CC BY
8
УДК: 616.858-092.9:615.038
О.В. Макаренко ВИБ1Р ЗНЕБОЛЮЮЧОГО ЗАСОБУ ПРИ
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМУ ПАРК1НСОН1ЗМ1 ЗА УМОВ ЛЕВОДОПОТЕРАПП
Дтпропетровська державна медична aKadeMin кафедра фармакологи та фaрмaкоeкономiки (зав. - д. мед. н., проф. В.Й. Мамчур)
Ключовi слова: знеболення, пaркiнсонiчнuй синдром, каталепся, тремор, анальгетики, леводопа, супероксиддисмутаза, малоновий дiaльдeгiд Key words: analgesia, Parkinson's syndrome, catalepsy, tremor, analgetics, levodopa, SOD, MDA
Резюме: Проблема обезболивания и особенности фармакологической активности различных анальгетиков в условиях патологии ЦНС являются очень актуальной проблемой. Так, больные симптоматическим паркинсонизмом, которые находятся на постоянном лечении, например, леводопой, должны иметь выбор наиболее безопасных и эффективных анальгетиков на фоне заместительной терапии. Нами в эксперименте установлено, что среди ненаркотических анальгетиков (диклофенак натрия, нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, парекоксиб и парацетамол) целесообразнее использовать селективные ингибиторы циклооксигеназы II типа (ЦОГ-2) в качестве обезболивающих средств в условиях некоторых клинических форм (акинетико-ригидной или тремора) паркинсонизма. Также в условиях медикаментозного паркинсонизма по показателям изменения поведения (в тесте «открытое поле»), мышечного тонуса и нейрохимического баланса свободнорадикальных процессов в структурах мозга наиболее безопасными и эффективными являются композиции леводопы с целекоксибом и парекоксибом. Summary: The problems of analgesia and peculiarities of pharmacological activity of different analgetics in the conditions of central nervous system pathology are very actually now. So, patients with symptomatic parkinsonism which are on permanent treatment (for example, levodopa therapy) must have a choice of the most safe and effective analgetics on a background of replacement treatment. In the experiment it was established, that among unnarcotic analgesics (diclofenac-sodium, nimesulide, meloxicam, celecoxibe, parecoxibe and paracetamol) it is more expedient to use selective inhibitors of cyclooxygenase II type (COX-2) as analgetic remedies in conditions of some clinical forms of Parkinson's syndrome (acinetic-rigid or tremor). Also in conditions of medicinal parkinsonism by the indexes of behavioral changes (in the «opened field» test), muscles tone and neurochemical balance of free-radical processes in the brain structures, compositions of levodopa with celecoxibe and parecoxibe are the most safe and effective.
Хвороба Паркшсона (ХП) традицшно вва-жасться захворюванням, котре переважно вражае моторну сферу. Класичш руховi прояви ХП -гiпокiнезiя, рипдшсть, тремор спокою - викли-каються дегенеращею дофамшерпчних нейрошв компактно! частини чорно! субстанци та, як результат, - дефщитом дофам^ у стрiатумi [7].
Встановлено, що при ХП найбшьш вира-жений вплив на яюсть життя пащенпв вияв-ляють депрешя, порушення сну, втома та бшь. Необхщшсть корекцп цих проявiв, насамперед, терапи больових синдромiв у хворих на паркш-сошзм ставить лшаря-невролога перед проблемою вибору найбшьш ефективного та безпеч-ного анальгетика, оскшьки сучасний фармацев-тичний ринок Украши представлений досить потужним арсеналом знеболюючих безрецеп-
турних 3aco6iB. До того ж при призначенш бо-лезаспокiйливого препарату одним з основних чинниюв, який визначае ефективнiсть знеболю-ючо! терапи, е базовий фармакотерапевтичний профiль лiкування ХП [1].
Метою нашо! роботи був фармаколопчний аналiз результатiв власних дослщжень щодо знеболюючо! активностi деяких анальгетичних засобiв, що призначались сумiсно з леводопою, за умов експериментального паркшсошзму.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Дослщження проведенi на 208 бiлих без-породних щурах масою 270-310 г та 144 бших мишах масою 21-23 г, яю утримувались у стандартних умовах вiварiю ДДМА [6]. Тварин вибiрково роздiлили на 8 дослщних груп (по 10 тварин у кожнш групи): I група - контроль; II
група - леводопа (Л) у дозi 50 мг/кг; III група - Л 50 мг/кг + диклофенак натрда 10 мг/кг; IV група - Л 50 мг/кг + шмесулщ 40 мг/кг; V група - Л 50 мг/кг + мелоксикам 1,5 мг/кг; VI - група Л 50 мг/кг + целекоксиб 50 мг/кг; VII - група Л 50 мг/кг + парекоксиб 0,8 мг/кг та VIII група Л 50 мг/кг + парацетамол 150 мг/кг. Оцшку анти-ноцицептивно! активносп проводили за методом електрошюрного подразнення кореня хвоста щура та на моделi «оцтовокислих» корчiв у мишей, викликаних внутршньочеревинно вве-денням 0,6% розчину оцтово! кислоти [2]. Крiм того, рееструвалися показники антипаркшсо-шчно! ди при змiнi нейросинаптично! передачi по типу каталепси та тремору [5], параметри орiентовно-дослiдницько! активностi в тестi «вiдкрите поле», показники мюрелаксаци та зм> ни вшьно-радикального балансу у структурах мозку у тварин iз «дофамiновою» патолопею [4]. Данi експериментальних дослщжень оброб-лялись з використанням комп'ютерно! технiки (Intel Pentium IV, програма Excel 2000) з розра-
хунком середшх та сигнальних вiдхилень та критерiю Стьюдента [3].
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Метою першого етапу нашого дослiдження було встановлення потенцшно! знеболюючо! активностi антипаркiнсонiчного засобу та його комбшацш з анальгетиками в штактних тварин. Зокрема, нами вивчалась здатшсть дослщ-жуваних комбшацш впливати на формування периферичного та центрального компоненту но-цицептивно! вщповщ.
У результатi аналiзу отриманих результат нами встановлено, що всi дослщжуваш комбшаци здатнi зменшувати кшьюсть корчiв, викликаних 0,6% розчином оцтово! кислоти. Максимальна знеболююча дiя спостерiгалась пiд впливом Л+целекоксиб та Л+шмесулщ: у цих групах порiвняно з показниками групи контролю кшьюсть корчiв зменшувалась у 4,24 раза (р<0,05) та 4,00 раза (р<0,05) (табл. 1).
Таблиця 1
Знеболююча актившсть леводопи та н комб1нац1й з анальгетиками на модел1 «оцтов1»
корч1 у мишей (n=10)
Дослвдт комбшаци Доза, мг/кг Юльюсть корч1в (M±m) Анальгетична активн1сть, %
Контроль (ф1з. розчин) 0,1 мл/10 г
Леводопа (Л) 50
Л + диклофенак натрга 50 : 10
Л + шмесулвд 50 : 40
Л + мелоксикам 50 : 10
Л + целекоксиб 50 : 50
Л + парекоксиб 50 : 0,8
Л + парацетамол 50 : 150
Прим1тка: * - р<0,05 _ пор1внянш з показниками групи контролю
Методикою електроподразнення кореня хвоста щурiв нами показано, що тк анальгетично! активностi спостерiгався або на 60-й хвилиш (гр. VI та гр. VII), або для бшылосп груп - на 90-й хвилиш дослщу (рис. 1). Зазначено, що аналь-гетичний ефект леводопи розвивався поступово, з максимумом прояву на 90-й хвилиш, де складав 109,28% (р<0,05) у порiвняннi з показниками вихщного стану. У гр. II та гр. VI болезаспо-кшлива дiя комбiнацiй характеризувалася серед-нiм рiвнем ефективностi. Так, у комбшаци Л + мелоксикам максимальна анальгетична актив-нiсть спостер^алась на 90-й хвилинi та складала 133,99% (р<0,05) щодо показникiв вихщного
46,66±4,27 -
20,33±1,64 56,42
13,33±0,98 71,43
11,66±1,02 75,01
13,66±0,88 70,72
13,66±1,60 70,72
11,00±1,82 76,42
16,16±1,60 65,36
стану; однак вже до 120-! хвилини експерименту болетамуючий вплив ослаблявся в 1,26 раза у порiвняннi з показниками 90-1 хвилини. Варто зазначити, що для комбшаци Л + парекоксиб антиноцицептивна дiя починала розвиватись вже з 30-1 хвилини (111,39% (р<0,05)), максимально проявлялася на 60-й хвилиш (115,54% (р<0,05)) та несуттево знизилась до 90-1 хвилини (98,44% (р<0,05)) порiвняно з показниками вихiдного стану.
Заслуговують на увагу результати, яю харак-теризують ноцицептивну вiдповiдь у лабора-торних тварин за умов змш нейросинаптично! передачi по типу каталепси та тремору. Показ-
ники больового порогу у щурiв до застосування препара^в коливались в межах вщ 1,98±0,04 (гр. V) до 2,36±0,22 В (гр. IV). Внутршньошлункове
введення практично вшх дослiджуваних засобiв сприяло розвитку гшоалгези, починаючи вже з 30-1 хвилини експерименту (рис. 2).
■контроль •Л+мелоксикам
■Леводопа " Л+целекоксиб
'Л+диклофенак Л+парекоксиб
Рис. 1. Динамiка змши знеболюючого потенцiалу при електороподразненнi кореня хвоста щурiв п1д впливом леводопи та комбшацш леводопи з анальгетиками (п=10)
Прим1тка: * р<0,05 - у пор1внянш з показниками вихщного стану
Встановлено, що деякi дослщжуваш комбь нацп досягали пiку розвитку знеболюючих властивостей на 60-й хвилиш експерименту. Так, використання комбiнацiй Л + целекоксиб та Л + парацетамол викликало тдвищення показникiв порогу ноцицепцп на 76,99% i 97,34% вщповщно у порiвняннi з показниками групи контролю.
Показано, що iншi дослщжуваш комбшаци проявили максимальну болезаспокiйливу дiю на 90-й хвилиш експерименту: за умов каталеп-тогенного стану показники больового порогу у порiвняннi з групою контролю тдвищувалися у 1,8 раза для гр. III, у 1,59 раза для гр. IV, у 1,77 раза для гр. V та у 1,90 раза для гр. VII.
120 100 80 60 40 20 0 -20
ОМ
Леводопа Л+диклофенак Л+шмесулщ Л+целекоксиб Л+мелоксикам Л+парекоксиб Л+парацетамол
ВС В30 Ш6И П90 □ 120
Рис. 2. Динамика змiни знеболюючого потенщалу при електоподразненнi кореня хвоста щурiв п1д впливом дослiдних комбiнацiй за умов пригшчення дофамшерпчноТ передачi (п=8)
Прим1тка: * р<0,05 - у пор1внянш з показниками вихщного стану
к к
й я
к
Заслуговують на увагу змши щодо прояв1в ригiдностi та стану каталепсiï пiд впливом дослiджуваних комбiнацiй (табл. 2). Так, тшьки пiд впливом комбшацш Л з селективними rnri-бггорами ЦОГ-2 (целекоксибом та парекокси-бом) прояви каталепси через 30 хвилин не рееструвались взагал^ а через 120 хвилин спосте-рiгались лише у 25% - 50% тварин цих дослщних груп, причому характеризувались низькою оцш-кою (вiд 1,66 до 3,0 бала при максимально можливих 6 балах).
При цьому зовшм протилежш змши каталепси спостер^ались пiд впливом комбшаци Л з диклофенаком, парацетамолом та метамiзолом: поряд iз високими показниками знеболюючоï активностi, цi комбшаци майже не зменшували прояви каталепси у щурiв. Зокрема, в гр. III
каталепсiя спостерiгалась у 75% тварин та оцшювалась у 4,0 бала; в гр. VIII - у 75% - 87,5% тварин та оцшювалась у 4,66-3,28 бала; в гр. IX -у 62,5% - 87,5% тварин та оцшювалась у 4,0 бала. У груш контролю стан каталепси на 90 -120 хвилиш оцшювався у 5,25 - 5,5 бала та спостертався майже у 100% тварин.
Показано, що активащя холiнергiчноï систе-ми, викликана шдшюрним введенням ареколiну (25 мг/кг), у вшх мишей проявлялася тремором рiзного рiвня вираженосп (табл. 3). Так, у груш контролю тремор спостертався у 100% тварин та оцшювався максимально - в 3 бали. Пщ впливом леводопи штенсившсть тремору складала 1,33 бала, що е позитивним терапевтичним показником.
Таблиця 2
Показники каталептогенного стану пщ впливом дослщних комбшацш (n=8)
Час, хвилини
Дослвдт Показники 30 60 90 120
комбшаци (M±m) (M±m) (M±m) (M±m)
Гр. I
Гр. II
Гр. III
Гр. IV
Гр. V
Гр. VI
Гр. VII
Гр. VIII
% тварин з
каталепсию
бали
% тварин з
каталепсию
бали
% тварин з
каталепсию
бали
% тварин з
каталепсию
бали
% тварин з
каталепсию
бали
% тварин з
каталепсию
бали
% тварин з
каталепсию
бали
% тварин з
каталепсию
бали
50%
3,0 25%
2,5 50% 1,75 75%
2,5 25%
2,0
25% 2,0 50% 2,75
100%
3,25 25%
3,0 75% 2,33 75%
3,33 50%
1,75 37,5%
1,66 37,5%
2,66 75% 4,5
100%
5,25 62,5%
2,4 75% 4,0 62,5%
4.4 75%
2.5 50%
3,0 62,5%
2,4 75% 4,66
100%
5.5 37,5%
2,33 75% 4,0 62,5%
2.6 87,5%
2,85 50%
2,25 50%
2,0 87,5% 3,28
Аналiзом результат антитреморно! ди дос-лщжуваних комбiнацiй встановлено, що всi вони сприяли зниженню частоти проявiв та змшам характеристик тремору. Так, позитивною дieю було скорочення тривалостi щодо вщповщних показникiв групи контролю (для гр. II в 1,44 раза; для гр. IV та VII - у 1,87 та у 2,02 раза вщповщно).
Така ж тенденщя щодо характеристик тремору спостерталася i для шших дослщжуваних комбшацш (табл. 3). Ми вважаемо, що першо-черговоï уваги заслуговують результати вивчен-ня впливу комбшацш Л iз селективними rnri-бiторами ЦОГ-2, а саме - целекоксибом та паре-коксибом: так, тривалють тремору у вказаних групах рееструвалася в середньому на 3,78 хви-
лини коротшою пор1вняно з показниками групи потенщал за даних умов експерименту спосте-
II (леводопи). Показано, що знеболюючий потен- р1гався вже на 30 хвилиш, однак послабшав
щал дослщжуваних комбшацш за умов активаци наприкшщ першо! години спостережень та ре-
холшерпчно! системи мав дещо шшу тенденщю еструвався на р1вш показниюв вихщного стану
(табл. 3). Так, максимальний антиноцицептивний на 90-й хвилиш експерименту.
Таблиця 3
Динамика показнмкчв больового порогу та оцiнка прояв1в тремору при активаци ацетилхолшерпчноТ передачi пiд впливом сумiсного використання леводопи та
анальгети^в (п = 8)
Оцшка тремору в балах Час реагування на термоподразнення, сек.
Дослвдт комбшаци Доза, мг/кг вихздний стан (ВС) (М±т) через 30 хвилин (М±т) через 60 хвилин (М±т) через 90 хвилин (М±т)
Гр. I 0,1мл/ 10,0 г 3,0 20,30±2,68 38,21*± 1,56 23,71±2,37 24,10±2,85
Гр. II 50 1,33 16,70±0,78 27,36*±2,95 29,13*±3,77 17,48±1,59
Гр. III 50 : 10 1,66 20,05±1,79 47,83*±6,22 30,68*±2,42 22,46±2,62
Гр. IV 50 : 40 1,83 20,25±2,04 57,00*±9,85 27,48±3,11 22,16±2,02
Гр. V 50 : 10 1,5 17,33±1,20 35,50*±2,57 37,16*±1,81 21,50±1,97
Гр. VI 50 : 50 1,16 22,33±4,17 46,66*±4,89 38,50*±3,14 24,83±3,26
Гр. VII 50 : 0,8 1,16 22,00±2,16 55,66*±4,56 36,00*±5,65 37,33*±4,70
Гр. VIII 50 : 2,0 19,66±3,06 46,83*±6,39 29,50±6,44 25,33±5,49
150
Прим1тка: * - р<0,05 _ пор1внянш з показниками групи контролю
Наступним етапом наших дослщжень було встановлення впливу ненаркотичних анальгети-юв на феноменолопчш прояви експеримен-тального паркшсошчного синдрому («дофамшо-во! патологи») за умов отримання леводопи. Ощ-ночним показником модельовано! патологи служив м'язовий тонус. Так, у вихщному сташ час, протягом якого щури висши на спещальному дрот (завдяки кшьюсний критерш м'язово! си-ли) складав вщ 9,83±0,74 сек (гр. IV) до 12,33±2,31 сек (гр. II). Протягом 20 дшв тва-ринам вводили галоперидол в доз1 0,5 мг/кг; при цьому спостер1галося посилення м'язового тонусу у середньому на 46,32% (р<0,05). За умов 10-денного отримання дослщних комбшацш встановлено зниження м'язово! сили на 69,18% (р<0,05), на 70,80% (р<0,05), на 69,73% (р<0,05) та на 72,98% (р<0,05) для групи II, III, IV та VI вщповщно у пор1внянш з контролем (рис. 3).
У тест «вщкрите поле» на 20-й день до-слщження спостер1галося зниження рухово! активносп (кшьюсть перетнутих квадратв) та зменшення кшькосп стшок; емоцшний стан характеризувався як седативний. Наприкшщ експерименту (30-й день введення галоперидолу 0,5 мг/кг) бшьш позитивна динамша змш безу-мовно-рефлекторно! активносп в груш, котра отримувала (останш 10 дшв) леводопу та леводопу в комбшаци з целекоксибом та паре-коксибом, де показники рухово-емоцшно! активносп рееструвалися на р1вш вихщного стану.
Вщомо, що основним патогенетичним меха-шзмом загибел1 кттинних елеменнв ЦНС при хвороб! Паркшсона е вшьнорадикальний (генера-щя активних форм кисню, лшопероксидащя). Нейрони високочутлив1 до атаки вшьних ради-кал1в, проте активащя ПОЛ е наслщком гене-тично зумовлених порушень метабол1зму. Тому
при моделюванш паркшсошчного синдрому («дофамшово! патологи») ми вважали доцiльним дослiдження нейрохiмiчних показникiв вшьнора-дикального окиснення у структурах головного
мозку (кора, стовбур та мозочок) тд впливом дослщжуваних комбшацш леводопи з НПЗП (табл. 4).
1
■
* 1.............................Л+Марекоксиб 1
-
.,.........................Л .+.........:
Р
* 1.................................^ ■......, ■ ■ ■ ■ т
... л . + диклофенак ■ Р
1....................................лево-дома 1
-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0
Рис. 3. Змши моказнишв мюрелаксацш пiд впливом дослiдних комбшацш (п=8)
Прим1тка: * (р<0,05) по вщношенню до контролю
Результати наших дослщжень показують, що пiд впливом леводопи рiвень активностi супер-оксиддисмутази (СОД) зростав у порiвняннi з показниками контрольно! групи як у кор^ так i в стовбурi та мозочку (+154,78% (р<0,05); +81,69% (р>0,05); +286,45% (р<0,05) вiдповiдно). При
цьому рiвень малонового дiальдегiду (МДА) в корi та стовбурi практично не вiдрiзнявся вiд показникiв групи контролю, але в мозочку був на 68,37% (р<0,05) вищим у порiвняннi з показниками гр. I.
Таблиця 4
Нейрох1м1чм1 зм1ми у структурах мозку мщ впливом леводопи у комб1мащ1 з анальгетиками за умов «дофам1мово1 матологн» (п = 8)
Дослгпи груми СОД, акт. умов. од./ мг б1лка, (М±т) МДА, нмоль / мг б1лка, (М±т)
кора стовбур мозочок кора стовбур мозочок
Контроль (чиста 0,261± 0,213± 0,096± 0,748± 0,939± 0,701
"ДП") 0,099 0,056 0,026 0,096 0,239 ±0,112
Леводома (Л) 0,665*± 0,387± 0,371*± 1,078± 0,952± 1,180*±
0,138 0,096 0,097 0,141 0,129 0,064
Л + Диклоф. натр1я 0,419± 0,168± 0,152± 1,065± 1,830*± 1,523*±
0,134 0,062 0,046 0,115 0,209 0,145
Л + 0,326± 0,264± 0,434*± 1,051*± 1,482± 0,919±
Нiмесулiд 0,129 0,056 0,078 0,083 0,231 0,100
Л + Мелоксикам 0,372± 0,289± 0,224*± 0,986*± 0,862± 0,842±
0,134 0,063 0,021 0,121 0,117 0,122
Л + Целекоксиб 0,681*± 0,384± 0,345*± 0,908± 0,746± 0,773±
0,109 0,095 0,086 0,276 0,134 0,136
Л + Парекоксиб 0,490± 0,632*± 0,540± 0,538± 0,804± 0,858±
0,118 0,107 0,150 0,069 0,073 0,310
Л + Парацетамол 0,598*± 0,249± 0,184± 0,396*± 1,034± 0,918±
0,101 0,065 0,072 0,053 0,092 0,097
Прим1тка: * - р<0,05 _ пор1внянш з показниками групи контроль
Ми вважаемо, що найбшьш важливими та показовими були даш щодо змш вшьнорадшаль-них процешв, а саме - показникiв СОД та МДА у структурах мозку на фош отримання Л з ме-локсикамом, целекоксибом, парекоксибом.
Найвищий показник антиоксидантного захис-ту вiдмiчений пiд впливом сумiсного введення леводопи з целекоксибом: рееструвалося збшь-шення вказаного параметра на 161,26% (р<0,05) в корi, на 80,28% (р>0,05) в стовбурi та на 259,37% (р<0,05) в мозочку. Спiвставнi змши фiксувались пiсля призначення композици леводопи з парекоксибом: збшьшення на 87,73% (р>0,05) в корi, на 196,71% (р<0,05) в стовбурi та на 562,50% (р<0,05) в мозочку у порiвняннi з показниками групи контролю.
Крiм того, зазначено, що найбшьше накопи-чення МДА (+117,26% (р<0,05)) вiдмiчено пiд впливом комбшаци гр. III. Найменший рiвены МДА спостерк-ався в гр. VI: в корi 0,908±0,276 нмолы/мг, що вщповщае збiлышенню лише на 21,39% (р>0,05); в стовбурi 0,746±0,134 нмолы/мг (-20,55% (р>0,05)), та в мозочку 0,773±0,136 нмолы/мг (+10,27% (р>0,05)) у порiвняннi з показниками групи контролю.
ВИСНОВКИ
1. Вс дослiджуванi нами аналыгетичш засоби (диклофенак, нiмесулiд, мелоксикам, целекок-сиб, парекоксиб та парацетамол) при сумюному використаннi з антипаркшсошчним засобом -леводопою зберiгаюты болетамуючу дiю в ш-тактних тварин та за умов експерименталыних моделей паркшсошзму.
2. Застосування целекоксибу та парекоксибу на фош леводопотерапи сприяе не тiлыки збере-женню достатныого знеболюючого потенцiалу цих засобiв, а й зменшенню проявiв паркш-сошчного синдрому (каталепси та тремору). Од-нак при призначеннi парацетамолу за даних умов експерименту зберiгаетыся антиноцицептивний ефект анальгетика, але нiвелюетыся антипар-кiнсонiчна дiя леводопи.
3. За умов «дофамшово! патологи» (медикаментозного паркшсошзму) бшьш безпечними е композици Л з целекоксибом та парекоксибом, що шдтверджуетыся показниками нейрохiмiчних змш (СОД та МДА) вiлынорадикалыного окис-нення в корi, стовбурi та мозочку.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Викторов А.П., Матвеева Е.В., Мальцев В.И. Принципиальные подходы к оценке соотношения риск - польза при выборе лекарственного средства // Рациональная фармакотерапия. - 2007. - №3 (04). - С. 60-66.
2. Доклшчш дослщження лшарських засобiв: (методичш рекомендаций - за ред. О.В. Стефанова. -К.: Видавничий дiм «Авщена», 2001. - С.300 - 301.
3. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием EXCEL. -К.: Морион, 2001. - 408 с.
4. Макаренко О.В., Мамчур В.Й. Змши рухово-дослщно! поведшки тварин тд впливом НПЗП та леводопи в умовах симптоматичного (медикаментоз-
ного) паркшсошзму // В1сник Вшницького нацю-нального ушверситету. - 2007. - Т. 11, № 2/1. - С. 508-512.
5. Макаренко О.В., Мамчур В.Й. Сучасний пог-ляд на доклшчне вивчення антипаршнсошчних засоб1в // Лши. - 2007. - № 3-4. - С. 3-11.
6. Науково-практичш рекомендаци з утримання лабораторних тварин та роботи з ними / Ю.М. Кожем'якщ О.С. Хромов, М.А. Фшоненко, Г.А. Сай-ретдинова - К: Авщена, 2002. - 155 с.
7. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. - М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 608 с.
♦
