и более лет, возможна эндогенная реактивация вируса, его антероградное распространение по нервным волокнам к коже, с развитием самостоятельного заболевания — опоясывающего герпеса (HerpesZoster) [4]. Для этой, как правило, тяжелой, изнуряющей человека болезни, характерны везикулярные, зудящие, болезненные высыпания в пределах 1 — 3 дер-матомов [4]. После редукции высыпаний опоясывающий герпес (ОГ) более чем в 40% случаев осложняется хроническим болевым синдромом — постгерпетической невралгией (ПГН), которая возникает вследствие репликации вируса в чувствительных нервных ганглиях, приводит к некрозу и последующему фиброзу этих образований [4]. К другим тяжелым осложнениям ОГ относят васкуло- и миелопатии, острый некроз сетчатки и церебеллит [5]. Адаптивный иммунитет к вирусу может подавлять кожные проявления опоясывающего герпеса, возникает zoster sine herpete (зостер без высыпаний), остаются лишь неврологические симптомы болезни [19]. Около 10% заболеваний, связанных с реактиваций VZV, имеют атипичное или диссеминирован-ное течение.
В последние годы в литературе все чаще появляются сообщения о случаях поражения сосудов головного мозга вследствие эндогенной реактивации VZV. Хотя имеются указания на то, что этот вирус может вызывать развитие паренхиматозного энцефалита, многие исследователи полагают, что большинство неврологических проявлений VZV-инфекции связано с вирусным поражением сосудов головного и (или) спинного мозга [21].
Патогенез. Вирус Varicella Zoster способен реплицироваться в стенках артерий центральной нервной системы (ЦНС) человека, что подтверждается обнаружением многоядерных гигантских клеток, включений в виде телец Каудри типа А, вирионов герпеса, вирусных антигенов и вирусной ДНК в мозговых артериях. Во время латентной фазы VZV-инфекции ни вирусные антигены, ни его ДНК в мозговых артериях, как правило, не выявляются [39]. Однако у 78% лиц из группы риска реактивации VZV (возраст старше 70 лет, алкоголизм, кокаинизм, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет) в мозговых артериях удавалось обнаружить вирусную ДНК, что свидетельствует о длительном субклиническом начале поражений сосудов VZV [41, 44]. Основным путем распространения вируса после реактивации принято считать аксональный транспорт. Экспериментальные исследования подтверждают, что распространение VZV происходит путем аксонального антероградного транспорта из тройничного ганглия, коленчатого узла в передние и средние мозговые артерии и из С1-3 ганглиев шейного отдела спинного мозга в задние мозговые артерии [36]. Важно отметить, что у 97% людей, переболевших ветряной оспой, VZV находится в тройничном ганглии и после реактивации может проникать в сосуды головного мозга [27]. Наличие при VZV-васкулопатии мультифокальных поражений головного мозга на границе белого и серого вещества, а также одновременное поражение проксимальных и дистальных участков артерий указывает на вероятность гематогенного распространения вируса [18, 55]. На начальном этапе VZV-васкулита основные воспалительные изменения затрагивают адвентицию артерий, что сопровождается ее нейтрофильной инфильтрацией, на более поздних этапах вовлекаются интима и срединная оболочка сосудов [45, 54]. При исследовании пациентов с VZV-васкулопатией, осложненной инсультом, в церебральных артериях наблюдалось истощение интимы, содержащей антигены
VZV, с замещением эндотелиальных CD31+клеток на клетки, экспрессирующие гладкомышечные альфа-актин и тяжелые цепи миозина, что указывает на их вероятное происхождение из средней (мышечной) оболочки артерий. Гистологическое и иммуногистохимичестое исследование пораженных VZV артерий ЦНС выявило помимо истощения интимы, разрывы внутренней эластической мембраны и частичную утрату гладкомышечных клеток [46]. Известно, что VZV-инфекция фибробластов кожи человека сопровождается снижением экспрессии молекул STAT1a и Jak2, вследствие чего нарушается продукция ИФН-a/ß. Аналогичные изменения, вероятно, происходят при инфицировании фибробластов адвентиции церебральных артерий, что способствует персистенции вируса в стенках сосудов и приводит к развитию инсультов. Вирусная инфекция артерий часто сопровождается воспалением сосудистой стенки, развитием тромбоза и может завершаться окклюзией сосудов головного и/ или спинного мозга. Существенный вклад в патогенез ишемического инсульта при VZV-васкулопатии вносит и вирусиндуцированное нарушение системы свертываемости крови. У детей с острой формой VZV-инфекции как осложненной тромбозом глубоких вен, так и протекающей без осложнений наблюдались снижение концентрации протеина S (PS), повышение уровня IgG к PS и гиперкоагуляция [17]. Massano J. et al. описали дефицит РS и увеличение образования IgG к кардиолипину и ß2-гликопротеину у взрослого больного ветряной оспой, осложненной инсультом [34].
Эпидемиология. Точно установить частоту возникновения VZV-васкулопатий и ишемических инсультов вследствие реактивации вируса у взрослых достаточно сложно, так как многие случаи остаются недиагностированными. Чаще всего васкулопатии выявляются у лиц с иммуносупрессивными состояниями. По результатам аутопсии от 1,5 до 4,4% инфекций ЦНС у больных СПИД вызываются VZV При обследовании иммунокомпетентных пациентов с церебральной васкулопатией инфекционной этиологии у 25% из них подтвердили наличие VZV-инфекции [29].
Представление об ассоциации VZV-инфекции и поражений артерий головного мозга дают популяционные исследования. Исследование, проведенное на о.Тайвань, показало, что опоясывающий герпес, связанный с вовлечением глазничной ветви тройничного нерва, более чем в 4,5 раза повышает риск развития инсульта в течение последующего года. В группе больных герпетическим кератитом в течение года инсульт был диагностирован у 8,1% больных, а в группе контроля лишь у 1,7% обследованных лиц [32]. При любой другой локализации ОГ риск развития инсульта увеличивался на 31% [28]. Еще одно ретроспективное исследование было проведено в Великобритании. В него был включен 106 601 чел., перенесший опоясывающий герпес, и 213 202 представителя контрольной группы. Анализ показал, что риск развития транзиторных ишемических атак (ТИА) и инфаркта миокарда (ИМ) в течение последующего года были достоверно выше у лиц, перенесших опоясывающий герпес соответственно на 15% и 10%. В то же время, риск развития ишемического инсульта (ИИ) после Herpes Zoster не отличался от такового в группе контроля. Однако при анализе заболеваемости в возрастной группе 18-40 лет, для которой не характерен ОГ, риск развития всех трех состояний — ИИ, ТИА и ИМ, возникших после перенесенного опоясывающего герпеса, был достоверно выше, скорректированное отношение риска составляло 1,74; 2,42 и 1,49 соответственно [10]. Существенным недостатком этих ретроспективных исследований было отсутствие вирусологической верификации VZV-этиологии инсультов.
Нашей исследовательской группой проводилось обследование 36 больных ише-мическим инсультом, показавшее, что у 6 из них (16,6%) присутствовали характерные серологические признаки (маркеры) VZV-инфекции [2, 3]. У двух пациентов выявлено нарастание титра IgGл к VZV в парных сыворотках, у троих — симультанное нарастание в сыворотке уровня IgM к VZV и IgG к gE VZV и у одного больного — спонтанная секреция IgG к VZV в культуре мононуклеаров периферической крови. Однако то, что ишемическому инсульту предшествовала VZV-инфекция, можно бы-
ло утверждать лишь у троих пациентов (8,8%), у которых маркеры острой VZV-инфекции в образцах крови обнаруживали в первые 24 часа после начала ишемической атаки.
В детском возрасте от 7% до 31% ишемических инсультов являются следствием активной формы VZV-васкулопатии [6]. Транзиторным ишемическим атакам у 44% детей предшествовала ветряная оспа [9]. Частота осложнений ветряной оспы в виде инсультов у детей составляет 1 на 15 000 случаев заболевания [6].
Клинические проявления. Вирусная инфекция, вызываемая эндогенной реактивацией вируса, часто носит длительный, медленно прогрессирующий характер [60]. Течение VZV-васкулопатий, как правило, также длительное — от нескольких недель до нескольких месяцев и даже лет, что резко контрастирует с острой инфекцией ЦНС, вызванной другим представителем данного семейства — вирусом простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) [56]. Так, в наиболее крупном исследовании, которое включало 30 больных с VZV-васкулопатиями, неврологическая очаговая симптоматика отмечалась в среднем через 4,1 месяца после появления везикулярных высыпаний [46].
Репликация VZV в стенках артерий приводит к воспалению, сужению просвета и ишемии мозга, что клинически чаще всего сопровождается гемиплегией, головной болью, афазией, атаксией, изменением сознания, гемисенсорными нарушениями, монокулярной потерей зрения, гемианопсией. Единственным проявлением васкуло-патии, вызванной VZV, могут быть длительные, в течение нескольких месяцев, головные боли. Реже VZV-васкулопатии осложняются развитием геморрагических инфарктов головного и спинного мозга, субарахноидальными кровоизлияниями и образованием аневризм, диссекцией сонных и поражением периферических артерий [8, 21, 40]. В большинстве сообщений показано, что неврологическим проявлениям VZV-васкулопатии в период от нескольких дней до 6 месяцев предшествовали кожные высыпания. При этом поражения сосудов при VZV-васкулопатиях могут возникать как после перенесенной ветряной оспы, так и опоясывающего герпеса. Сообщается о развитии васкулопатии у ребенка с синдромом врожденной ветряной оспы в результате внутриутробного инфицирования VZV [59]. Тем не менее, следует учитывать, что в 37% случаев VZV-васкулопатии ассоциаций с везикулярными высыпаниями установлено не было [40]. Поражения при VZV-васкулопатии могут носить как унифо-кальный, так и мультифокальный характер. В процесс при этом вовлекаются как большие, так и малые церебральные артерии. Наряду с этим, описаны случаи поражений и мелких сосудов мозжечка, приведшие к развитию атаксии [14]. При репликации вируса в височной артерии зафиксировано развитие ишемической нейропатии зрительного нерва [43, 54]. Другое осложнение VZV-васкулита с вовлечением височной артерии в виде острого некроза сетчатки было описано у 54-летней иммуноком-петентной женщины [35]. Вирус был обнаружен в пораженных артериях у 5 из 24 человек (21%) с предполагаемым, гистологически не подтвержденным, гигантокле-точным артериитом (ГКА) [38]. У пациентов с гистологически подтвержденным ГКА ДНК VZV в стенках артерий обнаруживали не всегда [30, 37].
Практически во всех описанных и вирусологически подтвержденных случаях VZV-васкулопатии на МРТ обнаруживали изменения в виде кортикальных и глубоких очагов в сером и белом веществе, а также на стыке серого и белого вещества головного мозга. В большинстве случаев поражения носили ишемический характер, реже выявляли геморрагические очаги [40]. Кроме того, некоторые VZV-васкулопатии не сопровождались нейровизуализацией патологических очагов [21]. Характерной ан-гиографической находкой, наблюдаемой в 70% случаев VZV-васкулопатии, является сегментальное сужение с постстенотической дилатацией артерий головного мозга [52]. Однако отсутствие патологических изменений на ангиограмме не исключает диагноза «VZV-васкулопатия», так как минимум в 30% случаев васкулопатий изменений на ангиограмме не обнаруживали. У 2/3 третей пациентов с данным диагнозом в спинномозговой жидкости (СМЖ) отмечается незначительный (<100 клеток) плео-
цитоз, который возникает, преимущественно, за счет мононуклеаров. Также в СМЖ многих пациентов выявляются эритроциты, повышается концентрация белка и практически всегда определяются IgG к У/У [11]. Смертность среди взрослых больных от У/У-васкулопатии и ее осложнений составляет 20 — 25%.
В педиатрической практике на первый план выступают поражения сосудов головного мозга, которые развиваются в течение года после перенесенной ветряной оспы
— постварицельная ангиопатия (ПВА) [57]. В литературе описаны 70 случаев развития инсульта, ассоциированного с У/У-инфекцией у детей, имеющих следующие клинические особенности: предшествующая У/У-инфекция (90% — ветряная оспа, 10%
— ОГ); неврологическая симптоматика, в среднем через 18 недель после инфекции (минимум за 1 день до появления ветряночной сыпи, максимум через 4 года). Только у 14% детей были зафиксированы предшествующие состояния, увеличивающие риск развития инсульта, в остальных 86% случаев инсульт развивался у исходно здоровых детей; только у 2,8% инсульт ассоциировался с вакцинацией против ветряной оспы, у остальных 97% васкулопатия была вызвана диким вирусом; основными находками на КТ/МРТ являлись инфаркты глубинных структур (базальные ганглии и внутренняя капсула — 89%, в долях — 33%, в белом веществе — 17%, в таламусе — 6%); при ангиографии в 83% случаев обнаруживались монолатеральные поражения, в основном, средней мозговой артерии (70%), передней мозговой артерии (19%), внутренней сонной артерии (15%), задней мозговой артерии и базилярной артерии (2%), у 17% обследованных патологические изменения на ангиограмме не выявлялись [13]. Исход заболевания в большинстве случаев был относительно благоприятным, у 39% детей наблюдалось полное или почти полное (8%) восстановление. Необходимо отметить, что их выздоровление не было напрямую связано с проводимой терапией или ее отсутствием — 50% детей, не получавших медикаментозного лечения, тем не менее, полностью выздоравливали. Однако у 13% больных, в среднем в течение 14,5 месяцев, развился повторный инсульт.
Отдаленные последствия. 3-летнее наблюдение за взрослыми, перенесшими У/У-васкулопатию, выявило у них достоверное нарушение внимания, памяти, способности к обучению, что указывает на длительное нарушение когнитивных функций у данной категории пациентов [22]. В детском возрасте более половины случаев инсультов как осложнений ПВА приводит к развитию стойких неврологических нарушений, негативно влияющих на качество жизни этих детей [13]. Исследование, проведенное в Швеции, включавшее наблюдение за 97 пациентами с поражениями ЦНС, вызванными У/У, показало, что более чем у трети пациентов сформировались стойкие неврологические нарушения [49].
Диагностика. Возможность У/У-этиологии неврологических заболеваний следует подозревать у всех пациентов, у которых инсульты, транзиторные ишемические атаки или изменение сознания развились в течение 1 года после характерной для ветряной оспы или опоясывающего герпеса сыпи. Поскольку более трети случаев У/У-васкулопатии не ассоциированы с везикулярными высыпаниями — отсутствие сыпи в анамнезе не является основанием для исключения этого диагноза, и настороженность к данному заболеванию должна сохраняться в отношении всех пациентов с инсультом неясной этиологии или при наличии повторных инсультов [46]. Выявленная в последние годы новая клиническая форма У/У-васкулопатии — мультифокаль-ная васкулопатия с поражением височной артерии, которая сопровождается практически всеми, кроме патологоанатомических, признаками гигантоклеточного артериита (ГКА), требует исключения диагноза «У/У-васкулопатия» у всех пациентов с диагнозом «ГКА» без гигантских клеток в артериях при гистологическом исследовании [38]. Дифференциальная диагностика У/У-васкулопатии и ГКА имеет принципиальное значение, так как для лечения последнего применяются длительные курсы кортикостероидов в высоких дозах, которые, как известно, потенцируют развитие вирусных инфекций.
Для верификации вирусной этиологии васкулопатий применяют лабораторные методы диагностики, каждый из которых имеет свои оптимальные временные рамки. ДНК вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса можно обнаружить лишь в течение первых 7 — 10 дней заболевания, в то время как исследование СМЖ на наличие вирусной ДНК при VZV-васкулопатии назначают в среднем через 4,2 месяца после появления неврологической симптоматики [38]. Описан лишь один случай персистенции ДНК VZV в СМЖ в течение 9 месяцев заболевания [60]. Таким образом, эффективность ПЦР-диагностики невысока, только в 9 из 30 случаев (30%) диагноз VZV-васкулопатии подтверждался ПЦР-детекцией ДНК VZV в СМЖ, ввиду чего отрицательный результат не исключает диагноз «VZV-васкулопатия» [18]. Более значительной диагностической ценностью и более широкими временными рамками обладает метод серологической диагностики (иммуноферментный анализ), позволяющий определять наличие маркеров инфекции — IgG и IgM к VZV в спинномозговой жидкости. У 93% больных с VZV-васкулопатией в ликворе определяли IgG к VZV [40]. В ряде случаев диагноз «VZV-васкулопатия» подтверждался 4-кратным нарастанием титра IgA к VZV в парных сыворотках [25]. Объективным диагностическим признаком может служить обнаружение интратекального синтеза антител к VZV: повышение уровня IgG к VZV в СМЖ по отношению к их уровню в сыворотке крови в сравнении с общим уровнем IgG в этих средах. Однако следует учитывать, что поскольку VZV обладает значительной структурной гомологией с другими а-герпесвирусами, в частности, простого герпеса 1 и 2 типов, нельзя исключить возможности развития перекрестной реакции IgG к VZV с антигенами ВПГ-1 и ВПГ-2, или наоборот [1, 23]. Использование в иммуноферментных тест-системах в качестве антигена гликопротеина Е VZV (gE VZV) показало очень высокую чувствительность и специфичность данных систем в диагностике VZV-инфекций ЦНС. При этом рассчитывается соотношение IgG к gE VZV в сыворотке крови и СМЖ (интратекальный синтез) [23].
Лечение. До настоящего времени рандомизированных исследований фармакотерапии VZV-васкулопатий не проводилось, не существует также общепринятой, официально утвержденной схемы их противовирусной терапии. В наиболее крупном исследовании, описанным в литературе, включавшем 30 больных с подтвержденным диагнозом VZV-васкулопатия, лечение проводили с помощью курса внутривенного введения ацикловира. У 20 больных на фоне терапии было отмечено значительное улучшение. Как показали наблюдения, большинство пациентов, сохранивших неврологическую симптоматику к концу двухнедельного курса ацикловиром, были ВИЧ-инфицированными или больными СПИД, у одного из них был диагностирован сахарный диабет. Таким пациентам курс противовирусной терапии с применением ацикловира был продлен (перорально по 1 г 3 раза/день в течение 1 — 2 месяцев). С противовоспалительной целью назначались кортикостероиды — преднизолон per os 1 мг/кг/день, коротким курсом, не требующим постепенной отмены, продолжительностью не более 1 недели (в среднем 5 дней), так как сохранялась опасность потенцирования глюкокортикоидами развития вирусной инфекции [18]. Тем не менее, рандомизированные контролируемые исследования применения глюкокортикосте-роидов в терапии VZV-васкулопатии не проводились. Gilden D. et al. рекомендуют всем пациентам с подозрением на VZV-васкулопатию при выявлении в СМЖ VZV IgG или ДНК вируса назначать ацикловир внутривенно по 10 — 15 мг/кг 3 раза в день в течение 14 дней. Эффективность лечения достаточно высока даже при поздно начатой терапии: не менее 67% пациентов стабилизировались при внутривенном лечении ацикловиром, у одного пациента с поздно установленным диагнозом выраженная редукция неврологической симптоматики была отмечена даже при позднем начале лечения (через 2 года после начала болезни) [46, 58].
Также не существует общепринятой терапии постварицельной ангиопатии в детском возрасте. Помимо облигатных длительных противорецидивных курсов анти-
тромботических средств (до 18 месяцев) для лечения ПВА предложен ряд препаратов, включающий ацикловир и глюкокортикоиды, хотя необходимость применения последних является наиболее спорной [7].
Вакцинопрофилактика. Создание вакцины против ветряной оспы на основе штамма уОка позволило значительно снизить заболеваемость. Так, в странах, успешно реализующих соответствующие иммунизационные программы, заболеваемость ветряной оспой снизилась более чем на 80% [51]. Снижение заболеваемости у детей, в свою очередь, должно оказывать влияние на частоту возникновения у них поствари-цельной ангиопатии, однако до настоящего времени результаты подобных исследований опубликованы не были. Тем не менее, число смертей от осложнений ветряной оспы после введения вакцинопрофилактики в США сократилось более чем на 70% [33, 51]. Несмотря на то, что в ряде работ было показано, что вакцинный штамм уОка, как и дикий вирус, способен персистировать в нервных ганглиях, его склонность к эндогенной реактивации существенно менее выражена, чем у дикого вируса [31]. Таким образом, есть все основания полагать, что элиминация первичной У/У-инфекции, вызванной диким вирусом, значительно снизит вероятность его латенции в нервных ганглиях, а также его реактивации, предотвращая, тем самым, развитие У/У-васкулопатий и других осложнений ветряной оспы. В одном из наиболее крупных исследований, проведенных в штате Калифорния США, было показано, что на фоне проведения вакцинации было выявлено 29 случаев поражений ЦНС, вызванных У/У, и лишь один из них был связан с вакцинным штаммом, что свидетельствует в пользу его низкой нейровирулентности [48]. На менее выраженную нейровирулент-ность и склонность к реактивации вакцинного штамма по сравнению с диким вирусом указывает и то, что несмотря на ежегодную вакцинацию против ветряной оспы более 4 млн детей только в США, описано всего 8 случаев поражений ЦНС, вызванных вакцинным штаммом, включая один случай У/У-васкулопатии у иммунокомпроме-тированного (дефицит DOCK8) 6-летнего ребенка [26, 53]. В литературе описаны единичные случаи инсультов, связанных с вакцинацией против ветряной оспы. Когортное обследование 3,2 млн детей, 35% из которых были привиты против ветряной оспы, не выявило повышенного риска развития у привитых инсультов или энцефалитов в течение последующего после вакцинации года [15].
На сегодняшний день не подтвердились опасения, что снижение заболеваемости ветряной оспой после плановой вакцинации детей приведет к росту заболеваемости ОГ и его осложнений, включая развитие У/У-васкулопатии у взрослых, ввиду снижения или отсутствия контактов с больными ветряной оспой детьми и соответственно бустеризации иммунитета к VZV. В США после начала вакцинопрофилактики ветряной оспы в 1996 году рост заболеваемости опоясывающим герпесом продолжался теми же темпами, что и до реализации программы вакцинации в период с 1992 по 1996 гг. [24]. Не было также установлено различий в заболеваемости ОГ в США с разным уровнем охвата прививками против ветряной оспы, что также указывает на отсутствие снижения напряженности иммунитета к У/У у взрослых ввиду уменьшения частоты контактов с больным ветряной оспой детьми [24].
К сожалению, у лиц, предварительно инфицированных диким штаммом VZV, однократная вакцинация против ветряной оспы не предотвращает вирусных поражений ЦНС, в Калифорнии как минимум у четверых детей VZV-инфекция ЦНС развилась после их вакцинации [48]. Следует отметить, что даже двукратная вакцинация против ветряной оспы лиц, ранее инфицированных диким штаммом, по-видимому, не предотвращает опасность развития У/У-васкулопатии, вызванной диким вирусом.
Вакцина против опоясывающего герпеса на основе аттенуированного штамма уОка (/о81ауах) показала свою безопасность и эффективность в предотвращении (снижение риска развития ОГ на 51%) и тяжести течения опоясывающего герпеса (снижение риска развития постгерпетической невралгии на 61%) [47]. Было также
показано, что риск развития ОГ у лиц, вакцинированных против ветряной оспы, снизился на 45%, по сравнению с невакцинированными лицами. При этом риск развития ОГ с вовлечением глазной ветви тройничного нерва, что особенно актуально с учетом риска развития VZV-васкулопатии, снизился у привитых на 37%, а необходимость в госпитализации по поводу ОГ — на 35% [58]. Тем не менее, научно обоснованное мнение о целесообразности проведения вакцинопрофилактики опоясывающего герпеса с целью предотвращения развития VZV-васкулопатий и инсультов в медицинской среде до настоящего времени не сформировано.
Как первичная VZV-инфекция (ветряная оспа), так и инфекция вследствие эндогенной реактивация вируса (опоясывающий герпес) могут осложняться васкулопа-тиями, которые возникают в стенках мозговых артерий вследствие репликации VZV и сопровождаются гиперкоагуляцией. Введение в государственные иммунизационные программы многих стран обязательной вакцинопрофилактики ветряной оспы позволило значительно снизить заболеваемость первичной VZV-инфекцией. В Российской Федерации профилактика ветряной оспы осуществляется на региональном уровне, что отчасти связано с ложным представлением о VZV-инфекции как о легкой, благоприятно протекающей, чаще детской инфекции. Развитие такого тяжелого осложнения первичной и вторичной VZV-инфекций как васкулопатия можно рассматривать как весьма важный аргумент включения в Национальный календарь профилактических прививок РФ вакцинации против ветряной оспы, что, несомненно, будет способствовать существенному снижению вероятности развития VZV-ассоциированных инсультов у детей.
Если частота заболеваний ЦНС вследствие первичного заражения VZV в странах с повсеместным охватом вакцинацией против ветряной оспы заметно снизилась, то уровень поражений ЦНС вследствие эндогенной реактивации вируса продолжает оставаться высоким даже в странах, охваченных прививками. Это связано с тем, что заболевание опоясывающим герпесом развивается преимущественно в пожилом возрасте. И хотя VZV-васкулопатии встречаются значительно реже, чем васкулопатии, вызванные атеросклеротическим поражением сосудов, врачи должны всегда помнить об этом диагнозе. Необходимо также помнить, что VZV-васкулопатии, сопровождаемые такими тяжелыми последствиями как геморрагические и ишемические инсульты, аневризмы, эктазии, диссекции сосудов, не всегда сопровождаются характерной для VZV-инфекции везикулярной сыпью, что создает дополнительные трудности в диагностике и своевременном оказании квалифицированной медицинской помощи при этих тяжелых, часто приводящих к летальному исходу, сосудистых заболеваниях ЦНС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Казанова А.С., Каира А.Н., Ведунова С.Л. и др. Особенности гуморальной иммуноре-активности к а-герпесвирусам у больных опоясывающим герпесом. Санитарный врач. 2013, 3: 19-23.
2. Казанова А.С., Лавров В.Ф., Кузина С.Н. и др. Новый метод диагностики инфекции, возникающей вследствие реактивации вируса ветряной оспы и опоясывающего лишая. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012, 4 (65): 57-62.
3. Казанова А.С., Лавров В.Ф., Кузин С.Н. и др. Сравнительная оценка эффективности традиционного серологического и модифицированного метода диагностики опоясывающего герпеса. Журн. микробиол. 2013, 2: 89-95.
4. Лавров В.Ф., Казанова А.С., Кузин С.Н. и др. Ветряная оспа и опоясывающий лишай: особенности заболеваемости и клинических проявлений. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2011, 3: 54-57.
5. Amlie-Lefond C., Jubelt B. Neurologie manifestations ofvaricella zoster virus infections. Curr. Neurol. Neurosei. Rep. 2009, 9 (6): 430-434.
6. Askalan R., Laughlin S., Mayank S. Chiekenpox and stroke in ehildhood: a study of frequeney and eausation. Stroke. 2001, 32 (6): 1257-1262.
8. ЖМЭИ 3 № 13-2015
113
7. Bartolini L., Gentilomo C., Sartori S. et al. Varicella and stroke in children: good outcome without steroids. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2011, 17 (6): E127-130.
8. Bhayani N., Ranade P., Clark N.M. et al. Varicella-zoster virus and cerebral aneurysm: case report and review of the literature. Clin Infect Dis. 2008, 47 (1): e1-3.
9. Braun K.P., Bulder M.M., Chabrier S. The course and outcome of unilateral intracranial ar-teriopathy in 79 children with ischaemic stroke. Brain. 2009, 132 (2): 544-557.
10. Breuer J., Pacou M., Gauthier A., Brown M.M. Herpes zoster as a risk factor for stroke and TIA: a retrospective cohort study in the UK. Neurology. 2014, 82 (3): 206-212.
11. Burgoon M.P., Hammack B.N., Owens G.P. et al. Oligoclonal immunoglobulins in cerebrospinal fluid during varicella zostervirus (VZV) vasculopathy are directed against VZV. Ann. Neurol. 2003, 54 (4): 459-463.
12. Calabria F., Zappini F., Vattemi G. et al. Pearls & Oy-sters: an unusual case of varicella-zoster virus cerebellitis andvasculopathy. Neurology. 2014, 82 (2): e14-15.
13. Ciccone S., Faggioli R., Calzolari F. et al. Stroke After varicella-zoster infection: report of a case and review of the literature. Pediatr. Infect. Dis. J. 2010, 29 (9): 864-867.
14. De Broucker T., Mailles A., Chabrier S. et al. Acute varicella zoster encephalitis without evidence of primary vasculopathy in a case-series of 20 patients. Clin. Microbiol. Infect. 2012, 18 (8): 808-819.
15. Donahue J.G., Kieke B.A., Yih WK. et al. Varicella vaccination and ischemic stroke in children: is there an association? Pediatrics. 2009, 123 (2): e228-234.
16. Eshleman E., Shahzad A., Cohrs R.J. Varicella zoster virus latency. Future Virol. 2011, 6 (3): 341-355.
17. Ferrara M., Bertocco F., Ferrara D. et al. Thrombophilia and varicella zoster in children. Hematology. 2013, 18 (2): 119-122.
18. Gilden D., Cohrs R.J., Mahalingam R. et al. Varicella zoster virus vasculopathies: diverse clinical manifestations, laboratory features, pathogenesis, and treatment. Lancet Neurol. 2009, 8 (8): 731-740.
19. Gilden D., Cohrs R.J., Mahalingam R. et al. Neurological disease produced by varicella zoster virus reactivation without rash. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2010, 342: 243-253.
20. Gilden D.H., Gesser R., Smith J. et al. Presence of VZV and HSV-1 DNA in human nodose and celiac ganglia. Virus Genes. 2001, 23 (2): 145-147.
21. Gilden D.H., Mahalingam R., Cohrs R.J. et al. The protean manifestations of varicella-zoster virus vasculopathy. J. Neurovirol. 2002, 8 (2): 75-79.
22. Grahn A., Nilsson S., Nordlund A. et al. Cognitive impairment 3 years after neurological Varicella-zoster virus infection: a long-term case control study. J. Neurol. 2013, 260 (11): 27612769.
23. Grahn A., Studahl M., Nilsson S. et al. Varicella-zoster virus (VZV) glycoprotein E is a serological antigen for detection of intrathecal antibodies to VZV in central nervous system infections, without cross-reaction to herpes simplex virus 1. Clin. Vaccine Immunol. 2011, 18 (8): 1336-1342.
24. Hales C.M., Harpaz R., Joesoef M.R. et al. Examination of links between herpes zoster incidence and childhood varicella vaccination. Ann. Intern. Med. 2013, 159 (11): 739-745.
25. Hüsler M.G., Ramaekers V.T., Reul J. et al. Early and late onset manifestations of cerebral vasculitis related to varicella zoster. Neuropediatrics. 1998, 29 (4): 202-207.
26. Horien C., Grose C. Neurovirulence of varicella and the live attenuated varicella vaccine virus. Semin. Pediatr. Neurol. 2012, 19 (3): 124-129.
27. Inoue H., Motani-Saitoh H., Sakurada K. et al. Detection of varicella-zoster virus DNA in 414 human trigeminal ganglia from cadavers by the polymerase chain reaction: a comparison of the detection rate of varicella-zoster virus and herpes simplex virus type 1. J. Med. Virol. 2010 82 (2): 345-349.
28. Kang J.H., Ho J.D., Chen Y.H. et al. Increased risk of stroke after a herpes zoster attack: a population-based follow-up study. Stroke. 2009, 40 (11): 3443-3448.
29. Katchanov J., Siebert E., Klingebiel R. et al. Infectious vasculopathy of intracranial large- and medium-sized vessels in neurological intensive care unit: a clinico-radiological study. Neurocrit Care. 2010, 12 (3): 369-374.
30. Kennedy P.G., Grinfeld E., Esiri M.M. Absence of detection of varicella-zoster virus DNA in temporal artery biopsies obtained from patients with giant cell arteritis. J. Neurol. Sci. 2003, 215 (1-2): 27-29.
31. Krause P.R., Klinman D.M. Varicella vaccination: evidence for frequent reactivation of the vaccine strain in healthy children. Nat. Med. 2000, 6 (4): 451-454.
32. Lin H.C., Chien C.W., Ho J.D. Herpes zoster ophthalmicus and the risk ofstroke: a population-based follow-up study. Neurology. 2010, 74 (10): 792-797.
33. Lopez A.S., Zhang J., Brown C. et al. Varicella-related hospitalizations in the United States, 2000-2006: the 1-dose varicella vaccination era. Pediatrics. 2011, 127 (2): 238-245.
34. Massano J., Ferreira D., Toledo T. et al. Stroke and multiple peripheral thrombotic events in an adult with varicella. Eur. J. Neurol. 2008, 15 (10):e90-91.
35. Mathias M., Nagel M.A., Khemleva N. et al. VzV multifocal vasculopathy with ischemic optic neuropathy, acute retinal necrosis and temporal artery infection in the absence of zoster rash. J. Neurol. Sci. 2013, 325 (1-2): 180-182.
36. Mayberg M.R., Langer R.S., Zervas N.T. Perivascular meningeal projections from cat trigeminal ganglia: possible pathway for vascular headaches in man. Science. 1981, 213 (4504): 228230.
37. Mitchell B.M., Font R.L. Detection of varicella zoster virus DNA in some patients with giant cell arteritis. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001, 42 (11): 2572-2577.
38. Nagel M.A., Bennett J.L., Khmeleva N. et al. Multifocal VZV vasculopathy with temporal artery infection mimics giant cell arteritis. Neurology. 2013, 80(22):2017-2021.
39. Nagel M.A., Choe A., Khmeleva N. et al. Search for varicella zoster virus and herpes simplex virus-1 in normal human cerebral arteries. J. Neurovirol. 2013, 19 (2): 181-185.
40. Nagel M.A., Cohrs R.J., Mahalingam R. The varicella zoster virus vasculopathies: clinical, CSF, imaging, and virologic features. Neurology. 2008, 70 (11): 853-860.
41. Nagel M.A., Khmeleva N., Choe A. et al. Varicella zoster virus (VZV) in cerebral arteries of subjects at high risk for VZVreactivation. J. Neurol. Sci. 2014, 339 (1-2): 32-34.
42. Nagel M.A., Mahalingam R., Cohrs R.J. et al. Virus vasculopathy and stroke: an under-recognized cause and treatment target. Infect. Disord. Drug. Targets. 2010, 10 (2): 105-111.
43. Nagel M.A., Russman A., Feit H. et al. VZV ischemic optic neuropathy and subclinical temporal artery infection without rash. Neurology. 2013, 80 (2): 220-222.
44. Nagel M.A., Traktinskiy I., Choe A. et al. Varicella-zoster virus expression in the cerebral arteries of diabetic subjects. Arch. Neurol. 2012, 69: 142-144.
45. Nagel M.A., Traktinskiy I., Stenmark K.R. et al. Varicella-zoster virus vasculopathy: immune characteristics of virus-infected arteries. Neurology. 2013, 80 (1): 62-68.
46. Nagel M.A. Varicella zoster virus vasculopathy: clinical features and pathogenesis. J. Neurovirol. 2014, 20 (2): 157-163.
47. Oxman M.N., Levin M.J., Johnson G.R. Shingles prevention study group. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. New Engl. J. Med. 2005, 352 (22): 2271-2284.
48. Pahud B.A., Glaser C.A., Dekker C.L. et al. Varicella zoster disease of the central nervous system: epidemiological, clinical, and laboratory features 10 years after the introduction of the varicella vaccine. J. Infect. Dis. 2011, 203 (3): 316-323.
49. Persson A., Bergström T., Lindh M. et al. Varicella-zoster virus CNS disease-viral load, clinical manifestations and sequels. J. Clin. Virol. 2009, 46 (3): 249-253.
50. Reynolds M.A., Kruszon-Moran D., Jumaan A. et al. Varicella seroprevalence in the U.S.: data from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2004. Public Health Rep. 2010, 125 (6): 860-869.
51. Roush S.W., Murphy T.V. Vaccine-preventable disease table working group. Historical comparisons of morbidity and mortality for vaccine-preventable diseases in the United States. JAMA. 2007, 298 (18): 2155-2163.
52. Russman A.N., Lederman R.J., Calabrese L.H. et al. Multifocal varicella-zoster virus vasculopathy without rash. Arch. Neurol. 2003, 60 (11): 1607-1609.
53. Sabry A., Hauk P.J., Jing H. et al. Vaccine strain varicella-zoster virus-induced central nervous system vasculopathy as the presenting feature of DOCK8 deficiency. J. Allergy. Clin. Immunol. 2014, 133 (4): 1225-1227.
54. Salazar R., Russman A.N., Nagel M.A. et al. Varicella zoster virus ischemic optic neuropathy and subclinical temporal artery involvement. Arch. Neurol. 2011, 68 (4): 517-520.
55. Saraya T., Shimura C., Wada H. et al. Evidence for vascular spread of varicella zoster-associated vasculopathy. Ann. Intern. Med. 2006, 144 (7): 535-537.
56. Silver B., Nagel M.A., Mahalingam R. et al. Varicella zoster virus vasculopathy: a treatable
form of rapidly progressive multi-infarct dementia after 2 years' duration. J. Neurol. Sci. 2012, 323 (1-2): 245-247.
57. Steiger H.J., Hanggi D., Assmann B. et al. Cerebral angiopathies as cause of ischemic stroke in children: differential diagnosis and treatment options. Dtsch Arztebl. Int. 2010, 107 (48): 851-856.
58. Tseng H.F., Smith N., Harpaz R. et al. Herpes zoster vaccine in older adults and the risk of subsequent herpes zoster disease. JAMA. 2011, 305 (2): 160-166.
59. West S.L., Newton R.W., Baildam E.M. et al. Recurrent hemiplegia associated with cerebral vasculopathy following third trimester maternal herpes zoster infection. Dev. Med. Child. Neurol. 2006, 48 (12): 991-993.
60. Wolf J., Nagel M.A., Mahalingam R. et al. Chronic active varicella zoster virus infection. Neurology. 2012, 79: 828-829.
Поступила 17.06.14
Контактная информация: Казанова Александра Сергеевна, к.м.н.,
105064, Москва, М. Казенный пер., 5А, р.т. (495)917-49-00
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
Н.И.Микшис, О.М.Кудрявцева, В.В.Кутырев
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В КОНСТРУИРОВАНИИ РЕКОМБИНАНТНЫХ ВАКЦИН ДЛЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ЧУМЫ
Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб», Саратов
В системе мероприятий по профилактике чумы важное место отводится вакцинации контингентов населения, относящихся к группам риска заражения. В создании нового поколения вакцин используется весь арсенал накопленных знаний о структуре, свойствах, молекулярной природе, генетической детерминации, путях синтеза, регуляции и механизмах взаимодействия с макроорганизмом факторов патогенности и иммуногенности возбудителя инфекционного заболевания. Современные технологии — геномика, про-теомика, обратная вакцинология способствуют выявлению протективных антигенов и помогают определить рациональный дизайн вакцин. В обзоре представлены основные тенденции в разработке рекомбинантных живых и химических вакцин для специфической профилактики чумы. Выделены конструктивные подходы, позволяющие получать высокоэффективные и безопасные препараты.
Журн. микробиол., 2015, № 3, С. 116—126
Ключевые слова: Yersinia pestis, чума, рекомбинантные чумные вакцины N.I.Mikshis, O.M.Kudryavtseva, V.V.Kutyrev
CONTEMPORARY TENDENCIES IN CONSTRUCTING RECOMBINANT VACCINES FOR SPECIFIC PROPHYLAXIS OF PLAGUE
Russian Research Institute of Plague Control «Microb», Saratov, Russia
An importance place in the system of prophylaxis measures against plague is allotted to vaccination of population contingents, that belong to risk groups for infection. The whole arsenal of accumulated knowledge on structure, properties, molecular nature, genetic determination, synthesis pathways, regulation and mechanisms of interaction with macroorganism of pathogenicity factors and immunogenicity of the infectious disease causative agent is used in the creation of new generation of vaccines. Contemporary technologies — genomics, proteomics, reverse vaccinol-ogy facilitate detection of protective antigens and help determine rational design of the vaccines. Main tendencies in development of recombinant live and chemical vaccines for specific prophy-
